４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの製造
本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、ならびに医薬として許容されるそれらの塩の製造のための分割（resolvation）法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物である、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（Ｉ）、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（ＩＩ）は、以下、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）と呼ばれ、次に表すそれぞれの分子構造を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ピペラジン環の２位および／または３位において置換されている、３−アリール−１−（１−ピペラジニル）インダンのトランス異性体の一群は、ＷＯ９３／２２２９３、およびKlaus P. Bogeso, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4（例えば、４７ページ、表３中および１０１ページ、表９Ａ中の化合物６９を参照）に記載されている。これらの化合物は、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体、ならびに５−ＨＴ２受容体に高親和性を有すると記載され、統合失調症を含めた、中枢神経系のいくつかの疾患の治療に有用であると提唱されている。
【０００５】
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、およびトランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、例えば、Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392、およびＷＯ９３／２２２９３に概説された方法と同様に合成することができる。トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割による化合物（Ｉ）の製造は、J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392に、Bogesoらによって記載されている（表５、化合物（−）−３８を参照されたい）。記載されている方法は、（＋）−ジトルオイル酒石酸を酢酸エチル中での分割に使用することを含み、化合物（Ｉ）は、フマル酸塩として単離される。
【０００６】
光学的に純粋な出発材料からの化合物（ＩＩ）の合成は、ＷＯ２００５／０１６９００、ＷＯ２００５／０１６９０１、およびＷＯ２００６／０８６９８４に記載されている。Ｎ−アルキル化による、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の合成は、ＷＯ２００５／０１６９００（３１ページ、実施例１２）に開示されている。化合物（ＩＩ）の結晶性の酒石酸水素塩は、ＷＯ２００６／０８６９８５に開示されている。
【０００７】
Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392は、化合物（Ｉ）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで幾らかのＤ１選択性を示す、強力なＤ１／Ｄ２アンタゴニストである一方で、ｉｎ ｖｉｖｏでは、Ｄ１およびＤ２アンタゴニストとして等力であることを開示している。この化合物はまた、強力な５−ＨＴ２アンタゴニストであり、α１アドレナリン受容体に高親和性を有するものと記載されている。ＷＯ２００５／０１６９０１に開示されている通り、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と類似した受容体プロフィールおよび薬理学的活性を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、高収率、かつ高鏡像異性体過剰率の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを、キラルな塩形成酸を用いた、各ラセミ化合物の分割によって得ることができることを発見した。
【０００９】
したがって、一実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩である化合物に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップを含む方法に関する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書に記述する場合、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はそれぞれ、遊離塩基、医薬として許容されるそれらの塩（例えば、コハク酸塩およびマロン酸塩などの医薬として許容される酸付加塩）、遊離塩基またはそれらの塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水形、非晶形、または結晶形などの、該化合物の任意の形態を指すことを意図している。
【００１７】
本明細書に記述する場合、用語「キラルな塩形成酸」は、少なくとも１個のキラルな炭素原子を有する有機酸と定義される。「本発明のキラルな塩形成酸」は、Ｌ−（＋）−酒石酸およびＤ−（−）−酒石酸を示すことを意図している。
【００１８】
本明細書に記述する場合、用語「極性溶媒」は、極性分子から構成される液体と定義される。例としては、水、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール、ギ酸などの有機酸、アセトンなどのケトン、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
本明細書に記述する場合、式ＩまたはＩＩの化合物の「医薬として許容される塩」としては、医薬として許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。
【００２０】
本発明の文脈では、用語「分割（resolvation）」および「分離（resolution）」は、同義に使用され、ラセミ化合物を、その２種の鏡像異性体に分ける方法を表す。
【００２１】
本文脈では、「適切な温度」に加熱することは、例えば、溶媒の還流温度によって制限される、＞４０℃、＞４５℃、＞５０℃、＞５５℃、＞６０℃、＞６５℃、＞７０℃などの、室温を超える温度のような、溶液を得るのに適した温度に、組成物を加熱することを示す。使用される溶媒によっては、「適切な温度」は、還流温度を示す可能性がある、すなわち、組成物は加熱還流される。
【００２２】
本文脈では、「還流」は、蒸気を凝縮させること、およびこの凝縮液を、それが生じた系に戻すことを含む技術である。
【００２３】
本文脈では、「再結晶」は、化合物を精製するための手法である。再結晶は、例えば、単一溶媒による再結晶、複数溶媒による再結晶、または熱濾過−再結晶によって実施することができる。
【００２４】
本文脈では、合成方法の「収率」は、ラセミ化合物塩の理論量に対する両鏡像異性体の塩を含めた、合成生成物の総収率を表す。
【００２５】
本文脈では、「鏡像異性体過剰率（enantiomeric excess）」は、ｅｅと略記され、化合物の各鏡像異性体のモル分率間の絶対差と定義される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン」、すなわち、鏡像異性体のいかなる特定の表示（例えば、（＋）および（−）を使用する、またはＲ／Ｓ表示法を使用する）もないものは、２種の鏡像異性体である、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）と４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンとの混合物を指す。しかし、本文脈では、好ましくは、化合物（Ｉ）の含有率に相当する鏡像異性体の含有率が、混合物の少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％（すなわち、少なくともラセミ化合物と同じ）である。同じ原理が、「ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」に適用される。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン」は、ラセミ化合物を指す。同じ原理が、「トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」に適用される。
【００２８】
本文脈では、「ラセミ化合物」は、キラルな分子のＳおよびＲ鏡像異性体の量が実質的に等しい、光学的に不活性な化合物である。
【００２９】
