２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
【課題】 医・農薬中間体、溶剤として有用な２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を工業的規模で製造する方法を提供する。
【解決手段】３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、ジアゾニウム塩を経由する方法にてフッ素化して３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る。次いでこれを臭素化して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを得る。次いでこれをベンジルアミンと反応させた後の位置選択的な還元反応、またはカリウムフタルイミドにてアルキル化した後の加水分解反応によって、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る。
【解決手段】３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、ジアゾニウム塩を経由する方法にてフッ素化して３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る。次いでこれを臭素化して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを得る。次いでこれをベンジルアミンと反応させた後の位置選択的な還元反応、またはカリウムフタルイミドにてアルキル化した後の加水分解反応によって、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・農薬の中間体や溶剤として有用な、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは、医薬、農薬の中間体として有用な化合物であり、この化合物を鍵化合物として、種々の有用な含フッ素化合物を合成できる。例えば血栓症阻害剤の原料の１つとして、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが用いられている（非特許文献１）。
【０００３】
また、類縁化合物である２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドについても、抗高血圧薬や鎮静剤として用い得る化合物の製造原料として活用された例が報告されている（非特許文献２、特許文献１）。
【０００４】
しかし２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを工業的な規模で製造するのに適した方法はこれまで知られていない。
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Vol.13，p.1353〜p.1357，２００３年（米国）
【非特許文献２】Tetrahedron Letters，Vol.33, No.49, p.7499〜p.7502
【特許文献１】米国特許４０４６８９８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは、ベンゼン環の２位にフッ素（−Ｆ）基、６位にトルフルオロメチル（−ＣＦ3）基、１位にブロモメチル（−ＣＨ2Ｂｒ）基もしくはアミノメチル（−ＣＨ2ＮＨ2）基等の置換基を導入することで合成し得る。このような３つの異なる官能基を有する芳香環の製造には、一般に多段階の工程を要する。このため、合成方法は煩雑なものとなる場合が多く、その結果、総合的な収率が悪化したり、また分離の難しい副生物が生成したりするなどの問題が生じやすい。
【０００６】
この中にあって非特許文献２では例外的に、３−トリフルオロメチル−１−フルオロベンゼンを、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬と反応させ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと接触させることで、２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドを８０％という高収率で得たと報じている（Ｅｎｔｒｙ３）（スキーム１）。
【０００７】
【化４】
【０００８】
特許文献１でも、同様の有機リチウム試薬を用いた方法によって、２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドが合成されたことが報告されている（カラム１１）。
【０００９】
このようにして得られた２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドのホルミル基（−ＣＨＯ）をアミノメチル基（−ＣＨ2ＮＨ2）に変換すれば、目的物の一つ、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られると考えられる。
【００１０】
しかしながら、上記方法は「有機リチウム試薬」を必須の試薬とし、当該有機リチウム試薬、ならびに中間体の２−トリフルオロメチル−６−フルオロフェニルリチウムが極めて不安定な物質であるため、−７８℃という極低温で反応を継続しなければならない。反応自体も強い発熱を伴うものであり、大量に扱う場合にはその制御が極めて困難である。すなわちこの方法は、少量の目的物を合成するには好適であるが、工業的に合成するには採用し難いものであった。
【００１１】
すなわち、工業的規模での生産に適する２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った。その結果、工業的に安価で容易に入手しうる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを出発原料として、少ない工程数で容易に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られる、優れた方法を見出した。
【００１３】
すなわち、本発明者らは、前記３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤と反応させると、２位のメチル基に臭素原子１個が選択的に導入され、本発明の第１の目的化合物である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドがほぼ定量的に生成することを見出した（以後、この工程を「第２工程」とも呼ぶ）。
【００１４】
本発明者らはさらに、上記、第２工程により得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基を官能基変換によってアミノ（−ＮＨ2）基に容易に官能基変換でき、本発明の第２の目的化合物である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られることを見出した（以後、この工程を「第３工程」とも呼ぶ）。
【００１５】
特に、この第３工程の「官能基変換」としては、−ＣＨ2Ｂｒ基をベンジルアミンやフタルイミド塩などの「窒素求核試薬」と反応させて、一旦「窒素結合化学種」を得、次いで、該「窒素結合化学種」を遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させる、もしくは、酸または塩基の存在下、加水分解するという「間接的なアミノ化」によることが好ましいことを見出した。
【００１６】
さらに本発明者らは、上記、「第２工程」の原料である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが、工業的に安価に入手できる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得、続いて熱分解するという手段により、高収率で得られることも見出した（以後、この工程を「第１工程」とも呼ぶ）。
【００１７】
すなわち、上記、「第２工程」および「第３工程」を、この「第１工程」と組み合わせると、工業的に安価に入手できる化合物を出発点として、経済的にも操作的にも特に好ましく、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造できることがわかった。
【００１８】
さらに本発明者らは、前記「第１工程」〜「第３工程」の反応が、特定の条件下で特に好ましく実施できることを見出した。
【００１９】
また本発明者らは、本発明を通じて生成する中間体化合物である、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを見出し、本発明を完成した。
【００２０】
本発明の中で最も顕著な特徴を有するのは「第２工程」である。一般に臭素化反応は選択性に乏しく、複数の臭素原子が導入されたり、臭素が基質の異なる部位に導入された異性体が生成するため、目的とする臭素化体を収率よく得ることは容易でない。例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いてｐ−ニトロトルエンや４−メチルビフェニルなどのメチル基を臭素化する際に、メチル基がブロモメチル基に変換（モノブロモ化）される反応速度とブロモメチル基がジブロモメチル基に変換（ジブロモ化）される反応速度を、種々の溶媒中で比較した報告（Angewandte Chemie International Edition in English, 第１９巻，４６４頁〜４６５頁，１９８０年）があるが、いずれの場合もジブロモメチル基（ベンザルブロミド）の生成は不可避であった。
【００２１】
本願で対象とする３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドはメチル基の両側（双方のオルト位）に置換基が存在している。この３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドのメチル基を臭素化した例はこれまで知られていないが、メチル基の両側に置換基を有し、その１つがフッ素であるという点で共通する、２−クロロ−６−フルオロトルエンを、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化した例（Journal of Organometallic Chemistry, 第４９９巻，第１−２号，１１３頁〜１２１頁，１９９５年）がある。この場合、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）の収率は５８％という低収率である。
【００２２】
上述の例は、メチル基をＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化する例であるが、臭素（Ｂｒ2）で臭素化する場合にも困難が多い。例えば、メチル基のメタ位にフッ素を有する、３−フルオロ−６−ニトロトルエンを、臭素を用いて臭素化した例（Journal of Heterocyclic Chemistry, 第１９巻，第２号，４０１頁〜４０６頁，１９８２年）において、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）の収率は３５％に過ぎない。唯一、本願で対象とする３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと同様、メチル基のオルト位にトリフルオロメチル素を有する、２−ニトロ−６−トリフルオロメチルトルエンを、臭素を用いて臭素化した例（特開平５−２７１１２５号公報）において、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）を９０％の収率で得ているが、この方法は高温（１５０℃以上）で臭素を逐次添加するというもので、安全性の面から工業的な実施は困難である。以上のように、芳香環に結合したメチル基を工業的規模で臭素化する際、高い収率と高い選択性でモノブロモ体（ベンジルブロミド）を得るのは一般に困難と考えられていた。
【００２３】
ところが、本発明者らは、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤と反応させると、過度の臭素化は殆ど進行せず、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）で臭素化が止まり、しかも穏和な条件下（通常２５〜１００℃）、原料を完全に消費できることを見出した。この場合、芳香環の臭素化も認められず、目的物がほぼ定量的に得られることがわかった。特に臭素化剤として、安価に入手できる臭素（Ｂｒ2）も好ましく採用できることがわかった。
【００２４】
このように本発明によって、医薬・農薬の中間体や溶剤として有用な、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが、従来よりも格段に、工業的な意味で容易に製造できることとなった。
【００２５】
すなわち本発明は、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを製造する方法を提供する。
【００２６】
また本発明は、臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）またはＮ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする、前記の方法を提供する。
【００２７】
また本発明は、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと臭素化剤との反応が、ラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行うことを特徴とする、前記の方法を提供する。
【００２８】
また本発明は、上記発明において、臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）であり、その使用量が３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、０．５〜１．５モルであり、ルイス酸非存在下で反応が行われ、かつ反応温度が２５〜１００℃であることを特徴とする、前記の方法を提供する。
【００２９】
また本発明は、上記何れかの方法で得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基をアミノ（−ＮＨ2）基に官能基変換することによって、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する方法を提供する。
【００３０】
また本発明は、上記方法において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させ、式（１）で表される２級アミン
【００３１】
【化５】
【００３２】
を得、次いで、該２級アミンを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させることによりなる、上記の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法を提供する。
【００３３】
また本発明は、上記方法において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを式（２）で表されるフタルイミド塩
【００３４】
【化６】
【００３５】
｛式（２）中、Ｍa+は１価、２価または３価のカチオンを表し、ａは１，２または３を表す。｝
と反応させ、式（３）で表されるアミド化合物
【００３６】
【化７】
【００３７】
を得、次いで該アミド化合物を、酸または塩基の存在下、加水分解することによりなる、上記の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法を提供する。
【００３８】
また本発明は、上記方法の何れかにおいて、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得、さらに該３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを熱分解することにより得たものであることを特徴とする、上記の何れかに記載の方法を提供する。
【００３９】
また本発明は、新規化合物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを提供する。
【００４０】
本発明の製造方法をスキーム２としてまとめる。
【００４１】
【化８】
【発明の効果】
【００４２】
工業用原料として入手の容易な化合物から、少ない工程で、良好な収率で、医・農薬中間体として、また溶剤、洗浄剤用途として有用な２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを従来よりも格段に容易に、工業的規模で製造できるという効果を奏する。また、本発明で対象とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、その原料となる２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドと、新規化合物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドは、医農薬の中間体として有用であるばかりでなく、それ自身、溶剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。
【００４４】
［第１工程］
まず、本発明の第１工程について説明する。第１工程は３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをフッ素化し、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程である。より具体的には、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得（ここまでを「ジアゾニウムボロフルオロ化」という。）、さらに該３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを熱分解することにより、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る（「熱分解」という。）工程である。
【００４５】
第１工程の詳細を次のスキームとしてまとめる。
【００４６】
【化９】
【００４７】
［ジアゾニウムボロフルオロ化］
