４−（１−ベンゾフラン−３−イル−メチリデンアミノオキシ））−安息香酸誘導体および線溶系の障害、血栓症または心臓疾患の治療用のＰＡＩ−１阻害剤としての関連化合物
本発明は、式：
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数であり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、各々、１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示されるベンゾフランオキシムまたはその医薬上許容される塩またはエステル形態に関する。本発明の化合物は、線溶系の障害、血栓症または心臓疾患の治療用のＰＡＩ−１阻害剤である。
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数であり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、各々、１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示されるベンゾフランオキシムまたはその医薬上許容される塩またはエステル形態に関する。本発明の化合物は、線溶系の障害、血栓症または心臓疾患の治療用のＰＡＩ−１阻害剤である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年９月２３日に出願された米国出願番号第 号の優先権を主張し、２００３年９月２３日に出願された仮出願番号第６０／５０５，８０１号の利益を受け、それらの開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般的に、ベンゾフランオキシムおよびその使用方法に関する。
【０００３】
セリンプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−１は、線溶系の主要な阻害剤の１つである。線溶系は、２種の組織型プラスミノーゲンアクチベータ、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより活性酵素、プラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノーゲンを含む。ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主要な生理学的阻害剤である。プラスミンの線溶系における主な役割の１つは、血管外傷部位でのフィブリンの消化である。しかしながら、線溶系は、循環系からフィブリンを除去することに関するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化症を含む他のいくつかの生物学的プロセスにも関与する。
【０００４】
高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系の障害に付随するものを含む種々の疾患および症状に関連する。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば血管の血流を局所的に妨害するか、または血流の下流を塞ぐように閉塞して引き離す血栓の形成により特徴付けられる疾患に関与している（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再潅流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992))。また、高レベルの PAI-1は、多嚢胞性卵巣症候群 (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により引き起こされる骨喪失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患、悪性腫瘍および新血管新生に付随する疾患、炎症性疾患、感染症に付随する血管損傷およびｕＰＡレベルの増加に関連する疾患、例えば乳癌および卵巣癌に関与する。
【０００５】
上記を考慮して、ＰＡＩ−１活性の阻害剤の同定および高レベルのＰＡＩ−１に関連する障害を治療するために対象のＰＡＩ−１発現または活性をモジュレートするための同定した阻害剤の使用方法の必要性がある。
【０００６】
概要
本発明は、ベンゾフランオキシムおよびその使用方法を提供する。ある具体例において下記式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物を含む、本発明の置換ベンゾフランオキシムを提供する。
【０００７】
ある種の具体例において、Ｒ１は、Ａへの直接結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリールでありうる。Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリールでありうる。Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルでありうる。Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルでありえ；Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシでありうる。Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシでありうる。Ａは、−ＣＯＯＨまたはテトラゾールでありうる。Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−でありうる。
【０００８】
Ｒ７およびＲ８は、適当には、両方とも水素である。Ｒ５は、適当には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばｎ−ブチルである。Ｒ４は、適当には、水素である。Ｒ２およびＲ３は、適当には、各々、水素、ヒドロキシ、ハロゲンフェニルまたは４−トリフルオロフェニルから選択される。
【０００９】
また、本発明は、とりわけ、式１〜４で示される化合物の医薬上許容される塩またはエステルを提供する。
さらに、本発明は、とりわけ、置換ベンゾフランオキシムの使用方法を提供する。本発明の一の態様において、治療的に有効な量の１個以上の置換ベンゾフランオキシムは、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することによりＰＡＩ−１関連障害を治療するために対象に投与される。ＰＡＩ−１活性は、多くの疾患および症状に関連している。例えば、本発明の一の具体例において、ＰＡＩ−１活性は、線溶系の障害に関連する。他の態様において、ＰＡＩ−１活性は、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、例えば、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌に関連する。
【００１０】
発明の詳細な記載
Ａ．一般概要
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬療法におけるかかる化合物の使用方法を提供する。ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関連する種々の疾患および障害の、予防および阻害を含む治療に有用である特性を有する。これらは、限定するものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、動脈硬化性プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む線溶系の障害から生じる障害を含む。他の障害は、限定するものではないが、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌を含む。
【００１１】
本明細書で用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、その違いは、アルキル基が事実上一価（すなわち、末端）であるのに対して、アルキレン基は二価であり、典型的にはリンカーとして提供されることである。両方とも、限定するものではないが、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖を意味し、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。
【００１２】
「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体構造も含む。特に、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合している炭素原子に結合すべきではない。
【００１３】
「アルキニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、２〜１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル基は約３〜６個の炭素原子を有する。ある具体例において、アルキニルは、１個以上の三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならない。特に、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
【００１４】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部としても、３〜約２０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子（特記しない限り）を有する、飽和または不飽和脂環式炭化水素基を意味する。特に、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。例えば、本発明のある具体例において、シクロアルキルの環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【００１５】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、５〜約５０個の炭素原子を、好ましくは約６〜約１４個の炭素原子を有する置換または非置換芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる用語は、限定するものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを含む。特に、「アリール」の定義内には、置換されていてもよい芳香基を含む。したがって、本明細書に記載のアリール基は、非置換または置換されているアリール基の両方を意味する。例えば、フェニルなる用語は、置換または非置換のフェニル基を意味する。本発明の代表的な具体例において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。アリール基の代表的な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシを含む。本発明のある具体例において、アリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリック環系（単環または二環式）を含む。ヘテロアリール基は、例えば約３〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、約４〜約１０個が好ましい。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、約４〜約１４個の環原子を有し、炭素原子ならびに酸素、窒素または硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルインダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズインダゾール、アザベンズインダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい、置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリック環を含む。本発明の代表的な具体例において、ヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【００１７】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｏ−Ｒａを意味する。
上記したアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシおよびアルコキシ基上の代表的な置換基は、限定するものではないが、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。
【００１８】
「アリールアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアリール基Ｒｂにより置換されている、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｒａ−Ｒｂ基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。
「アルキルヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアルキル基Ｒａにより置換されている、Ｒｃが上記と同意義のヘテロアリール基である、−Ｒｃ−Ｒａ基を意味する。
【００１９】
「ヘテロサイクル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、安定な３〜８員環を意味する。本発明のヘテロサイクルは、単環または二環系のいずれであってもよく、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロサイクル基は、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。
【００２０】
「ペルフルオロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、１〜６個の炭素原子を有し、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を含む。
「ハロゲン」なる用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
本発明において、「ｎ」は、０、１、２、３、４、５または６でありうる。「ｍ」は、１、２、３、４、５または６でありうる。
【００２１】
「治療する」または「治療」なる用語は、いずれの他覚的または自覚的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善の成功のしるし、例えば兆候の軽減；鎮静；縮小；または損傷、病状または症状を患者がより耐えうるようにすること；変性または衰退の速度を緩めること；変性の最終点を衰弱しないようにすること；あるいは対象の肉体的または精神的満足度を改善することを意味する。兆候の治療または改善は、身体的検査、神経学的検査および／または精神学的評価の結果を含む、他覚的または自覚的パラメータに基づく。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の兆候を未だに経験または示していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の兆候の発生を防止すること（予防的治療）、障害の兆候を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の兆候または副作用の不安を取り除くこと（緩和療法を含む）および／または障害の兆候の緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する兆候または症状の進行、例えば癌に付随する腫瘍成長を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに、例えば、患者を試験し、ＰＡＩ−１レベルまたは活性の上昇に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによる、標準的な方法をどのように用いるかを知っているだろう。ＰＡＩ−１レベルの増加は、疾患につながる。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を患者に投与する方法、および対象のＰＡＩ−１レベルを測定する方法を提供する。対象のＰＡＩ−１レベルは、化合物の投与の前および／または後に測定することができる。
【００２２】
健康な個々において、ＰＡＩ−１は、血漿中に低レベル（約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で見られるが、これは、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et. al, Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992）深部静脈血栓症（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997）を含む多くのＰＡＩ−１関連障害において増加する。ＰＡＩ−１は、それぞれ、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A, et. al. Lancet 2:3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症に寄与する動脈および静脈の血栓を安定化する（Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999）。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この群の心血管疾患発生率の増加に寄与していることが示唆されている（Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997）。
【００２３】
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状を意味する。かかる活性または発現の増加の例としては、以下の１以上を含む：蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象のレベルよりも増加する；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られる（すなわち、蛋白質の分布または蛋白質をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に増加する（すなわち、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現期間が増加する）。正常または健康な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。
【００２４】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般的に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、あるいはエアロゾール組成物である場合、ガスでありうる。
【００２５】
「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の医薬特性を有する塩およびエステルを意味する。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応することができる塩を含む。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎメチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物の塩基性基、例えばアミンと無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も含む。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ１−６アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルでありえ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべては、塩またはエステル化することができる。本発明の化合物は、塩またはエステル化されていない形態、または塩および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、本来（塩およびエステル化されていない）化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含む。また、本発明のある種の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含む。
【００２６】
発現または活性の、「阻害剤」「アクチベータ」および「モジュレーター」は、それぞれ、阻害、活性化またはモジュレート分子を示すのに用いられ、発現または活性のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定される。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいは結合して、ＰＡＩ−１の活性を部分的または完全に刺激を遮断、減少、防止するか、活性化を遅らせるか、不活性化、脱感作させるか、あるいは下方調節する組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理することができ、本発明の組成物を含まない対照試料と比較する。対照試料（本発明の組成物で未処理である）は、１００％の相対活性値を与えうる。ある具体例において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
【００２７】
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」およびその文法的バリエーションは、それらが組成物、担体、希釈剤および薬剤を意味する場合、同義的に用いられ、物質が投与可能であるか、あるいは、ヒトにおいて化合物の投与を禁止すべきであろう望ましくない生理学的効果、例えば吐き気、めまい、異常亢進等が生じないことを意味する。
【００２８】
