３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩
本発明の技術は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の新規な無水および水和結晶形態、その二水和物を含めてのそのモノリン酸塩および塩酸塩の非晶質および無水結晶性多形を提供する。本発明の技術は、それらを含有する、多様な形態、組成物を調製するための方法、およびそれらを用いる治療の方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の技術は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の無水多形、水和多形および非晶質形態、その塩、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
【０００２】
背景
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（２００５年６月２３日に出願され、その全体の参照により本明細書に組み込まれているＵＳＳＮ １１／５７０９８３に記載されている）は、式Ｉの構造を有する。
【０００３】
【化１】
式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤であり、タンパク質キナーゼによって媒介される増殖性疾患の治療において有用である。詳細には、式Ｉの化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２およびＲｅｔキナーゼを阻害する。したがって、これは、ＡＭＬ、メラニン細胞性新生物、乳癌、結腸癌、肺癌（特に、小細胞肺癌）、前立腺癌またはカポジ肉腫を含めた癌の治療において有用である。
【０００４】
特定の薬物の活性医薬成分（ＡＰＩ）の結晶形態は、しばしば、薬物の調製の容易度、吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤化の容易度、胃腸液への溶解速度およびｉｎ ｖｉｖｏ生体利用効率の重要な決定因子であることは周知である。結晶形態は、物質の同じ組成物が、特定の結晶形態に特異的である異なる熱力学的特性および安定性をもたらす異なる格子配列として結晶化する場合に生ずる。結晶形態にはまた、同じ化合物の異なる水和物または溶媒和物が含まれてもよい。どの形態が好ましいかを決定する場合、形態の多くの特性が比較され、好ましい形態が、多数の物理特性変数に基づいて選定される。調製の容易度、安定性など一定の態様が重要であると見なされる一部の状況下では、ある形態が好ましい場合があるということは、全く当然である。他の状況では、溶解速度がより大きく、および／または生体利用効率がより優れているという理由で、異なる形態が好ましい場合がある。特定の化合物またはある化合物の塩が多形を形成するかどうか、任意のかかる多形が治療組成物における商業的な使用に適しているかどうか、またどの多形がかかる望ましい特性を示すかを予想することは現状では不可能である。
【０００５】
概要
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態および非晶質形態、結晶形態および非晶質形態を含む組成物、ならびに結晶形態および非晶質形態および組成物を調製する方法が提供される。本発明の技術は、限定されないが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔキナーゼから選択されるキナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善できるものを含め、多様な疾患を治療するために、式Ｉの化合物の結晶形態または非晶質形態およびその組成物を使用する方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｅは、式Ｉの化合物の遊離塩基（図１Ａ）およびそのリン酸塩：形態Ａ（図１Ｂ）；および形態Ｂ（図１Ｃ）、遊離塩基一水和物（図１Ｄ）、ならびに塩酸塩二水和物（図１Ｅ）のＸＲＰＤを示す図である。
【図１Ｂ】（上記の通り）
【図１Ｃ】（上記の通り）
【図１Ｄ】（上記の通り）
【図１Ｅ】（上記の通り）
【図２Ａ】図２ＡおよびＢは、無水遊離塩基としての（図２Ａ）およびリン酸塩としての（形態Ａ、図２Ｂ）式Ｉの化合物に対するＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２Ｂ】（上記の通り）
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、無水遊離塩基としての（図３Ａ）、リン酸塩としての（形態Ａ、図３Ｂ）、および塩酸塩としての（二水和物、図３Ｃ）式Ｉの化合物に対するＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図３Ｂ】（上記の通り）
【図３Ｃ】（上記の通り）
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｃは、２５℃でＤＶＳによって集められた、無水遊離塩基としての（図４Ａ）、リン酸塩としての（形態Ａ、図４Ｂ）および一水和物遊離塩基としての（図４Ｃ）式Ｉの化合物に対する収着−脱着等温線を示す図である。
【図４Ｂ】（上記の通り）
【図４Ｃ】（上記の通り）
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、結晶性遊離塩基としての（図５Ａ）およびリン酸塩としての（形態Ａ、図５Ｂ）式Ｉの化合物のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】（上記の通り）
【図６】図６は、式Ｉの化合物のリン酸塩（形態Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図７】図７は、遊離塩基一水和物のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、無水遊離塩基としての（図８Ａ）および遊離塩基の一水和物としての（図８Ｂ）式Ｉの化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【図８Ｂ】（上記の通り）
【図９】図９は、式Ｉの化合物の遊離塩基一水和物形態の基本セルの単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【０００７】
詳細な説明
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水および水和結晶形態（遊離塩基）ならびにそのリン酸塩を提供する。
【０００８】
【化２】
【０００９】
一実施形態では、本発明の技術は、２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する遊離塩基の無水結晶形態を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の無水形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約１２．０°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの特性ピークを含むことがある。Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１１．９°、約２１．３°、および約２２．６°のピークから選択される１つ、２つ、または３つの追加の特性ピークをさらに含むことがある。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。本明細書では、２θの値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピークに対するかかる値が±０．４°の変動を許されることを示す。一部の実施形態では、個々のピークに対する２θの値は、±０．２°の変動が許される。
【００１０】
遊離塩基の無水結晶形態は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図２Ａに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。本明細書では、吸熱、発熱、ベースラインシフトなどの特性に関して「約」および「実質的に」という用語は、それらの値が±２°変動し得ることを示す。ＤＳＣの場合、観察される温度変動は、温度変化の速度、および試料調製の技法、および用いた特定の装置によって決まる。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関連して本明細書に報告された値は、±４°の変動が許される。
【００１１】
遊離塩基の無水結晶形態はまた、ラマン分光法によって特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約３０６７、約２９２７、約２８２８、約１６９０、約１５８５、約１４５８、約１３８５、約１３５８、約１０９８、約１０６２、約８１９、約７７８、約６９５、約６６８、約６３７、約４９８、約４６８、および約４２０ｃｍ−１に１つまたは複数の特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図８Ａに示すのと同様なラマンスペクトルを有する。本明細書では、波数値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピークに対するかかる値に±２ｃｍ−１の変動が許されることを示す。
【００１２】
一態様では、本発明の技術は、２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する遊離塩基の結晶性一水和物を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約２１．２°および１９°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の一水和物形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約４．７°、約９．４°、約１１．０°、約１８．８°、約２０．３°、および約２１．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの特性ピークを含むことができる。遊離塩基の一水和物形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約１１．８°、約１５．３°、約１６．２°、約１９．１°、約２２．３°、約２２．８°および約２５．３°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つの特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図１Ｄに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００１３】
遊離塩基の結晶性一水和物形態は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、約２１１℃に吸熱の開始を示すＤＳＣサーモグラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図７に示すのと同様なＤＳＣサーモグラムおよび／またはＴＧＡサーモグラムを有する。図７のＴＧＡサーモグラムは、試料の質量６．７ｍｇから約０．２ｍｇの減少、または重量の３．１％の減少をベースにして、水分子（分子量１８）が一水和物から減少した（分子量５７８；および１８／５７８×１００＝３．１％）ことを実証している。
【００１４】
遊離塩基の一水和物結晶形態はまた、ラマン分光法によっても特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５７、約２８３１、約１６１８、約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約１５８０、約１４１５、約１３１２、約１２８４、約１１８４、約１０５７、約８５４、約７２１、約６６１、および約６２４ｃｍ−１に特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図８Ｂに示すのと同様なラマンスペクトルを有する。
【００１５】
別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水結晶性モノリン酸塩（またはリン酸塩）を提供する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
別の実施形態では、無水結晶性モノリン酸塩は、２θを単位として約１５°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａである。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン酸塩（またはリン酸塩）の無水結晶形態（形態Ａ）は、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する。したがって、リン酸塩の形態Ａに対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°、および約２２．４°、約２２．９°、および約２７．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個の特性ピークを含むことができる。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００１８】
リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００１９】
別の態様では、本発明の技術は、２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂの無水結晶性モノリン酸塩を提供する。一実施形態では、リン酸塩の形態Ｂは、実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００２０】
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態を提供する。
【００２１】
【化４】
【００２２】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態のＸＲＰＤは、特性ピークを示さない。非晶質形態に対しては、明確なガラス転移はＤＳＣによって観察されなかったが、ＴＧＡ中に、試料は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い温度である約１１５℃で分解を開始した。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の塩酸塩（またはヒドロクロリド）を提供する。
【００２４】
【化５】
【００２５】
一実施形態では、塩酸塩は結晶性二水和物である。二水和物は、２θを単位として約１０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有することがある。一部の実施形態では、塩酸塩は、実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００２６】
本発明の技術の結晶形態を特徴づけるための上記の技法に加えて、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ線回折、ＤＳＣ、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）、結晶形態学、固体状態核磁気共鳴法、ラマン散乱法、赤外（ＩＲ）分光法もまた、本発明の技術の他の結晶性または非晶質形態を特徴づけるのに有用であり得る。
【００２７】
別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物（遊離塩基）の懸濁液をリン酸と接触させることによって形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を提供するステップを含む、形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を作製する方法を提供する。
【００２８】
【化６】
一実施形態では、式Ｉの化合物の懸濁液は、イソプロパノールを含む。別の実施形態では、本方法は、懸濁液から形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を結晶化させるステップをさらに含む。別の実施形態では、本方法は、結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップをさらに含む。
【００２９】
本方法のある種の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基のモル量に対して、約１当量〜約１０当量、約２当量〜約９当量、約３当量〜約８当量、または約４当量〜約７当量の量で存在する。他の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基のモル量に対して、約２当量〜約４当量、または約３当量の量で存在する。ある種の実施形態では、遊離塩基の懸濁液とリン酸は、約２時間〜約４０時間、約４時間〜約２０時間、または約８時間〜約１０時間反応または接触する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、約２５℃〜約１００℃、約４０℃〜約８５℃、または約５５℃〜約７０℃の範囲の温度で反応する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、反応に用いた溶媒が還流する温度で反応する。ある種の実施形態では、反応は、反応物質、および実質的に水を含まない（すなわち、ほとんど完全に水を含まない）１つまたは複数の溶媒を使用することによって実施される。
【００３０】
本発明の技術の方法によって得られた形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態は、例えば、乾燥、精製などのステップにさらにかけることができる。単離された結晶は、適切な温度で乾燥にかけることができる。一実施形態では、結晶は、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約３０℃〜約７０℃の範囲の温度で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥される。一実施形態では、結晶は、例えば、約１０ｍｂａｒ〜約４０ｍｂａｒの範囲の減圧下で乾燥される。乾燥ステップは、適切な時間で実施することができる。したがって、一実施形態では、結晶は、約１〜約７２時間、約２〜約３６時間、または約４〜約１８時間という期間で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約４８時間乾燥される。