本発明は、Ｌ−（＋）−酒石酸を用いるｔｒａｎｓ４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割を含む、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））の製造のための方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、Ｄ−（−）−酒石酸を用いるｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割を含む、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ））の製造のための方法に関する。
【００３１】
手短に述べると、本発明は、ラセミ化合物を、極性溶媒中で、本発明のキラルな塩形成酸と混合する方法に関する。混合物は、ラセミ化合物とキラルな塩形成酸との溶液を得るために、適切な温度に任意に加熱することができる。それに続く鏡像異性体の沈殿は、例えば、冷却または蒸発によって得ることができ、沈殿物を、単離し、任意に乾燥させることができる。沈殿物の再結晶によって、鏡像異性体過剰率を高め得るというのが、本発明者らの経験である。所望の鏡像異性体の収率および鏡像異性体過剰率を最適化するために、該分割方法のための溶媒および条件（例えば、温度、および出発材料の化学量論）の選択を使用することができる。
【００３２】
本発明の分割法は、少なくとも＞４０％、ある状況下では、最大で約９０％の収率をもたらすことが判明した。この収率は、Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392に記載されている分割法（そこでは、トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割のために、（＋）−ジトルオイル酒石酸が使用される）によって得られる収率よりも著しく高い。さらに、本発明の方法のほうが、はるかに規模拡大に適している。非置換酒石酸を用いる分離では、高い濾過速度で濾過容易な結晶が得られ、濾過ケークを洗浄することが可能である。ジアステレオマーの結晶化は、非常に効率的であり、しばしば、鏡像異性体純度が、１回目の結晶化で、最大で９８％というｅｅ値を示す。対照的に、（＋）−ジトルオイル酒石酸を用いて本発明者らが分割した結果、より多くの再結晶ステップが必要となる、濾過のより困難な沈殿物が得られており、この方法は、生産規模での使用に適していない。
【００３３】
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンを、（＋）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−マンデル酸、およびＬ−グルタミン酸で分割することも試みた。しかし、これらの代替物は、結晶させる能力に乏しい、または、結晶が得られた場合でも、所望の鏡像異性体の鏡像異性体過剰率が不十分であるといういずれかの欠点を有する。同様に、トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンも、（＋）−ジトルオイル酒石酸、（＋）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−マンデル酸、およびＬ−グルタミン酸で分割することを試みたが、同じ欠点を示した。
【００３４】
第１の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップを含む方法に関する。
【００３５】
さらなる実施形態では、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るのに適した状態にする。好ましくは、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との前記混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法に関する。場合によっては、該方法は、ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む。
【００３８】
好ましい実施形態では、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの製造のための方法で使用される、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンは、トランス４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンである。
【００３９】
一実施形態では、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、該方法の中間生成物または最終生成物である。好ましい実施形態では、前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩は、結晶形である。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩である化合物に関する。好ましい実施形態では、前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩は、結晶形である。
【００４１】
本発明はまた、Ｄ−（−）−酒石酸を用いるｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割による、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ））の製造のための方法に関する。
【００４２】
したがって、一実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップを含む方法に関する。
【００４３】
さらなる実施形態では、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るのに適した状態にする。好ましくは、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との前記混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
【００４６】
さらなる実施形態では、前記方法は、ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む。
【００４７】
好ましい実施形態では、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの製造のための方法で使用される、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、トランス１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンである。
【００４８】
一実施形態では、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩が、該方法の中間生成物または最終生成物である。好ましい実施形態では、前記１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩は、結晶形である。
【００４９】
一実施形態では、本発明の方法で適用される極性溶媒は、水、アセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ギ酸、またはこれらの混合物などの、水、ケトン、アルコール、有機酸、またはこれらの混合物から選択される。
【００５０】
本発明のキラル酸付加塩と異なる塩が望まれる場合は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の精製されたキラル酸付加塩を、さらなる方法における出発材料として使用することができる。その方法では、本発明のキラル酸付加塩を溶解し、遊離塩基形を、場合により得て、所望の塩、好ましくは、医薬として許容される塩を、適切な酸を用いる沈殿によって得る。
【００５１】
本発明の一実施形態では、医薬として許容される塩は、コハク酸塩またはマロン酸塩である。一実施形態では、医薬として許容される塩は、化合物（Ｉ）の結晶性のコハク酸水素塩の形、例えば、化合物（Ｉ）のコハク酸水素塩の結晶形αもしくはβ、または化合物（Ｉ）の結晶性のマロン酸水素塩の形である。化合物（Ｉ）のコハク酸塩およびマロン酸塩は、ＷＯ２００５／０１６９００に記載されている。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、医薬として許容される塩は、酒石酸塩またはリンゴ酸塩である。一実施形態では、医薬として許容される塩は、化合物（ＩＩ）の結晶性の酒石酸水素塩、または化合物（ＩＩ）のリンゴ酸水素塩の形である。化合物（ＩＩ）の酒石酸塩およびリンゴ酸塩は、ＷＯ２００６／０８６９８５に記載されている。
【００５３】
本明細書で引用したすべての参考文献は、参照により本明細書にそれらの全体が援用されており、また、特定の文書が、本明細書の他の部分でいずれも別々に援用されているにも拘わらず、各参考文献が、個別的かつ具体的に、参照により援用されていることが示され、本明細書でその全体が記述されている場合と同じ程度まで（法によって許される最大限まで）援用されている。
【００５４】