「治療的に有効な量」または「医薬的に有効な量」は、対象に投与した場合に、投与されたことに対する効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、ＰＡＩ−１活性を阻害するために対象に投与された場合、ＰＡＩ−１活性を阻害するのに十分な量である。「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、その疾患の治療に効果を与えるのに十分な量である。
【００２９】
言及がある場合を除き、「対象」または「患者」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳動物、例えばヒト患者および非ヒト霊長類ならびに実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を意味する。したがって、「対象」または「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物を投与することができるいずれもの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な具体例において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために許容されるスクリーニング法を、標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するため、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するのに用いる。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。
【００３０】
可変部がいずれもの構成または式内に１個以上生じる場合、各々の事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立する。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００３１】
Ｂ．置換ベンゾフランオキシム
本発明は、置換ベンゾフランオキシムを提供する。かかる化合物は、好ましくは、対象のＰＡＩ−１発現または活性を阻害し、結果として、対象のＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患または症状、例えばＰＡＩ−１関連障害を治療するために投与される。
【００３２】
置換ベンゾフランオキシムは、下記式：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物を含む。
【００３３】
また、本発明の化合物は、式１の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
本発明で用いられる場合、Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンでありうる。代表的な式２のＲ１基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはベンジルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンを含む。いくつかの具体例において、Ｒ１は、直接結合またはメチル基である。かかる具体例において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式２に記載の定義と同意義である。
【００３４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールでありうる。代表的な式２のＲ２基は、限定するものではないが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール基でありうる。本発明のある具体例において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されているアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されている−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールでありうる。代表的な式２のＲ３基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール基を含み、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある種の化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されているアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されている−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである。かかる化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである。本発明のある具体例において、Ｒ４は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３７】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルでありうる。代表的な式１のＲ５基は、限定するものではないが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルを含み、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されている。本発明のある具体例において、Ｒ５は、アルキルまたは水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３８】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールでありうる。代表的な式１のＲ６基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールを含み、ここに、アリールおよび／またはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されている。本発明のある具体例において、Ｒ６は、アルキルまたは水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍ、およびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３９】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールでありうる。代表的な式１のＲ７基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールを含み、ここに、アリールおよび／またはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。本発明のある具体例において、Ｒ７はアルキルまたは水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００４０】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−でありうる。代表的な式１のＸ基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキレンおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキレンを含む。ある具体例において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックでありうる。代表的な式１のＡ基は、限定するものではないが、−ＣＯＯＨ、テトラゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、テトロン酸、アシルテトロン酸、スクアリン酸、オキサジアゾリデンジオンおよびチアゾリデンジオンを含む。
【００４１】
本発明のある具体例において、置換ベンゾフランオキシムは、下記化合物：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である］
を含む。
【００４２】
代表的な本発明の置換ベンゾフランオキシムは、限定するものではないが、４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］フェニル｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［２−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および６−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
【００４３】
また、本発明は、式１〜４で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩を含む置換ベンゾフランオキシムおよび１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する病態または症状を治療するかあるいは制御するための医薬組成物を含む。ある具体例において、組成物は、１種以上の置換ベンゾフランオキシムの混合物を含む。
【００４４】
ある種の式１〜４で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体でありうる。本発明は、すべての式１〜４で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を包含する。
【００４５】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの具体例において、これは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。「実質的に含まない」なる用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が有意に大きい割合の一のエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより構成されていることを意味する。本発明の他の具体例において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーにより構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon 化合物s (McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
【００４６】
本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定するものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基と形成されるものを含む。無機塩基を用いて形成された塩形態は、治療的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムカリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩酸塩、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを含む。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を含む。また、第４級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル、アルキル−アルカノール、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノールおよび環状アンモニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１〜４で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００４７】
本発明の化合物の代表的なエステル形態は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ベンジルエステル等を含む、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステルまたは３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキルエステルを含む。他の代表的なエステルは、限定するものではないが、Ｒ１２が式：
【化４】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから選択され、ここに、ヘテロアリール環は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖により結合する］
から選択される、式−ＣＯＯＲ１２で示されるものを含む。
【００４８】
本発明の酸および酸ミミックは、プロトンまたは水素供与基として定義される。代表的な、本発明の酸ミミックまたはミメティックは、医薬上有用なカルボン酸および当該分野で公知の酸ミミックまたはミメティック、例えば、R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992)およびその他に記載ようなものを含む。代表的な酸ミミックまたはミメティックは、テトラゾール、テトロン酸、アシルテトロン酸、および式：
【化５】
［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該アリールおよびヘテロアリール基は上記と同意義である］
を有する基を含む。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療を含む、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１〜４で示されるものを含む置換ベンゾフランオキシムを、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心血管疾患を患っている疑いのある対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。
【００５０】
一の具体例において、置換ベンゾフランオキシムは、限定するものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。
【００５１】
対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、置換ベンゾフランオキシムを用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはそれにより長じる卒中；限定するものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定するものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白質の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、例えば、ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定するものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定するものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍；敗血症を含む腫瘍；肥満症；インスリン耐性；限定するものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；呼吸器系疾患、例えば、喘息；心不全；不整脈；限定するものではないが、狭心症を含む狭心症；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管の疾患；末梢動脈障害；急性血管症候群；限定するものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定するものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定するものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患を治療するのに用いることができる。
【００５３】
また、本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えばプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができ、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患の治療用の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）を含む。ある具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与することができる。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液産物、液状での血液貯蓄、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−活性蛋白質を減少させるために対象に投与することができる。化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒への局所適用、例えば傷の予防として投与することができる。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与することができる。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。ある具体例において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用のイメージング剤として用いることができる。
【００５４】
Ｃ．置換ベンゾフランオキシムの合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な合成方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記合成スキームを用いて調製することができる。下記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＡは、上記した群から選択される。当業者は、これら種々の工程段階の使用方法を知っており、これら自体も当該分野でよく知られている。
【００５５】
本発明のある具体例において、代表的なベンゾフランオキシムは、スキーム１または２を用いて調製することができる。
【００５６】
【化６】
【００５７】
適当な２−アルキルベンゾフランからの２−アルキル−ベンゾフラン３−カルバルデヒド１の調製は文献に記載されている（Chim. Ther. 1966, 221-227）。アルデヒド１を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、エタノール／水のような溶媒混合物中で反応させて、オキシム２を得ることができる。オキシム２を、種々のアルキルジブロマイドと、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、臭化物３を得ることができる。臭化物３をフェノール４と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、エステル５を得ることができる。エステル５を鹸化して、対応する酸誘導体（Ｘ＝（ＣＨ２）ｍＯである場合）を得る。
【００５８】
【化７】
【００５９】
別法として、スキームＩＩにおいて、オキシム２を、適当な置換臭化物６と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、エステル７を得ることができる。エステル７を鹸化して、対応する酸誘導体を得る。
【００６０】
Ｄ．医薬組成物としての置換ベンゾフランオキシム
本発明は、医薬としての置換ベンゾフランオキシムを提供する。好ましい具体例において、ベンゾフランオキシムは、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方する。
【００６１】
一般的には、置換ベンゾフランオキシムは、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療剤を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態であり得；少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１種の本発明の化合物を含む。適当な賦形剤は、当業者によく知られており、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、例えば、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明を実行するのに用いるのに適した置換ベンゾフランオキシムは、単一または少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。また、本発明を実行するのに用いるのに適した置換ベンゾフランオキシムは、少なくとも１種のその疾患の治療用の他の慣用的な治療剤と一緒に投与することができる。
【００６２】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した置換ベンゾフランオキシムを含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシとと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤および１種以上の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧を調節することができる。
【００６３】
油性懸濁液は、置換ベンゾフランオキシムを、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤を口当たりのより経口製剤を提供するために添加することができ、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースを含む。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射可能油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有することができる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤と含有することができる。