【００３１】
式Ｉの化合物のリン酸塩を使用することによって遊離塩基の一水和物を調製することができる。例えば、リン酸塩は、水酸化アンモニウム水溶液などの無機塩基の水溶液中に溶解することができる。時間と共に、遊離塩基は、結晶性一水和物として析出する。任意選択で、濾過、洗浄および乾燥などの追加のステップを使用することによって、リン酸塩が上記のように単離されたのと同様に、遊離塩基の結晶性一水和物を単離することができる。
【００３２】
本発明の技術の結晶形は、実質的に純粋な形態で単離することができる。「実質的に純粋な」とは、５０重量％超の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素が、本明細書で開示の結晶形態のうちの１つの中に存在することを意味する。本発明の技術の単離された、または実質的に純粋な結晶形態の一部の実施形態では、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素は、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の指定の形態として存在する。例えば、ある種の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ａ，形態Ｂまたは非晶質形態で存在する遊離塩基のリン酸塩を提供する。他の実施形態では、本発明の技術は、全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、結晶性無水遊離塩基、遊離塩基の結晶性一水和物、または遊離塩基の非晶質形態で存在するように遊離塩基を提供する。さらなる他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって、全体の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、塩酸塩の非晶質または結晶性の二水和物形態である遊離塩基の塩酸塩を提供する。
【００３３】
本発明の技術はまた、本明細書に記載されたようなある種の疾患を治療するために、本発明の技術の１つまたは複数の無水もしくは水和の結晶性または非晶質形態（例えば、遊離塩基、そのリン酸塩または塩酸塩の）を薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦形剤などと混合することによって調製できる医薬組成物および医薬を提供する。
【００３４】
したがって、別の態様では、本発明の技術は、本発明の技術の無水もしくは水和の結晶形態または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、および／または賦形剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、無水結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化合物である。一実施形態では、水和結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化合物の一水和物である。別の実施形態では、無水結晶形態は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩である。別の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ａである。別の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ｂである。一実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン酸塩は、非晶質である。別の実施形態では、形態は、式Ｉの化合物の塩酸塩である。例示的な実施形態では、塩酸塩は、結晶性二水和物または非晶質形態である。
【００３５】
かかる組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液剤の形態であってよい。一実施形態では、組成物は、実質的に水を含まない。本発明の組成物は、例えば、経口および非経口投与による多様な投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与として、限定されないが、皮下、静脈、腹腔、および筋肉注射が挙げられる。以下の投与形態が、例として提供されるが、本発明の技術を限定するものとして見なすべきではない。
【００３６】
注射用投与形態は、一般に、油性懸濁液または水性懸濁液を含み、該懸濁液は、適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって調製することができる。注射用形態は、溶液相であってもよく、懸濁液の形態であってもよく、これらは、溶媒または賦形剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルとして、滅菌水、リンゲル溶液、または等張性の生理食塩水が挙げられる。ある種の実施形態では、かかる水性の注射用形態は、対象へ投与する直前に調製される（またはもどされる）。あるいは、滅菌油を、溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。通常、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含め、油または脂肪酸は、不揮発性である。
【００３７】
注射用として、医薬組成物および／または医薬は、上記のような適切な溶液でもどすのに適した粉末であってよい。こうした粉末の例として、限定されないが、凍結乾燥、ロータリー乾燥もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射用として、医薬組成物は、任意選択で、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物利用能調節剤、および、それらの組合せを含有することができる。
【００３８】
経口、口腔、および舌下投与用として、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤は、固体投与形態として許容される。これらは、例えば、本発明の技術の１つまたは複数の無水結晶形態をデンプンや他の添加物などの少なくとも１つの添加物と混合することによって調製することができる。適切な添加物は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投与形態は、投与を補助するために、不活性賦形剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンやソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなどの酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤などの他の成分を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理することができる。
【００３９】
経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、および溶液剤の形態であってよく、これらは、水などの不活性賦形剤を含有することもできる。医薬組成物および医薬は、限定されないが、油、水、アルコール、およびそれらの組合せなどの滅菌液体を使用することによって液状懸濁液または溶液として調製することができる。医薬として適切な、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口または非経口投与用として添加することができる。ある種の実施形態では、特に遊離塩基モノリン酸塩の結晶形態の液体投与形態は、実質的に水を含まない。
【００４０】
以上で注記したように、懸濁剤は、油を含むことができる。かかる油として、限定されないが、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液の調製にはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなど脂肪酸エステルを含有することもできる。医薬組成物の懸濁液は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油や石油などの石油系炭化水素；および水を懸濁医薬組成物で使用することもできる。
【００４１】
上記の代表的な投与形態の他に、薬学的に許容される添加剤および担体が、一般に、当業者に公知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)に記載されている。
【００４２】
本発明の技術の医薬組成物は、以下に記載するように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および徐放型になるように設計することができる。したがって、医薬組成物はまた、放出制御型または放出遅延型として調製することもできる。
【００４３】
本発明の組成物は、放出延長型形態で投与することによって長期間の貯蔵および／または送達効果をもたらすことができる。したがって、医薬組成物および医薬は、圧縮してペレットまたはシリンダーにすることができ、デポ注射としてまたはステントなどのインプラントとして筋肉内または皮下にインプラントすることができる。かかるインプラントは、シリコーンや生分解性ポリマーなど公知の不活性材料を用いることもできる。
【００４４】
具体的な用量は、対象の疾患の状態、年齢、体重、全体の健康状態、性別、および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組合せに応じて調整することができる。治療有効量を含有する上記の投与形態のいかなるものも、十分に日常の実験の限界内であり、したがって、十分に本発明の技術の範囲内である。
【００４５】
ある種の他の実施形態では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の遊離塩基であって、組成物中の全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、無水形態としてまたは一水和物形態として存在する式Ｉの化合物の遊離塩基を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基であって、遊離塩基の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、無水形態としてまたは一水和物形態として組成物中に存在する遊離塩基から本質的になる。
【００４６】
ある種の他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩であって、組成物中の遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、形態Ａとして、形態Ｂとして、または非晶質形態として存在する遊離塩基のリン酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、形態Ａとして、形態Ｂとして、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基のリン酸塩から本質的になる。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって、組成物中の遊離塩基の全塩酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、二水和物として、または非晶質形態として存在する遊離塩基の塩酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基の塩酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、二水和物として、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基の塩酸塩から本質的になる。
【００４８】
別の態様では、本発明の技術は、疾患に罹患している対象に本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方法を提供する。別の実施形態では、本発明の技術は、対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使用を提供する。本発明の技術の一部の実施形態では、キナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４からなる群から選択される。
【００４９】
本発明の技術の文脈内の治療とは、障害または疾患に伴う症状の全部または一部の緩和、またはそうした症状のさらなる進行または悪化の遅延または停止、または疾患または障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防または回避する傾向を意味する。かかる疾患または障害として、限定されないが、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物が挙げられる。
【００５０】
例えば、上述のキナーゼ媒介障害を含む疾患を治療するという文脈内では、成功した治療として、１つまたは複数の対応するキナーゼのレベルまたは活性の低減によって測定した場合に、症状の緩和、または疾患の進行の遅延または停止を挙げることができる。本明細書では、「治療有効量」は、治療される障害または疾患に伴う症状の全部または一部を緩和し、またはその症状のさらなる進行または悪化を遅延または停止させ、または疾患または障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防しまたは予防するための方法を提供する、式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態（遊離塩基を含む）、または式Ｉの化合物のリン酸塩の無水結晶形態または非晶質形態、式Ｉの化合物の塩酸塩（二水和物または非晶質形態を含む）、またはそれらを含む組成物の量を指す。対象は、本明細書に開示された、式Ｉの化合物の任意の形態またはそれを含む組成物の投与から利益を得ることができる任意の動物である。一部の実施形態では、対象は、哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えばラットやマウスなどのげっ歯類である。通常、哺乳類はヒトである。
【００５１】
無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または本発明の技術の任意のかかる形態を含む組成物の治療有効量は、投与経路および投与形態に応じて変えることができる。式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態の有効量は、通常、約０．０１から最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より通常には、約０．０５から最大２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に入る。通常、無水もしくは水和結晶形態、非晶質形態および本発明の技術のかかる形態を含む組成物は、高い治療指数を示す医薬組成物が提供されるように選択される。治療指数は、毒性効果と治療効果の間の用量比であり、該比は、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培地または実験動物における標準医薬手順によって決定される。
【００５２】
本明細書で参照されたすべての刊行物、特許出願、交付済み特許、および他の文書は、参照により本明細書に組み込まれているが、これは、それぞれの個別の刊行物、特許出願、交付済み特許、および他の文書を、全体の参照により本明細書に組み込むように具体的にかつ個別的に指示されているのと同等である。参照により組込まれているテキスト中に含まれている定義は、本開示の定義と矛盾する場合には排除される。
【００５３】
このように総括的に説明された本発明の技術は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されようが、該実施例は、例示するために提供されるものであり、本発明の技術を限定するものではない。
【００５４】
実施例
化学および生物学の用語に関して、以下の短縮形を本開示全体を通して使用する。
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定法
ＤＶＳ： 動的蒸気収着法
ＥＳＩ−ＭＳ： エレクトロスプレイイオン化質量分光法
ＦＴ−ＩＲ： フーリエ変換赤外
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ： イソプロパノール
Ｍ： モルの
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｎ ＨＣｌ： １規定ＨＣｌ
ＮＭＲ： 核磁気共鳴分光法
ＲＨ： 相対湿度
ＲＴ： 室温
ＳＥＭ： 走査型電子顕微鏡法
ＴＧＡ： 熱重量分析法
ＵＶ： 紫外
ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折
【００５５】
用いた一般的方法、装置、および標準
ｐＨ値
溶液のｐＨを例示のように決定した：遊離塩基またはその塩約１０ｍｇを２０ｍｌバイアルに移し、対応する緩衝液または水１０ｍｌをそれに加えた。溶液を連続撹拌しながら、ｐＨを測定した。ｐＨ測定は、マイクロＰＨ電極を使用することなど、多様な方法によって実施することができる。
【００５６】
溶解度の決定
過剰の遊離塩基（式Ｉの遊離塩基）、そのリン酸塩（遊離塩基のモノリン酸塩）、または別の酸塩を２５±０．５℃で１日間溶媒中で平衡させた。得られたスラリーを濾過し、ろ液をＨＰＬＣによる溶解度決定のために使用した。
【００５７】
固有溶解
固有溶解速度測定を、ペレット圧力２０００ポンドで０．５ｃｍ２ＶａｎＫｅｌパンチおよびダイ集合体において実施した。撹拌速度２００ｒｐｍでファイバー光学溶解システム（Ｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）およびＣａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用することによって溶解を測定した。溶液媒体を３７±０．５℃に保持し、濃度測定を２６０ｎｍで行った。
【００５８】
吸湿性
２５±０．５℃でＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ−１を使用することによって収着／脱着等温線から吸湿性を測定した。７５％、８５％および９５％を含めて多様な湿度で試料を評価した。
【００５９】
多形性状
試料のスラリーを２５±０．５℃で２４時間高速で撹拌し、濾過し、集めた固体をＸＲＰＤによって分析した。
【００６０】
ＨＰＬＣ法