ジアゾニウムボロフルオロ化は、最初に３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを塩酸などの酸により塩にし、亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾ化させ、これにテトラフルオロホウ酸を反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得ることにより達成できる。なお、上記の酸としては反応試薬として用いられるテトラフルオロホウ酸を兼用することもできる。
【００４８】
ジアゾニウムボロフルオロ化は一般に水溶媒中にて行われるが、用いられる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドの融点が４０℃であるため、加温して溶解させ、溶媒を一切使用せずに実施することもできるし、また、水以外の溶媒を用いることもできる。溶媒は水に溶解し、ジアゾニウムボロフルオロ化に不活性な溶媒であれば制限はなく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が一般的であり、好適に採用される。これらの水やアルコール類はそれぞれ単独で使用することもできるし、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００４９】
用いられる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドの塩は通常、酸と反応させて作る。酸の種類に制限はないが、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸などが一般的であり好ましく、塩酸が特に好適に採用される。
【００５０】
使用される酸は一般的に、水溶液を使用する。また、酸の量は、使用する３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して通常１モル以上であるが、１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましい。１倍モル未満では、未反応物または副生成物が生成し、目的物の純度および収率を低下させることがあるので好ましくない。一方、１０モルを超えて使用しても、反応性の上では問題ないが、酸水溶液の量が増えることにより生産性が低下するなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【００５１】
亜硝酸ナトリウムは一般的に水溶液を使用する。亜硝酸ナトリウム水溶液の濃度には制限はないが、１重量％〜４０重量％が好ましく、１０重量％〜３０重量％が特に好ましい。１重量％未満では亜硝酸ナトリウム水溶液が多くなり生産性が低下し、４０重量％を超えても反応性の上では問題ないが、亜硝酸ナトリウムの析出など操作性の問題が生じるので好ましくない。
【００５２】
亜硝酸ナトリウムの量は、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して通常１モル以上であるが、１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。１モル未満では未反応物が生成し、目的物の純度および収率を低下させるので好ましくない。一方、５モルを超えて使用しても、反応性の上では問題ないが、亜硝酸ナトリウム水溶液の量が増えることにより、生産性が低下するなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【００５３】
テトラフルオロホウ酸は、通常、水溶液中で、ホウ酸１モルに対して４モルの無水フッ酸またはフッ酸水溶液を作用させて合成したものを使用するが、市販のものを使用することもできる。
【００５４】
テトラフルオロホウ酸は、一般的に水溶液を使用する。テトラフルオロホウ酸水溶液の濃度には制限はないが、１重量％〜８０重量％が好ましく、１０重量％〜６０重量％が特に好ましい。１重量％未満ではテトラフルオロホウ酸水溶液の容積が大きくなり、生産性が低下し、一方、８０重量％を超えても反応性の上では問題ないが、テトラフルオロホウ酸は水に対して常温では８０％以上溶解しないため、固体が残存し、操作性の問題が生じるので、好ましくない。
【００５５】
テトラフルオロホウ酸の量は、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して通常１モル以上であるが、１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。上述したように、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを塩にする際に、テトラフルオロホウ酸を使用する場合にも、塩を作る際に使用されたテトラフルオロホウ酸が、ジアゾ化後遊離して、再度反応するので、その量は、１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。１モル未満では未反応物または副生成物が系内に共存し、目的物の純度および収率を低下させることがあるので、好ましくない。一方、５モルを超えて使用しても反応性の上では問題ないが、テトラフルオロホウ酸水溶液の量が増えることにより生産性が低下するなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【００５６】
反応温度は−５０〜５０℃が好ましく、−２０〜２０℃が特に好ましい。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。
【００５７】
ジアゾニウムボロフルオロ化の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。反応容器に水または溶媒、または水及び溶媒の混合液を投入する。続いて所定量の酸を投入する。反応容器内部の材質はガラス、カーボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属により腐食されることがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。容器内の撹拌を開始し、冷却しながら所定量の融解した３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドまたは溶媒に溶解した３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを加える。３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドの投入方法は一括投入、分割投入、滴下投入などの方法があるが特に制限はなく、設定温度以上にならないように注意しながら投入すればよい。続いて所定量の亜硝酸ナトリウム水溶液を、滴下ロート、定量ポンプなどの滴下装置を使用して、滴下投入する。滴下投入後もしばらくは原料が十分にジアゾ化されるように反応を続ける。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。続いて所定量のテトラフルオロホウ酸水溶液を滴下ロート、定量ポンプなどの滴下装置を使用して滴下投入する。滴下投入後もしばらくは原料が十分に目的物されるように反応を続ける。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。
【００５８】
ジアゾニウムボロフルオロ化が終了した後の反応物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよい。たとえば、反応終了時には３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの結晶が析出する。この結晶を濾過により回収し乾燥する。乾燥は減圧にて５０℃以下で行うのが好ましい。５０℃を超えると亜硝酸ナトリウムやジアゾニウム塩が分解する恐れがあるため、好ましくない。
【００５９】
ジアゾニウムボロフルオロ化で得た反応物は、さらに有機溶媒により再結晶、再沈殿により精製することもできるが、敢えてこれ以上の精製は必要なく、そのまま熱分解反応の原料にする方が好ましい。
【００６０】
［熱分解］
第１工程における熱分解は、前記ジアゾニウムボロフルオロ化で得られた３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを加熱により熱分解させ、目的化合物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程である。
【００６１】
熱分解は溶媒を使用しないで行うことができるが、溶媒を使用することもでき、通常はその方が好ましい。溶媒としては、熱分解に安定な溶媒であれば制限はなく、水、アセトン、ジオキサン、トルエン、デカリン、石油エーテル、ビフェニルｏ−、ｐ−、ｍ−キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−、ｐ−、ｍ−ジクロルベンゼン、キノリン、ニトロベンゼンなどが好ましく、さらに生成物と十分な沸点差を有することが好ましくデカリン、メシチレン、ビフェニル、ｏ−、ｐ−、ｍ−ジクロルベンゼン、キノリン、ニトロベンゼンなどが特に好ましい。
【００６２】
溶媒量としては特に制限はないが、１０重量％〜１００重量％が好ましく、２０重量％〜１００重量％が特に好ましい。１０重量％未満でも反応性の上では問題ないが、溶媒が多くなり生産性を悪くするので好ましくない。
【００６３】
熱分解の温度は６０〜３００℃が好ましく、８０〜１５０℃が特に好ましい。６０℃を下回ると分解速度が遅く好ましくなく、３００℃を越えるとタールなどの生成が増え、反応収率を低下させるため、好ましくない。反応圧力は、反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温するのが望ましい。
【００６４】
熱分解の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。反応容器に３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド、溶媒を使用する場合は所定量の溶媒を投入し加熱する。反応容器の材質には制限が無く、ガラス、ステンレス鋼、鉄、カーボン、ガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。その後は、所定の温度を維持する様に加温または冷却すればよい。反応中は反応に伴い発生する三フッ化ホウ素ガスは反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。反応は分解が十分に進行し、三フッ化ホウ素ガスの発生がなくなるまで続けることが好ましい。
【００６５】
［後処理］
第１工程の反応が終了した後の反応混合物はそのまま、第２工程の原料に使用することもできるが、第１工程が終了した段階で精製処理を行い、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを単離すると、後の工程が容易となるので、好ましい。
【００６６】
精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよく、特に制限されない。すなわち、回収した反応液を、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００６７】
該精製としては、蒸留精製を好適に適用することができ、蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を用いることができる。蒸留塔中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、３〜１００段が好ましく、さらに好ましくは３〜５０段である。
【００６８】
蒸留によって、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、無色液体の留分として単離することができる。
【００６９】
［第２工程］
次に、本発明の第２工程について説明する。本工程は３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、臭素化剤と反応させ、本発明の第１の目的物である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを得る工程である。第２工程においては、原料基質である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと臭素化剤との反応により、臭素原子ただ１つが、メチル基に選択性良く導入され、高収率で２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを与える。すなわち第２工程は、本発明全体の中でも最も特徴的な工程である。
【００７０】
第２工程の内容を次のスキームにまとめる。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
第２工程で原料基質として用いる３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの製造方法には特別の制限はないが、第１工程の方法で製造したものを用いると、経済的にも、品質上も有利であるから、特に好ましい。
【００７３】
第２工程で用いられる臭素化剤としては、例えば臭素（Ｂｒ2）、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン（ＤＢＨ）など公知のものが使用できる。これらのうち、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）が、反応性、選択性ともに良好であり、好ましい。特に臭素（Ｂｒ2）は、臭素化反応の選択性が良好なばかりでなく、安価で入手できるため、特に好ましい。
【００７４】
ここでは臭素化剤として臭素を使用する方法について詳述する。臭素（Ｂｒ2）の使用量は３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、通常０．５〜２モルであり、好ましくは０．５〜１．５モル、さらに好ましくは０．８〜１．２モルである。０．８〜１．２モルの範囲では、過臭素化体はほとんど生成しない（通常１．５％以下に抑えられる）。また、臭素（Ｂｒ2）を２モル以上使用することもできるが、あまり大量に使用するとベンジル位の過臭素化反応が進行したり、芳香環の核が臭素化されたりする等の副反応が生じ、選択率が低下することがある。
【００７５】
本工程は不活性な溶剤を溶媒として用いてもよいが、使用すると容積あたりの収量が減るので好ましくない。臭素を臭素化剤とした場合、第２工程における反応液は均一であるから、敢えて溶媒を用いなくとも円滑に反応を実施でき、それが生産性の観点から特に好ましい。ただし、溶媒を使用することを妨げるものではなく、敢えて溶媒を用いる場合には、塩素化溶剤であるジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどが好ましく使用できるが、これらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００７６】
また、本工程では、系内に鉄、ニッケル、アルミニウム、コバルト、銅、三フッ化ホウ素またはこれらの塩、三フッ化ホウ素などのルイス酸が共存すると、フリーデルクラフツ型の反応によりベンゼン核が臭素化され、選択率が低下することがある。したがって、本工程を実施するにあたっては、これらのルイス酸が存在しない条件下で行うことが好ましい。
【００７７】
本工程では、反応の進行に伴い、臭化水素ガスが発生する。この臭化水素ガスは、未反応の臭素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００７８】
第２工程の反応は、ラジカル開始剤（触媒）の存在下、もしくは光照射下で行うことが好ましい。また、ラジカル開始剤の添加と、光照射を、適宜組み合わせて用いても良い。
【００７９】
ラジカル開始剤としては、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用される。経済性の面からこれらの触媒のうち、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルが好ましく使用される。
【００８０】
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１モル添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。
【００８１】
一方、光照射を行う場合の光源は、高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲンランプ、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましいが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプ、各種ハロゲンランプが好ましい。
【００８２】
第２工程の臭素化は通常、２５〜１００℃で行い、３０〜９０℃が好ましく、４０〜８０℃がより好ましい。反応温度が室温より低いと反応が遅く、1００℃よりも高い温度ではベンジル位の過臭素化反応が進行したり、芳香環の核が臭素化される等の副反応が生じ、選択率が低下することがあるので好ましくない。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａであり、好ましくは０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００８３】
本工程は、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が臭化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＢｒ3）、これが前述のルイス酸触媒として機能し、ベンゼン核にＢｒが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。
【００８４】
第２工程の特に好ましい態様は、臭素化剤として臭素（Ｂｒ2）を用い、ラジカル開始剤の共存下或いは光照射下、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して０．５〜１．５モルの臭素（Ｂｒ2）を作用させ、なおかつルイス酸触媒非存在下で、３０〜９０℃の温度範囲にて、反応を行うことである。このような条件で反応を実施すると、特に容易な操作で、非常に高い生成物選択性と、高収率を以って、目的とする２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを得ることができる。これらの条件で第２工程を実施すれば、反応の選択率は通常９０％を超え、ほぼ定量的にモノブロモ化を進行させることができる。