本発明を説明する文脈における、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含めると解釈されるべきである。例えば、句「該化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、別段の指示がない限り、本発明または記述された特定の態様の様々な化合物を指していると理解されるべきである。
【００５５】
別段の指示がない限り、本明細書に示すすべての正確な値は、対応する近似値の代表である（例えば、特定の係数または測定値に関して示す、すべての正確な例示的値は、適宜「約」によって修飾される、対応する近似測定値も示すとみなすことができる）。
【００５６】
１つまたは複数の要素に関して、「含む（comprising）」、「有する」、「含む（including）」、「含有する」などの用語を使用して、任意の態様または本発明の態様を本明細書に記述することは、別段の明記がない、または文脈上明らかに矛盾しない限り、１つまたは複数のその特定の要素「からなる」、「から本質的になる」、またはその要素「を実質的に含む」、類似の態様または本発明の態様を支持することを意図している（例えば、ある特定の要素を含むと本明細書に記述した組成物は、別段の明記がない、または文脈上明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物についても述べていると理解されるべきである）。
【００５７】
本発明を、以下の非限定的な実施例において例示する。化合物（Ｉ）の製造のために記述されるすべての実施例は、キラルな塩形成酸としてのＬ−（＋）−酒石酸の使用を必ず伴う。化合物（ＩＩ）の製造のために記述されるすべての実施例は、Ｌ（＋）−酒石酸およびＤ（−）−酒石酸の使用を必ず伴う。
【実施例】
【００５８】
ＨＰＬＣ法
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンのキラル純度を、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤＨカラム（２５０×４．６ｍｍ）上での、溶離液：ヘキサン／ＩＰＡ／Ｎ−エチルエタンアミン（９０：１０：０．２）、カラム温度：３５℃、流速：０．４ｍＬ／分、および２３０ｎｍでのＵＶ検出による、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって測定した。２種の鏡像異性体の保持時間は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体について８．４分、および化合物（Ｉ）について９．３分であった。
【００５９】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのキラル純度を、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）上での、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９８．４：１．５：０．１）、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍＬ／分、および２３０ｎｍでのＵＶ検出による、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって確定した。２種の鏡像異性体の保持時間、化合物（ＩＩ）について８．５分、および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体について９．５分。
【実施例１】
【００６０】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、アセトン。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（３．０ｇ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｌ−（＋）−酒石酸（１．３ｇ）を加えて、懸濁液を、すべての酒石酸が溶解するまで５０℃に加熱した。温まった溶液を、冷却のために放置した。１５分後に沈殿が始まった。懸濁液を、室温で終夜撹拌し、生成物を濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率２．００ｇ（９１％）。
【００６１】
２種の鏡像異性体の含有率は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４．６％、および化合物（Ｉ）＝９５．４％であり、ｅｅ＝９０．８％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。
【００６２】
生成物（１．５０ｇ）を、還流下のエタノール（３０ｍＬ）から再結晶した。溶液を、室温に冷却しながら、終夜撹拌した。生成物を濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率：１．３７ｇ（８７％）。２種の鏡像異性体の含有率は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝０．８％、および化合物（Ｉ）＝９９．２％であり、ｅｅ＝９８．４％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。
【実施例２】
【００６３】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．６３ｇ）を用いて分割した。収率０．９２ｇ（８７％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝０．８％および化合物（Ｉ）＝９９．２％であり、ｅｅ＝９８．４％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例３】
【００６４】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、プロパノール。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（０．７５ｇ）を、プロパノール（２５ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．３２ｇ）を用いて分割した。収率０．４９ｇ（８９．１％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝２．２％および化合物（Ｉ）＝９７．８％であり、ｅｅ＝９５．６％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例４】
【００６５】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノールおよびギ酸。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．３８ｇ）およびギ酸（０．０９７ｇ）を用いて分割した。収率０．５６ｇ（５１％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４．８％および化合物（Ｉ）＝９５．２％であり、ｅｅ＝９０．４％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例５】
【００６６】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．９５ｇ）を用いて分割した。収率０．８２ｇ（７７％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝３．２％および化合物（Ｉ）＝９６．８％であり、ｅｅ＝９３．６％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例６】
【００６７】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、アセトン。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン）（２．９ｇ）を、アセトン（２００ｍＬ）に溶解した。Ｌ−（＋）−酒石酸（１．３ｇ）を加え、懸濁液を、ほとんどすべてが溶解するまで加熱還流した。わずかな濁りが存在し、それを、折りたたみ濾紙で濾過した。温まった溶液を、室温に冷却するために放置し、１時間後に、沈殿が非常にゆっくりと始まった。懸濁液を、室温で終夜撹拌し、生成物を非常にゆっくりと濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率２．７４ｇ（６５％）。２種の鏡像異性体の含有率は、化合物（ＩＩ）＝５８．６％、および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４１．４％であり、ｅｅ＝１７．２％の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。
【００６８】