装置：水；カラム：シンメトリＣ１８、粒子径３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ；カラム温度：３５度；流速：１ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡおよびＢ＝アセトニトリル；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入量：約２μｇ；賦形剤：６０：４０（ｖ／ｖ）アセトニトリル／０．２％リン酸水溶液；および勾配：１０分にわたり１０〜７０％Ｂ。
【００６１】
ＴＧ法
装置：ＴＡ装置Ｑ５００；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度：１０℃／分；窒素流：６０ｍｌ／分。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ８５０；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度：２０℃／分；窒素流：４０ｍｌ／分。
【００６２】
ＳＥＭ法
装置：Ｊｅｏｌ ＪＳＭ６３００。
【００６３】
ＤＳＣ法
装置：ＴＡ装置Ｑ１０００；温度範囲：室温〜２１０℃；走査速度：１０℃／分；窒素流：６０ｍＬ／分。
【００６４】
Ｘ線結晶学的方法
グラファイト−単色Ｃｕ（Ｋα）−精密焦点密封管発生器からの放射線およびＳＭＡＲＴソフトウェアを使用するＳｍａｒｔ ６０００ＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳスリーサークル回折計。データ処理およびグローバルセルリファインメントをＳａｉｎｔで実施した。異なる角度設定で測定された対称関連反射の強度に基づいて、準経験的吸収補正を適用した。デュアルスペースリサイクリング法および続いてのＤＦ合成によって構造を解析し、ＳＨＥＬＸＴＬプログラム一式を使用することによるＦ２についてのフルマトリックス最小二乗法に基づいて精密化した。
【００６５】
ＸＲＰＤ法
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；照射：ＣｕＫα（３０ｋＶ、４０ｍＡ）；可変スリットＶ１２ｍｍ；走査範囲２〜４０°（２θ値）；走査速度ステップ当り０．３秒。あるいは、Ｓｃｉｎｔａｇ，Ｉｎｃ製のＸＤＳ２０００を使用した；照射：ＣｕＫα（４５ｋＶ、４０ｍＡ）；ダイバージェンススライス：３ｍｍおよび２ｍｍ；測定スライス：０．３ｍｍおよび０．２ｍｍ；チョッパー０．０２ｇｒｄ；走査時間：６分（フレーム当り３分）；走査範囲：２°〜３５°または４０°（２θ値）；走査速度０．５°／分（２θ値）。
【００６６】
ＩＲ法
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｇｎａ５６０；モード：透過；走査範囲：４０００ｃｍ−１〜６００ｃｍ−１。
【００６７】
ラマン法
装置： Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ；ＡＰＴ：３．５ｍｍ；６４スキャン；ＲＥＳ２。
塩のスクリーニング
【実施例１】
【００６８】
式Ｉの遊離塩基の酸塩のスクリーニング
式Ｉの遊離塩基（以下の実施例２に記載されたのと同様にして調製した）および多様な異なる酸：酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸（Ｄ、Ｌ）マレイン酸、リンゴ酸（Ｌ）、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（Ｄ）、および酒石酸（Ｌ）を用いて塩のスクリーニング実験を実施した。遊離塩基（３０ｍｇ）をＴＨＦ１２ｍＬに溶解した。この溶液の分取液０．１ｍｌずつを９６ウェルフォーマット（Ｚｉｎｓｓｅｒ Ｃｒｉｓｓｙブロック）結晶化ブロックに分配した。遊離塩基約０．２５ｍｇをそれぞれのウェルに送達した；また、対応する酸のアセトン中０．０１Ｍ溶液０．０４４ｍｌをそれぞれのウェルに添加した。ブロックをプレスリット蓋で覆い、次いで、溶媒混合物を室温で約１０時間蒸発させた。
【００６９】
酢酸、安息香酸、クエン酸、馬尿酸、乳酸、マレイン酸、およびリンゴ酸を用いた試行は、遊離塩基または非晶質固体と同じＸＲＰＤ図形を有する固体をもたらした。フマル酸、臭化水素酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、硫酸、または酒石酸では低結晶性の固体を得た。リン酸では、１９０プルーフエタノールから塩の結晶形態を得た。結晶性または実際の合成の容易さのために、リン酸、塩酸、マロン酸、メタンスルホン酸、およびコハク酸から形成された固体を結晶性および吸湿性に関してさらに評価した。
【００７０】
リン酸塩が非常に結晶性がよいことが判明した。ＤＶＳ収着／脱着等温線によって評価された吸湿性は、ＲＨ９５％でも、水の吸収による重量増加が２％未満であることが観察されることを示した。ＲＨ７５％および８５％では、重量増加が１％未満であることが観察された。
【００７１】
塩酸塩では、複数の多形の存在を示す数種のＸＲＰＤ図形が観察された。こうした塩の大部分は、結晶性が低かった。二水和物は、もっとも結晶性がよいことが確認された。塩酸塩は、リン酸塩より吸湿性が大きかった。塩酸塩の一形態では、ＤＶＳによって約４．１％（ＲＨ７５％）〜約１６．９％（ＲＨ９５％）の重量増加が観察された。
【００７２】
マロン酸塩では、観察されたＸＲＰＤ図形に基づき、４つの形態を確認した。さらに評価された１つは、結晶が壊れ易いことを示し、一度のみ作製され、湿潤パターンを有し、吸湿性であった（試験されたすべての湿度で重量増が約１０％）。
【００７３】
メタンスルホン酸（またはメシル酸）塩では、数種のＸＲＰＤ図形を観察し、そのうちの１つのみが安定的に作製することができたが、吸湿性であった（ＤＶＳによって約２．６％〜１０％の重量増を示す）。同様に、コハク酸塩もまた吸湿性であった（ＤＶＳによって約４．１％〜１０％の重量増を示す）。
【００７４】
ｐＨ３の緩衝液および水における初期溶解度試験の結果を以下の表１に示す。ｐＨ３の緩衝液および水において、リン酸塩は、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、およびコハク酸塩より溶解性が大きかった。リン酸塩はまた、遊離塩基より水溶性が大きかった。
【００７５】
【表１】
化学合成
【実施例２】
【００７６】
式Ｉの化合物の遊離塩基の製造
【００７７】
【化７】
Ａ．Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物を密封管で１５０℃まで５時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリムの飽和水溶液で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）によって残渣を精製し、続いて、ジエチルエーテル中ですり混ぜることによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１．１０分（勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）。
【００７８】
Ｂ．４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン
１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液（１２０ｍＬ）を水素雰囲気下でＲＴで７時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することによって紫色固体として標題化合物５．３ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９：１）。
【００７９】
Ｃ．１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（７．６ｍｌ、５９．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃まで１５時間加熱する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９：１）によって残渣を精製することによって黄色固体として標題化合物６．２ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２．３５分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９：１）。
【００８０】
Ｄ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
この材料を文献（J.Appl.Chem.1955、5、358）に発表された改良手順によって調製した：市販の４，６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロパノール中の懸濁液（６０ｍｌ）を、内部温度が５０℃を超えて上昇しないような速度でエタノール中３３％メチルアミン（４０．１ｍｌ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５当量）に添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）を加え、形成された懸濁液を氷浴で５℃まで冷却する。沈殿生成物をろ別し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍｌ）および水で洗浄する。集めた材料を４５℃で終夜真空乾燥することによって無色粉末として標題化合物を得る：ｔＲ＝３．５７分（純度：＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ−ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］＋。
【００８１】
Ｅ．（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素）
Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン中溶液に２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル−イソシアナート（１．２５当量）を添加し、反応混合物を還流で１．５時間撹拌することによって標題化合物を調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９５：５）によって粗生成物を精製することによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：５６０．０／５６１．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９５：５）。分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２、計算値 Ｃ ５５．７２％ Ｈ ５．５７％ Ｎ １７．４９％ Ｏ ８．５６％ Ｃｌ １２．６５％；実測値 Ｃ ５５．９６％ Ｈ ５．８４％ Ｎ １７．１７％ Ｏ ８．４６％ Ｃｌ １２．５７％。標題化合物を下記とするような、ＸＲＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
【実施例３】
【００８２】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩形態Ａの製造
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２０００ｍｌ）を丸底フラスコに加えた。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）水溶液（２０００ｍｌ）を上記に少しずつ加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ポリプロピレンパッドで濾過した。パッドを温ＩＰＡ／水（１：１、２００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を合わせた。この清澄な溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で２０分間撹拌し、ゆっくりと室温（２５℃）まで冷却し、２４時間撹拌した。白色塩生成物を濾過によって集め、ＩＰＡ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で２日間６０℃でオーブンで乾燥することによってリン酸塩（形態Ａ）１１０ｇを得た。収率７０％。純度はＨＰＬＣにより＞９８％。分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ７Ｏ７Ｃｌ２Ｐ、計算値 Ｃ ４７．４２％ Ｈ ５．２０％ Ｎ １４．８９％ Ｏ １７．０１％ Ｃｌ １０．７７％ Ｐ ４．７０％；実測値 Ｃ ４７．４０％ Ｈ ５．１１％ Ｎ １４．７１％ Ｏ １７．１８％ Ｃｌ １０．７３％ Ｐ ４．８７％。標題化合物を下記とするような、ＸＲＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
【実施例４】
【００８３】
式Ｉの化合物の遊離塩基一水和物形態の製造
１５Ｍ水酸化アンモニウム（１０Ｌ、１５ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下１８℃で２２ｌの４つ首丸底フラスコに装入した。その溶液に、固体としての３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（６６０ｇ、１．００２ｍｏｌｅ；実施例３の方法によって調製された）を１時間にわたり１８℃で少しずつ加えた。生成した白色懸濁液を１８℃で１６時間撹拌した。リン酸塩が完全に遊離塩基に転換したことを確認するために、試料を取り出し、１Ｈ ＮＭＲによって調べた。ＮＭＲは、完全に遊離塩基に転換したことを示した。混合物を粗いフリット（４０〜６０ＡＳＴＭ）を備えた３Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過した。固体の遊離塩基の粒径が微細であるために濾過は遅く、約３時間を要した。固体を脱イオン水（１Ｌ）で洗浄した。この洗浄も非常に遅かった（１．５時間を要した）。固体を６０℃の真空（５トール）下で１６時間乾燥することによって遊離塩基６４２ｇを得た（理論値の１１４％、理論値＝５６１．１ｇ）。乾燥固体を１８℃で３時間脱イオン水（１０．５Ｌ）で再スラリー化した。固体を粗いフリット（４０〜６０ＡＳＴＭ）を備えた３Ｌの粗フリット焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過ケーキを脱イオン水（２Ｌ）ですすいだ。固体を真空（５トール）下６０℃で１６時間乾燥することによって一水和物としての遊離塩基（５５９ｇ、一水和物の理論量の９６．７％）を得た。
結晶形態の特徴づけ
【実施例５】
【００８４】
遊離塩基、リン酸塩（形態Ａ）および塩酸塩の物理化学的特性Ａ
Ａ．遊離塩基
無水遊離塩基は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ａを参照されたい）。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱すると、２１７℃（開始）で溶融し、次いで分解した（ＤＳＣサーモグラムについては、図２Ａを参照されたい）。無水塩基に対するＴＧＡを図３Ａに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。これは、高ｐＨで水性媒体に不溶性（ｐＨ６．８の緩衝液で約０．００００４ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ６．６７の水で約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であり、普通の有機溶媒ではやや溶けにくいから溶けにくいである。０．１−Ｎ ＨＣｌでは、無水遊離塩基は別の形態（塩酸塩形態のように）に変わる。遊離塩基の一水和物形態はまた、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては、図１Ｄを参照されたい）。無水遊離塩基のＳＥＭ顕微鏡写真を図５Ａに示す。
【００８５】
Ｂ．リン酸塩（形態Ａ）
リン酸塩は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ｂを参照されたい（リン酸塩（形態Ａ）））。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱すると、１８４．０℃（開始）で溶融し、次いで分解した（図２Ｂを参照されたい（リン酸塩（形態Ａ）））。リン酸塩のＴＧＡを図３Ｂに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。これは、ｐＨ６．８の緩衝液に不溶性（約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であるが、遊離塩基と異なり、水に可溶性であった（１．３ｍｇ／ｍＬ）。これは、普通の有機溶媒ではやや溶けにくかった。追加の溶解度の調査を以下に示す。リン酸塩（形態Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを図６に示す。最大０．６％の残留溶媒（イソプロパノール）をリン酸塩中に検出した。リン酸塩、形態ＡのＳＥＭ顕微鏡写真を図５Ｂに示す。
【００８６】
Ｃ．遊離塩基の塩酸塩
塩酸塩は、二水和物の形態において中程度の結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Eを参照されたい）。ＴＧＡを図３Ｃに示し、観察された重量減は、二水和物形態と一致する。塩酸塩は吸湿性であり、本発明の形態は、二水和物である。溶解度の調査結果を、実施例８、表３Ｄに示す。
【実施例６】
【００８７】
遊離塩基のリン酸塩の非晶質形態
リン酸塩（形態Ａ）約４０ｍｇを２５℃でテトラヒドロフラン／水（１：１）と混合した。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。撹拌をしないで、清澄なろ液を窒素流下に置くことによって乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた固体をＤＳＣおよびＴＧＡによってさらに評価した。−４０℃〜１４０℃に加熱した場合に、ＤＳＣサーモグラフ上に明確なガラス転移は観察されなかった。ＴＧＡサーモグラフ上で、試料は約１１５℃で分解を開始することが観察されたが、この温度は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い。以下の実施例１５も参照されたい。
【実施例７】
【００８８】
固有の溶解速度の決定
水中の固有の溶解速度をリン酸塩については、ｐＨ＝６．８および０．１Ｎ ＨＣｌで、遊離塩基一水和物については、ｐＨ＝６．８、４．５および０．１Ｎ ＨＣｌで決定した。Ｃａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用することによってＶａｎＫｅｌの装置で測定を実施した（表２）。リン酸塩は、水と０．１Ｎ ＨＣｌで遊離塩基よりも速やかな固有の溶解速度を実証した。