【００８５】
さらに、得られた２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドは単離・精製することなく、次工程に用いることができる。好ましい手段としては、反応後、窒素ガス等の不活性ガスを用いて、反応液をバブリングさせ、反応液内に残存する余剰の臭素（Ｂｒ2）を除去することがあげられる。この操作さえ行えば更なる精製は通常必要としない。
【００８６】
もちろん、再結晶や精密蒸留などの手段によりさらに精製することも可能であるが、効率の面でほとんどメリットは無い。
【００８７】
［第３工程］
次に、第３工程について説明する。本工程は、第２工程で得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基をアミノ（−ＮＨ2）基に官能基変換し、本発明の第２の目的物質である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る工程である。
【００８８】
第３工程を次のスキームに示す。
【００８９】
【化１１】
【００９０】
本工程の官能基変換としては、ブロモ（−Ｂｒ）基をアミノ（−ＮＨ2）基に変換するための周知の方法が採用できる。例えば、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをアンモニアと直接反応させる方法が挙げられる。しかしこのような「直接的なアミノ化」は、アミンへのポリアルキル化反応による不純物が生成することが多く、必ずしも好ましくない。
【００９１】
これに代わる方法として、アンモニア以外の「窒素求核試薬（窒素原子を含む化合物であって、該窒素原子が求核原子として機能する化合物をいう）」と反応させて、一旦、中間種である「窒素結合化学種」を合成し、次いでこの「窒素結合化学種」を、水素との反応（加水素分解）もしくは、水との反応（加水分解）に付して、Ｃ−Ｎ結合を切断してアミノ（−ＮＨ2）基を形成させる方法（間接的なアミノ化）があり、この方法は選択性が高いため、より好ましい。
【００９２】
ここで「窒素求核試薬」としては、ベンジルアミン、及び、式（２）で表されるフタルイミド塩
【００９３】
【化１２】
【００９４】
｛式（２）中、Ｍa+は１価、２価または３価のカチオンを表し、ａは１，２または３を表す。｝
そしてヘキサメチレンテトラミンなどが挙げられる。中でも、ベンジルアミンとフタルイミド塩を窒素求核試薬とする、次の［方法１］と「方法２］が特に好ましい。
【００９５】
［方法１］窒素求核試薬としてベンジルアミンを用いる方法。次の（ａ工程）と（ｂ工程）からなる。
【００９６】
（ａ工程）２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させ、「窒素結合化学種」として式（１）で表される２級アミン
【００９７】
【化１３】
【００９８】
を得る工程。
【００９９】
（ｂ工程）ａ工程で得られた２級アミンを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る工程。
【０１００】
［方法２］窒素求核試薬としてフタルイミド塩を用いる方法。次の（ａ’工程）と（ｂ’工程）からなる。
【０１０１】
（ａ’工程）２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを式（２）で表されるフタルイミド塩と反応させ、「窒素結合化学種」として式（３）で表されるアミド化合物
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
を得る工程。
（ｂ’工程）ａ’工程で得られたアミド化合物を、酸または塩基の存在下、加水分解し、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る反応工程。
【０１０４】
方法１と方法２の概念図を次のスキームに示す。
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
以下、「方法１」と「方法２」について、説明する。
【０１０７】
［方法１］
この方法は、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させて２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドを得（ａ工程）、これをさらに遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ（ｂ工程）、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る方法である。
【０１０８】
本方法では、ａ工程の結果、中間化学種として図１で表される２級アミン｛２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリド｝が生成する。この２級アミン中には加水素分解を生じる可能性のある「炭素-窒素結合」が２つ存在する（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）トリル側と無置換のトリル側（図１）。
【０１０９】
【化１６】
【０１１０】
しかしながら、本発明の基質に対しては、続く加水素分解反応（ｂ工程）は、専ら無置換のトリル側で生じ、極めて高い選択性で目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られることが見出された。
【０１１１】
「ａ工程」
ａ反応で使用されるベンジルアミンの使用量は２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１モルに対し通常１〜５モルであり、好ましくは１〜３モル、さらに好ましくは１〜２モルである。２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに対してベンジルアミンが１モル未満の場合、生成した２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドに原料の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドが反応した化合物が多く生成する。過剰なベンジルアミンは、２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドとの沸点差を利用し、減圧加熱下にて分離可能である。したがって５モル以上のベンジルアミンを使用しても問題は無いが、経済性の面から好ましくない。
【０１１２】
本工程は不活性な溶剤を溶媒として用いてもよい。その様な溶媒としては非プロトン性極性溶媒が挙げられ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、キノリン、ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが例示できるがこれらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【０１１３】
本工程は通常−５０〜１００℃程度で行い、−２０〜８０℃が好ましく、特に０〜５０℃がより好ましい。反応温度が０℃より低いと反応が遅く、８０℃よりも高い温度では選択率が低下するので好ましくない。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａであり、０．１〜０．３ＭＰａが好ましい。
【０１１４】
反応終了後の反応物の処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよい。例えば、反応液に苛性水溶液を添加し、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどの有機溶媒にて抽出した後、乾燥剤等で水分を除去、溶媒留去することもできる。
【０１１５】
本工程のアミノ化で得た反応物はさらに蒸留、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により精製することもできるが、敢えてこれ以上の精製は必要なく、そのまま次の加水素分解反応の原料にする方が好ましい。
【０１１６】
「ｂ工程」
ｂ工程の「加水素分解反応」は、遷移金属触媒を用いる接触還元により良好に進行する。
【０１１７】
遷移金属触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの遷移金属触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安定性を高めるために、または、金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油中に保存したものを使うこともできる。
【０１１８】
遷移金属触媒の使用量としては、基質に対して、金属換算で０．０００５〜２．５重量％であり、通常は０．００５〜１．５重量％が好ましく、特に０．０１〜１．０重量％がより好ましい。
【０１１９】
水素の使用量としては、基質に対して、２モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下にして行い、水素がもはや消費されなくなるまで反応を続けるのが簡便である。
【０１２０】
水素源として分子状水素（水素ガス）を使用する場合、水素圧としては、０．０１〜１０ＭＰａであり、通常は０．０５から５．０ＭＰａが好ましく、特に０．１〜２．０ＭＰａがより好ましい。なお、水素源としては、分子状水素以外にギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることもできる。
【０１２１】
反応温度は、通常−５０〜１５０℃であり、−２５〜１２０℃が好ましく。特に０〜１００℃がより好ましい。
【０１２２】
本反応は、添加剤として酸またはアンモニアを加えることにより円滑に進行する場合がある。
【０１２３】
添加剤の酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機塩が挙げられる。その中でも酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸が好ましく、特に酢酸、塩酸、硫酸がより好ましい。
【０１２４】
添加剤の使用量としては、基質に対して、０．１モル以上が好ましく、通常は０．１〜５０モルであり、特に０．１〜１０モルが好ましい。
【０１２５】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２‐ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特にメタノール、エタノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【０１２６】
反応終了後、濾過、抽出、蒸留等の通常の手段により、６-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得ることができる。また、必要により蒸留、再結晶あるいはカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。
【０１２７】
［方法２］
この方法は、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをフタルイミド塩と反応させてＮ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミドを得（ａ’工程）、これを酸または塩基の存在下、加水分解する（ｂ’工程）ことで、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る方法である。フタルイミド塩としては、安価に入手が可能なカリウムフタルイミドが好適に用いられる。
【０１２８】
この方法では、ａ’工程の結果、中間化学種として生成するのは、式（３）で表されるアミド化合物である。この化合物には窒素原子を中心とした「炭素−窒素結合」が３つ存在する。しかし、本発明の基質においては、続く加水分解（ｂ’工程）によって、フタルイミドのカルボニル炭素との結合２つが選択的に切断され、高い収率で、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得ることができる。
【０１２９】
「ａ’工程」
フタルイミド塩の使用量は２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１モルに対し通常、１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１〜１．２モルである。
【０１３０】
本工程は不活性な溶剤を溶媒として行ってもよい。その様な溶媒としては極性非プロトン性溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、キノリン、ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが例示できるがこれらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【０１３１】
本工程は通常０〜２００℃程度で行い、１０〜１５０℃が好ましく、１０〜１００℃がより好ましい。反応温度が０℃より低いと反応が遅く、２００℃よりも高い温度では選択率が低下するので好ましくない。反応終了後、濾過、抽出等の通常の手段により、Ｎ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミドを得ることができる。
【０１３２】
本工程のアミド化で得た反応物はさらに、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により精製することもできるが、敢えてこれ以上の精製は必要なく、そのまま次の加水分解反応の原料にする方が好ましい。
【０１３３】
「ｂ’工程」
本工程の加水分解は、 酸または塩基性条件下にて良好に進行する。
【０１３４】
ここで酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機塩が挙げられる。また、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
【０１３５】
酸または塩基の使用量はＮ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミド１モルに対して、通常０．１モル当量以上使用されるが、０．１〜５０モル当量が好ましく、特に０．１〜２５モル当量がより好ましい。
【０１３６】
本反応は一般に水溶媒中にて行われるが、溶媒を用いることもできる。用いられる溶媒としては加水分解反応に不活性な溶媒であれば制限はなく、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系、ジメチルホルムアミド等のアミド系、アセトニトリル等のニトリル系、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系の溶媒を用いることができる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【０１３７】
反応温度は２０〜３００℃が好ましく、６０〜１５０℃が特に好ましい。６０℃以下では反応速度が遅く好ましくなく、３００℃を越えるとタ−ルなどの生成が増え反応収率を低下させるため好ましくない。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａであり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。
【０１３８】
反応終了後、抽出、蒸留、再結晶等の通常の手段により、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。
【０１３９】
上述の各工程に要する反応時間に特別な制限はないが、温度や、用いる触媒の量等に依存して最適の反応時間は異なる。いずれの工程においても、ガスクロマトグラフィー等、汎用の分析手段により、反応の進行状況を測定しつつ反応を実施し、原料が十分消費されたことを確認した後、反応工程を終了することが好ましい。
【実施例】
【０１４０】
以下に実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【０１４１】
［実施例１］３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの製造
（実施例１−ａ）ジアゾニウムボロフルオロ化
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２０％−塩酸水溶液１８２．５ｇ（塩酸：２．５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却した。内温を０〜１０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド８７．５ｇ（０．５ｍｏｌ）のメタノール溶液を約１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して２０％−亜硝酸ナトリウム水溶液１８９．８ｇ（亜硝酸ナトリウム：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して４２％−テトラフルオロホウ酸水溶液１１５．０ｇ（テトラフルオロホウ酸：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下し、滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの結晶が析出したため、減圧濾過にて結晶を回収した。結晶は水洗浄後、減圧度２０００Ｐａ〜１０００Ｐａ、温度５０℃にて８時間乾燥した。目的の３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを１０２．６ｇ得た（収率７５％）。この反応物は精製することなく、続く実施例１−ｂ（熱分解）に使用した。
【０１４２】
（実施例１−ｂ）熱分解反応