【００６４】
選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾール処方に製造することができる（すなわち、これらは「噴霧する」ことができる）。エアロゾール処方は、加圧可能推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に置くことができる。
【００６５】
局所投与、例えば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図する患者の血液との処方等張性を与える溶質を含有する水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムを含む。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般的に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いてまたは用いずに、例えば通常の生理食塩水に直接溶解することができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油、例えばラッカセイ油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、よく知られた滅菌法により滅菌することができる。処方は、例えばｐＨ調節のような物理的条件に近づけるために必要である場合、医薬上許容される補助物質、および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含みうる。これらの処方中の置換ベンゾフランオキシムの濃度は広範囲であり得、主に液体の容量、粘度、重量などに基づいて、選択した投与経路および患者のニーズに従って選択されるだろう。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールしたコンテナ、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができる。
注射溶液および懸濁液は、上記した滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６６】
本発明を実行するのに用いるのに適した置換ベンゾフランオキシムは、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および他の当業者に公知の因子に応じて広範囲に変化しうる。一般的には、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの置換ベンゾフランオキシムを、残りの賦形剤と一緒に含む。
【００６７】
経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、よく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、下流またはゼラチンとして予備計量した活性剤を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンから構成される。
【００６８】
経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物をすりつぶし、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得ることができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたはプロテイン充填剤であり、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンを含む。望ましい場合、崩壊剤または可溶化剤、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムを加えることができる。錠剤形態は、１種以上のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状シリカジオキシド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適当する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に活性成分を含むことができ、ならびに、トローチは、不活性塩基、例えば、付加的な活性成分、当該分野で公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル中に活性成分を含む。
【００６９】
また、本発明の置換ベンゾフランオキシムは、薬剤の直腸投与用の坐剤形態で投与することができる。これらの処方は、薬剤を常温で固体であるが腸での温度で液体であり、したがって、直腸で融解し薬剤が放出される、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
また、本発明の化合物は、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与することができ、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾール処方（例えば、ステロイド吸入剤、 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照)を含む。
【００７０】
本発明の置換ベンゾフランオキシムは、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、粉末およびエアロゾールとして処方され、経皮的に局所経路でデリバリーすることができる。
また、カプセル化物質も本発明の化合物と用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体を含むまたは含まずに、処方としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含むことを意図する。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーすることができる。一の具体例において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性かつ注射可能ゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与することができる。経皮および皮内投与は、両方とも、数週間または数ヶ月の間一定にデリバリーする。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。
【００７１】
他の具体例において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の表面膜蛋白質受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドをキャリーし、またはさもなければ優先的に特定の臓器に関連する場合、一は、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
【００７２】
他の場合において、好ましい製剤は、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトールのいずれかまたはすべてをｐＨ範囲４．５〜５．５で含有しうる、使用前にバッファーと組み合わせてもよい凍結乾燥粉末でありうる。
本発明の医薬組成物は、所望により、さらなる置換ベンゾフランオキシム、少なくとも１種のＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な他の治療剤を含有することができる。
医薬組成物は、一般的に、滅菌、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）レジュレーションに完全に順守して処方される。
【００７３】
Ｅ．置換ベンゾフランオキシムの投与計画の決定
本発明は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患および症状を置換ベンゾフランオキシムを用いて治療する対象のＰＡＩ−１活性阻害方法を提供する。本発明の代表的な具体例において、ＰＡＩ−１レベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を有する対象を本発明の化合物で治療するだろう。
【００７４】
治療目的に関して、本明細書の組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により単一ボーラス投与で、あるいは繰り返し投与プロトコール（例えば、毎時間、毎日または毎週の繰り返し投与プロトコールにより）で患者に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回以上、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な具体例において、本発明の医薬処方は、１日に１または２回経口投与される。
【００７５】
これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な投与は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画での繰り返し投与を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究に基づき、さらにヒト臨床試験で調べられ、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および他の当該分野で知られた許容される動物モデル対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを用いる場合、通常の計算および調節だけが、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに必要である。他の具体例において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「有効な用量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１以上の選択された生物活性を単に阻害または増加させることができる。
【００７６】
生物活性剤の実際の投与量は、曝露の範囲および対象の特定の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の範囲、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬剤または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。より特別には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および化合物を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて長期にわたり調節されるべきである。
【００７７】
本発明の代表的な具体例において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた粉末、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に存在する活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与に関して、患者の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラム以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中レベルおよび患者の兆候の緩和を分析して、投与量が多いか、または少ないかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１、０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。好ましくは、投与量は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの具体例において、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日の投与量が与えられる。
【００７８】
ある具体例において、本発明は、式１〜４で示される化合物のプロ戸ラックに関する。「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段（例えば、加水分解により）式１〜４で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
【００７９】
キット
置換ベンゾフランオキシムを含む医薬を適当な担体中に処方した後、適当な容器中に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療に関してラベル付けすることができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を、同様に容器中に入れ、特定の疾患の治療に関してラベル付けすることができる。別法として、置換ベンゾフランオキシムおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む単一の医薬を、適当な容器中の入れ、治療に関してラベル付けする。置換ベンゾフランオキシムを含む医薬の投与および置換ベンゾフランオキシムおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬の単一の医薬での投与に関して、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。同様に、容器で提供される複数の医薬の投与に関しては、かかるラベリングは、例えば、個々の医薬の投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。
【００８０】
実施例
実施例１：４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）アミノ］−安息香酸の合成
工程１：ベンゼン／メタノール（４／１）（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−アントラニル酸（２．２００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ）（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステル（１．８４１ｇ、８６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【００８１】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステル（５．０６０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、これをブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．８４１ｇ、８６％）を黄色固体として得た。融点（「ｍｐ」）＝１４６．０−１４８．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３５５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）、元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６，実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．７６。
【００８２】
工程３：Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒボトルに、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３４６ｇ）、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）、ついで、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．０４１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液として加えた。反応物を一晩水素化し、セライトにより濾過し、シリカを酢酸エチルにより洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（２．１２２、７６％）を黄色固体として得た。
【００８３】
工程４：０℃に冷却したトリフルオロ酢酸中の４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．７１１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（０．１８２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．２１等量）を、水溶液（４ｍＬ）として加え、反応物を５分間撹拌した。ついで、３０％のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液に、６５℃で加え、１５分間撹拌した。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．５０８、７１％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１４６．０−１４８．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３２６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４として計算値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．２８，実測値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．１７
【００８４】
工程５：２−ブチル−ベンゾフランを用いて開始し、ホルミル化を、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いて、Chim. Ther. 1966, 221-227と同様の方法で行って、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドを得た。
【００８５】
工程６：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム： ４：１のエタノール：水（１２５ｍＬ）中の２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６３ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムペレット（２．０６ｇ、３０１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、室温に再び冷却した。水を反応混合物に、沈殿が形成するまで加えた（約５００ｍＬ）。ついで、混合物のｐＨを、２Ｎの塩酸を用いて６〜７に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜９／９１の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（１０．０ｇ、９３％）を、透明な黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．Ｄ２ＯをＮＭＲチューブに加えると、δ１１．１８でのピークが喪失した。
【００８６】
工程７：アセトン（７５ｍＬ）中の２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（２．６６２ｇ、１２．２２ｅ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）およびジブロモプロパン（５．０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩加熱還流した。ついで、室温に冷却し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシム（１．０８６ｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【００８７】
工程８：アセトン（５０ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシム（０．４１０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩加熱還流した。ついで、室温に冷却し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）アミノ］−安息香酸メチルエステルを得た。（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ３５Ｈ４５Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，７１．９；Ｈ，６．９；Ｎ，４．７９，実測値：Ｃ，７１．５８；Ｈ，６．９６；Ｎ，４．６６。
【００８８】
工程９：エタノール／水／テトラヒドロフラン（８／３／１）中の４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）アミノ］−安息香酸メチルエステル（０．２２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、出発物質が無くなるまで４５分間加熱還流した。これを室温に冷却し、減圧下で少量に濃縮し、ｐＨ１に、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２００ｇ、７０％）を灰白色固体として得た。ｍｐ＝１８０．９−１８２．５℃；質量スペクトル（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１，実測値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，６．６８；Ｎ，４．７４。
