２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
【課題】２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を選択的に製造する方法を提供する。
【解決手段】２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法。
【解決手段】２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法に関する。該化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を製造するうえで、その原末である化学物質の結晶多形を制御することは、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）のＱ６Ａ「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」の中にも述べられている通り、その違いが製剤機能、バイオアベイラビリティ、安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼすことからも、重要なことと認識されている。
【０００３】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形に関しては、特許文献１にＡ晶、Ｂ晶、Ｃ晶、Ｄ晶、およびＧ晶の５種の結晶多形体および非晶質が存在すること、ならびにそれらの製造方法が開示されている。ここで示されている結晶多形体の製造方法とは、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に所定のメタノールまたは２−プロパノールと、水との混合溶媒を加え、加熱攪拌してこれを溶解し、水を加えて冷却することにより所定のメタノール／水組成ならびに温度に設定し、その後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を製造するものである。
【０００４】
しかしながら、当該発明で提示する初期濃度の影響については、化学的純度ならびに回収量との関係で言及しているのみであり、得られる結晶多形体への影響は述べられていない。また、２−プロパノールと水の混合溶媒から晶析させる場合にはＧ晶が得られるとのみ記載されている。
【０００５】
また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ（１９９８年９月２１−２５日、Ｔｉａｎｊｉｎ、中国）において、Ｍｒ． Ｍ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｍｒ． Ｍ． Ｈａｎａｄａ， Ｍｒ． Ｋ． Ｎａｋａｍｕｒａらは「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ」の中で、Ａ晶のみが得られると考えていたメタノール／水組成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させたとき、場合によっては晶析時にＧ晶、もしくはＡ晶とＧ晶の混合物を得られることが示されており、また、その後温度を変更して撹拌状態で維持することによりＤ晶に転移することが示されている。
【０００６】
工業的に有用なＡ晶を製造する場合において、これら従来の方法においては、Ｇ晶が混入することが皆無とは言い切れない。Ｇ晶の混入を回避するためには水添加時間が限定されることから、工業的な製造には時間がかかってしまうという問題もある。
【０００７】
一方、特許文献２には、メタノールあるいはメタノール／水混合溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、初期濃度および水添加時間を変えることを特徴とする、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶、Ｇ晶、またはＡ晶およびＧ晶の混合物の製造方法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、こうした従来の混合溶媒系での晶析、例えばメタノール／水の比率が７／３の混合溶媒系での晶析では、Ａ晶とは異なる結晶形もしくはＡ晶とは異なる結晶形とＡ晶との混合物として得られ、Ａ晶を安定して得ることができなかった。
これまでは、単一溶媒から２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を選択的に取得する技術は知られていなかったのである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／６５８８５号明細書
【特許文献２】特開２００３−２６１５４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を工業化に適した条件で選択的に得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法である。
すなわち、単一溶媒により２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を溶解するものである。
【００１２】
ここで、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶とは、反射角度２θで表わして、ほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、および３６．７０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す結晶多形体をいう。あるいは、赤外分光分析において、１６７８ｃｍ−１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する結晶多形体と表現することもできる（特許文献１参照）。
【００１３】
なお、特許文献１には、２−プロパノールと水の混合溶媒からＧ晶が得られることが示されているが、その溶媒の比率は明示されておらず、その実施例に１／１の溶媒量比の結果のみが示されている。よって特許文献１に記載の発明と本発明とは異なる。
【発明の効果】
【００１４】
従来技術たる混合溶媒からの晶析では、その条件により、溶媒和物や水和物、あるいはそれらとの混合物で得られるところ、本発明の製造方法によれば、単一溶媒から条件変動の影響を受けずに２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を選択的かつ安定的に取得できる効果がある。
【００１５】
また、本発明の製造方法によれば、用いる溶媒が単一であるから、その回収が容易であり、工業的にも有利である。
すなわち、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を、他晶形混在の可能性を低下させながら、工業化に適した条件で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法である。
【００１７】
ここで、溶解時の溶質／溶媒の比であるが、１−プロパノールまたは２−プロパノールの場合は、０．０１−０．１ｇ／ｍＬの範囲であることが好ましい。一方アセトニトリルの場合には、０．００５−０．０５ｇ／ｍＬの範囲が好ましく、またＡ晶の種晶を少量添加するのがより好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法における冷却操作の条件は、晶析としての効果を発現する限り、特に限定はない。
かかる条件としては、冷却前後の温度や冷却時間（さらには液温の時間曲線）、冷却装置等の冷却手段、攪拌の有無、攪拌をする場合の攪拌装置や攪拌速度、用いる容器などが考えられる。
【００１９】
これらについては、当業者であれば、結晶の必要量、時間、コスト、現有設備等も考慮しつつ、後述する実施例を参考に、与えられた前提に対して適切な条件を見出すことができよう。