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに、前工程で製造した３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１０２．６ｇ、およびｏ−ジクロルベンゼン３０７．９ｇを仕込み、撹拌を開始すると共に昇温した。内温１００℃付近になると窒素および三フッ化ホウ素の白煙のガスが発生する。内温１００〜１０５℃で１時間保持後、さらに昇温して１２０〜１２５℃にて三フッ化ホウ素の白煙の発生がなくなるまで保持した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの純度は９８．５％であった（この時、溶媒であるｏ−ジクロルベンゼンを除いた）。反応終了後、冷却した反応液を、水洗浄後アルカリ洗浄し、さらに水洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、粗３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドおよびｏ−ジクロルベンゼンの混合物を３５２．５ｇ得た。これを蒸留精製し、１１３３０Ｐａ〜１１７３０Ｐａ、温度６３〜６５℃の留分を分取したところ純度９９．６％の目的物が５４．４ｇ得られた。原料の３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドからの総合収率は６１％であった。
【０１４３】
［３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの物性］
常温で無色透明液体。1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）σ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ、溶媒：ＣＤＣｌ3）σ（ｐｐｍ）：−６１．６（ｓ，３Ｆ）、−１１５．１（ｓ，１Ｆ）。
【０１４４】
［実施例２］３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの製造
（実施例２−ａ）ジアゾニウムボロフルオロ化
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２０％塩酸水溶液１８２．５ｇ（塩酸：２．５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却した。内温を０〜１０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド８７．５ｇ（０．５ｍｏｌ）のメタノール溶液を約１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して２０％−亜硝酸ナトリウム水溶液１８９．８ｇ（亜硝酸ナトリウム：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して４２％−テトラフルオロホウ酸水溶液１１５．０ｇ（テトラフルオロホウ酸：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下し、滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの結晶が析出したため、減圧濾過にて結晶を回収した。結晶は水洗浄後減圧度２０００Ｐａ〜１０００Ｐａ、温度５０℃にて８時間乾燥した。目的の３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを１０４．２ｇ得た（収率７６％）。この反応物は精製することなく、続く実施例２−ｂ（熱分解）に使用した。
【０１４５】
（実施例２−ｂ）熱分解反応
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに、前工程で製造した３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１０３．７ｇを仕込み、撹拌を開始すると共に昇温した。内温１００℃付近になると窒素および三フッ化ホウ素の白煙のガスが発生する。内温１００〜１０５℃で１時間保持後、さらに昇温して１１５〜１２０℃にて三フッ化ホウ素の白煙の発生がなくなるまで保持した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの純度は９９．６％であった。反応終了後、冷却した反応液を、水洗浄後アルカリ洗浄し、さらに水洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、粗３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを５７．５ｇ得た。これを蒸留精製し、１１２００Ｐａ〜１１３３０Ｐａ、温度６０〜６５℃の留分を分取したところ純度９９．９％の目的物が５５．７ｇ得られた。原料の３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドからの総合収率は６３％であった。
【０１４６】
［実施例３］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの製造
還流冷却器を備えた１００ｍｌフラスコ内に３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１０．０ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）、クロロホルム３０ｍｌ、臭素９．８７ｇ（６１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を仕込み、攪拌しながら５０℃まで昇温した。次いで、１５０Ｗハロゲンランプを照射し、３時間攪拌した。臭素０．９０ｇ（５．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を追加し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液４０ｍｌ、および飽和重曹水２０ｍＬにて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、白色結晶として２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを１４．２ｇ（収率９９％、純度９８．１％）得た。
【０１４７】
［実施例４］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの製造
還流冷却器を備えた２５ｍｌフラスコ内に３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）、クロロホルム１０ｍｌ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を仕込み、加熱還流下にて７時間攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド５００ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）を追加し、４時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過、クロロホルムにて洗浄した。濾液を水１０ｍｌにて洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒留去を行い、白色結晶として２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを１．４３ｇ（収率９９％、純度９７．４％）得た。
【０１４８】
［実施例５］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造
２５ｍｌフラスコ内に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド５００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ、カリウムフタルイミド３９６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を仕込み、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水２０ｍＬにて希釈し、酢酸エチル１０ｍｌ×２回で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、Ｎ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミドを６２０ｍｇ得た。続いて、還流冷却器を備えた２５ｍＬフラスコ内にＮ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミド６２０ｍｇ、５０％硫酸水溶液６ｍｌを仕込み、１００℃にて２０時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水２０ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテル１０ｍｌで洗浄した。氷冷下、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした。この塩基性溶液を酢酸エチル２０ｍｌ×２回で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１８０ｍｇ（収率４８％、純度９９．７％）得た。
【０１４９】
［実施例６］２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドの製造
５０ｍｌフラスコ内に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１．４６ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６ｍＬ、およびベンジルアミン９１３ｍｇ（８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を仕込み、室温にて３時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液２０ｍｌにて希釈し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。水層に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした。この塩基性溶液を酢酸エチル１０ｍｌ×２回で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、目的の２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドを１．４３ｇ（収率８９％、純度９９．７％）得た。
【０１５０】
［実施例７］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造
攪拌機、温度計保護管を備えた５０ｍｌステンレス製オートクレーブ反応器に２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリド５００ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、５％パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ）２５ｍｇ、および酢酸５３０ｍｇ（８．８３ｍｍｏｌ、５当量）を仕込み、水素を０．５ＭＰａまで導入した。室温にて全圧を０．５ＭＰａに保つように水素を供給しながら８時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、得られた反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、飽和重曹水１０ｍｌにて洗浄した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液１０ｍｌで抽出し、水層に２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、塩基性とした。この塩基性溶液を酢酸エチル１０ｍｌにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを２２５ｍｇ（収率６５％、純度９８．６％）得た。
【０１５１】
［実施例８］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造
攪拌機、温度計保護管を備えた５０ｍｌステンレス製オートクレーブ反応器に２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリド９．５０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍｌ、および５％パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ）４７５ｍｇを仕込んだ。オイルバスにて加熱し内温が５０℃になるまで昇温し、水素を０．５ＭＰａまで導入した。全圧を０．５ＭＰａに保つように水素を供給しながら９時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、得られた反応液の溶媒留去を行った。粗２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを６．８０ｇ（純度９３．３％）得た。これを蒸留精製し、３３００Ｐａ、温度８０℃の留分を分取したところ、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを５．１０ｇ（収率７９％、純度９８．５％）得た。
【０１５２】
［実施例９］２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドの製造
還流冷却器を備えた５０ｍｌフラスコ内に３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド６．００ｇ（３３７ｍｍｏｌ）、臭素５．９２ｇ（３７１ｍｍｏｌ、１．１当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を仕込み、攪拌しながら５０℃まで昇温した。次いで、１５０Ｗハロゲンランプを照射し、３時間攪拌した。反応終了後、反応液に窒素を１５分間通気した。続いて、５０ｍｌフラスコ内の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（純度９３．１％）に酢酸エチル３５ｍｌを加え、氷冷下にてベンジルアミン７．２２ｇ（６７４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。室温に昇温し、８時間攪拌した。反応終了後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、攪拌、二層分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行った。減圧加熱下にて、過剰なベンジルアミンを除去し、目的の２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドを９．５０ｇ（収率９９．６％、純度９４．６％）得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・農薬の中間体や溶剤として有用な、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは、医薬、農薬の中間体として有用な化合物であり、この化合物を鍵化合物として、種々の有用な含フッ素化合物を合成できる。例えば血栓症阻害剤の原料の１つとして、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが用いられている（非特許文献１）。
【０００３】
また、類縁化合物である２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドについても、抗高血圧薬や鎮静剤として用い得る化合物の製造原料として活用された例が報告されている（非特許文献２、特許文献１）。
【０００４】
しかし２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを工業的な規模で製造するのに適した方法はこれまで知られていない。
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Vol.13，p.1353〜p.1357，２００３年（米国）
【非特許文献２】Tetrahedron Letters，Vol.33, No.49, p.7499〜p.7502
【特許文献１】米国特許４０４６８９８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは、ベンゼン環の２位にフッ素（−Ｆ）基、６位にトルフルオロメチル（−ＣＦ3）基、１位にブロモメチル（−ＣＨ2Ｂｒ）基もしくはアミノメチル（−ＣＨ2ＮＨ2）基等の置換基を導入することで合成し得る。このような３つの異なる官能基を有する芳香環の製造には、一般に多段階の工程を要する。このため、合成方法は煩雑なものとなる場合が多く、その結果、総合的な収率が悪化したり、また分離の難しい副生物が生成したりするなどの問題が生じやすい。
【０００６】
この中にあって非特許文献２では例外的に、３−トリフルオロメチル−１−フルオロベンゼンを、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬と反応させ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと接触させることで、２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドを８０％という高収率で得たと報じている（Ｅｎｔｒｙ３）（スキーム１）。
【０００７】
【化４】
【０００８】
特許文献１でも、同様の有機リチウム試薬を用いた方法によって、２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドが合成されたことが報告されている（カラム１１）。
【０００９】