【００８９】
実施例２：｛４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸の合成
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシムおよび４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルから、実施例１の工程９および１０と同様の方法で、標題化合物（０．２０１ｇ、３９％）を調製した。ｍｐ＝１８０．９−１８２．５℃；質量スペクトル（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．４６（２，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５として計算値：Ｃ，７０．４；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．４２，実測値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．３６。
【００９０】
実施例３：４−［３（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシムおよび２，４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルから、実施例１の工程９および１０と同様の方法を用いて、標題化合物（０．２０１ｇ、３９％）を調製した。ｍｐ＝１４０．３−１４１．５℃；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ４１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６として計算値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，６．１２；Ｎ，３．４０，実測値：Ｃ，６７．１７；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．２７。
【００９１】
実施例４：４−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ］オキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸の合成
工程１：アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（６．０４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．６０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および臭化アルキル（３．４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。酢酸エチルおよびブライン間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−アリルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（７．１６ｇ、９８％）を透明な油として得、静置して固体化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
工程２：メタノール／塩化メチレン（１／１）（１２０ｍＬ）中の４−アリルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（７．１６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ついで、オゾンを反応混合物に１５分間通気した。ついで、窒素で２０分パージし、ボロヒドリドナトリウム（２．６４３ｇ、６９．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１時間加温した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４０／６０〜５０／５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（６．８８ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｂｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９３】
工程３：塩化メチレン（８５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（６．８６０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（１２．２１０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．２２９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２５／７５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（８．６１３、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ）。
【００９４】
工程４：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシムおよび４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステルから、実施例１工程９と同様の方法を用いて、４−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ］オキシ）−エトキシ］−３−クロロ安息香酸メチルエステル（０．３５４ｇ、５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）
【００９５】
工程５：４−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ］オキシ）−エトキシ］−３−クロロ安息香酸メチルエステルから、実施例１の工程１０と同様の方法を用いて、白色固体として標題化合物を調製した。ｍｐ＝１５５．９−１５６．４℃；質量スペクトル（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４１６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．元素分析：として計算値Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ５：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７，実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．４５；Ｎ，３．２１
【００９６】
実施例５：２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］−安息香酸の合成
工程１：メタノール（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−安息香酸（５．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩（約１６時間）加熱還流し、室温に冷却し、ついで、約１／４の容量に減圧下で濃縮した。ついで、残渣を水および酢酸エチルで分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステルを、油として得た（４．９５ｇ、８５％）。四塩化炭素（１００ｍＬ）中のこの油（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（２．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．１０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流した。約１時間後、反応混合物は無色になった。この時点で加熱を止め、混合物を室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＨＰＬＣ（ヘキサン中の４０％塩化メチレン）により精製して、２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、４５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
工程２：アセトン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（０．３７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびブライン間で分配し、ついで、層を分離した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜４／５０勾配）を用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］−安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ、７９％）を、透明で無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【００９８】
工程３： １：０．５：０．３（３．３３：１．６７：１）テトラヒドロフラン：エタノール：水（３６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］−安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を約１／４の容量に濃縮し、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、１Ｎの塩酸溶液を用いて、約ｐＨ１に酸性化した。ついで、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を乾燥し、ついで、塩化メチレン／ヘキサンから一度再結晶して、標題化合物（０．４８ｇ、８６％）を白色粉末として得た。ｍｐ＝１４３．５−１４４．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ｍａｓｓｓｐｅｃ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０，（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ４２８。元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮＯ４として計算値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．２６．実測値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．７６；Ｎ，３．０８。
【００９９】
実施例６：６−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸の合成
工程１：氷／アセトン浴を用いて、窒素雰囲気下で少なくとも−５℃に冷却した、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸（５４重量％、ジエチルエーテル中、６．３５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、−５℃未満を維持しながらゆっくりと滴下した。完全に添加した後、アセトニトリル（５５ｍＬ）中に溶解したＮ−ブロモスクシニミド（１２．９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、温度が１０℃以上にならないようにゆっくりと反応混合物に加えた。ついで、氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液を、黄色が消えるまで滴下することによりクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、塩化メチレン／ヘキサン（８０／２０〜１００／０の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１３．５ｇ、８９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
工程２：丸底フラスコに、２Ｍの重炭酸カリウム溶液（２９．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７５ｍＬ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（４．０７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および第２のジオキサン（７５ｍＬ、１５０ｍＬの総容量）を加えた。ついで、乾燥窒素を５分間混合物にバブリングしてこの混合物を脱気した。脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（ＤＰＰＦ；０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間常温で撹拌した。ついで、混合物を５時間加熱還流し、常温に１４時間冷却し、ついで、さらに５時間還流した。常温に冷却した後、混合物を１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）および酢酸エチル間で分配した。層を分離し、水層ｐＨ３を３に調節した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜２０／８０勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３．４０ｇ、７６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，４Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
工程３：アセトン（１２５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（４．０９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびブライン間で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、無水硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜９／９２の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．２３ｇ、７３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
工程４： １：０．５：０．３（３．３３：１．６７：１）テトラヒドロフラン：エタノール：水（１８ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−プロポキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を約１／４の容量に濃縮し、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、１Ｍの塩酸を用いて約ｐＨ１に調節した。ついで、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、１％ギ酸を含有）シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ついで、ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸中の９０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物（０．１６ｇ、４０％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１３９．５−１４０．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５３８．４。元素分析：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５として計算値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，５．２３；Ｎ，２．６０．実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．３３；Ｎ，２．５２。
【０１０３】
実施例７：ＰＡＩ−１阻害に関する一次スクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、ついで、生理学的バッファーで１００Ｘ希釈した。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組み換えヒトプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するｐＨ６．６のバッファー中の試験化合物（１〜１００μＭの最終濃度、最大ＤＭＳＯ濃度０．２％）を添加することにより開始する。室温にて１時間インキュベーションした後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの混合物をさらに３０分間インキュベートする。第２のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）（ｔＰＡに対する発色基質）を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残余ｔＰＡ活性と等しい。対照処理は、（２：１）のモル比でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での試験化合物の影響の欠如を含む。
【０１０４】
実施例８：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０測定アッセイ
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）でコートする。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、生理学的バッファー（ｐＨ７．５）で希釈し、最終濃度１〜５０μＭにする。試験化合物を、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、プレートを３％のＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、試験化合物／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ−コートプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対して１：１０００の希釈度の３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、１：５０，０００希釈度で、ヤギ血清に加えた。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質を加える。このプレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ４０５ｎｍで測定する。種々の濃度の試験化合物でのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量を、ＩＣ５０を測定するのに用いる。結果を、対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて評価する。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌからの標準的な曲線範囲から測定される５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。
【０１０５】
代表的な本発明の化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１を表１に記載のように阻害した。
【表１】
【０１０６】
前記の発明を、理解を明瞭にすることを目的として一例として詳細に記載したが、ある種の変更および修飾が開示により包含され、過度の実験なく、説明に限定されるものではない特許請求の範囲を実行することができることは当業者には明らかだろう。
上記したすべての刊行物および特許文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【発明の詳細な記載】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年９月２３日に出願された米国出願番号第 号の優先権を主張し、２００３年９月２３日に出願された仮出願番号第６０／５０５，８０１号の利益を受け、それらの開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般的に、ベンゾフランオキシムおよびその使用方法に関する。
【０００３】
セリンプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−１は、線溶系の主要な阻害剤の１つである。線溶系は、２種の組織型プラスミノーゲンアクチベータ、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより活性酵素、プラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノーゲンを含む。ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主要な生理学的阻害剤である。プラスミンの線溶系における主な役割の１つは、血管外傷部位でのフィブリンの消化である。しかしながら、線溶系は、循環系からフィブリンを除去することに関するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化症を含む他のいくつかの生物学的プロセスにも関与する。
【０００４】