生成物（２．００ｇ）を、還流下の、エタノール（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合液から再結晶した。溶液を、室温に冷却しながら撹拌し、室温で１週間撹拌した。沈殿物を濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率０．８１ｇ（４０．５％）。２種の鏡像異性体の含有率は、化合物（ＩＩ）＝３．９％、および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９６．１％であり、ｅｅ＝９２．２％の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。すなわち、エタノール水溶液からの再結晶によって、最も豊富な鏡像異性体が逆転しており、出発材料中のキラル鏡像体の含有率を考慮すると、５３％の収率が得られる。
【実施例７】
【００６９】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（２．９ｇ）を、エタノール（３５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．３ｇ）を用いて分割した。収率１．４９ｇ（４２％）；化合物（ＩＩ）＝２．８％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９７．２％であり、ｅｅ＝９４．４％の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例８】
【００７０】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、アセトン。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（０．８５ｇ）を、アセトン（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．３７ｇ）を用いて分割した。収率０．６１ｇ（５１％）；化合物（ＩＩ）＝４９．８％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝５０．２％であり、ｅｅ＝０．４％、すなわちラセミ化合物に相当する。
【実施例９】
【００７１】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（１．４５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．６５ｇ）を用いて分割した。収率０．６２ｇ（５６％）；化合物（ＩＩ）＝２．２％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９７．８％であり、ｅｅ＝９５．６％の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例１０】
【００７２】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩、エタノールおよびギ酸。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｄ−（−）−酒石酸（０．４０ｇ）およびギ酸（０．１０ｍＬ）を用いて分割した。収率０．７８ｇ（７１％）；化合物（ＩＩ）＝９９．０％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝１．０％であり、ｅｅ＝９８．０％の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩に相当する。
【実施例１１】
【００７３】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンＤ−（−）−酒石酸塩、エタノール。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（０．９４ｇ）を、エタノール（１５０ｍＬ）から、Ｄ−（−）−酒石酸（０．９４ｇ）を用いて分割した。収率０．６１ｇ（５９％）；化合物（ＩＩ）＝９８．３％および（Ｓ１，Ｒ３）鏡像異性体＝１．７％であり、ｅｅ＝９６．６％の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩に相当する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、ならびに医薬として許容されるそれらの塩の製造のための分割（resolvation）法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物である、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（Ｉ）、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（ＩＩ）は、以下、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）と呼ばれ、次に表すそれぞれの分子構造を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ピペラジン環の２位および／または３位において置換されている、３−アリール−１−（１−ピペラジニル）インダンのトランス異性体の一群は、ＷＯ９３／２２２９３、およびKlaus P. Bogeso, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4（例えば、４７ページ、表３中および１０１ページ、表９Ａ中の化合物６９を参照）に記載されている。これらの化合物は、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体、ならびに５−ＨＴ２受容体に高親和性を有すると記載され、統合失調症を含めた、中枢神経系のいくつかの疾患の治療に有用であると提唱されている。
【０００５】
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、およびトランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、例えば、Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392、およびＷＯ９３／２２２９３に概説された方法と同様に合成することができる。トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割による化合物（Ｉ）の製造は、J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392に、Bogesoらによって記載されている（表５、化合物（−）−３８を参照されたい）。記載されている方法は、（＋）−ジトルオイル酒石酸を酢酸エチル中での分割に使用することを含み、化合物（Ｉ）は、フマル酸塩として単離される。
【０００６】
光学的に純粋な出発材料からの化合物（ＩＩ）の合成は、ＷＯ２００５／０１６９００、ＷＯ２００５／０１６９０１、およびＷＯ２００６／０８６９８４に記載されている。Ｎ−アルキル化による、化合物（ＩＩ）からの化合物（Ｉ）の合成は、ＷＯ２００５／０１６９００（３１ページ、実施例１２）に開示されている。化合物（ＩＩ）の結晶性の酒石酸水素塩は、ＷＯ２００６／０８６９８５に開示されている。
【０００７】
Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392は、化合物（Ｉ）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで幾らかのＤ１選択性を示す、強力なＤ１／Ｄ２アンタゴニストである一方で、ｉｎ ｖｉｖｏでは、Ｄ１およびＤ２アンタゴニストとして等力であることを開示している。この化合物はまた、強力な５−ＨＴ２アンタゴニストであり、α１アドレナリン受容体に高親和性を有するものと記載されている。ＷＯ２００５／０１６９０１に開示されている通り、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と類似した受容体プロフィールおよび薬理学的活性を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、高収率、かつ高鏡像異性体過剰率の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、および１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを、キラルな塩形成酸を用いた、各ラセミ化合物の分割によって得ることができることを発見した。
【０００９】
したがって、一実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩である化合物に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップを含む方法に関する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書に記述する場合、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はそれぞれ、遊離塩基、医薬として許容されるそれらの塩（例えば、コハク酸塩およびマロン酸塩などの医薬として許容される酸付加塩）、遊離塩基またはそれらの塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水形、非晶形、または結晶形などの、該化合物の任意の形態を指すことを意図している。