このようにして得られた２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドのホルミル基（−ＣＨＯ）をアミノメチル基（−ＣＨ2ＮＨ2）に変換すれば、目的物の一つ、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られると考えられる。
【００１０】
しかしながら、上記方法は「有機リチウム試薬」を必須の試薬とし、当該有機リチウム試薬、ならびに中間体の２−トリフルオロメチル−６−フルオロフェニルリチウムが極めて不安定な物質であるため、−７８℃という極低温で反応を継続しなければならない。反応自体も強い発熱を伴うものであり、大量に扱う場合にはその制御が極めて困難である。すなわちこの方法は、少量の目的物を合成するには好適であるが、工業的に合成するには採用し難いものであった。
【００１１】
すなわち、工業的規模での生産に適する２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った。その結果、工業的に安価で容易に入手しうる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを出発原料として、少ない工程数で容易に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られる、優れた方法を見出した。
【００１３】
すなわち、本発明者らは、前記３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤と反応させると、２位のメチル基に臭素原子１個が選択的に導入され、本発明の第１の目的化合物である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドがほぼ定量的に生成することを見出した（以後、この工程を「第２工程」とも呼ぶ）。
【００１４】
本発明者らはさらに、上記、第２工程により得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基を官能基変換によってアミノ（−ＮＨ2）基に容易に官能基変換でき、本発明の第２の目的化合物である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られることを見出した（以後、この工程を「第３工程」とも呼ぶ）。
【００１５】
特に、この第３工程の「官能基変換」としては、−ＣＨ2Ｂｒ基をベンジルアミンやフタルイミド塩などの「窒素求核試薬」と反応させて、一旦「窒素結合化学種」を得、次いで、該「窒素結合化学種」を遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させる、もしくは、酸または塩基の存在下、加水分解するという「間接的なアミノ化」によることが好ましいことを見出した。
【００１６】
さらに本発明者らは、上記、「第２工程」の原料である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが、工業的に安価に入手できる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得、続いて熱分解するという手段により、高収率で得られることも見出した（以後、この工程を「第１工程」とも呼ぶ）。
【００１７】
すなわち、上記、「第２工程」および「第３工程」を、この「第１工程」と組み合わせると、工業的に安価に入手できる化合物を出発点として、経済的にも操作的にも特に好ましく、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造できることがわかった。
【００１８】
さらに本発明者らは、前記「第１工程」〜「第３工程」の反応が、特定の条件下で特に好ましく実施できることを見出した。
【００１９】
また本発明者らは、本発明を通じて生成する中間体化合物である、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを見出し、本発明を完成した。
【００２０】
本発明の中で最も顕著な特徴を有するのは「第２工程」である。一般に臭素化反応は選択性に乏しく、複数の臭素原子が導入されたり、臭素が基質の異なる部位に導入された異性体が生成するため、目的とする臭素化体を収率よく得ることは容易でない。例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いてｐ−ニトロトルエンや４−メチルビフェニルなどのメチル基を臭素化する際に、メチル基がブロモメチル基に変換（モノブロモ化）される反応速度とブロモメチル基がジブロモメチル基に変換（ジブロモ化）される反応速度を、種々の溶媒中で比較した報告（Angewandte Chemie International Edition in English, 第１９巻，４６４頁〜４６５頁，１９８０年）があるが、いずれの場合もジブロモメチル基（ベンザルブロミド）の生成は不可避であった。
【００２１】
本願で対象とする３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドはメチル基の両側（双方のオルト位）に置換基が存在している。この３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドのメチル基を臭素化した例はこれまで知られていないが、メチル基の両側に置換基を有し、その１つがフッ素であるという点で共通する、２−クロロ−６−フルオロトルエンを、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化した例（Journal of Organometallic Chemistry, 第４９９巻，第１−２号，１１３頁〜１２１頁，１９９５年）がある。この場合、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）の収率は５８％という低収率である。
【００２２】
上述の例は、メチル基をＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化する例であるが、臭素（Ｂｒ2）で臭素化する場合にも困難が多い。例えば、メチル基のメタ位にフッ素を有する、３−フルオロ−６−ニトロトルエンを、臭素を用いて臭素化した例（Journal of Heterocyclic Chemistry, 第１９巻，第２号，４０１頁〜４０６頁，１９８２年）において、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）の収率は３５％に過ぎない。唯一、本願で対象とする３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと同様、メチル基のオルト位にトリフルオロメチル素を有する、２−ニトロ−６−トリフルオロメチルトルエンを、臭素を用いて臭素化した例（特開平５−２７１１２５号公報）において、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）を９０％の収率で得ているが、この方法は高温（１５０℃以上）で臭素を逐次添加するというもので、安全性の面から工業的な実施は困難である。以上のように、芳香環に結合したメチル基を工業的規模で臭素化する際、高い収率と高い選択性でモノブロモ体（ベンジルブロミド）を得るのは一般に困難と考えられていた。
【００２３】
ところが、本発明者らは、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤と反応させると、過度の臭素化は殆ど進行せず、目的とするモノブロモ体（ベンジルブロミド）で臭素化が止まり、しかも穏和な条件下（通常２５〜１００℃）、原料を完全に消費できることを見出した。この場合、芳香環の臭素化も認められず、目的物がほぼ定量的に得られることがわかった。特に臭素化剤として、安価に入手できる臭素（Ｂｒ2）も好ましく採用できることがわかった。
【００２４】
このように本発明によって、医薬・農薬の中間体や溶剤として有用な、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが、従来よりも格段に、工業的な意味で容易に製造できることとなった。
【００２５】
すなわち本発明は、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを製造する方法を提供する。
【００２６】
また本発明は、臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）またはＮ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする、前記の方法を提供する。
【００２７】
また本発明は、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと臭素化剤との反応が、ラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行うことを特徴とする、前記の方法を提供する。
【００２８】
また本発明は、上記発明において、臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）であり、その使用量が３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、０．５〜１．５モルであり、ルイス酸非存在下で反応が行われ、かつ反応温度が２５〜１００℃であることを特徴とする、前記の方法を提供する。
【００２９】
また本発明は、上記何れかの方法で得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基をアミノ（−ＮＨ2）基に官能基変換することによって、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する方法を提供する。
【００３０】
また本発明は、上記方法において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させ、式（１）で表される２級アミン
【００３１】
【化５】
【００３２】
を得、次いで、該２級アミンを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させることによりなる、上記の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法を提供する。
【００３３】
また本発明は、上記方法において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを式（２）で表されるフタルイミド塩
【００３４】
【化６】
【００３５】
｛式（２）中、Ｍa+は１価、２価または３価のカチオンを表し、ａは１，２または３を表す。｝
と反応させ、式（３）で表されるアミド化合物
【００３６】
【化７】
【００３７】
を得、次いで該アミド化合物を、酸または塩基の存在下、加水分解することによりなる、上記の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法を提供する。
【００３８】
また本発明は、上記方法の何れかにおいて、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得、さらに該３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを熱分解することにより得たものであることを特徴とする、上記の何れかに記載の方法を提供する。
【００３９】
また本発明は、新規化合物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを提供する。
【００４０】
本発明の製造方法をスキーム２としてまとめる。
【００４１】
【化８】
【発明の効果】
【００４２】
工業用原料として入手の容易な化合物から、少ない工程で、良好な収率で、医・農薬中間体として、また溶剤、洗浄剤用途として有用な２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを従来よりも格段に容易に、工業的規模で製造できるという効果を奏する。また、本発明で対象とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、その原料となる２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドと、新規化合物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドは、医農薬の中間体として有用であるばかりでなく、それ自身、溶剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。
【００４４】
［第１工程］
まず、本発明の第１工程について説明する。第１工程は３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをフッ素化し、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程である。より具体的には、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得（ここまでを「ジアゾニウムボロフルオロ化」という。）、さらに該３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを熱分解することにより、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る（「熱分解」という。）工程である。
【００４５】
第１工程の詳細を次のスキームとしてまとめる。
【００４６】
【化９】
【００４７】
［ジアゾニウムボロフルオロ化］
ジアゾニウムボロフルオロ化は、最初に３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを塩酸などの酸により塩にし、亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾ化させ、これにテトラフルオロホウ酸を反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得ることにより達成できる。なお、上記の酸としては反応試薬として用いられるテトラフルオロホウ酸を兼用することもできる。
【００４８】
ジアゾニウムボロフルオロ化は一般に水溶媒中にて行われるが、用いられる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドの融点が４０℃であるため、加温して溶解させ、溶媒を一切使用せずに実施することもできるし、また、水以外の溶媒を用いることもできる。溶媒は水に溶解し、ジアゾニウムボロフルオロ化に不活性な溶媒であれば制限はなく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が一般的であり、好適に採用される。これらの水やアルコール類はそれぞれ単独で使用することもできるし、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００４９】
用いられる３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドの塩は通常、酸と反応させて作る。酸の種類に制限はないが、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸などが一般的であり好ましく、塩酸が特に好適に採用される。
【００５０】
使用される酸は一般的に、水溶液を使用する。また、酸の量は、使用する３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して通常１モル以上であるが、１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましい。１倍モル未満では、未反応物または副生成物が生成し、目的物の純度および収率を低下させることがあるので好ましくない。一方、１０モルを超えて使用しても、反応性の上では問題ないが、酸水溶液の量が増えることにより生産性が低下するなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【００５１】
亜硝酸ナトリウムは一般的に水溶液を使用する。亜硝酸ナトリウム水溶液の濃度には制限はないが、１重量％〜４０重量％が好ましく、１０重量％〜３０重量％が特に好ましい。１重量％未満では亜硝酸ナトリウム水溶液が多くなり生産性が低下し、４０重量％を超えても反応性の上では問題ないが、亜硝酸ナトリウムの析出など操作性の問題が生じるので好ましくない。
【００５２】
亜硝酸ナトリウムの量は、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して通常１モル以上であるが、１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。１モル未満では未反応物が生成し、目的物の純度および収率を低下させるので好ましくない。一方、５モルを超えて使用しても、反応性の上では問題ないが、亜硝酸ナトリウム水溶液の量が増えることにより、生産性が低下するなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【００５３】
テトラフルオロホウ酸は、通常、水溶液中で、ホウ酸１モルに対して４モルの無水フッ酸またはフッ酸水溶液を作用させて合成したものを使用するが、市販のものを使用することもできる。
【００５４】
テトラフルオロホウ酸は、一般的に水溶液を使用する。テトラフルオロホウ酸水溶液の濃度には制限はないが、１重量％〜８０重量％が好ましく、１０重量％〜６０重量％が特に好ましい。１重量％未満ではテトラフルオロホウ酸水溶液の容積が大きくなり、生産性が低下し、一方、８０重量％を超えても反応性の上では問題ないが、テトラフルオロホウ酸は水に対して常温では８０％以上溶解しないため、固体が残存し、操作性の問題が生じるので、好ましくない。
【００５５】
テトラフルオロホウ酸の量は、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して通常１モル以上であるが、１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。上述したように、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを塩にする際に、テトラフルオロホウ酸を使用する場合にも、塩を作る際に使用されたテトラフルオロホウ酸が、ジアゾ化後遊離して、再度反応するので、その量は、１〜５モルが好ましく、１〜２モルがより好ましい。１モル未満では未反応物または副生成物が系内に共存し、目的物の純度および収率を低下させることがあるので、好ましくない。一方、５モルを超えて使用しても反応性の上では問題ないが、テトラフルオロホウ酸水溶液の量が増えることにより生産性が低下するなどの工業的な問題が生じるので、好ましくない。