高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系の障害に付随するものを含む種々の疾患および症状に関連する。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば血管の血流を局所的に妨害するか、または血流の下流を塞ぐように閉塞して引き離す血栓の形成により特徴付けられる疾患に関与している（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再潅流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992))。また、高レベルの PAI-1は、多嚢胞性卵巣症候群 (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により引き起こされる骨喪失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患、悪性腫瘍および新血管新生に付随する疾患、炎症性疾患、感染症に付随する血管損傷およびｕＰＡレベルの増加に関連する疾患、例えば乳癌および卵巣癌に関与する。
【０００５】
上記を考慮して、ＰＡＩ−１活性の阻害剤の同定および高レベルのＰＡＩ−１に関連する障害を治療するために対象のＰＡＩ−１発現または活性をモジュレートするための同定した阻害剤の使用方法の必要性がある。
【０００６】
概要
本発明は、ベンゾフランオキシムおよびその使用方法を提供する。ある具体例において下記式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物を含む、本発明の置換ベンゾフランオキシムを提供する。
【０００７】
ある種の具体例において、Ｒ１は、Ａへの直接結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリールでありうる。Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリールでありうる。Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルでありうる。Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルでありえ；Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシでありうる。Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシでありうる。Ａは、−ＣＯＯＨまたはテトラゾールでありうる。Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−でありうる。
【０００８】
Ｒ７およびＲ８は、適当には、両方とも水素である。Ｒ５は、適当には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばｎ−ブチルである。Ｒ４は、適当には、水素である。Ｒ２およびＲ３は、適当には、各々、水素、ヒドロキシ、ハロゲンフェニルまたは４−トリフルオロフェニルから選択される。
【０００９】
また、本発明は、とりわけ、式１〜４で示される化合物の医薬上許容される塩またはエステルを提供する。
さらに、本発明は、とりわけ、置換ベンゾフランオキシムの使用方法を提供する。本発明の一の態様において、治療的に有効な量の１個以上の置換ベンゾフランオキシムは、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することによりＰＡＩ−１関連障害を治療するために対象に投与される。ＰＡＩ−１活性は、多くの疾患および症状に関連している。例えば、本発明の一の具体例において、ＰＡＩ−１活性は、線溶系の障害に関連する。他の態様において、ＰＡＩ−１活性は、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、例えば、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌に関連する。
【００１０】
発明の詳細な記載
Ａ．一般概要
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬療法におけるかかる化合物の使用方法を提供する。ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関連する種々の疾患および障害の、予防および阻害を含む治療に有用である特性を有する。これらは、限定するものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、動脈硬化性プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む線溶系の障害から生じる障害を含む。他の障害は、限定するものではないが、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌を含む。
【００１１】
本明細書で用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、その違いは、アルキル基が事実上一価（すなわち、末端）であるのに対して、アルキレン基は二価であり、典型的にはリンカーとして提供されることである。両方とも、限定するものではないが、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖を意味し、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。
【００１２】
「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体構造も含む。特に、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合している炭素原子に結合すべきではない。
【００１３】
「アルキニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、２〜１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル基は約３〜６個の炭素原子を有する。ある具体例において、アルキニルは、１個以上の三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならない。特に、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
【００１４】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部としても、３〜約２０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子（特記しない限り）を有する、飽和または不飽和脂環式炭化水素基を意味する。特に、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。例えば、本発明のある具体例において、シクロアルキルの環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【００１５】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、５〜約５０個の炭素原子を、好ましくは約６〜約１４個の炭素原子を有する置換または非置換芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる用語は、限定するものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを含む。特に、「アリール」の定義内には、置換されていてもよい芳香基を含む。したがって、本明細書に記載のアリール基は、非置換または置換されているアリール基の両方を意味する。例えば、フェニルなる用語は、置換または非置換のフェニル基を意味する。本発明の代表的な具体例において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。アリール基の代表的な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシを含む。本発明のある具体例において、アリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリック環系（単環または二環式）を含む。ヘテロアリール基は、例えば約３〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、約４〜約１０個が好ましい。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、約４〜約１４個の環原子を有し、炭素原子ならびに酸素、窒素または硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルインダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズインダゾール、アザベンズインダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい、置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリック環を含む。本発明の代表的な具体例において、ヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＯ−アリールから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【００１７】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｏ−Ｒａを意味する。
上記したアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシおよびアルコキシ基上の代表的な置換基は、限定するものではないが、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。
【００１８】
「アリールアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアリール基Ｒｂにより置換されている、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｒａ−Ｒｂ基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。
「アルキルヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアルキル基Ｒａにより置換されている、Ｒｃが上記と同意義のヘテロアリール基である、−Ｒｃ−Ｒａ基を意味する。
【００１９】
「ヘテロサイクル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、安定な３〜８員環を意味する。本発明のヘテロサイクルは、単環または二環系のいずれであってもよく、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロサイクル基は、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。
【００２０】
「ペルフルオロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、１〜６個の炭素原子を有し、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を含む。
「ハロゲン」なる用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
本発明において、「ｎ」は、０、１、２、３、４、５または６でありうる。「ｍ」は、１、２、３、４、５または６でありうる。
【００２１】
「治療する」または「治療」なる用語は、いずれの他覚的または自覚的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善の成功のしるし、例えば兆候の軽減；鎮静；縮小；または損傷、病状または症状を患者がより耐えうるようにすること；変性または衰退の速度を緩めること；変性の最終点を衰弱しないようにすること；あるいは対象の肉体的または精神的満足度を改善することを意味する。兆候の治療または改善は、身体的検査、神経学的検査および／または精神学的評価の結果を含む、他覚的または自覚的パラメータに基づく。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の兆候を未だに経験または示していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の兆候の発生を防止すること（予防的治療）、障害の兆候を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の兆候または副作用の不安を取り除くこと（緩和療法を含む）および／または障害の兆候の緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する兆候または症状の進行、例えば癌に付随する腫瘍成長を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに、例えば、患者を試験し、ＰＡＩ−１レベルまたは活性の上昇に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによる、標準的な方法をどのように用いるかを知っているだろう。ＰＡＩ−１レベルの増加は、疾患につながる。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を患者に投与する方法、および対象のＰＡＩ−１レベルを測定する方法を提供する。対象のＰＡＩ−１レベルは、化合物の投与の前および／または後に測定することができる。
【００２２】
健康な個々において、ＰＡＩ−１は、血漿中に低レベル（約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で見られるが、これは、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et. al, Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992）深部静脈血栓症（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997）を含む多くのＰＡＩ−１関連障害において増加する。ＰＡＩ−１は、それぞれ、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A, et. al. Lancet 2:3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症に寄与する動脈および静脈の血栓を安定化する（Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999）。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この群の心血管疾患発生率の増加に寄与していることが示唆されている（Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997）。
【００２３】
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状を意味する。かかる活性または発現の増加の例としては、以下の１以上を含む：蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象のレベルよりも増加する；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られる（すなわち、蛋白質の分布または蛋白質をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に増加する（すなわち、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現期間が増加する）。正常または健康な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。
【００２４】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般的に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、あるいはエアロゾール組成物である場合、ガスでありうる。
【００２５】
「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の医薬特性を有する塩およびエステルを意味する。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応することができる塩を含む。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎメチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物の塩基性基、例えばアミンと無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も含む。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ１−６アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルでありえ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべては、塩またはエステル化することができる。本発明の化合物は、塩またはエステル化されていない形態、または塩および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、本来（塩およびエステル化されていない）化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含む。また、本発明のある種の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含む。
【００２６】
発現または活性の、「阻害剤」「アクチベータ」および「モジュレーター」は、それぞれ、阻害、活性化またはモジュレート分子を示すのに用いられ、発現または活性のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定される。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいは結合して、ＰＡＩ−１の活性を部分的または完全に刺激を遮断、減少、防止するか、活性化を遅らせるか、不活性化、脱感作させるか、あるいは下方調節する組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理することができ、本発明の組成物を含まない対照試料と比較する。対照試料（本発明の組成物で未処理である）は、１００％の相対活性値を与えうる。ある具体例において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
【００２７】
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」およびその文法的バリエーションは、それらが組成物、担体、希釈剤および薬剤を意味する場合、同義的に用いられ、物質が投与可能であるか、あるいは、ヒトにおいて化合物の投与を禁止すべきであろう望ましくない生理学的効果、例えば吐き気、めまい、異常亢進等が生じないことを意味する。
【００２８】
「治療的に有効な量」または「医薬的に有効な量」は、対象に投与した場合に、投与されたことに対する効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、ＰＡＩ−１活性を阻害するために対象に投与された場合、ＰＡＩ−１活性を阻害するのに十分な量である。「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、その疾患の治療に効果を与えるのに十分な量である。
【００２９】
言及がある場合を除き、「対象」または「患者」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳動物、例えばヒト患者および非ヒト霊長類ならびに実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を意味する。したがって、「対象」または「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物を投与することができるいずれもの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な具体例において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために許容されるスクリーニング法を、標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するため、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するのに用いる。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。
【００３０】
可変部がいずれもの構成または式内に１個以上生じる場合、各々の事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立する。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
【００３１】
Ｂ．置換ベンゾフランオキシム
本発明は、置換ベンゾフランオキシムを提供する。かかる化合物は、好ましくは、対象のＰＡＩ−１発現または活性を阻害し、結果として、対象のＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患または症状、例えばＰＡＩ−１関連障害を治療するために投与される。
【００３２】
置換ベンゾフランオキシムは、下記式：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物を含む。
【００３３】
また、本発明の化合物は、式１の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