【００１７】
本明細書に記述する場合、用語「キラルな塩形成酸」は、少なくとも１個のキラルな炭素原子を有する有機酸と定義される。「本発明のキラルな塩形成酸」は、Ｌ−（＋）−酒石酸およびＤ−（−）−酒石酸を示すことを意図している。
【００１８】
本明細書に記述する場合、用語「極性溶媒」は、極性分子から構成される液体と定義される。例としては、水、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール、ギ酸などの有機酸、アセトンなどのケトン、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
本明細書に記述する場合、式ＩまたはＩＩの化合物の「医薬として許容される塩」としては、医薬として許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。
【００２０】
本発明の文脈では、用語「分割（resolvation）」および「分離（resolution）」は、同義に使用され、ラセミ化合物を、その２種の鏡像異性体に分ける方法を表す。
【００２１】
本文脈では、「適切な温度」に加熱することは、例えば、溶媒の還流温度によって制限される、＞４０℃、＞４５℃、＞５０℃、＞５５℃、＞６０℃、＞６５℃、＞７０℃などの、室温を超える温度のような、溶液を得るのに適した温度に、組成物を加熱することを示す。使用される溶媒によっては、「適切な温度」は、還流温度を示す可能性がある、すなわち、組成物は加熱還流される。
【００２２】
本文脈では、「還流」は、蒸気を凝縮させること、およびこの凝縮液を、それが生じた系に戻すことを含む技術である。
【００２３】
本文脈では、「再結晶」は、化合物を精製するための手法である。再結晶は、例えば、単一溶媒による再結晶、複数溶媒による再結晶、または熱濾過−再結晶によって実施することができる。
【００２４】
本文脈では、合成方法の「収率」は、ラセミ化合物塩の理論量に対する両鏡像異性体の塩を含めた、合成生成物の総収率を表す。
【００２５】
本文脈では、「鏡像異性体過剰率（enantiomeric excess）」は、ｅｅと略記され、化合物の各鏡像異性体のモル分率間の絶対差と定義される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン」、すなわち、鏡像異性体のいかなる特定の表示（例えば、（＋）および（−）を使用する、またはＲ／Ｓ表示法を使用する）もないものは、２種の鏡像異性体である、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）と４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンとの混合物を指す。しかし、本文脈では、好ましくは、化合物（Ｉ）の含有率に相当する鏡像異性体の含有率が、混合物の少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％（すなわち、少なくともラセミ化合物と同じ）である。同じ原理が、「ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」に適用される。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン」は、ラセミ化合物を指す。同じ原理が、「トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン」に適用される。
【００２８】
本文脈では、「ラセミ化合物」は、キラルな分子のＳおよびＲ鏡像異性体の量が実質的に等しい、光学的に不活性な化合物である。
【００２９】
本発明は、Ｌ−（＋）−酒石酸を用いるｔｒａｎｓ４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割を含む、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））の製造のための方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、Ｄ−（−）−酒石酸を用いるｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割を含む、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ））の製造のための方法に関する。
【００３１】
手短に述べると、本発明は、ラセミ化合物を、極性溶媒中で、本発明のキラルな塩形成酸と混合する方法に関する。混合物は、ラセミ化合物とキラルな塩形成酸との溶液を得るために、適切な温度に任意に加熱することができる。それに続く鏡像異性体の沈殿は、例えば、冷却または蒸発によって得ることができ、沈殿物を、単離し、任意に乾燥させることができる。沈殿物の再結晶によって、鏡像異性体過剰率を高め得るというのが、本発明者らの経験である。所望の鏡像異性体の収率および鏡像異性体過剰率を最適化するために、該分割方法のための溶媒および条件（例えば、温度、および出発材料の化学量論）の選択を使用することができる。
【００３２】
本発明の分割法は、少なくとも＞４０％、ある状況下では、最大で約９０％の収率をもたらすことが判明した。この収率は、Bogeso et al., J. Med. Chem., 1995, 38, p. 4380-4392に記載されている分割法（そこでは、トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの分割のために、（＋）−ジトルオイル酒石酸が使用される）によって得られる収率よりも著しく高い。さらに、本発明の方法のほうが、はるかに規模拡大に適している。非置換酒石酸を用いる分離では、高い濾過速度で濾過容易な結晶が得られ、濾過ケークを洗浄することが可能である。ジアステレオマーの結晶化は、非常に効率的であり、しばしば、鏡像異性体純度が、１回目の結晶化で、最大で９８％というｅｅ値を示す。対照的に、（＋）−ジトルオイル酒石酸を用いて本発明者らが分割した結果、より多くの再結晶ステップが必要となる、濾過のより困難な沈殿物が得られており、この方法は、生産規模での使用に適していない。
【００３３】
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンを、（＋）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−マンデル酸、およびＬ−グルタミン酸で分割することも試みた。しかし、これらの代替物は、結晶させる能力に乏しい、または、結晶が得られた場合でも、所望の鏡像異性体の鏡像異性体過剰率が不十分であるといういずれかの欠点を有する。同様に、トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンも、（＋）−ジトルオイル酒石酸、（＋）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−マンデル酸、およびＬ−グルタミン酸で分割することを試みたが、同じ欠点を示した。
【００３４】
第１の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップを含む方法に関する。
【００３５】
さらなる実施形態では、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るのに適した状態にする。好ましくは、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との前記混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法に関する。場合によっては、該方法は、ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む。
【００３８】
好ましい実施形態では、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンの製造のための方法で使用される、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンは、トランス４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンである。
【００３９】
一実施形態では、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、該方法の中間生成物または最終生成物である。好ましい実施形態では、前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩は、結晶形である。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩である化合物に関する。好ましい実施形態では、前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩は、結晶形である。
【００４１】
本発明はまた、Ｄ−（−）−酒石酸を用いるｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの分割による、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ））の製造のための方法に関する。