【００５６】
反応温度は−５０〜５０℃が好ましく、−２０〜２０℃が特に好ましい。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。
【００５７】
ジアゾニウムボロフルオロ化の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。反応容器に水または溶媒、または水及び溶媒の混合液を投入する。続いて所定量の酸を投入する。反応容器内部の材質はガラス、カーボンまたはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属により腐食されることがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。容器内の撹拌を開始し、冷却しながら所定量の融解した３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドまたは溶媒に溶解した３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドを加える。３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドの投入方法は一括投入、分割投入、滴下投入などの方法があるが特に制限はなく、設定温度以上にならないように注意しながら投入すればよい。続いて所定量の亜硝酸ナトリウム水溶液を、滴下ロート、定量ポンプなどの滴下装置を使用して、滴下投入する。滴下投入後もしばらくは原料が十分にジアゾ化されるように反応を続ける。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。続いて所定量のテトラフルオロホウ酸水溶液を滴下ロート、定量ポンプなどの滴下装置を使用して滴下投入する。滴下投入後もしばらくは原料が十分に目的物されるように反応を続ける。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。
【００５８】
ジアゾニウムボロフルオロ化が終了した後の反応物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよい。たとえば、反応終了時には３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの結晶が析出する。この結晶を濾過により回収し乾燥する。乾燥は減圧にて５０℃以下で行うのが好ましい。５０℃を超えると亜硝酸ナトリウムやジアゾニウム塩が分解する恐れがあるため、好ましくない。
【００５９】
ジアゾニウムボロフルオロ化で得た反応物は、さらに有機溶媒により再結晶、再沈殿により精製することもできるが、敢えてこれ以上の精製は必要なく、そのまま熱分解反応の原料にする方が好ましい。
【００６０】
［熱分解］
第１工程における熱分解は、前記ジアゾニウムボロフルオロ化で得られた３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを加熱により熱分解させ、目的化合物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得る工程である。
【００６１】
熱分解は溶媒を使用しないで行うことができるが、溶媒を使用することもでき、通常はその方が好ましい。溶媒としては、熱分解に安定な溶媒であれば制限はなく、水、アセトン、ジオキサン、トルエン、デカリン、石油エーテル、ビフェニルｏ−、ｐ−、ｍ−キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−、ｐ−、ｍ−ジクロルベンゼン、キノリン、ニトロベンゼンなどが好ましく、さらに生成物と十分な沸点差を有することが好ましくデカリン、メシチレン、ビフェニル、ｏ−、ｐ−、ｍ−ジクロルベンゼン、キノリン、ニトロベンゼンなどが特に好ましい。
【００６２】
溶媒量としては特に制限はないが、１０重量％〜１００重量％が好ましく、２０重量％〜１００重量％が特に好ましい。１０重量％未満でも反応性の上では問題ないが、溶媒が多くなり生産性を悪くするので好ましくない。
【００６３】
熱分解の温度は６０〜３００℃が好ましく、８０〜１５０℃が特に好ましい。６０℃を下回ると分解速度が遅く好ましくなく、３００℃を越えるとタールなどの生成が増え、反応収率を低下させるため、好ましくない。反応圧力は、反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温するのが望ましい。
【００６４】
熱分解の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。反応容器に３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド、溶媒を使用する場合は所定量の溶媒を投入し加熱する。反応容器の材質には制限が無く、ガラス、ステンレス鋼、鉄、カーボン、ガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。その後は、所定の温度を維持する様に加温または冷却すればよい。反応中は反応に伴い発生する三フッ化ホウ素ガスは反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。反応は分解が十分に進行し、三フッ化ホウ素ガスの発生がなくなるまで続けることが好ましい。
【００６５】
［後処理］
第１工程の反応が終了した後の反応混合物はそのまま、第２工程の原料に使用することもできるが、第１工程が終了した段階で精製処理を行い、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを単離すると、後の工程が容易となるので、好ましい。
【００６６】
精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよく、特に制限されない。すなわち、回収した反応液を、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００６７】
該精製としては、蒸留精製を好適に適用することができ、蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を用いることができる。蒸留塔中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、３〜１００段が好ましく、さらに好ましくは３〜５０段である。
【００６８】
蒸留によって、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、無色液体の留分として単離することができる。
【００６９】
［第２工程］
次に、本発明の第２工程について説明する。本工程は３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを、臭素化剤と反応させ、本発明の第１の目的物である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを得る工程である。第２工程においては、原料基質である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと臭素化剤との反応により、臭素原子ただ１つが、メチル基に選択性良く導入され、高収率で２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを与える。すなわち第２工程は、本発明全体の中でも最も特徴的な工程である。
【００７０】
第２工程の内容を次のスキームにまとめる。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
第２工程で原料基質として用いる３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの製造方法には特別の制限はないが、第１工程の方法で製造したものを用いると、経済的にも、品質上も有利であるから、特に好ましい。
【００７３】
第２工程で用いられる臭素化剤としては、例えば臭素（Ｂｒ2）、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン（ＤＢＨ）など公知のものが使用できる。これらのうち、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）が、反応性、選択性ともに良好であり、好ましい。特に臭素（Ｂｒ2）は、臭素化反応の選択性が良好なばかりでなく、安価で入手できるため、特に好ましい。
【００７４】
ここでは臭素化剤として臭素を使用する方法について詳述する。臭素（Ｂｒ2）の使用量は３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、通常０．５〜２モルであり、好ましくは０．５〜１．５モル、さらに好ましくは０．８〜１．２モルである。０．８〜１．２モルの範囲では、過臭素化体はほとんど生成しない（通常１．５％以下に抑えられる）。また、臭素（Ｂｒ2）を２モル以上使用することもできるが、あまり大量に使用するとベンジル位の過臭素化反応が進行したり、芳香環の核が臭素化されたりする等の副反応が生じ、選択率が低下することがある。
【００７５】
本工程は不活性な溶剤を溶媒として用いてもよいが、使用すると容積あたりの収量が減るので好ましくない。臭素を臭素化剤とした場合、第２工程における反応液は均一であるから、敢えて溶媒を用いなくとも円滑に反応を実施でき、それが生産性の観点から特に好ましい。ただし、溶媒を使用することを妨げるものではなく、敢えて溶媒を用いる場合には、塩素化溶剤であるジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどが好ましく使用できるが、これらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００７６】
また、本工程では、系内に鉄、ニッケル、アルミニウム、コバルト、銅、三フッ化ホウ素またはこれらの塩、三フッ化ホウ素などのルイス酸が共存すると、フリーデルクラフツ型の反応によりベンゼン核が臭素化され、選択率が低下することがある。したがって、本工程を実施するにあたっては、これらのルイス酸が存在しない条件下で行うことが好ましい。
【００７７】
本工程では、反応の進行に伴い、臭化水素ガスが発生する。この臭化水素ガスは、未反応の臭素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００７８】
第２工程の反応は、ラジカル開始剤（触媒）の存在下、もしくは光照射下で行うことが好ましい。また、ラジカル開始剤の添加と、光照射を、適宜組み合わせて用いても良い。
【００７９】
ラジカル開始剤としては、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用される。経済性の面からこれらの触媒のうち、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルが好ましく使用される。
【００８０】
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１モル添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。
【００８１】
一方、光照射を行う場合の光源は、高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲンランプ、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましいが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプ、各種ハロゲンランプが好ましい。
【００８２】
第２工程の臭素化は通常、２５〜１００℃で行い、３０〜９０℃が好ましく、４０〜８０℃がより好ましい。反応温度が室温より低いと反応が遅く、1００℃よりも高い温度ではベンジル位の過臭素化反応が進行したり、芳香環の核が臭素化される等の副反応が生じ、選択率が低下することがあるので好ましくない。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａであり、好ましくは０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００８３】
本工程は、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が臭化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＢｒ3）、これが前述のルイス酸触媒として機能し、ベンゼン核にＢｒが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。
【００８４】
第２工程の特に好ましい態様は、臭素化剤として臭素（Ｂｒ2）を用い、ラジカル開始剤の共存下或いは光照射下、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対して０．５〜１．５モルの臭素（Ｂｒ2）を作用させ、なおかつルイス酸触媒非存在下で、３０〜９０℃の温度範囲にて、反応を行うことである。このような条件で反応を実施すると、特に容易な操作で、非常に高い生成物選択性と、高収率を以って、目的とする２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを得ることができる。これらの条件で第２工程を実施すれば、反応の選択率は通常９０％を超え、ほぼ定量的にモノブロモ化を進行させることができる。
【００８５】
さらに、得られた２-フルオロ-６-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドは単離・精製することなく、次工程に用いることができる。好ましい手段としては、反応後、窒素ガス等の不活性ガスを用いて、反応液をバブリングさせ、反応液内に残存する余剰の臭素（Ｂｒ2）を除去することがあげられる。この操作さえ行えば更なる精製は通常必要としない。
【００８６】
もちろん、再結晶や精密蒸留などの手段によりさらに精製することも可能であるが、効率の面でほとんどメリットは無い。
【００８７】
［第３工程］
次に、第３工程について説明する。本工程は、第２工程で得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基をアミノ（−ＮＨ2）基に官能基変換し、本発明の第２の目的物質である２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る工程である。
【００８８】
第３工程を次のスキームに示す。
【００８９】
【化１１】
【００９０】
本工程の官能基変換としては、ブロモ（−Ｂｒ）基をアミノ（−ＮＨ2）基に変換するための周知の方法が採用できる。例えば、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをアンモニアと直接反応させる方法が挙げられる。しかしこのような「直接的なアミノ化」は、アミンへのポリアルキル化反応による不純物が生成することが多く、必ずしも好ましくない。
【００９１】
これに代わる方法として、アンモニア以外の「窒素求核試薬（窒素原子を含む化合物であって、該窒素原子が求核原子として機能する化合物をいう）」と反応させて、一旦、中間種である「窒素結合化学種」を合成し、次いでこの「窒素結合化学種」を、水素との反応（加水素分解）もしくは、水との反応（加水分解）に付して、Ｃ−Ｎ結合を切断してアミノ（−ＮＨ2）基を形成させる方法（間接的なアミノ化）があり、この方法は選択性が高いため、より好ましい。
【００９２】
ここで「窒素求核試薬」としては、ベンジルアミン、及び、式（２）で表されるフタルイミド塩
【００９３】
【化１２】
【００９４】
｛式（２）中、Ｍa+は１価、２価または３価のカチオンを表し、ａは１，２または３を表す。｝
そしてヘキサメチレンテトラミンなどが挙げられる。中でも、ベンジルアミンとフタルイミド塩を窒素求核試薬とする、次の［方法１］と「方法２］が特に好ましい。
【００９５】
［方法１］窒素求核試薬としてベンジルアミンを用いる方法。次の（ａ工程）と（ｂ工程）からなる。
【００９６】
（ａ工程）２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させ、「窒素結合化学種」として式（１）で表される２級アミン
【００９７】
【化１３】
【００９８】
を得る工程。
【００９９】
（ｂ工程）ａ工程で得られた２級アミンを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る工程。
【０１００】
［方法２］窒素求核試薬としてフタルイミド塩を用いる方法。次の（ａ’工程）と（ｂ’工程）からなる。
【０１０１】
（ａ’工程）２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを式（２）で表されるフタルイミド塩と反応させ、「窒素結合化学種」として式（３）で表されるアミド化合物
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
を得る工程。
（ｂ’工程）ａ’工程で得られたアミド化合物を、酸または塩基の存在下、加水分解し、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る反応工程。
【０１０４】
方法１と方法２の概念図を次のスキームに示す。
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
以下、「方法１」と「方法２」について、説明する。
【０１０７】
［方法１］
この方法は、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させて２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドを得（ａ工程）、これをさらに遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ（ｂ工程）、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る方法である。