【００８９】
【表２】
【実施例８】
【００９０】
水性媒体における溶解度
無水および一水和物遊離塩基の一水和物の溶解度を、模擬および実際のヒト体液を含めての多様な水性媒体（例えば、ｐＨ６．８の緩衝液、ｐＨ４．５の緩衝液、ｐＨ１の緩衝液）で測定した。模擬体液の組成を以下の表３Ａ〜３Ｃに示す。
【００９１】
【表３Ａ】
【表３Ｂ】
【表３Ｃ】
【００９２】
ヒト体液を１２人のヒト対象から集めた。溶解度を上記と同様に２４時間後に評価した。結果を表４Ａおよび４Ｂで以下に作表する。
【００９３】
【表４Ａ】
【表４Ｂ】
【００９４】
リン酸塩の溶解度の調査を水性媒体およびヒト体液で２４時間実施した。ｐＨ１のＨＣｌで２４時間にわたる事前の平衡化なし（表４Ｃ）および平衡化あり（表４Ｄ）のリン酸塩に対する結果。後者の条件は、この時間でリン酸塩がＨＣｌ塩に転換することを示した。
【００９５】
【表４Ｃ】
【表４Ｄ】
【実施例９】
【００９６】
式Ｉの化合物の遊離塩基のＦＴ−ラマン分光法
式Ｉの化合物の一水和物および無水結晶性遊離塩基形態のＦＴ−ラマン分光法を上記のように実施した。式Ｉの化合物の無水遊離塩基形態に対するラマンスペクトルを図８Ａに示す。図８Ａのピークとして、３０６７、２９５０、２９２７、２８５４、２８２８、１６９０、１６１９、１５８５、１５３９、１４５８、１４０９、１３８５、１３５８、１２９７、１２３３、１１９１、１０９８、１０６２、９９８、８１９、７７８、７４２、６９５、６６８、６３７、４９８、４６８、４２０ｃｍ−１が挙げられる。一水和物遊離塩基に対するラマンスペクトルを図８Ｂに示す。図８Ｂのピークとして、２９５７、２８３１、１６１８、１５８０、１５１１、１４６５、１４１５、１３６１、１３１２、１２８４、１２２９、１１８６、１１４８、１０５７、９９４、８５４、７２１、６６１、６２４ｃｍ−１が挙げられる。
【実施例１０】
【００９７】
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析を上記のように実施した。解析の結果を以下の表５よび図９に示す。
【００９８】
【表５】
結晶形態の安定性の実証
【実施例１１】
【００９９】
溶液安定性
遊離塩基の溶液安定性をｐＨ１〜ｐＨ９の範囲の緩衝液で５０℃で１週間試験した。ｐＨ５以上では、遊離塩基は安定であり、最初からの微量不純物を考慮後は、分解は２％未満であった。ｐＨ３では、分解は約４％、ｐＨ１では、分解は約１５％であった。安定性を、水中および数種の有機溶媒中でも試験した（５０℃で１週間）。イソプロパノール中では、遊離塩基は、安定であり、アセトニトリルおよびメタノール中では約６〜７％の分解を示した。
【０１００】
リン酸塩、形態Ａは、イソプロパノールおよびアセトニトリル中で安定であり、メタノール中で約８％の分解を示した。水中では、遊離塩基は安定であるが、リン酸塩は、約４５％の分解を示した。このことは、リン酸塩を経口で投与することに影響を与えるものではない；事実、以下で実証されるように、リン酸塩は、遊離塩基より約２倍高い生物利用能を有する。機構に拘泥するものではないが、遊離塩基とリン酸塩の間の安定性の相違は、遊離塩基に比べてより大きいリン酸塩の水溶性、および分解速度を増進できる、リン酸塩によって水のｐＨが低下する傾向のためであるという可能性がある。遊離塩基とリン酸塩の両方が、１：１アセトニトリル／水中で最大の分解を示した（それぞれ、約８％および７０％）。
【０１０１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析に基づいて、遊離塩基の尿素官能基が以下に示すように加水分解し、それによって２つの主たる加水分解生成物がもたらされると思われる。ＨＰＬＣ−ＭＳによる２つの主たる分解ピークは、予想された分子イオン（２．１分のＨＰＬＣピークに対してＭＨ＋＝３１３、および８．６分のＨＰＬＣピークに対してＭＨ＋＝２２２）を示した。さらなる確認として、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリンの真正試料をまたＨＰＬＣ内に注入したが、滞留時間およびＵＶスペクトルは、後で溶離するＨＰＬＣ分解ピークとの満足な一致を示した。
【０１０２】
【化８】
【実施例１２】
【０１０３】
固体状態の安定性
固体状態で、試料を８０℃で１週間、密封容器中および相対湿度７５％下でストレスを加えた。無水遊離塩基およびリン酸塩（形態Ａ）の結晶形態は、単独でおよび１％混合物としての添加剤の存在下で、固体状態で安定であることが実証された。ＨＰＬＣによって評価された場合に、無水遊離塩基の分解生成物の量は、１％以下であったが（ピーク面積に基づいて）リン酸塩の分解量は、１．４％以下であった。それぞれの多形のＸＲＰＤは、形態の変化を示さなかった。
【実施例１３】
【０１０４】
溶媒との平衡化の効果
Ａ．室温
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを、室温で少なくとも２４時間、多様な溶媒２ｍｌと平衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得られた固体をＸＲＰＤによって調査した。表６に列挙された溶媒については新規なＸＲＰＤ図形は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
【０１０５】
遊離塩基を水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およびアセトン中で平衡させ、上記のように、ＸＲＰＤによって分析した。新規なＸＲＰＤ図形は観察されなかった。
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
Ｂ．５０℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇもまた少なくとも２４時間約５０℃で溶媒２ｍｌと平衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得られた固体をＸＲＰＤによって調査した。新規なＸＲＰＤ図形は、表７に列挙されたいかなる溶媒についても観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
【０１０８】
【表７】
【実施例１４】
【０１０９】
熱飽和溶液からの結晶化の効果
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを６０℃で溶媒２ｍｌに溶解した。溶液を濾過した。得られた清澄ろ液を氷浴中で冷却し、かき混ぜた。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、ＸＲＰＤによって調査した。水とメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの結晶化に際していかなる多形形態の変化も観察されなかった。ＤＭＳＯを使用した場合にのみ、形態の変化がＸＲＰＤによって認められた。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
【実施例１５】
【０１１０】
蒸発による結晶化の効果
Ａ．２５℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを２５℃で溶媒２ｍｌと混合した。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。ろ液を窒素流下に置き、溶媒を蒸発させた。残留固体を集め、調査した。上記の蒸発を撹拌なしで実施した。撹拌なしでＴＨＦ／水（１：１）から蒸発させると、形態Ｂに類似のＸＲＰＤ図形を有する（図１Ｃを参照されたい）固体が一度に得られた。次いで、こうした条件下で、形態Ｂと異なる非晶質材料を得た。同様に、水とエタノール、２−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの蒸発結晶化によって非晶質材料を得た。溶液を蒸発中に撹拌した場合、形態Ａを常に得た；これは、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
【０１１１】
Ｂ．５０℃
同じ実験（２５℃での蒸発に対して上記で説明したような）を５０℃で実施した。こうした条件下で、非晶質材料を一部の非撹拌溶液のみから得た。表８に示すように、他の非撹拌溶液は、形態Ａをもたらした。溶液を撹拌した場合、やはり形態Ａを得たが、これは、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
【０１１２】
【表８】
【実施例１６】
【０１１３】
溶媒の添加による沈殿の効果
異なる溶媒の２つの組合せを試験した。リン酸塩（形態Ａ）を溶解度が大きいＤＭＳＯに溶解した。形態Ａが、極めて不溶性である溶媒（アンチ溶媒）を溶液に添加した。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、ＸＲＰＤによって調査した。以下の溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンのいずれの場合も形態の変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
【実施例１７】
【０１１４】
圧縮下の安定性
リン酸塩（形態Ａ、３００ｍｇ）を油圧プレスを用いて４０００ポンドで５分間圧縮した（錠剤の直径８ｍｍ）。ＸＲＰＤによって結晶の改変による変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
【実施例１８】
【０１１５】
造粒下の安定性
溶媒（水またはエタノール）を乳鉢中の固体が十分に湿るまで乳鉢中に置かれたリン酸塩（形態Ａ）に滴下し、ペースト状コンシステンシーが得られるまで乳棒を使用して粉砕した。ペーストを約４０℃および減圧下で８時間超乾燥した。固体をＸＲＰＤによって評価し、ＸＲＰＤスペクトルの変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
【実施例１９】
【０１１６】
加熱および冷却下の安定性
溶融急冷後の２番目のＤＳＣランに続いてこれを観察した。溶融の開始を１８３．２℃で認めた。溶融の開始の直後に、試料は、１８５．９℃で分解を開始した。これ以上の試験を実施しなかった。
【実施例２０】
【０１１７】
水の収着および脱着の実験
遊離塩基（無水および一水和物）およびそのリン酸塩（形態Ａ）をＶＴＩブランドの装置を使用することによって収着および脱着サイクルにかけた。実験後に固体を集め、分析した。図３Ａ（遊離塩基）および３Ｂ（リン酸塩（形態Ａ））は、ＴＧＡ装置に記録された水の収着−脱着等温線を示す。ＤＶＳプロットを図４Ａ（遊離塩基、無水）、４Ｂ（リン酸塩（形態Ａ））および４Ｃ（遊離塩基、一水和物）に示す。リン酸塩（形態Ａ）の場合の最大水吸収量は、２５℃、最大９５％の相対湿度（ｒｈ）で２％未満であった（すなわち、０．７％）（表９を参照されたい）。一水和物の場合の最大の水吸収量は、２５℃、最大ＲＨ９５％で１．４％未満であった。水含量約３％を有する一水和物は、実験中に完全に乾燥することができなかったが、除去できた水は、可逆的に再吸収された。一水和物形態が存在する水平域は、ＲＨ１０％〜９５％の範囲内であり、２番目の脱着サイクルにわずかなヒステリシスがあることが判明した。
【０１１８】
【表９】
リン酸塩の優れた治療特性
【実施例２１】
【０１１９】
リン酸塩の薬物動態特性
遊離塩基（および上記で説明したような他の酸塩）に比べてリン酸塩の水溶性が大きいために、溶液製剤（または組成物）が開発された。これは、遊離塩基では、溶解度の制限のために不可能であろうと思われる。この実験では、リン酸塩を以下のようにして調製した。ガラスバイアルで、遊離塩基１０．７ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解した。アセトン中のリン酸（１．７６ｍｌ）（０．０１Ｍ）を加えた。混合物を約２分間で５０℃まで温めた。室温で部分蒸発させるためにバイアルを開放しておいた。終夜、懸濁液を形成し、これを濾過し、灰白色粉末約５．５ｍｇを得た。多様に製剤化された活性薬剤（遊離塩基およびそのリン酸塩）のラットにおける生物利用能を以下に作表する（表１０）。
【０１２０】
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の技術は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の無水多形、水和多形および非晶質形態、その塩、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
【０００２】
背景
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（２００５年６月２３日に出願され、その全体の参照により本明細書に組み込まれているＵＳＳＮ １１／５７０９８３に記載されている）は、式Ｉの構造を有する。
【０００３】
【化１】
式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤であり、タンパク質キナーゼによって媒介される増殖性疾患の治療において有用である。詳細には、式Ｉの化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２およびＲｅｔキナーゼを阻害する。したがって、これは、ＡＭＬ、メラニン細胞性新生物、乳癌、結腸癌、肺癌（特に、小細胞肺癌）、前立腺癌またはカポジ肉腫を含めた癌の治療において有用である。
【０００４】
特定の薬物の活性医薬成分（ＡＰＩ）の結晶形態は、しばしば、薬物の調製の容易度、吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤化の容易度、胃腸液への溶解速度およびｉｎ ｖｉｖｏ生体利用効率の重要な決定因子であることは周知である。結晶形態は、物質の同じ組成物が、特定の結晶形態に特異的である異なる熱力学的特性および安定性をもたらす異なる格子配列として結晶化する場合に生ずる。結晶形態にはまた、同じ化合物の異なる水和物または溶媒和物が含まれてもよい。どの形態が好ましいかを決定する場合、形態の多くの特性が比較され、好ましい形態が、多数の物理特性変数に基づいて選定される。調製の容易度、安定性など一定の態様が重要であると見なされる一部の状況下では、ある形態が好ましい場合があるということは、全く当然である。他の状況では、溶解速度がより大きく、および／または生体利用効率がより優れているという理由で、異なる形態が好ましい場合がある。特定の化合物またはある化合物の塩が多形を形成するかどうか、任意のかかる多形が治療組成物における商業的な使用に適しているかどうか、またどの多形がかかる望ましい特性を示すかを予想することは現状では不可能である。
【０００５】
概要
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態および非晶質形態、結晶形態および非晶質形態を含む組成物、ならびに結晶形態および非晶質形態および組成物を調製する方法が提供される。本発明の技術は、限定されないが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔキナーゼから選択されるキナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善できるものを含め、多様な疾患を治療するために、式Ｉの化合物の結晶形態または非晶質形態およびその組成物を使用する方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｅは、式Ｉの化合物の遊離塩基（図１Ａ）およびそのリン酸塩：形態Ａ（図１Ｂ）；および形態Ｂ（図１Ｃ）、遊離塩基一水和物（図１Ｄ）、ならびに塩酸塩二水和物（図１Ｅ）のＸＲＰＤを示す図である。
【図１Ｂ】（上記の通り）
【図１Ｃ】（上記の通り）
【図１Ｄ】（上記の通り）
【図１Ｅ】（上記の通り）
【図２Ａ】図２ＡおよびＢは、無水遊離塩基としての（図２Ａ）およびリン酸塩としての（形態Ａ、図２Ｂ）式Ｉの化合物に対するＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２Ｂ】（上記の通り）
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、無水遊離塩基としての（図３Ａ）、リン酸塩としての（形態Ａ、図３Ｂ）、および塩酸塩としての（二水和物、図３Ｃ）式Ｉの化合物に対するＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図３Ｂ】（上記の通り）
【図３Ｃ】（上記の通り）
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｃは、２５℃でＤＶＳによって集められた、無水遊離塩基としての（図４Ａ）、リン酸塩としての（形態Ａ、図４Ｂ）および一水和物遊離塩基としての（図４Ｃ）式Ｉの化合物に対する収着−脱着等温線を示す図である。
【図４Ｂ】（上記の通り）
【図４Ｃ】（上記の通り）
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、結晶性遊離塩基としての（図５Ａ）およびリン酸塩としての（形態Ａ、図５Ｂ）式Ｉの化合物のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】（上記の通り）
【図６】図６は、式Ｉの化合物のリン酸塩（形態Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図７】図７は、遊離塩基一水和物のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図８Ａ】図８Ａおよび８Ｂは、無水遊離塩基としての（図８Ａ）および遊離塩基の一水和物としての（図８Ｂ）式Ｉの化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【図８Ｂ】（上記の通り）
【図９】図９は、式Ｉの化合物の遊離塩基一水和物形態の基本セルの単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【０００７】
詳細な説明
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水および水和結晶形態（遊離塩基）ならびにそのリン酸塩を提供する。
【０００８】
【化２】
【０００９】