本発明で用いられる場合、Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンでありうる。代表的な式２のＲ１基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはベンジルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンを含む。いくつかの具体例において、Ｒ１は、直接結合またはメチル基である。かかる具体例において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式２に記載の定義と同意義である。
【００３４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールでありうる。代表的な式２のＲ２基は、限定するものではないが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール基でありうる。本発明のある具体例において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されているアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されている−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールでありうる。代表的な式２のＲ３基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール基を含み、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある種の化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されているアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されている−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである。かかる化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはアリールである。本発明のある具体例において、Ｒ４は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３７】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルでありうる。代表的な式１のＲ５基は、限定するものではないが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルを含み、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されている。本発明のある具体例において、Ｒ５は、アルキルまたは水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３８】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールでありうる。代表的な式１のＲ６基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールを含み、ここに、アリールおよび／またはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されている。本発明のある具体例において、Ｒ６は、アルキルまたは水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍ、およびｎは、式１の記載と同意義である。
【００３９】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールでありうる。代表的な式１のＲ７基は、限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールを含み、ここに、アリールおよび／またはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。本発明のある具体例において、Ｒ７はアルキルまたは水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
【００４０】
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−でありうる。代表的な式１のＸ基は、限定するものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキレンおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキレンを含む。ある具体例において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である。
Ａは、ＣＯＯＨまたは酸ミミックでありうる。代表的な式１のＡ基は、限定するものではないが、−ＣＯＯＨ、テトラゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、テトロン酸、アシルテトロン酸、スクアリン酸、オキサジアゾリデンジオンおよびチアゾリデンジオンを含む。
【００４１】
本発明のある具体例において、置換ベンゾフランオキシムは、下記化合物：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｐ、ｍおよびｎは、式１の記載と同意義である］
を含む。
【００４２】
代表的な本発明の置換ベンゾフランオキシムは、限定するものではないが、４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］フェニル｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［３（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［２−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および６−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
【００４３】
また、本発明は、式１〜４で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩を含む置換ベンゾフランオキシムおよび１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する病態または症状を治療するかあるいは制御するための医薬組成物を含む。ある具体例において、組成物は、１種以上の置換ベンゾフランオキシムの混合物を含む。
【００４４】
ある種の式１〜４で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体でありうる。本発明は、すべての式１〜４で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を包含する。
【００４５】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの具体例において、これは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。「実質的に含まない」なる用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が有意に大きい割合の一のエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより構成されていることを意味する。本発明の他の具体例において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーにより構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon 化合物s (McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
【００４６】
本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定するものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基と形成されるものを含む。無機塩基を用いて形成された塩形態は、治療的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムカリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩酸塩、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを含む。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を含む。また、第４級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル、アルキル−アルカノール、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノールおよび環状アンモニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１〜４で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００４７】
本発明の化合物の代表的なエステル形態は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ベンジルエステル等を含む、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステルまたは３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキルエステルを含む。他の代表的なエステルは、限定するものではないが、Ｒ１２が式：
【化４】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから選択され、ここに、ヘテロアリール環は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖により結合する］
から選択される、式−ＣＯＯＲ１２で示されるものを含む。
【００４８】
本発明の酸および酸ミミックは、プロトンまたは水素供与基として定義される。代表的な、本発明の酸ミミックまたはミメティックは、医薬上有用なカルボン酸および当該分野で公知の酸ミミックまたはミメティック、例えば、R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992)およびその他に記載ようなものを含む。代表的な酸ミミックまたはミメティックは、テトラゾール、テトロン酸、アシルテトロン酸、および式：
【化５】
［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該アリールおよびヘテロアリール基は上記と同意義である］
を有する基を含む。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療を含む、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１〜４で示されるものを含む置換ベンゾフランオキシムを、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心血管疾患を患っている疑いのある対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。
【００５０】
一の具体例において、置換ベンゾフランオキシムは、限定するものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。
【００５１】
対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、置換ベンゾフランオキシムを用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはそれにより長じる卒中；限定するものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定するものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白質の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、例えば、ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定するものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定するものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍；敗血症を含む腫瘍；肥満症；インスリン耐性；限定するものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；呼吸器系疾患、例えば、喘息；心不全；不整脈；限定するものではないが、狭心症を含む狭心症；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管の疾患；末梢動脈障害；急性血管症候群；限定するものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定するものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定するものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患を治療するのに用いることができる。
【００５３】
また、本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えばプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができ、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患の治療用の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）を含む。ある具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与することができる。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液産物、液状での血液貯蓄、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−活性蛋白質を減少させるために対象に投与することができる。化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒への局所適用、例えば傷の予防として投与することができる。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与することができる。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。ある具体例において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用のイメージング剤として用いることができる。
【００５４】
Ｃ．置換ベンゾフランオキシムの合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な合成方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記合成スキームを用いて調製することができる。下記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＡは、上記した群から選択される。当業者は、これら種々の工程段階の使用方法を知っており、これら自体も当該分野でよく知られている。
【００５５】
本発明のある具体例において、代表的なベンゾフランオキシムは、スキーム１または２を用いて調製することができる。
【００５６】
【化６】
【００５７】
適当な２−アルキルベンゾフランからの２−アルキル−ベンゾフラン３−カルバルデヒド１の調製は文献に記載されている（Chim. Ther. 1966, 221-227）。アルデヒド１を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、エタノール／水のような溶媒混合物中で反応させて、オキシム２を得ることができる。オキシム２を、種々のアルキルジブロマイドと、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、臭化物３を得ることができる。臭化物３をフェノール４と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、エステル５を得ることができる。エステル５を鹸化して、対応する酸誘導体（Ｘ＝（ＣＨ２）ｍＯである場合）を得る。
【００５８】
【化７】
【００５９】
別法として、スキームＩＩにおいて、オキシム２を、適当な置換臭化物６と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、エステル７を得ることができる。エステル７を鹸化して、対応する酸誘導体を得る。
【００６０】
Ｄ．医薬組成物としての置換ベンゾフランオキシム
本発明は、医薬としての置換ベンゾフランオキシムを提供する。好ましい具体例において、ベンゾフランオキシムは、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方する。
【００６１】
一般的には、置換ベンゾフランオキシムは、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療剤を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態であり得；少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１種の本発明の化合物を含む。適当な賦形剤は、当業者によく知られており、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、例えば、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明を実行するのに用いるのに適した置換ベンゾフランオキシムは、単一または少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。また、本発明を実行するのに用いるのに適した置換ベンゾフランオキシムは、少なくとも１種のその疾患の治療用の他の慣用的な治療剤と一緒に投与することができる。
【００６２】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した置換ベンゾフランオキシムを含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシとと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤および１種以上の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧を調節することができる。
【００６３】
油性懸濁液は、置換ベンゾフランオキシムを、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤を口当たりのより経口製剤を提供するために添加することができ、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースを含む。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射可能油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有することができる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤と含有することができる。
【００６４】
選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾール処方に製造することができる（すなわち、これらは「噴霧する」ことができる）。エアロゾール処方は、加圧可能推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に置くことができる。
【００６５】
局所投与、例えば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図する患者の血液との処方等張性を与える溶質を含有する水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムを含む。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般的に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いてまたは用いずに、例えば通常の生理食塩水に直接溶解することができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油、例えばラッカセイ油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、よく知られた滅菌法により滅菌することができる。処方は、例えばｐＨ調節のような物理的条件に近づけるために必要である場合、医薬上許容される補助物質、および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含みうる。これらの処方中の置換ベンゾフランオキシムの濃度は広範囲であり得、主に液体の容量、粘度、重量などに基づいて、選択した投与経路および患者のニーズに従って選択されるだろう。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールしたコンテナ、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができる。
注射溶液および懸濁液は、上記した滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６６】