【０１０８】
本方法では、ａ工程の結果、中間化学種として図１で表される２級アミン｛２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリド｝が生成する。この２級アミン中には加水素分解を生じる可能性のある「炭素-窒素結合」が２つ存在する（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）トリル側と無置換のトリル側（図１）。
【０１０９】
【化１６】
【０１１０】
しかしながら、本発明の基質に対しては、続く加水素分解反応（ｂ工程）は、専ら無置換のトリル側で生じ、極めて高い選択性で目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが得られることが見出された。
【０１１１】
「ａ工程」
ａ反応で使用されるベンジルアミンの使用量は２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１モルに対し通常１〜５モルであり、好ましくは１〜３モル、さらに好ましくは１〜２モルである。２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに対してベンジルアミンが１モル未満の場合、生成した２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドに原料の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドが反応した化合物が多く生成する。過剰なベンジルアミンは、２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドとの沸点差を利用し、減圧加熱下にて分離可能である。したがって５モル以上のベンジルアミンを使用しても問題は無いが、経済性の面から好ましくない。
【０１１２】
本工程は不活性な溶剤を溶媒として用いてもよい。その様な溶媒としては非プロトン性極性溶媒が挙げられ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、キノリン、ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが例示できるがこれらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【０１１３】
本工程は通常−５０〜１００℃程度で行い、−２０〜８０℃が好ましく、特に０〜５０℃がより好ましい。反応温度が０℃より低いと反応が遅く、８０℃よりも高い温度では選択率が低下するので好ましくない。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａであり、０．１〜０．３ＭＰａが好ましい。
【０１１４】
反応終了後の反応物の処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて行えばよい。例えば、反応液に苛性水溶液を添加し、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどの有機溶媒にて抽出した後、乾燥剤等で水分を除去、溶媒留去することもできる。
【０１１５】
本工程のアミノ化で得た反応物はさらに蒸留、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により精製することもできるが、敢えてこれ以上の精製は必要なく、そのまま次の加水素分解反応の原料にする方が好ましい。
【０１１６】
「ｂ工程」
ｂ工程の「加水素分解反応」は、遷移金属触媒を用いる接触還元により良好に進行する。
【０１１７】
遷移金属触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの遷移金属触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安定性を高めるために、または、金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油中に保存したものを使うこともできる。
【０１１８】
遷移金属触媒の使用量としては、基質に対して、金属換算で０．０００５〜２．５重量％であり、通常は０．００５〜１．５重量％が好ましく、特に０．０１〜１．０重量％がより好ましい。
【０１１９】
水素の使用量としては、基質に対して、２モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下にして行い、水素がもはや消費されなくなるまで反応を続けるのが簡便である。
【０１２０】
水素源として分子状水素（水素ガス）を使用する場合、水素圧としては、０．０１〜１０ＭＰａであり、通常は０．０５から５．０ＭＰａが好ましく、特に０．１〜２．０ＭＰａがより好ましい。なお、水素源としては、分子状水素以外にギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることもできる。
【０１２１】
反応温度は、通常−５０〜１５０℃であり、−２５〜１２０℃が好ましく。特に０〜１００℃がより好ましい。
【０１２２】
本反応は、添加剤として酸またはアンモニアを加えることにより円滑に進行する場合がある。
【０１２３】
添加剤の酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機塩が挙げられる。その中でも酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸が好ましく、特に酢酸、塩酸、硫酸がより好ましい。
【０１２４】
添加剤の使用量としては、基質に対して、０．１モル以上が好ましく、通常は０．１〜５０モルであり、特に０．１〜１０モルが好ましい。
【０１２５】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２‐ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特にメタノール、エタノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【０１２６】
反応終了後、濾過、抽出、蒸留等の通常の手段により、６-フルオロ-２-（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得ることができる。また、必要により蒸留、再結晶あるいはカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。
【０１２７】
［方法２］
この方法は、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをフタルイミド塩と反応させてＮ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミドを得（ａ’工程）、これを酸または塩基の存在下、加水分解する（ｂ’工程）ことで、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る方法である。フタルイミド塩としては、安価に入手が可能なカリウムフタルイミドが好適に用いられる。
【０１２８】
この方法では、ａ’工程の結果、中間化学種として生成するのは、式（３）で表されるアミド化合物である。この化合物には窒素原子を中心とした「炭素−窒素結合」が３つ存在する。しかし、本発明の基質においては、続く加水分解（ｂ’工程）によって、フタルイミドのカルボニル炭素との結合２つが選択的に切断され、高い収率で、目的とする２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得ることができる。
【０１２９】
「ａ’工程」
フタルイミド塩の使用量は２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１モルに対し通常、１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モル、さらに好ましくは１〜１．２モルである。
【０１３０】
本工程は不活性な溶剤を溶媒として行ってもよい。その様な溶媒としては極性非プロトン性溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、キノリン、ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが例示できるがこれらに限られない。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【０１３１】
本工程は通常０〜２００℃程度で行い、１０〜１５０℃が好ましく、１０〜１００℃がより好ましい。反応温度が０℃より低いと反応が遅く、２００℃よりも高い温度では選択率が低下するので好ましくない。反応終了後、濾過、抽出等の通常の手段により、Ｎ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミドを得ることができる。
【０１３２】
本工程のアミド化で得た反応物はさらに、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により精製することもできるが、敢えてこれ以上の精製は必要なく、そのまま次の加水分解反応の原料にする方が好ましい。
【０１３３】
「ｂ’工程」
本工程の加水分解は、 酸または塩基性条件下にて良好に進行する。
【０１３４】
ここで酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機塩が挙げられる。また、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
【０１３５】
酸または塩基の使用量はＮ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミド１モルに対して、通常０．１モル当量以上使用されるが、０．１〜５０モル当量が好ましく、特に０．１〜２５モル当量がより好ましい。
【０１３６】
本反応は一般に水溶媒中にて行われるが、溶媒を用いることもできる。用いられる溶媒としては加水分解反応に不活性な溶媒であれば制限はなく、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系、ジメチルホルムアミド等のアミド系、アセトニトリル等のニトリル系、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系の溶媒を用いることができる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【０１３７】
反応温度は２０〜３００℃が好ましく、６０〜１５０℃が特に好ましい。６０℃以下では反応速度が遅く好ましくなく、３００℃を越えるとタ−ルなどの生成が増え反応収率を低下させるため好ましくない。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａであり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。反応中は所定の温度を保つように冷却または加温する。
【０１３８】
反応終了後、抽出、蒸留、再結晶等の通常の手段により、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。
【０１３９】
上述の各工程に要する反応時間に特別な制限はないが、温度や、用いる触媒の量等に依存して最適の反応時間は異なる。いずれの工程においても、ガスクロマトグラフィー等、汎用の分析手段により、反応の進行状況を測定しつつ反応を実施し、原料が十分消費されたことを確認した後、反応工程を終了することが好ましい。
【実施例】
【０１４０】
以下に実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【０１４１】
［実施例１］３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの製造
（実施例１−ａ）ジアゾニウムボロフルオロ化
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２０％−塩酸水溶液１８２．５ｇ（塩酸：２．５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却した。内温を０〜１０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド８７．５ｇ（０．５ｍｏｌ）のメタノール溶液を約１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して２０％−亜硝酸ナトリウム水溶液１８９．８ｇ（亜硝酸ナトリウム：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して４２％−テトラフルオロホウ酸水溶液１１５．０ｇ（テトラフルオロホウ酸：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下し、滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの結晶が析出したため、減圧濾過にて結晶を回収した。結晶は水洗浄後、減圧度２０００Ｐａ〜１０００Ｐａ、温度５０℃にて８時間乾燥した。目的の３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを１０２．６ｇ得た（収率７５％）。この反応物は精製することなく、続く実施例１−ｂ（熱分解）に使用した。
【０１４２】
（実施例１−ｂ）熱分解反応
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに、前工程で製造した３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１０２．６ｇ、およびｏ−ジクロルベンゼン３０７．９ｇを仕込み、撹拌を開始すると共に昇温した。内温１００℃付近になると窒素および三フッ化ホウ素の白煙のガスが発生する。内温１００〜１０５℃で１時間保持後、さらに昇温して１２０〜１２５℃にて三フッ化ホウ素の白煙の発生がなくなるまで保持した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの純度は９８．５％であった（この時、溶媒であるｏ−ジクロルベンゼンを除いた）。反応終了後、冷却した反応液を、水洗浄後アルカリ洗浄し、さらに水洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、粗３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドおよびｏ−ジクロルベンゼンの混合物を３５２．５ｇ得た。これを蒸留精製し、１１３３０Ｐａ〜１１７３０Ｐａ、温度６３〜６５℃の留分を分取したところ純度９９．６％の目的物が５４．４ｇ得られた。原料の３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドからの総合収率は６１％であった。
【０１４３】
［３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの物性］
常温で無色透明液体。1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）σ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ、溶媒：ＣＤＣｌ3）σ（ｐｐｍ）：−６１．６（ｓ，３Ｆ）、−１１５．１（ｓ，１Ｆ）。
【０１４４】
［実施例２］３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの製造
（実施例２−ａ）ジアゾニウムボロフルオロ化
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに２０％塩酸水溶液１８２．５ｇ（塩酸：２．５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら水または氷浴にて冷却した。内温を０〜１０℃に保ちながら、滴下ロートを使用して、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド８７．５ｇ（０．５ｍｏｌ）のメタノール溶液を約１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して２０％−亜硝酸ナトリウム水溶液１８９．８ｇ（亜硝酸ナトリウム：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下した。滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、内温を０〜１０℃に保ちながら滴下ロートを使用して４２％−テトラフルオロホウ酸水溶液１１５．０ｇ（テトラフルオロホウ酸：０．５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間掛けて滴下し、滴下後は０〜１０℃を保ちながら１５分間保持した。その後、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの結晶が析出したため、減圧濾過にて結晶を回収した。結晶は水洗浄後減圧度２０００Ｐａ〜１０００Ｐａ、温度５０℃にて８時間乾燥した。目的の３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを１０４．２ｇ得た（収率７６％）。この反応物は精製することなく、続く実施例２−ｂ（熱分解）に使用した。
【０１４５】
（実施例２−ｂ）熱分解反応
ジムロート管、温度計、滴下ロートを備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに、前工程で製造した３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１０３．７ｇを仕込み、撹拌を開始すると共に昇温した。内温１００℃付近になると窒素および三フッ化ホウ素の白煙のガスが発生する。内温１００〜１０５℃で１時間保持後、さらに昇温して１１５〜１２０℃にて三フッ化ホウ素の白煙の発生がなくなるまで保持した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドの純度は９９．６％であった。反応終了後、冷却した反応液を、水洗浄後アルカリ洗浄し、さらに水洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、粗３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを５７．５ｇ得た。これを蒸留精製し、１１２００Ｐａ〜１１３３０Ｐａ、温度６０〜６５℃の留分を分取したところ純度９９．９％の目的物が５５．７ｇ得られた。原料の３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドからの総合収率は６３％であった。