【００４２】
したがって、一実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップを含む方法に関する。
【００４３】
さらなる実施形態では、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るのに適した状態にする。好ましくは、極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との前記混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
【００４６】
さらなる実施形態では、前記方法は、ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む。
【００４７】
好ましい実施形態では、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの製造のための方法で使用される、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンは、トランス１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンである。
【００４８】
一実施形態では、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩が、該方法の中間生成物または最終生成物である。好ましい実施形態では、前記１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩は、結晶形である。
【００４９】
一実施形態では、本発明の方法で適用される極性溶媒は、水、アセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ギ酸、またはこれらの混合物などの、水、ケトン、アルコール、有機酸、またはこれらの混合物から選択される。
【００５０】
本発明のキラル酸付加塩と異なる塩が望まれる場合は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の精製されたキラル酸付加塩を、さらなる方法における出発材料として使用することができる。その方法では、本発明のキラル酸付加塩を溶解し、遊離塩基形を、場合により得て、所望の塩、好ましくは、医薬として許容される塩を、適切な酸を用いる沈殿によって得る。
【００５１】
本発明の一実施形態では、医薬として許容される塩は、コハク酸塩またはマロン酸塩である。一実施形態では、医薬として許容される塩は、化合物（Ｉ）の結晶性のコハク酸水素塩の形、例えば、化合物（Ｉ）のコハク酸水素塩の結晶形αもしくはβ、または化合物（Ｉ）の結晶性のマロン酸水素塩の形である。化合物（Ｉ）のコハク酸塩およびマロン酸塩は、ＷＯ２００５／０１６９００に記載されている。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、医薬として許容される塩は、酒石酸塩またはリンゴ酸塩である。一実施形態では、医薬として許容される塩は、化合物（ＩＩ）の結晶性の酒石酸水素塩、または化合物（ＩＩ）のリンゴ酸水素塩の形である。化合物（ＩＩ）の酒石酸塩およびリンゴ酸塩は、ＷＯ２００６／０８６９８５に記載されている。
【００５３】
本明細書で引用したすべての参考文献は、参照により本明細書にそれらの全体が援用されており、また、特定の文書が、本明細書の他の部分でいずれも別々に援用されているにも拘わらず、各参考文献が、個別的かつ具体的に、参照により援用されていることが示され、本明細書でその全体が記述されている場合と同じ程度まで（法によって許される最大限まで）援用されている。
【００５４】
本発明を説明する文脈における、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含めると解釈されるべきである。例えば、句「該化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、別段の指示がない限り、本発明または記述された特定の態様の様々な化合物を指していると理解されるべきである。
【００５５】
別段の指示がない限り、本明細書に示すすべての正確な値は、対応する近似値の代表である（例えば、特定の係数または測定値に関して示す、すべての正確な例示的値は、適宜「約」によって修飾される、対応する近似測定値も示すとみなすことができる）。
【００５６】
１つまたは複数の要素に関して、「含む（comprising）」、「有する」、「含む（including）」、「含有する」などの用語を使用して、任意の態様または本発明の態様を本明細書に記述することは、別段の明記がない、または文脈上明らかに矛盾しない限り、１つまたは複数のその特定の要素「からなる」、「から本質的になる」、またはその要素「を実質的に含む」、類似の態様または本発明の態様を支持することを意図している（例えば、ある特定の要素を含むと本明細書に記述した組成物は、別段の明記がない、または文脈上明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物についても述べていると理解されるべきである）。
【００５７】
本発明を、以下の非限定的な実施例において例示する。化合物（Ｉ）の製造のために記述されるすべての実施例は、キラルな塩形成酸としてのＬ−（＋）−酒石酸の使用を必ず伴う。化合物（ＩＩ）の製造のために記述されるすべての実施例は、Ｌ（＋）−酒石酸およびＤ（−）−酒石酸の使用を必ず伴う。
【実施例】
【００５８】
ＨＰＬＣ法
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンのキラル純度を、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤＨカラム（２５０×４．６ｍｍ）上での、溶離液：ヘキサン／ＩＰＡ／Ｎ−エチルエタンアミン（９０：１０：０．２）、カラム温度：３５℃、流速：０．４ｍＬ／分、および２３０ｎｍでのＵＶ検出による、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって測定した。２種の鏡像異性体の保持時間は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体について８．４分、および化合物（Ｉ）について９．３分であった。
【００５９】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのキラル純度を、Ｃｈｉｒａｐａｋ ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）上での、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９８．４：１．５：０．１）、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍＬ／分、および２３０ｎｍでのＵＶ検出による、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって確定した。２種の鏡像異性体の保持時間、化合物（ＩＩ）について８．５分、および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体について９．５分。
【実施例１】
【００６０】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、アセトン。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（３．０ｇ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｌ−（＋）−酒石酸（１．３ｇ）を加えて、懸濁液を、すべての酒石酸が溶解するまで５０℃に加熱した。温まった溶液を、冷却のために放置した。１５分後に沈殿が始まった。懸濁液を、室温で終夜撹拌し、生成物を濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率２．００ｇ（９１％）。
【００６１】
２種の鏡像異性体の含有率は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４．６％、および化合物（Ｉ）＝９５．４％であり、ｅｅ＝９０．８％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。
【００６２】
生成物（１．５０ｇ）を、還流下のエタノール（３０ｍＬ）から再結晶した。溶液を、室温に冷却しながら、終夜撹拌した。生成物を濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率：１．３７ｇ（８７％）。２種の鏡像異性体の含有率は、（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝０．８％、および化合物（Ｉ）＝９９．２％であり、ｅｅ＝９８．４％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。
【実施例２】