本発明を実行するのに用いるのに適した置換ベンゾフランオキシムは、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および他の当業者に公知の因子に応じて広範囲に変化しうる。一般的には、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの置換ベンゾフランオキシムを、残りの賦形剤と一緒に含む。
【００６７】
経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、よく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、下流またはゼラチンとして予備計量した活性剤を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンから構成される。
【００６８】
経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物をすりつぶし、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得ることができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたはプロテイン充填剤であり、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンを含む。望ましい場合、崩壊剤または可溶化剤、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムを加えることができる。錠剤形態は、１種以上のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状シリカジオキシド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適当する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に活性成分を含むことができ、ならびに、トローチは、不活性塩基、例えば、付加的な活性成分、当該分野で公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル中に活性成分を含む。
【００６９】
また、本発明の置換ベンゾフランオキシムは、薬剤の直腸投与用の坐剤形態で投与することができる。これらの処方は、薬剤を常温で固体であるが腸での温度で液体であり、したがって、直腸で融解し薬剤が放出される、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
また、本発明の化合物は、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与することができ、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾール処方（例えば、ステロイド吸入剤、 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照)を含む。
【００７０】
本発明の置換ベンゾフランオキシムは、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、粉末およびエアロゾールとして処方され、経皮的に局所経路でデリバリーすることができる。
また、カプセル化物質も本発明の化合物と用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体を含むまたは含まずに、処方としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含むことを意図する。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーすることができる。一の具体例において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性かつ注射可能ゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与することができる。経皮および皮内投与は、両方とも、数週間または数ヶ月の間一定にデリバリーする。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。
【００７１】
他の具体例において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の表面膜蛋白質受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドをキャリーし、またはさもなければ優先的に特定の臓器に関連する場合、一は、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
【００７２】
他の場合において、好ましい製剤は、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトールのいずれかまたはすべてをｐＨ範囲４．５〜５．５で含有しうる、使用前にバッファーと組み合わせてもよい凍結乾燥粉末でありうる。
本発明の医薬組成物は、所望により、さらなる置換ベンゾフランオキシム、少なくとも１種のＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な他の治療剤を含有することができる。
医薬組成物は、一般的に、滅菌、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）レジュレーションに完全に順守して処方される。
【００７３】
Ｅ．置換ベンゾフランオキシムの投与計画の決定
本発明は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患および症状を置換ベンゾフランオキシムを用いて治療する対象のＰＡＩ−１活性阻害方法を提供する。本発明の代表的な具体例において、ＰＡＩ−１レベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を有する対象を本発明の化合物で治療するだろう。
【００７４】
治療目的に関して、本明細書の組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により単一ボーラス投与で、あるいは繰り返し投与プロトコール（例えば、毎時間、毎日または毎週の繰り返し投与プロトコールにより）で患者に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回以上、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な具体例において、本発明の医薬処方は、１日に１または２回経口投与される。
【００７５】
これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な投与は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画での繰り返し投与を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究に基づき、さらにヒト臨床試験で調べられ、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および他の当該分野で知られた許容される動物モデル対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを用いる場合、通常の計算および調節だけが、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに必要である。他の具体例において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「有効な用量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１以上の選択された生物活性を単に阻害または増加させることができる。
【００７６】
生物活性剤の実際の投与量は、曝露の範囲および対象の特定の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の範囲、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬剤または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。より特別には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および化合物を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて長期にわたり調節されるべきである。
【００７７】
本発明の代表的な具体例において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた粉末、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に存在する活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与に関して、患者の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラム以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中レベルおよび患者の兆候の緩和を分析して、投与量が多いか、または少ないかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１、０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。好ましくは、投与量は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの具体例において、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日の投与量が与えられる。
【００７８】
ある具体例において、本発明は、式１〜４で示される化合物のプロ戸ラックに関する。「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段（例えば、加水分解により）式１〜４で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
【００７９】
キット
置換ベンゾフランオキシムを含む医薬を適当な担体中に処方した後、適当な容器中に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療に関してラベル付けすることができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を、同様に容器中に入れ、特定の疾患の治療に関してラベル付けすることができる。別法として、置換ベンゾフランオキシムおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む単一の医薬を、適当な容器中の入れ、治療に関してラベル付けする。置換ベンゾフランオキシムを含む医薬の投与および置換ベンゾフランオキシムおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬の単一の医薬での投与に関して、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。同様に、容器で提供される複数の医薬の投与に関しては、かかるラベリングは、例えば、個々の医薬の投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。
【００８０】
実施例
実施例１：４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）アミノ］−安息香酸の合成
工程１：ベンゼン／メタノール（４／１）（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−アントラニル酸（２．２００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ）（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステル（１．８４１ｇ、８６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【００８１】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−アントラニル酸メチルエステル（５．０６０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８ｍＬ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、これをブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．８４１ｇ、８６％）を黄色固体として得た。融点（「ｍｐ」）＝１４６．０−１４８．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３５５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）、元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６，実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．７６。
【００８２】
工程３：Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒボトルに、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３４６ｇ）、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）、ついで、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．０４１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液として加えた。反応物を一晩水素化し、セライトにより濾過し、シリカを酢酸エチルにより洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（２．１２２、７６％）を黄色固体として得た。
【００８３】
工程４：０℃に冷却したトリフルオロ酢酸中の４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．７１１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（０．１８２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．２１等量）を、水溶液（４ｍＬ）として加え、反応物を５分間撹拌した。ついで、３０％のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液に、６５℃で加え、１５分間撹拌した。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．５０８、７１％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１４６．０−１４８．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ３２６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４として計算値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．２８，実測値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．１７
【００８４】
工程５：２−ブチル−ベンゾフランを用いて開始し、ホルミル化を、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いて、Chim. Ther. 1966, 221-227と同様の方法で行って、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドを得た。
【００８５】
工程６：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム： ４：１のエタノール：水（１２５ｍＬ）中の２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６３ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムペレット（２．０６ｇ、３０１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、室温に再び冷却した。水を反応混合物に、沈殿が形成するまで加えた（約５００ｍＬ）。ついで、混合物のｐＨを、２Ｎの塩酸を用いて６〜７に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜９／９１の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（１０．０ｇ、９３％）を、透明な黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．Ｄ２ＯをＮＭＲチューブに加えると、δ１１．１８でのピークが喪失した。
【００８６】
工程７：アセトン（７５ｍＬ）中の２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（２．６６２ｇ、１２．２２ｅ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）およびジブロモプロパン（５．０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩加熱還流した。ついで、室温に冷却し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシム（１．０８６ｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【００８７】
工程８：アセトン（５０ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシム（０．４１０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩加熱還流した。ついで、室温に冷却し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）アミノ］−安息香酸メチルエステルを得た。（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ３５Ｈ４５Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，７１．９；Ｈ，６．９；Ｎ，４．７９，実測値：Ｃ，７１．５８；Ｈ，６．９６；Ｎ，４．６６。
【００８８】
工程９：エタノール／水／テトラヒドロフラン（８／３／１）中の４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）アミノ］−安息香酸メチルエステル（０．２２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、出発物質が無くなるまで４５分間加熱還流した。これを室温に冷却し、減圧下で少量に濃縮し、ｐＨ１に、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２００ｇ、７０％）を灰白色固体として得た。ｍｐ＝１８０．９−１８２．５℃；質量スペクトル（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ５７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１，実測値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，６．６８；Ｎ，４．７４。
【００８９】
実施例２：｛４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸の合成
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシムおよび４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルから、実施例１の工程９および１０と同様の方法で、標題化合物（０．２０１ｇ、３９％）を調製した。ｍｐ＝１８０．９−１８２．５℃；質量スペクトル（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２Ｈ），３．４６（２，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５として計算値：Ｃ，７０．４；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．４２，実測値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．３６。
【００９０】
実施例３：４−［３（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシムおよび２，４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルから、実施例１の工程９および１０と同様の方法を用いて、標題化合物（０．２０１ｇ、３９％）を調製した。ｍｐ＝１４０．３−１４１．５℃；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ４１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．６０（ｂｓ，１Ｈ），１１．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６として計算値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，６．１２；Ｎ，３．４０，実測値：Ｃ，６７．１７；Ｈ，６．７６；Ｎ，３．２７。