一実施形態では、本発明の技術は、２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する遊離塩基の無水結晶形態を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の無水形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約１２．０°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの特性ピークを含むことがある。Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１１．９°、約２１．３°、および約２２．６°のピークから選択される１つ、２つ、または３つの追加の特性ピークをさらに含むことがある。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。本明細書では、２θの値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピークに対するかかる値が±０．４°の変動を許されることを示す。一部の実施形態では、個々のピークに対する２θの値は、±０．２°の変動が許される。
【００１０】
遊離塩基の無水結晶形態は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図２Ａに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。本明細書では、吸熱、発熱、ベースラインシフトなどの特性に関して「約」および「実質的に」という用語は、それらの値が±２°変動し得ることを示す。ＤＳＣの場合、観察される温度変動は、温度変化の速度、および試料調製の技法、および用いた特定の装置によって決まる。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関連して本明細書に報告された値は、±４°の変動が許される。
【００１１】
遊離塩基の無水結晶形態はまた、ラマン分光法によって特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約３０６７、約２９２７、約２８２８、約１６９０、約１５８５、約１４５８、約１３８５、約１３５８、約１０９８、約１０６２、約８１９、約７７８、約６９５、約６６８、約６３７、約４９８、約４６８、および約４２０ｃｍ−１に１つまたは複数の特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図８Ａに示すのと同様なラマンスペクトルを有する。本明細書では、波数値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピークに対するかかる値に±２ｃｍ−１の変動が許されることを示す。
【００１２】
一態様では、本発明の技術は、２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する遊離塩基の結晶性一水和物を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約２１．２°および１９°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の一水和物形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約４．７°、約９．４°、約１１．０°、約１８．８°、約２０．３°、および約２１．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの特性ピークを含むことができる。遊離塩基の一水和物形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約１１．８°、約１５．３°、約１６．２°、約１９．１°、約２２．３°、約２２．８°および約２５．３°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つの特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図１Ｄに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００１３】
遊離塩基の結晶性一水和物形態は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、約２１１℃に吸熱の開始を示すＤＳＣサーモグラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図７に示すのと同様なＤＳＣサーモグラムおよび／またはＴＧＡサーモグラムを有する。図７のＴＧＡサーモグラムは、試料の質量６．７ｍｇから約０．２ｍｇの減少、または重量の３．１％の減少をベースにして、水分子（分子量１８）が一水和物から減少した（分子量５７８；および１８／５７８×１００＝３．１％）ことを実証している。
【００１４】
遊離塩基の一水和物結晶形態はまた、ラマン分光法によっても特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５７、約２８３１、約１６１８、約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約１５８０、約１４１５、約１３１２、約１２８４、約１１８４、約１０５７、約８５４、約７２１、約６６１、および約６２４ｃｍ−１に特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図８Ｂに示すのと同様なラマンスペクトルを有する。
【００１５】
別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水結晶性モノリン酸塩（またはリン酸塩）を提供する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
別の実施形態では、無水結晶性モノリン酸塩は、２θを単位として約１５°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａである。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン酸塩（またはリン酸塩）の無水結晶形態（形態Ａ）は、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する。したがって、リン酸塩の形態Ａに対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°、および約２２．４°、約２２．９°、および約２７．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個の特性ピークを含むことができる。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００１８】
リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００１９】
別の態様では、本発明の技術は、２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂの無水結晶性モノリン酸塩を提供する。一実施形態では、リン酸塩の形態Ｂは、実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００２０】
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態を提供する。
【００２１】
【化４】
【００２２】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態のＸＲＰＤは、特性ピークを示さない。非晶質形態に対しては、明確なガラス転移はＤＳＣによって観察されなかったが、ＴＧＡ中に、試料は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い温度である約１１５℃で分解を開始した。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の塩酸塩（またはヒドロクロリド）を提供する。
【００２４】
【化５】
【００２５】
一実施形態では、塩酸塩は結晶性二水和物である。二水和物は、２θを単位として約１０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有することがある。一部の実施形態では、塩酸塩は、実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する。
【００２６】
本発明の技術の結晶形態を特徴づけるための上記の技法に加えて、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ線回折、ＤＳＣ、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）、結晶形態学、固体状態核磁気共鳴法、ラマン散乱法、赤外（ＩＲ）分光法もまた、本発明の技術の他の結晶性または非晶質形態を特徴づけるのに有用であり得る。
【００２７】
別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物（遊離塩基）の懸濁液をリン酸と接触させることによって形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を提供するステップを含む、形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を作製する方法を提供する。
【００２８】
【化６】
一実施形態では、式Ｉの化合物の懸濁液は、イソプロパノールを含む。別の実施形態では、本方法は、懸濁液から形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を結晶化させるステップをさらに含む。別の実施形態では、本方法は、結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップをさらに含む。
【００２９】
本方法のある種の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基のモル量に対して、約１当量〜約１０当量、約２当量〜約９当量、約３当量〜約８当量、または約４当量〜約７当量の量で存在する。他の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基のモル量に対して、約２当量〜約４当量、または約３当量の量で存在する。ある種の実施形態では、遊離塩基の懸濁液とリン酸は、約２時間〜約４０時間、約４時間〜約２０時間、または約８時間〜約１０時間反応または接触する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、約２５℃〜約１００℃、約４０℃〜約８５℃、または約５５℃〜約７０℃の範囲の温度で反応する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、反応に用いた溶媒が還流する温度で反応する。ある種の実施形態では、反応は、反応物質、および実質的に水を含まない（すなわち、ほとんど完全に水を含まない）１つまたは複数の溶媒を使用することによって実施される。
【００３０】
本発明の技術の方法によって得られた形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態は、例えば、乾燥、精製などのステップにさらにかけることができる。単離された結晶は、適切な温度で乾燥にかけることができる。一実施形態では、結晶は、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約３０℃〜約７０℃の範囲の温度で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥される。一実施形態では、結晶は、例えば、約１０ｍｂａｒ〜約４０ｍｂａｒの範囲の減圧下で乾燥される。乾燥ステップは、適切な時間で実施することができる。したがって、一実施形態では、結晶は、約１〜約７２時間、約２〜約３６時間、または約４〜約１８時間という期間で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約４８時間乾燥される。
【００３１】
式Ｉの化合物のリン酸塩を使用することによって遊離塩基の一水和物を調製することができる。例えば、リン酸塩は、水酸化アンモニウム水溶液などの無機塩基の水溶液中に溶解することができる。時間と共に、遊離塩基は、結晶性一水和物として析出する。任意選択で、濾過、洗浄および乾燥などの追加のステップを使用することによって、リン酸塩が上記のように単離されたのと同様に、遊離塩基の結晶性一水和物を単離することができる。
【００３２】
本発明の技術の結晶形は、実質的に純粋な形態で単離することができる。「実質的に純粋な」とは、５０重量％超の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素が、本明細書で開示の結晶形態のうちの１つの中に存在することを意味する。本発明の技術の単離された、または実質的に純粋な結晶形態の一部の実施形態では、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素は、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の指定の形態として存在する。例えば、ある種の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ａ，形態Ｂまたは非晶質形態で存在する遊離塩基のリン酸塩を提供する。他の実施形態では、本発明の技術は、全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、結晶性無水遊離塩基、遊離塩基の結晶性一水和物、または遊離塩基の非晶質形態で存在するように遊離塩基を提供する。さらなる他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって、全体の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、塩酸塩の非晶質または結晶性の二水和物形態である遊離塩基の塩酸塩を提供する。
【００３３】
本発明の技術はまた、本明細書に記載されたようなある種の疾患を治療するために、本発明の技術の１つまたは複数の無水もしくは水和の結晶性または非晶質形態（例えば、遊離塩基、そのリン酸塩または塩酸塩の）を薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦形剤などと混合することによって調製できる医薬組成物および医薬を提供する。
【００３４】
したがって、別の態様では、本発明の技術は、本発明の技術の無水もしくは水和の結晶形態または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、および／または賦形剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、無水結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化合物である。一実施形態では、水和結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化合物の一水和物である。別の実施形態では、無水結晶形態は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩である。別の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ａである。別の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ｂである。一実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン酸塩は、非晶質である。別の実施形態では、形態は、式Ｉの化合物の塩酸塩である。例示的な実施形態では、塩酸塩は、結晶性二水和物または非晶質形態である。
【００３５】
かかる組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液剤の形態であってよい。一実施形態では、組成物は、実質的に水を含まない。本発明の組成物は、例えば、経口および非経口投与による多様な投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与として、限定されないが、皮下、静脈、腹腔、および筋肉注射が挙げられる。以下の投与形態が、例として提供されるが、本発明の技術を限定するものとして見なすべきではない。
【００３６】
注射用投与形態は、一般に、油性懸濁液または水性懸濁液を含み、該懸濁液は、適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって調製することができる。注射用形態は、溶液相であってもよく、懸濁液の形態であってもよく、これらは、溶媒または賦形剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルとして、滅菌水、リンゲル溶液、または等張性の生理食塩水が挙げられる。ある種の実施形態では、かかる水性の注射用形態は、対象へ投与する直前に調製される（またはもどされる）。あるいは、滅菌油を、溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。通常、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含め、油または脂肪酸は、不揮発性である。
【００３７】
注射用として、医薬組成物および／または医薬は、上記のような適切な溶液でもどすのに適した粉末であってよい。こうした粉末の例として、限定されないが、凍結乾燥、ロータリー乾燥もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射用として、医薬組成物は、任意選択で、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物利用能調節剤、および、それらの組合せを含有することができる。
【００３８】
経口、口腔、および舌下投与用として、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤は、固体投与形態として許容される。これらは、例えば、本発明の技術の１つまたは複数の無水結晶形態をデンプンや他の添加物などの少なくとも１つの添加物と混合することによって調製することができる。適切な添加物は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投与形態は、投与を補助するために、不活性賦形剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンやソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなどの酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤などの他の成分を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理することができる。
【００３９】