【００２０】
必要があれば予備実験により条件を定めることもできる。なお、冷却前の温度は用いる溶媒の沸点が考慮されるべきである。また、冷却後の温度が低いと、用いる溶媒によっては溶媒和物を生じることもあるので、予め確認しておくことが望ましい。
冷却操作の一例として、１５分程度で４５℃から室温まで冷却する条件が挙げられる。
【００２１】
また、溶解時に水を５％（Ｖ／Ｖ）以下添加してもよい。ここで、５％（Ｖ／Ｖ）の水とは、例えば全体溶媒量が１００ｍＬなら、５ｍＬの水を意味する。５％（Ｖ／Ｖ）程度の水を貧溶媒として添加することは、得られる結晶多形体には影響しないから、収率、操作性を考慮して適宜添加することができるのである。
【００２２】
ここで、５％（Ｖ／Ｖ）以下の水は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を溶媒に溶解する時点からこれを冷却する時点までに加えられる。なかでも、１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルにより溶解する時点で加えることが好ましい。
【実施例】
【００２３】
次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２４】
［実施例１］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸２．２ｇに１−プロパノール５０ｍＬを加えて４５℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。また、溶媒を２−プロパノールに代えて同様の操作を行ったところ、Ａ晶が得られた。
【００２５】
［実施例２］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸量を１．８−２．４ｇの範囲で変化させ、１−プロパノール５０ｍＬを加えて５０℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。
また、溶媒を２−プロパノールに代えて同様の操作を行ったところ、Ａ晶が得られた。
【００２６】
［実施例３］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸１．５ｇに１−プロパノール４７．５ｍＬと水２．５ｍｌを加えて５０℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。
また、溶媒を２−プロパノールに代えて同様の操作を行ったところ、Ａ晶が得られた。
【００２７】
［実施例４］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸０．４３ｇにアセトニトリル５０ｍＬを加えて４５℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、Ａ晶の種晶を１−１０ｍｇ程度添加して結晶を析出させ、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の製造方法によって得られる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶は、医薬品として用いられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法に関する。該化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を製造するうえで、その原末である化学物質の結晶多形を制御することは、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）のＱ６Ａ「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」の中にも述べられている通り、その違いが製剤機能、バイオアベイラビリティ、安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼすことからも、重要なことと認識されている。
【０００３】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形に関しては、特許文献１にＡ晶、Ｂ晶、Ｃ晶、Ｄ晶、およびＧ晶の５種の結晶多形体および非晶質が存在すること、ならびにそれらの製造方法が開示されている。ここで示されている結晶多形体の製造方法とは、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に所定のメタノールまたは２−プロパノールと、水との混合溶媒を加え、加熱攪拌してこれを溶解し、水を加えて冷却することにより所定のメタノール／水組成ならびに温度に設定し、その後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を製造するものである。
【０００４】
しかしながら、当該発明で提示する初期濃度の影響については、化学的純度ならびに回収量との関係で言及しているのみであり、得られる結晶多形体への影響は述べられていない。また、２−プロパノールと水の混合溶媒から晶析させる場合にはＧ晶が得られるとのみ記載されている。
【０００５】
また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ（１９９８年９月２１−２５日、Ｔｉａｎｊｉｎ、中国）において、Ｍｒ． Ｍ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｍｒ． Ｍ． Ｈａｎａｄａ， Ｍｒ． Ｋ． Ｎａｋａｍｕｒａらは「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ」の中で、Ａ晶のみが得られると考えていたメタノール／水組成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させたとき、場合によっては晶析時にＧ晶、もしくはＡ晶とＧ晶の混合物を得られることが示されており、また、その後温度を変更して撹拌状態で維持することによりＤ晶に転移することが示されている。
【０００６】
工業的に有用なＡ晶を製造する場合において、これら従来の方法においては、Ｇ晶が混入することが皆無とは言い切れない。Ｇ晶の混入を回避するためには水添加時間が限定されることから、工業的な製造には時間がかかってしまうという問題もある。
【０００７】
一方、特許文献２には、メタノールあるいはメタノール／水混合溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、初期濃度および水添加時間を変えることを特徴とする、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶、Ｇ晶、またはＡ晶およびＧ晶の混合物の製造方法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、こうした従来の混合溶媒系での晶析、例えばメタノール／水の比率が７／３の混合溶媒系での晶析では、Ａ晶とは異なる結晶形もしくはＡ晶とは異なる結晶形とＡ晶との混合物として得られ、Ａ晶を安定して得ることができなかった。
これまでは、単一溶媒から２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を選択的に取得する技術は知られていなかったのである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／６５８８５号明細書
【特許文献２】特開２００３−２６１５４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を工業化に適した条件で選択的に得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法である。