【０１４６】
［実施例３］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの製造
還流冷却器を備えた１００ｍｌフラスコ内に３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１０．０ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）、クロロホルム３０ｍｌ、臭素９．８７ｇ（６１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を仕込み、攪拌しながら５０℃まで昇温した。次いで、１５０Ｗハロゲンランプを照射し、３時間攪拌した。臭素０．９０ｇ（５．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を追加し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液４０ｍｌ、および飽和重曹水２０ｍＬにて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、白色結晶として２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを１４．２ｇ（収率９９％、純度９８．１％）得た。
【０１４７】
［実施例４］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの製造
還流冷却器を備えた２５ｍｌフラスコ内に３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）、クロロホルム１０ｍｌ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を仕込み、加熱還流下にて７時間攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド５００ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）を追加し、４時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過、クロロホルムにて洗浄した。濾液を水１０ｍｌにて洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒留去を行い、白色結晶として２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを１．４３ｇ（収率９９％、純度９７．４％）得た。
【０１４８】
［実施例５］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造
２５ｍｌフラスコ内に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド５００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ、カリウムフタルイミド３９６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を仕込み、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水２０ｍＬにて希釈し、酢酸エチル１０ｍｌ×２回で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、Ｎ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミドを６２０ｍｇ得た。続いて、還流冷却器を備えた２５ｍＬフラスコ内にＮ−[［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル]フタルイミド６２０ｍｇ、５０％硫酸水溶液６ｍｌを仕込み、１００℃にて２０時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水２０ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテル１０ｍｌで洗浄した。氷冷下、水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした。この塩基性溶液を酢酸エチル２０ｍｌ×２回で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１８０ｍｇ（収率４８％、純度９９．７％）得た。
【０１４９】
［実施例６］２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドの製造
５０ｍｌフラスコ内に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１．４６ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６ｍＬ、およびベンジルアミン９１３ｍｇ（８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を仕込み、室温にて３時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液２０ｍｌにて希釈し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。水層に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした。この塩基性溶液を酢酸エチル１０ｍｌ×２回で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、目的の２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドを１．４３ｇ（収率８９％、純度９９．７％）得た。
【０１５０】
［実施例７］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造
攪拌機、温度計保護管を備えた５０ｍｌステンレス製オートクレーブ反応器に２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリド５００ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ、５％パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ）２５ｍｇ、および酢酸５３０ｍｇ（８．８３ｍｍｏｌ、５当量）を仕込み、水素を０．５ＭＰａまで導入した。室温にて全圧を０．５ＭＰａに保つように水素を供給しながら８時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、得られた反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、飽和重曹水１０ｍｌにて洗浄した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液１０ｍｌで抽出し、水層に２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、塩基性とした。この塩基性溶液を酢酸エチル１０ｍｌにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行い、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを２２５ｍｇ（収率６５％、純度９８．６％）得た。
【０１５１】
［実施例８］２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造
攪拌機、温度計保護管を備えた５０ｍｌステンレス製オートクレーブ反応器に２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリド９．５０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍｌ、および５％パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ）４７５ｍｇを仕込んだ。オイルバスにて加熱し内温が５０℃になるまで昇温し、水素を０．５ＭＰａまで導入した。全圧を０．５ＭＰａに保つように水素を供給しながら９時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、得られた反応液の溶媒留去を行った。粗２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを６．８０ｇ（純度９３．３％）得た。これを蒸留精製し、３３００Ｐａ、温度８０℃の留分を分取したところ、目的の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを５．１０ｇ（収率７９％、純度９８．５％）得た。
【０１５２】
［実施例９］２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドの製造
還流冷却器を備えた５０ｍｌフラスコ内に３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド６．００ｇ（３３７ｍｍｏｌ）、臭素５．９２ｇ（３７１ｍｍｏｌ、１．１当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を仕込み、攪拌しながら５０℃まで昇温した。次いで、１５０Ｗハロゲンランプを照射し、３時間攪拌した。反応終了後、反応液に窒素を１５分間通気した。続いて、５０ｍｌフラスコ内の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（純度９３．１％）に酢酸エチル３５ｍｌを加え、氷冷下にてベンジルアミン７．２２ｇ（６７４ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。室温に昇温し、８時間攪拌した。反応終了後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、攪拌、二層分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、溶媒留去を行った。減圧加熱下にて、過剰なベンジルアミンを除去し、目的の２−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フルオロベンゾトリフルオリドを９．５０ｇ（収率９９．６％、純度９４．６％）得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを製造する方法。
【請求項２】
臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）またはＮ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと臭素化剤との反応が、ラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行われることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項３において、臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）であり、その使用量が３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、０．５〜１．５モルであり、ルイス酸非存在下で反応が行われ、かつ反応温度が３０〜９０℃であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４の何れかの方法で得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基を、アミノ（−ＮＨ2）基に官能基変換することによって、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する方法。
【請求項６】
請求項５において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させ、式（１）で表される２級アミン
【化１】
を得、次いで、該２級アミンを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させることによりなる、請求項５に記載の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る方法。
【請求項７】
請求項５において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを式（２）で表されるフタルイミド塩
【化２】
｛式（２）中、Ｍa+は１価、２価または３価のカチオンを表し、ａは１，２または３を表す。｝
と反応させ、式（３）で表されるアミド化合物
【化３】
を得、次いで該アミド化合物を、酸または塩基の存在下、加水分解することによりなる、請求項５に記載の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る反応工程。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７の何れかにおいて、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得、さらに該３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを熱分解することにより得たものであることを特徴とする、請求項１乃至請求項７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド。
【請求項１】
３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを製造する方法。
【請求項２】
臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）またはＮ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドと臭素化剤との反応が、ラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行われることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項３において、臭素化剤が臭素（Ｂｒ2）であり、その使用量が３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド１モルに対し、０．５〜１．５モルであり、ルイス酸非存在下で反応が行われ、かつ反応温度が３０〜９０℃であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４の何れかの方法で得られた２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのブロモ（−Ｂｒ）基を、アミノ（−ＮＨ2）基に官能基変換することによって、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する方法。
【請求項６】
請求項５において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジルアミンと反応させ、式（１）で表される２級アミン
【化１】
を得、次いで、該２級アミンを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させることによりなる、請求項５に記載の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る方法。
【請求項７】
請求項５において、「官能基変換」が、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを式（２）で表されるフタルイミド塩
【化２】
｛式（２）中、Ｍa+は１価、２価または３価のカチオンを表し、ａは１，２または３を表す。｝
と反応させ、式（３）で表されるアミド化合物
【化３】
を得、次いで該アミド化合物を、酸または塩基の存在下、加水分解することによりなる、請求項５に記載の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る反応工程。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７の何れかにおいて、３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが、３−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドをジアゾ化後、ホウフッ化水素酸塩と反応させ、３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを得、さらに該３−ジアゾニウムボロフルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドを熱分解することにより得たものであることを特徴とする、請求項１乃至請求項７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
３−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリド。
【公開番号】特開２００６−２５７０４２（Ｐ２００６−２５７０４２Ａ）
【公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−７８９５６（Ｐ２００５−７８９５６）
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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