経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、および溶液剤の形態であってよく、これらは、水などの不活性賦形剤を含有することもできる。医薬組成物および医薬は、限定されないが、油、水、アルコール、およびそれらの組合せなどの滅菌液体を使用することによって液状懸濁液または溶液として調製することができる。医薬として適切な、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口または非経口投与用として添加することができる。ある種の実施形態では、特に遊離塩基モノリン酸塩の結晶形態の液体投与形態は、実質的に水を含まない。
【００４０】
以上で注記したように、懸濁剤は、油を含むことができる。かかる油として、限定されないが、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液の調製にはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなど脂肪酸エステルを含有することもできる。医薬組成物の懸濁液は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油や石油などの石油系炭化水素；および水を懸濁医薬組成物で使用することもできる。
【００４１】
上記の代表的な投与形態の他に、薬学的に許容される添加剤および担体が、一般に、当業者に公知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)に記載されている。
【００４２】
本発明の技術の医薬組成物は、以下に記載するように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および徐放型になるように設計することができる。したがって、医薬組成物はまた、放出制御型または放出遅延型として調製することもできる。
【００４３】
本発明の組成物は、放出延長型形態で投与することによって長期間の貯蔵および／または送達効果をもたらすことができる。したがって、医薬組成物および医薬は、圧縮してペレットまたはシリンダーにすることができ、デポ注射としてまたはステントなどのインプラントとして筋肉内または皮下にインプラントすることができる。かかるインプラントは、シリコーンや生分解性ポリマーなど公知の不活性材料を用いることもできる。
【００４４】
具体的な用量は、対象の疾患の状態、年齢、体重、全体の健康状態、性別、および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組合せに応じて調整することができる。治療有効量を含有する上記の投与形態のいかなるものも、十分に日常の実験の限界内であり、したがって、十分に本発明の技術の範囲内である。
【００４５】
ある種の他の実施形態では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の遊離塩基であって、組成物中の全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、無水形態としてまたは一水和物形態として存在する式Ｉの化合物の遊離塩基を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基であって、遊離塩基の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、無水形態としてまたは一水和物形態として組成物中に存在する遊離塩基から本質的になる。
【００４６】
ある種の他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩であって、組成物中の遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、形態Ａとして、形態Ｂとして、または非晶質形態として存在する遊離塩基のリン酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、形態Ａとして、形態Ｂとして、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基のリン酸塩から本質的になる。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって、組成物中の遊離塩基の全塩酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、二水和物として、または非晶質形態として存在する遊離塩基の塩酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基の塩酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、二水和物として、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基の塩酸塩から本質的になる。
【００４８】
別の態様では、本発明の技術は、疾患に罹患している対象に本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方法を提供する。別の実施形態では、本発明の技術は、対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使用を提供する。本発明の技術の一部の実施形態では、キナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４からなる群から選択される。
【００４９】
本発明の技術の文脈内の治療とは、障害または疾患に伴う症状の全部または一部の緩和、またはそうした症状のさらなる進行または悪化の遅延または停止、または疾患または障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防または回避する傾向を意味する。かかる疾患または障害として、限定されないが、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物が挙げられる。
【００５０】
例えば、上述のキナーゼ媒介障害を含む疾患を治療するという文脈内では、成功した治療として、１つまたは複数の対応するキナーゼのレベルまたは活性の低減によって測定した場合に、症状の緩和、または疾患の進行の遅延または停止を挙げることができる。本明細書では、「治療有効量」は、治療される障害または疾患に伴う症状の全部または一部を緩和し、またはその症状のさらなる進行または悪化を遅延または停止させ、または疾患または障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防しまたは予防するための方法を提供する、式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態（遊離塩基を含む）、または式Ｉの化合物のリン酸塩の無水結晶形態または非晶質形態、式Ｉの化合物の塩酸塩（二水和物または非晶質形態を含む）、またはそれらを含む組成物の量を指す。対象は、本明細書に開示された、式Ｉの化合物の任意の形態またはそれを含む組成物の投与から利益を得ることができる任意の動物である。一部の実施形態では、対象は、哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えばラットやマウスなどのげっ歯類である。通常、哺乳類はヒトである。
【００５１】
無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または本発明の技術の任意のかかる形態を含む組成物の治療有効量は、投与経路および投与形態に応じて変えることができる。式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態の有効量は、通常、約０．０１から最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より通常には、約０．０５から最大２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に入る。通常、無水もしくは水和結晶形態、非晶質形態および本発明の技術のかかる形態を含む組成物は、高い治療指数を示す医薬組成物が提供されるように選択される。治療指数は、毒性効果と治療効果の間の用量比であり、該比は、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培地または実験動物における標準医薬手順によって決定される。
【００５２】
本明細書で参照されたすべての刊行物、特許出願、交付済み特許、および他の文書は、参照により本明細書に組み込まれているが、これは、それぞれの個別の刊行物、特許出願、交付済み特許、および他の文書を、全体の参照により本明細書に組み込むように具体的にかつ個別的に指示されているのと同等である。参照により組込まれているテキスト中に含まれている定義は、本開示の定義と矛盾する場合には排除される。
【００５３】
このように総括的に説明された本発明の技術は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されようが、該実施例は、例示するために提供されるものであり、本発明の技術を限定するものではない。
【００５４】
実施例
化学および生物学の用語に関して、以下の短縮形を本開示全体を通して使用する。
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定法
ＤＶＳ： 動的蒸気収着法
ＥＳＩ−ＭＳ： エレクトロスプレイイオン化質量分光法
ＦＴ−ＩＲ： フーリエ変換赤外
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ： イソプロパノール
Ｍ： モルの
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｎ ＨＣｌ： １規定ＨＣｌ
ＮＭＲ： 核磁気共鳴分光法
ＲＨ： 相対湿度
ＲＴ： 室温
ＳＥＭ： 走査型電子顕微鏡法
ＴＧＡ： 熱重量分析法
ＵＶ： 紫外
ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折
【００５５】
用いた一般的方法、装置、および標準
ｐＨ値
溶液のｐＨを例示のように決定した：遊離塩基またはその塩約１０ｍｇを２０ｍｌバイアルに移し、対応する緩衝液または水１０ｍｌをそれに加えた。溶液を連続撹拌しながら、ｐＨを測定した。ｐＨ測定は、マイクロＰＨ電極を使用することなど、多様な方法によって実施することができる。
【００５６】
溶解度の決定
過剰の遊離塩基（式Ｉの遊離塩基）、そのリン酸塩（遊離塩基のモノリン酸塩）、または別の酸塩を２５±０．５℃で１日間溶媒中で平衡させた。得られたスラリーを濾過し、ろ液をＨＰＬＣによる溶解度決定のために使用した。
【００５７】
固有溶解
固有溶解速度測定を、ペレット圧力２０００ポンドで０．５ｃｍ２ＶａｎＫｅｌパンチおよびダイ集合体において実施した。撹拌速度２００ｒｐｍでファイバー光学溶解システム（Ｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）およびＣａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用することによって溶解を測定した。溶液媒体を３７±０．５℃に保持し、濃度測定を２６０ｎｍで行った。
【００５８】
吸湿性
２５±０．５℃でＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ−１を使用することによって収着／脱着等温線から吸湿性を測定した。７５％、８５％および９５％を含めて多様な湿度で試料を評価した。
【００５９】
多形性状
試料のスラリーを２５±０．５℃で２４時間高速で撹拌し、濾過し、集めた固体をＸＲＰＤによって分析した。
【００６０】
ＨＰＬＣ法
装置：水；カラム：シンメトリＣ１８、粒子径３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ；カラム温度：３５度；流速：１ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡおよびＢ＝アセトニトリル；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入量：約２μｇ；賦形剤：６０：４０（ｖ／ｖ）アセトニトリル／０．２％リン酸水溶液；および勾配：１０分にわたり１０〜７０％Ｂ。
【００６１】
ＴＧ法
装置：ＴＡ装置Ｑ５００；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度：１０℃／分；窒素流：６０ｍｌ／分。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ８５０；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度：２０℃／分；窒素流：４０ｍｌ／分。
【００６２】
ＳＥＭ法
装置：Ｊｅｏｌ ＪＳＭ６３００。
【００６３】
ＤＳＣ法
装置：ＴＡ装置Ｑ１０００；温度範囲：室温〜２１０℃；走査速度：１０℃／分；窒素流：６０ｍＬ／分。
【００６４】
Ｘ線結晶学的方法
グラファイト−単色Ｃｕ（Ｋα）−精密焦点密封管発生器からの放射線およびＳＭＡＲＴソフトウェアを使用するＳｍａｒｔ ６０００ＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳスリーサークル回折計。データ処理およびグローバルセルリファインメントをＳａｉｎｔで実施した。異なる角度設定で測定された対称関連反射の強度に基づいて、準経験的吸収補正を適用した。デュアルスペースリサイクリング法および続いてのＤＦ合成によって構造を解析し、ＳＨＥＬＸＴＬプログラム一式を使用することによるＦ２についてのフルマトリックス最小二乗法に基づいて精密化した。
【００６５】
ＸＲＰＤ法
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；照射：ＣｕＫα（３０ｋＶ、４０ｍＡ）；可変スリットＶ１２ｍｍ；走査範囲２〜４０°（２θ値）；走査速度ステップ当り０．３秒。あるいは、Ｓｃｉｎｔａｇ，Ｉｎｃ製のＸＤＳ２０００を使用した；照射：ＣｕＫα（４５ｋＶ、４０ｍＡ）；ダイバージェンススライス：３ｍｍおよび２ｍｍ；測定スライス：０．３ｍｍおよび０．２ｍｍ；チョッパー０．０２ｇｒｄ；走査時間：６分（フレーム当り３分）；走査範囲：２°〜３５°または４０°（２θ値）；走査速度０．５°／分（２θ値）。
【００６６】
ＩＲ法
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｇｎａ５６０；モード：透過；走査範囲：４０００ｃｍ−１〜６００ｃｍ−１。
【００６７】
ラマン法
装置： Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ；ＡＰＴ：３．５ｍｍ；６４スキャン；ＲＥＳ２。
塩のスクリーニング
【実施例１】
【００６８】
式Ｉの遊離塩基の酸塩のスクリーニング
式Ｉの遊離塩基（以下の実施例２に記載されたのと同様にして調製した）および多様な異なる酸：酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸（Ｄ、Ｌ）マレイン酸、リンゴ酸（Ｌ）、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（Ｄ）、および酒石酸（Ｌ）を用いて塩のスクリーニング実験を実施した。遊離塩基（３０ｍｇ）をＴＨＦ１２ｍＬに溶解した。この溶液の分取液０．１ｍｌずつを９６ウェルフォーマット（Ｚｉｎｓｓｅｒ Ｃｒｉｓｓｙブロック）結晶化ブロックに分配した。遊離塩基約０．２５ｍｇをそれぞれのウェルに送達した；また、対応する酸のアセトン中０．０１Ｍ溶液０．０４４ｍｌをそれぞれのウェルに添加した。ブロックをプレスリット蓋で覆い、次いで、溶媒混合物を室温で約１０時間蒸発させた。
【００６９】
酢酸、安息香酸、クエン酸、馬尿酸、乳酸、マレイン酸、およびリンゴ酸を用いた試行は、遊離塩基または非晶質固体と同じＸＲＰＤ図形を有する固体をもたらした。フマル酸、臭化水素酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、硫酸、または酒石酸では低結晶性の固体を得た。リン酸では、１９０プルーフエタノールから塩の結晶形態を得た。結晶性または実際の合成の容易さのために、リン酸、塩酸、マロン酸、メタンスルホン酸、およびコハク酸から形成された固体を結晶性および吸湿性に関してさらに評価した。
【００７０】
リン酸塩が非常に結晶性がよいことが判明した。ＤＶＳ収着／脱着等温線によって評価された吸湿性は、ＲＨ９５％でも、水の吸収による重量増加が２％未満であることが観察されることを示した。ＲＨ７５％および８５％では、重量増加が１％未満であることが観察された。
【００７１】
塩酸塩では、複数の多形の存在を示す数種のＸＲＰＤ図形が観察された。こうした塩の大部分は、結晶性が低かった。二水和物は、もっとも結晶性がよいことが確認された。塩酸塩は、リン酸塩より吸湿性が大きかった。塩酸塩の一形態では、ＤＶＳによって約４．１％（ＲＨ７５％）〜約１６．９％（ＲＨ９５％）の重量増加が観察された。
【００７２】
マロン酸塩では、観察されたＸＲＰＤ図形に基づき、４つの形態を確認した。さらに評価された１つは、結晶が壊れ易いことを示し、一度のみ作製され、湿潤パターンを有し、吸湿性であった（試験されたすべての湿度で重量増が約１０％）。
【００７３】
メタンスルホン酸（またはメシル酸）塩では、数種のＸＲＰＤ図形を観察し、そのうちの１つのみが安定的に作製することができたが、吸湿性であった（ＤＶＳによって約２．６％〜１０％の重量増を示す）。同様に、コハク酸塩もまた吸湿性であった（ＤＶＳによって約４．１％〜１０％の重量増を示す）。
【００７４】
ｐＨ３の緩衝液および水における初期溶解度試験の結果を以下の表１に示す。ｐＨ３の緩衝液および水において、リン酸塩は、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、およびコハク酸塩より溶解性が大きかった。リン酸塩はまた、遊離塩基より水溶性が大きかった。
【００７５】
【表１】
化学合成
【実施例２】
【００７６】
式Ｉの化合物の遊離塩基の製造
【００７７】
【化７】
Ａ．Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物を密封管で１５０℃まで５時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリムの飽和水溶液で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）によって残渣を精製し、続いて、ジエチルエーテル中ですり混ぜることによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１．１０分（勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）。
【００７８】
Ｂ．４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン
１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液（１２０ｍＬ）を水素雰囲気下でＲＴで７時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することによって紫色固体として標題化合物５．３ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９：１）。
【００７９】
Ｃ．１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（７．６ｍｌ、５９．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃まで１５時間加熱する。ＲＴまで冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９：１）によって残渣を精製することによって黄色固体として標題化合物６．２ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２．３５分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９：１）。
【００８０】
Ｄ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
この材料を文献（J.Appl.Chem.1955、5、358）に発表された改良手順によって調製した：市販の４，６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロパノール中の懸濁液（６０ｍｌ）を、内部温度が５０℃を超えて上昇しないような速度でエタノール中３３％メチルアミン（４０．１ｍｌ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５当量）に添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）を加え、形成された懸濁液を氷浴で５℃まで冷却する。沈殿生成物をろ別し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍｌ）および水で洗浄する。集めた材料を４５℃で終夜真空乾燥することによって無色粉末として標題化合物を得る：ｔＲ＝３．５７分（純度：＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ−ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］＋。
【００８１】
Ｅ．（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素）
Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン中溶液に２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル−イソシアナート（１．２５当量）を添加し、反応混合物を還流で１．５時間撹拌することによって標題化合物を調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９５：５）によって粗生成物を精製することによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：５６０．０／５６１．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水性、９５：５）。分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２、計算値 Ｃ ５５．７２％ Ｈ ５．５７％ Ｎ １７．４９％ Ｏ ８．５６％ Ｃｌ １２．６５％；実測値 Ｃ ５５．９６％ Ｈ ５．８４％ Ｎ １７．１７％ Ｏ ８．４６％ Ｃｌ １２．５７％。標題化合物を下記とするような、ＸＲＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
【実施例３】
【００８２】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩形態Ａの製造
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２０００ｍｌ）を丸底フラスコに加えた。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）水溶液（２０００ｍｌ）を上記に少しずつ加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ポリプロピレンパッドで濾過した。パッドを温ＩＰＡ／水（１：１、２００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を合わせた。この清澄な溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で２０分間撹拌し、ゆっくりと室温（２５℃）まで冷却し、２４時間撹拌した。白色塩生成物を濾過によって集め、ＩＰＡ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で２日間６０℃でオーブンで乾燥することによってリン酸塩（形態Ａ）１１０ｇを得た。収率７０％。純度はＨＰＬＣにより＞９８％。分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ７Ｏ７Ｃｌ２Ｐ、計算値 Ｃ ４７．４２％ Ｈ ５．２０％ Ｎ １４．８９％ Ｏ １７．０１％ Ｃｌ １０．７７％ Ｐ ４．７０％；実測値 Ｃ ４７．４０％ Ｈ ５．１１％ Ｎ １４．７１％ Ｏ １７．１８％ Ｃｌ １０．７３％ Ｐ ４．８７％。標題化合物を下記とするような、ＸＲＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
【実施例４】
【００８３】
式Ｉの化合物の遊離塩基一水和物形態の製造
１５Ｍ水酸化アンモニウム（１０Ｌ、１５ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下１８℃で２２ｌの４つ首丸底フラスコに装入した。その溶液に、固体としての３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（６６０ｇ、１．００２ｍｏｌｅ；実施例３の方法によって調製された）を１時間にわたり１８℃で少しずつ加えた。生成した白色懸濁液を１８℃で１６時間撹拌した。リン酸塩が完全に遊離塩基に転換したことを確認するために、試料を取り出し、１Ｈ ＮＭＲによって調べた。ＮＭＲは、完全に遊離塩基に転換したことを示した。混合物を粗いフリット（４０〜６０ＡＳＴＭ）を備えた３Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過した。固体の遊離塩基の粒径が微細であるために濾過は遅く、約３時間を要した。固体を脱イオン水（１Ｌ）で洗浄した。この洗浄も非常に遅かった（１．５時間を要した）。固体を６０℃の真空（５トール）下で１６時間乾燥することによって遊離塩基６４２ｇを得た（理論値の１１４％、理論値＝５６１．１ｇ）。乾燥固体を１８℃で３時間脱イオン水（１０．５Ｌ）で再スラリー化した。固体を粗いフリット（４０〜６０ＡＳＴＭ）を備えた３Ｌの粗フリット焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過ケーキを脱イオン水（２Ｌ）ですすいだ。固体を真空（５トール）下６０℃で１６時間乾燥することによって一水和物としての遊離塩基（５５９ｇ、一水和物の理論量の９６．７％）を得た。
結晶形態の特徴づけ
【実施例５】
【００８４】
遊離塩基、リン酸塩（形態Ａ）および塩酸塩の物理化学的特性Ａ
Ａ．遊離塩基
無水遊離塩基は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ａを参照されたい）。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱すると、２１７℃（開始）で溶融し、次いで分解した（ＤＳＣサーモグラムについては、図２Ａを参照されたい）。無水塩基に対するＴＧＡを図３Ａに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。これは、高ｐＨで水性媒体に不溶性（ｐＨ６．８の緩衝液で約０．００００４ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ６．６７の水で約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であり、普通の有機溶媒ではやや溶けにくいから溶けにくいである。０．１−Ｎ ＨＣｌでは、無水遊離塩基は別の形態（塩酸塩形態のように）に変わる。遊離塩基の一水和物形態はまた、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては、図１Ｄを参照されたい）。無水遊離塩基のＳＥＭ顕微鏡写真を図５Ａに示す。
【００８５】
Ｂ．リン酸塩（形態Ａ）
リン酸塩は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ｂを参照されたい（リン酸塩（形態Ａ）））。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱すると、１８４．０℃（開始）で溶融し、次いで分解した（図２Ｂを参照されたい（リン酸塩（形態Ａ）））。リン酸塩のＴＧＡを図３Ｂに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。これは、ｐＨ６．８の緩衝液に不溶性（約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であるが、遊離塩基と異なり、水に可溶性であった（１．３ｍｇ／ｍＬ）。これは、普通の有機溶媒ではやや溶けにくかった。追加の溶解度の調査を以下に示す。リン酸塩（形態Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを図６に示す。最大０．６％の残留溶媒（イソプロパノール）をリン酸塩中に検出した。リン酸塩、形態ＡのＳＥＭ顕微鏡写真を図５Ｂに示す。
【００８６】
Ｃ．遊離塩基の塩酸塩
塩酸塩は、二水和物の形態において中程度の結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Eを参照されたい）。ＴＧＡを図３Ｃに示し、観察された重量減は、二水和物形態と一致する。塩酸塩は吸湿性であり、本発明の形態は、二水和物である。溶解度の調査結果を、実施例８、表３Ｄに示す。
【実施例６】
【００８７】
遊離塩基のリン酸塩の非晶質形態
リン酸塩（形態Ａ）約４０ｍｇを２５℃でテトラヒドロフラン／水（１：１）と混合した。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。撹拌をしないで、清澄なろ液を窒素流下に置くことによって乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた固体をＤＳＣおよびＴＧＡによってさらに評価した。−４０℃〜１４０℃に加熱した場合に、ＤＳＣサーモグラフ上に明確なガラス転移は観察されなかった。ＴＧＡサーモグラフ上で、試料は約１１５℃で分解を開始することが観察されたが、この温度は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い。以下の実施例１５も参照されたい。
【実施例７】
【００８８】
固有の溶解速度の決定
水中の固有の溶解速度をリン酸塩については、ｐＨ＝６．８および０．１Ｎ ＨＣｌで、遊離塩基一水和物については、ｐＨ＝６．８、４．５および０．１Ｎ ＨＣｌで決定した。Ｃａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用することによってＶａｎＫｅｌの装置で測定を実施した（表２）。リン酸塩は、水と０．１Ｎ ＨＣｌで遊離塩基よりも速やかな固有の溶解速度を実証した。
【００８９】
【表２】
【実施例８】
【００９０】
水性媒体における溶解度
無水および一水和物遊離塩基の一水和物の溶解度を、模擬および実際のヒト体液を含めての多様な水性媒体（例えば、ｐＨ６．８の緩衝液、ｐＨ４．５の緩衝液、ｐＨ１の緩衝液）で測定した。模擬体液の組成を以下の表３Ａ〜３Ｃに示す。
【００９１】
【表３Ａ】
【表３Ｂ】
【表３Ｃ】
【００９２】
ヒト体液を１２人のヒト対象から集めた。溶解度を上記と同様に２４時間後に評価した。結果を表４Ａおよび４Ｂで以下に作表する。
【００９３】
【表４Ａ】
【表４Ｂ】
【００９４】
リン酸塩の溶解度の調査を水性媒体およびヒト体液で２４時間実施した。ｐＨ１のＨＣｌで２４時間にわたる事前の平衡化なし（表４Ｃ）および平衡化あり（表４Ｄ）のリン酸塩に対する結果。後者の条件は、この時間でリン酸塩がＨＣｌ塩に転換することを示した。
【００９５】
【表４Ｃ】
【表４Ｄ】
【実施例９】
【００９６】
式Ｉの化合物の遊離塩基のＦＴ−ラマン分光法
式Ｉの化合物の一水和物および無水結晶性遊離塩基形態のＦＴ−ラマン分光法を上記のように実施した。式Ｉの化合物の無水遊離塩基形態に対するラマンスペクトルを図８Ａに示す。図８Ａのピークとして、３０６７、２９５０、２９２７、２８５４、２８２８、１６９０、１６１９、１５８５、１５３９、１４５８、１４０９、１３８５、１３５８、１２９７、１２３３、１１９１、１０９８、１０６２、９９８、８１９、７７８、７４２、６９５、６６８、６３７、４９８、４６８、４２０ｃｍ−１が挙げられる。一水和物遊離塩基に対するラマンスペクトルを図８Ｂに示す。図８Ｂのピークとして、２９５７、２８３１、１６１８、１５８０、１５１１、１４６５、１４１５、１３６１、１３１２、１２８４、１２２９、１１８６、１１４８、１０５７、９９４、８５４、７２１、６６１、６２４ｃｍ−１が挙げられる。
【実施例１０】
【００９７】
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析を上記のように実施した。解析の結果を以下の表５よび図９に示す。
【００９８】
【表５】
結晶形態の安定性の実証
【実施例１１】
【００９９】
溶液安定性
遊離塩基の溶液安定性をｐＨ１〜ｐＨ９の範囲の緩衝液で５０℃で１週間試験した。ｐＨ５以上では、遊離塩基は安定であり、最初からの微量不純物を考慮後は、分解は２％未満であった。ｐＨ３では、分解は約４％、ｐＨ１では、分解は約１５％であった。安定性を、水中および数種の有機溶媒中でも試験した（５０℃で１週間）。イソプロパノール中では、遊離塩基は、安定であり、アセトニトリルおよびメタノール中では約６〜７％の分解を示した。
【０１００】
リン酸塩、形態Ａは、イソプロパノールおよびアセトニトリル中で安定であり、メタノール中で約８％の分解を示した。水中では、遊離塩基は安定であるが、リン酸塩は、約４５％の分解を示した。このことは、リン酸塩を経口で投与することに影響を与えるものではない；事実、以下で実証されるように、リン酸塩は、遊離塩基より約２倍高い生物利用能を有する。機構に拘泥するものではないが、遊離塩基とリン酸塩の間の安定性の相違は、遊離塩基に比べてより大きいリン酸塩の水溶性、および分解速度を増進できる、リン酸塩によって水のｐＨが低下する傾向のためであるという可能性がある。遊離塩基とリン酸塩の両方が、１：１アセトニトリル／水中で最大の分解を示した（それぞれ、約８％および７０％）。
【０１０１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析に基づいて、遊離塩基の尿素官能基が以下に示すように加水分解し、それによって２つの主たる加水分解生成物がもたらされると思われる。ＨＰＬＣ−ＭＳによる２つの主たる分解ピークは、予想された分子イオン（２．１分のＨＰＬＣピークに対してＭＨ＋＝３１３、および８．６分のＨＰＬＣピークに対してＭＨ＋＝２２２）を示した。さらなる確認として、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリンの真正試料をまたＨＰＬＣ内に注入したが、滞留時間およびＵＶスペクトルは、後で溶離するＨＰＬＣ分解ピークとの満足な一致を示した。
【０１０２】
【化８】
【実施例１２】
【０１０３】
固体状態の安定性
固体状態で、試料を８０℃で１週間、密封容器中および相対湿度７５％下でストレスを加えた。無水遊離塩基およびリン酸塩（形態Ａ）の結晶形態は、単独でおよび１％混合物としての添加剤の存在下で、固体状態で安定であることが実証された。ＨＰＬＣによって評価された場合に、無水遊離塩基の分解生成物の量は、１％以下であったが（ピーク面積に基づいて）リン酸塩の分解量は、１．４％以下であった。それぞれの多形のＸＲＰＤは、形態の変化を示さなかった。
【実施例１３】
【０１０４】
溶媒との平衡化の効果
Ａ．室温
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを、室温で少なくとも２４時間、多様な溶媒２ｍｌと平衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得られた固体をＸＲＰＤによって調査した。表６に列挙された溶媒については新規なＸＲＰＤ図形は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
【０１０５】
遊離塩基を水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およびアセトン中で平衡させ、上記のように、ＸＲＰＤによって分析した。新規なＸＲＰＤ図形は観察されなかった。
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
Ｂ．５０℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇもまた少なくとも２４時間約５０℃で溶媒２ｍｌと平衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得られた固体をＸＲＰＤによって調査した。新規なＸＲＰＤ図形は、表７に列挙されたいかなる溶媒についても観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
【０１０８】
【表７】
【実施例１４】
【０１０９】
熱飽和溶液からの結晶化の効果
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを６０℃で溶媒２ｍｌに溶解した。溶液を濾過した。得られた清澄ろ液を氷浴中で冷却し、かき混ぜた。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、ＸＲＰＤによって調査した。水とメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの結晶化に際していかなる多形形態の変化も観察されなかった。ＤＭＳＯを使用した場合にのみ、形態の変化がＸＲＰＤによって認められた。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
【実施例１５】
【０１１０】
蒸発による結晶化の効果