【００６３】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．６３ｇ）を用いて分割した。収率０．９２ｇ（８７％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝０．８％および化合物（Ｉ）＝９９．２％であり、ｅｅ＝９８．４％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例３】
【００６４】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、プロパノール。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（０．７５ｇ）を、プロパノール（２５ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．３２ｇ）を用いて分割した。収率０．４９ｇ（８９．１％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝２．２％および化合物（Ｉ）＝９７．８％であり、ｅｅ＝９５．６％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例４】
【００６５】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノールおよびギ酸。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．３８ｇ）およびギ酸（０．０９７ｇ）を用いて分割した。収率０．５６ｇ（５１％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４．８％および化合物（Ｉ）＝９５．２％であり、ｅｅ＝９０．４％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例５】
【００６６】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス４−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．９５ｇ）を用いて分割した。収率０．８２ｇ（７７％）；（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝３．２％および化合物（Ｉ）＝９６．８％であり、ｅｅ＝９３．６％の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例６】
【００６７】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、アセトン。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン）（２．９ｇ）を、アセトン（２００ｍＬ）に溶解した。Ｌ−（＋）−酒石酸（１．３ｇ）を加え、懸濁液を、ほとんどすべてが溶解するまで加熱還流した。わずかな濁りが存在し、それを、折りたたみ濾紙で濾過した。温まった溶液を、室温に冷却するために放置し、１時間後に、沈殿が非常にゆっくりと始まった。懸濁液を、室温で終夜撹拌し、生成物を非常にゆっくりと濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率２．７４ｇ（６５％）。２種の鏡像異性体の含有率は、化合物（ＩＩ）＝５８．６％、および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝４１．４％であり、ｅｅ＝１７．２％の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。
【００６８】
生成物（２．００ｇ）を、還流下の、エタノール（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合液から再結晶した。溶液を、室温に冷却しながら撹拌し、室温で１週間撹拌した。沈殿物を濾過し、フード内で室温で乾燥させた。収率０．８１ｇ（４０．５％）。２種の鏡像異性体の含有率は、化合物（ＩＩ）＝３．９％、および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９６．１％であり、ｅｅ＝９２．２％の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当した。すなわち、エタノール水溶液からの再結晶によって、最も豊富な鏡像異性体が逆転しており、出発材料中のキラル鏡像体の含有率を考慮すると、５３％の収率が得られる。
【実施例７】
【００６９】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（２．９ｇ）を、エタノール（３５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．３ｇ）を用いて分割した。収率１．４９ｇ（４２％）；化合物（ＩＩ）＝２．８％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９７．２％であり、ｅｅ＝９４．４％の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例８】
【００７０】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、アセトン。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（０．８５ｇ）を、アセトン（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．３７ｇ）を用いて分割した。収率０．６１ｇ（５１％）；化合物（ＩＩ）＝４９．８％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝５０．２％であり、ｅｅ＝０．４％、すなわちラセミ化合物に相当する。
【実施例９】
【００７１】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩、エタノール。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（１．４５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．６５ｇ）を用いて分割した。収率０．６２ｇ（５６％）；化合物（ＩＩ）＝２．２％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝９７．８％であり、ｅｅ＝９５．６％の１−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＬ−（＋）−酒石酸塩に相当する。
【実施例１０】
【００７２】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩、エタノールおよびギ酸。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（１．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）から、Ｄ−（−）−酒石酸（０．４０ｇ）およびギ酸（０．１０ｍＬ）を用いて分割した。収率０．７８ｇ（７１％）；化合物（ＩＩ）＝９９．０％および（１Ｓ，３Ｒ）鏡像異性体＝１．０％であり、ｅｅ＝９８．０％の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩に相当する。
【実施例１１】
【００７３】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンＤ−（−）−酒石酸塩、エタノール。
トランス１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（０．９４ｇ）を、エタノール（１５０ｍＬ）から、Ｄ−（−）−酒石酸（０．９４ｇ）を用いて分割した。収率０．６１ｇ（５９％）；化合物（ＩＩ）＝９８．３％および（Ｓ１，Ｒ３）鏡像異性体＝１．７％であり、ｅｅ＝９６．６％の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩に相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップを含む方法。
【請求項２】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るのに適した状態にする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法。
【請求項５】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法。
【請求項６】
ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンが、トランス４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、前記方法の中間生成物または最終生成物である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、結晶形で得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記極性溶媒が、水、アルコール、ケトン、有機酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記極性溶媒が、水、アセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ギ酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩である化合物。
【請求項１３】
前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、結晶形である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップを含む方法。
【請求項１５】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンＤ−（−）−酒石酸の溶液を得るのに適した状態にする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する、請求項１４〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法。
【請求項１８】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法。
【請求項１９】
ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンが、トランス１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンである、請求項１４〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩が、前記方法の中間生成物または最終生成物である、請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩が、結晶形で得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記極性溶媒が、水、アルコール、ケトン、有機酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項１４〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記極性溶媒が、水、アセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ギ酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項１】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップを含む方法。
【請求項２】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るのに適した状態にする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法。
【請求項５】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンとＬ−（＋）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法。
【請求項６】
ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンが、トランス４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、前記方法の中間生成物または最終生成物である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、結晶形で得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記極性溶媒が、水、アルコール、ケトン、有機酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記極性溶媒が、水、アセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ギ酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩である化合物。
【請求項１３】
前記４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンＬ−（＋）−酒石酸塩が、結晶形である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップを含む方法。
【請求項１５】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンＤ−（−）−酒石酸の溶液を得るのに適した状態にする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
極性溶媒中の、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との混合物を、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るために、適切な温度に加熱する、請求項１４〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、極性溶媒中にｔｒａｎｓ４−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸とを含む溶液から、生成物を沈殿させるステップを含む方法。
【請求項１８】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩の製造のための方法であって、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン、または医薬として許容されるその塩を得るために、
ａ）極性溶媒中で、ｔｒａｎｓ１−（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンをＤ−（−）−酒石酸と混合するステップと、
ｂ）得られた混合物を適切な温度に任意に加熱して、ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとＤ−（−）−酒石酸との溶液を得るステップと、
ｃ）ｂ）で得られた溶液を、沈殿まで冷却するステップと、
ｄ）ｃ）で得られた沈殿物を単離するステップと、
ｅ）ｄ）で得られた沈殿物を任意に乾燥させるステップと
を含む方法。
【請求項１９】
ステップｄ）またはｅ）の後に続く、沈殿物を再結晶するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｔｒａｎｓ１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンが、トランス１−（（６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンである、請求項１４〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩が、前記方法の中間生成物または最終生成物である、請求項１４〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンヘミＤ−（−）−酒石酸塩が、結晶形で得られる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記極性溶媒が、水、アルコール、ケトン、有機酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項１４〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記極性溶媒が、水、アセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ギ酸、またはこれらの混合物から選択される、請求項２３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５３２１５３（Ｐ２０１２−５３２１５３Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８７５４（Ｐ２０１２−５１８７５４）
【出願日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２０１０／０５０１７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３４２３
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２０１０／０５０１７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３４２３
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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