すなわち、単一溶媒により２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を溶解するものである。
【００１２】
ここで、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶とは、反射角度２θで表わして、ほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、および３６．７０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す結晶多形体をいう。あるいは、赤外分光分析において、１６７８ｃｍ−１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する結晶多形体と表現することもできる（特許文献１参照）。
【００１３】
なお、特許文献１には、２−プロパノールと水の混合溶媒からＧ晶が得られることが示されているが、その溶媒の比率は明示されておらず、その実施例に１／１の溶媒量比の結果のみが示されている。よって特許文献１に記載の発明と本発明とは異なる。
【発明の効果】
【００１４】
従来技術たる混合溶媒からの晶析では、その条件により、溶媒和物や水和物、あるいはそれらとの混合物で得られるところ、本発明の製造方法によれば、単一溶媒から条件変動の影響を受けずに２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を選択的かつ安定的に取得できる効果がある。
【００１５】
また、本発明の製造方法によれば、用いる溶媒が単一であるから、その回収が容易であり、工業的にも有利である。
すなわち、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を、他晶形混在の可能性を低下させながら、工業化に適した条件で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法である。
【００１７】
ここで、溶解時の溶質／溶媒の比であるが、１−プロパノールまたは２−プロパノールの場合は、０．０１−０．１ｇ／ｍＬの範囲であることが好ましい。一方アセトニトリルの場合には、０．００５−０．０５ｇ／ｍＬの範囲が好ましく、またＡ晶の種晶を少量添加するのがより好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法における冷却操作の条件は、晶析としての効果を発現する限り、特に限定はない。
かかる条件としては、冷却前後の温度や冷却時間（さらには液温の時間曲線）、冷却装置等の冷却手段、攪拌の有無、攪拌をする場合の攪拌装置や攪拌速度、用いる容器などが考えられる。
【００１９】
これらについては、当業者であれば、結晶の必要量、時間、コスト、現有設備等も考慮しつつ、後述する実施例を参考に、与えられた前提に対して適切な条件を見出すことができよう。
【００２０】
必要があれば予備実験により条件を定めることもできる。なお、冷却前の温度は用いる溶媒の沸点が考慮されるべきである。また、冷却後の温度が低いと、用いる溶媒によっては溶媒和物を生じることもあるので、予め確認しておくことが望ましい。
冷却操作の一例として、１５分程度で４５℃から室温まで冷却する条件が挙げられる。
【００２１】
また、溶解時に水を５％（Ｖ／Ｖ）以下添加してもよい。ここで、５％（Ｖ／Ｖ）の水とは、例えば全体溶媒量が１００ｍＬなら、５ｍＬの水を意味する。５％（Ｖ／Ｖ）程度の水を貧溶媒として添加することは、得られる結晶多形体には影響しないから、収率、操作性を考慮して適宜添加することができるのである。
【００２２】
ここで、５％（Ｖ／Ｖ）以下の水は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を溶媒に溶解する時点からこれを冷却する時点までに加えられる。なかでも、１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルにより溶解する時点で加えることが好ましい。
【実施例】
【００２３】
次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２４】
［実施例１］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸２．２ｇに１−プロパノール５０ｍＬを加えて４５℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。また、溶媒を２−プロパノールに代えて同様の操作を行ったところ、Ａ晶が得られた。
【００２５】
［実施例２］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸量を１．８−２．４ｇの範囲で変化させ、１−プロパノール５０ｍＬを加えて５０℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。
また、溶媒を２−プロパノールに代えて同様の操作を行ったところ、Ａ晶が得られた。
【００２６】
［実施例３］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸１．５ｇに１−プロパノール４７．５ｍＬと水２．５ｍｌを加えて５０℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。
また、溶媒を２−プロパノールに代えて同様の操作を行ったところ、Ａ晶が得られた。
【００２７】
［実施例４］
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸０．４３ｇにアセトニトリル５０ｍＬを加えて４５℃で加熱攪拌し、溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、Ａ晶の種晶を１−１０ｍｇ程度添加して結晶を析出させ、析出した結晶をろ取して乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の製造方法によって得られる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶は、医薬品として用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法。
【請求項２】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を溶媒に溶解する時点からこれを冷却する時点までに、５％（Ｖ／Ｖ）以下の水を加える、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を１−プロパノールまたは２−プロパノールまたはアセトニトリルに溶解し、これを冷却することを特徴とする２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法。
【請求項２】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を溶媒に溶解する時点からこれを冷却する時点までに、５％（Ｖ／Ｖ）以下の水を加える、請求項１に記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２０９５０（Ｐ２０１１−２０９５０Ａ）
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１６６７５４（Ｐ２００９−１６６７５４）
【出願日】平成２１年７月１５日（２００９．７．１５）
【出願人】（５０５０８６６１３）
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１５日（２００９．７．１５）
【出願人】（５０５０８６６１３）
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
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