Ａ．２５℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを２５℃で溶媒２ｍｌと混合した。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。ろ液を窒素流下に置き、溶媒を蒸発させた。残留固体を集め、調査した。上記の蒸発を撹拌なしで実施した。撹拌なしでＴＨＦ／水（１：１）から蒸発させると、形態Ｂに類似のＸＲＰＤ図形を有する（図１Ｃを参照されたい）固体が一度に得られた。次いで、こうした条件下で、形態Ｂと異なる非晶質材料を得た。同様に、水とエタノール、２−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの蒸発結晶化によって非晶質材料を得た。溶液を蒸発中に撹拌した場合、形態Ａを常に得た；これは、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
【０１１１】
Ｂ．５０℃
同じ実験（２５℃での蒸発に対して上記で説明したような）を５０℃で実施した。こうした条件下で、非晶質材料を一部の非撹拌溶液のみから得た。表８に示すように、他の非撹拌溶液は、形態Ａをもたらした。溶液を撹拌した場合、やはり形態Ａを得たが、これは、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
【０１１２】
【表８】
【実施例１６】
【０１１３】
溶媒の添加による沈殿の効果
異なる溶媒の２つの組合せを試験した。リン酸塩（形態Ａ）を溶解度が大きいＤＭＳＯに溶解した。形態Ａが、極めて不溶性である溶媒（アンチ溶媒）を溶液に添加した。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、ＸＲＰＤによって調査した。以下の溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレンのいずれの場合も形態の変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
【実施例１７】
【０１１４】
圧縮下の安定性
リン酸塩（形態Ａ、３００ｍｇ）を油圧プレスを用いて４０００ポンドで５分間圧縮した（錠剤の直径８ｍｍ）。ＸＲＰＤによって結晶の改変による変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
【実施例１８】
【０１１５】
造粒下の安定性
溶媒（水またはエタノール）を乳鉢中の固体が十分に湿るまで乳鉢中に置かれたリン酸塩（形態Ａ）に滴下し、ペースト状コンシステンシーが得られるまで乳棒を使用して粉砕した。ペーストを約４０℃および減圧下で８時間超乾燥した。固体をＸＲＰＤによって評価し、ＸＲＰＤスペクトルの変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
【実施例１９】
【０１１６】
加熱および冷却下の安定性
溶融急冷後の２番目のＤＳＣランに続いてこれを観察した。溶融の開始を１８３．２℃で認めた。溶融の開始の直後に、試料は、１８５．９℃で分解を開始した。これ以上の試験を実施しなかった。
【実施例２０】
【０１１７】
水の収着および脱着の実験
遊離塩基（無水および一水和物）およびそのリン酸塩（形態Ａ）をＶＴＩブランドの装置を使用することによって収着および脱着サイクルにかけた。実験後に固体を集め、分析した。図３Ａ（遊離塩基）および３Ｂ（リン酸塩（形態Ａ））は、ＴＧＡ装置に記録された水の収着−脱着等温線を示す。ＤＶＳプロットを図４Ａ（遊離塩基、無水）、４Ｂ（リン酸塩（形態Ａ））および４Ｃ（遊離塩基、一水和物）に示す。リン酸塩（形態Ａ）の場合の最大水吸収量は、２５℃、最大９５％の相対湿度（ｒｈ）で２％未満であった（すなわち、０．７％）（表９を参照されたい）。一水和物の場合の最大の水吸収量は、２５℃、最大ＲＨ９５％で１．４％未満であった。水含量約３％を有する一水和物は、実験中に完全に乾燥することができなかったが、除去できた水は、可逆的に再吸収された。一水和物形態が存在する水平域は、ＲＨ１０％〜９５％の範囲内であり、２番目の脱着サイクルにわずかなヒステリシスがあることが判明した。
【０１１８】
【表９】
リン酸塩の優れた治療特性
【実施例２１】
【０１１９】
リン酸塩の薬物動態特性
遊離塩基（および上記で説明したような他の酸塩）に比べてリン酸塩の水溶性が大きいために、溶液製剤（または組成物）が開発された。これは、遊離塩基では、溶解度の制限のために不可能であろうと思われる。この実験では、リン酸塩を以下のようにして調製した。ガラスバイアルで、遊離塩基１０．７ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解した。アセトン中のリン酸（１．７６ｍｌ）（０．０１Ｍ）を加えた。混合物を約２分間で５０℃まで温めた。室温で部分蒸発させるためにバイアルを開放しておいた。終夜、懸濁液を形成し、これを濾過し、灰白色粉末約５．５ｍｇを得た。多様に製剤化された活性薬剤（遊離塩基およびそのリン酸塩）のラットにおける生物利用能を以下に作表する（表１０）。
【０１２０】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物の無水結晶形態。
【化９】
【請求項２】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項３】
実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項４】
約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項５】
実質的に図２Ａに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項６】
２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物の結晶性一水和物形態。
【化１０】
【請求項７】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約２１．３°、および約１８．８°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項６に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項７に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項９】
実質的に図１Ｄに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１０】
約２１１℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１１】
実質的に図７に示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１２】
約２９５７、約２８３１、約１６１８、約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１３】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩。
【化１１】
【請求項１４】
無水結晶性モノリン酸塩である、請求項１３に記載のモノリン酸塩。
【請求項１５】
２θを単位として約１５°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａを有する、請求項１４に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項１６】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項１５に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項１７】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項１６に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項１８】
無水結晶形態Ａが、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）。
【化１２】
【請求項１９】
実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２０】
約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２１】
実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２２】
約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２３】
２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂを有する、請求項１４に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項２４】
実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項２３に記載の無水結晶形態。
【請求項２５】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
【化１３】
【請求項２６】
式Ｉの化合物の塩酸塩。
【化１４】
【請求項２７】
結晶性二水和物である、請求項２６に記載の塩酸塩。
【請求項２８】
２θを単位として約１０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、請求項２６または２７に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項２９】
実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項２６または２７に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項３０】
非晶質形態である、請求項２６に記載の塩酸塩。
【請求項３１】
式Ｉの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Ａを提供するステップを含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態Ａを作製する方法。
【化１５】
【請求項３２】
懸濁液から無水結晶形態Ａを結晶化させるステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む組成物。
【請求項３６】
疾患に罹患している対象に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または請求項３５に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方法。
【請求項３７】
疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または請求項３５に記載の組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、および／またはＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使用。
【請求項１】
２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物の無水結晶形態。
【化９】
【請求項２】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項３】
実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項４】
約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項５】
実質的に図２Ａに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記載の無水結晶形態。
【請求項６】
２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物の結晶性一水和物形態。
【化１０】
【請求項７】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約２１．３°、および約１８．８°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項６に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項７に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項９】
実質的に図１Ｄに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１０】
約２１１℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１１】
実質的に図７に示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１２】
約２９５７、約２８３１、約１６１８、約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
【請求項１３】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩。
【化１１】
【請求項１４】
無水結晶性モノリン酸塩である、請求項１３に記載のモノリン酸塩。
【請求項１５】
２θを単位として約１５°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａを有する、請求項１４に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項１６】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項１５に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項１７】
Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項１６に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項１８】
無水結晶形態Ａが、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）。
【化１２】
【請求項１９】
実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２０】
約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２１】
実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２２】
約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
【請求項２３】
２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂを有する、請求項１４に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
【請求項２４】
実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項２３に記載の無水結晶形態。
【請求項２５】
式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
【化１３】
【請求項２６】
式Ｉの化合物の塩酸塩。
【化１４】
【請求項２７】
結晶性二水和物である、請求項２６に記載の塩酸塩。
【請求項２８】
２θを単位として約１０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、請求項２６または２７に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項２９】
実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項２６または２７に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項３０】
非晶質形態である、請求項２６に記載の塩酸塩。
【請求項３１】
式Ｉの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Ａを提供するステップを含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態Ａを作製する方法。
【化１５】
【請求項３２】
懸濁液から無水結晶形態Ａを結晶化させるステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む組成物。
【請求項３６】
疾患に罹患している対象に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または請求項３５に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方法。
【請求項３７】
疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または請求項３５に記載の組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、および／またはＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使用。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【公表番号】特表２０１３−５１２９５６（Ｐ２０１３−５１２９５６Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３１８３（Ｐ２０１２−５４３１８３）
【出願日】平成２２年１２月６日（２０１０．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９１０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１８２１
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月６日（２０１０．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９１０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１８２１
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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