【００９１】
実施例４：４−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ］オキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸の合成
工程１：アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（６．０４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．６０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および臭化アルキル（３．４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。酢酸エチルおよびブライン間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−アリルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（７．１６ｇ、９８％）を透明な油として得、静置して固体化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
工程２：メタノール／塩化メチレン（１／１）（１２０ｍＬ）中の４−アリルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（７．１６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ついで、オゾンを反応混合物に１５分間通気した。ついで、窒素で２０分パージし、ボロヒドリドナトリウム（２．６４３ｇ、６９．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１時間加温した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４０／６０〜５０／５０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（６．８８ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｂｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９３】
工程３：塩化メチレン（８５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（６．８６０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（１２．２１０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．２２９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜２５／７５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（８．６１３、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ）。
【００９４】
工程４：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドＯ−（３−ブロモ−プロピル）−オキシムおよび４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−クロロ−安息香酸メチルエステルから、実施例１工程９と同様の方法を用いて、４−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ］オキシ）−エトキシ］−３−クロロ安息香酸メチルエステル（０．３５４ｇ、５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）
【００９５】
工程５：４−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ］オキシ）−エトキシ］−３−クロロ安息香酸メチルエステルから、実施例１の工程１０と同様の方法を用いて、白色固体として標題化合物を調製した。ｍｐ＝１５５．９−１５６．４℃；質量スペクトル（＋ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ４１６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．元素分析：として計算値Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ５：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７，実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．４５；Ｎ，３．２１
【００９６】
実施例５：２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］−安息香酸の合成
工程１：メタノール（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−安息香酸（５．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩（約１６時間）加熱還流し、室温に冷却し、ついで、約１／４の容量に減圧下で濃縮した。ついで、残渣を水および酢酸エチルで分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステルを、油として得た（４．９５ｇ、８５％）。四塩化炭素（１００ｍＬ）中のこの油（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（２．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．１０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流した。約１時間後、反応混合物は無色になった。この時点で加熱を止め、混合物を室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＨＰＬＣ（ヘキサン中の４０％塩化メチレン）により精製して、２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、４５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
工程２：アセトン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（０．３７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびブライン間で分配し、ついで、層を分離した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜４／５０勾配）を用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］−安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ、７９％）を、透明で無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ）。
【００９８】
工程３： １：０．５：０．３（３．３３：１．６７：１）テトラヒドロフラン：エタノール：水（３６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］−安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を約１／４の容量に濃縮し、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、１Ｎの塩酸溶液を用いて、約ｐＨ１に酸性化した。ついで、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体を乾燥し、ついで、塩化メチレン／ヘキサンから一度再結晶して、標題化合物（０．４８ｇ、８６％）を白色粉末として得た。ｍｐ＝１４３．５−１４４．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１３．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．ｍａｓｓｓｐｅｃ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０，（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ４２８。元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮＯ４として計算値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．２６．実測値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．７６；Ｎ，３．０８。
【００９９】
実施例６：６−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸の合成
工程１：氷／アセトン浴を用いて、窒素雰囲気下で少なくとも−５℃に冷却した、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸（５４重量％、ジエチルエーテル中、６．３５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、−５℃未満を維持しながらゆっくりと滴下した。完全に添加した後、アセトニトリル（５５ｍＬ）中に溶解したＮ−ブロモスクシニミド（１２．９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を、温度が１０℃以上にならないようにゆっくりと反応混合物に加えた。ついで、氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液を、黄色が消えるまで滴下することによりクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、塩化メチレン／ヘキサン（８０／２０〜１００／０の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１３．５ｇ、８９％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
工程２：丸底フラスコに、２Ｍの重炭酸カリウム溶液（２９．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７５ｍＬ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（４．０７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および第２のジオキサン（７５ｍＬ、１５０ｍＬの総容量）を加えた。ついで、乾燥窒素を５分間混合物にバブリングしてこの混合物を脱気した。脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（ＤＰＰＦ；０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間常温で撹拌した。ついで、混合物を５時間加熱還流し、常温に１４時間冷却し、ついで、さらに５時間還流した。常温に冷却した後、混合物を１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）および酢酸エチル間で分配した。層を分離し、水層ｐＨ３を３に調節した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン（０／１００〜２０／８０勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３．４０ｇ、７６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，４Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
工程３：アセトン（１２５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（４．０９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびブライン間で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、無水硫酸マグネシウムを乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、酢酸エチル／ヘキサン（０／１００〜９／９２の勾配）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．２３ｇ、７３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
工程４： １：０．５：０．３（３．３３：１．６７：１）テトラヒドロフラン：エタノール：水（１８ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−プロポキシ）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドオキシム（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を約１／４の容量に濃縮し、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を、１Ｍの塩酸を用いて約ｐＨ１に調節した。ついで、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、１％ギ酸を含有）シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ついで、ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸中の９０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物（０．１６ｇ、４０％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１３９．５−１４０．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル（−ＥＳＩ，Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ５３８．４。元素分析：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５として計算値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，５．２３；Ｎ，２．６０．実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．３３；Ｎ，２．５２。
【０１０３】
実施例７：ＰＡＩ−１阻害に関する一次スクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、ついで、生理学的バッファーで１００Ｘ希釈した。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組み換えヒトプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するｐＨ６．６のバッファー中の試験化合物（１〜１００μＭの最終濃度、最大ＤＭＳＯ濃度０．２％）を添加することにより開始する。室温にて１時間インキュベーションした後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの混合物をさらに３０分間インキュベートする。第２のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）（ｔＰＡに対する発色基質）を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残余ｔＰＡ活性と等しい。対照処理は、（２：１）のモル比でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での試験化合物の影響の欠如を含む。
【０１０４】
実施例８：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０測定アッセイ
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）でコートする。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、生理学的バッファー（ｐＨ７．５）で希釈し、最終濃度１〜５０μＭにする。試験化合物を、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、プレートを３％のＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、試験化合物／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ−コートプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対して１：１０００の希釈度の３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、１：５０，０００希釈度で、ヤギ血清に加えた。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質を加える。このプレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ４０５ｎｍで測定する。種々の濃度の試験化合物でのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量を、ＩＣ５０を測定するのに用いる。結果を、対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて評価する。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌからの標準的な曲線範囲から測定される５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。
【０１０５】
代表的な本発明の化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１を表１に記載のように阻害した。
【表１】
【０１０６】
前記の発明を、理解を明瞭にすることを目的として一例として詳細に記載したが、ある種の変更および修飾が開示により包含され、過度の実験なく、説明に限定されるものではない特許請求の範囲を実行することができることは当業者には明らかだろう。
上記したすべての刊行物および特許文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数であり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、各々、１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態。
【請求項２】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ａへの直接結合、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチレンである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
アリールおよびヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されていてもよいアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されていてもよいアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−（ＣＨ２）ｍＯである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化２】
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１３】
式：
【化３】
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１４】
式：
【化４】
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１５】
４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
｛４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］フェニル｝酢酸、
４−［３（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；
４−［２−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸、
２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸、
６−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１６】
対象のＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
対象のＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＰＡＩ−１関連障害が線溶系の障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１関連障害が、血栓症、心房性細動、肺線維症、卒中、心筋虚血、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病または癌である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ＰＡＩ−１関連障害が、対象においてインスリン非依存性糖尿病により引き起こされる心血管疾患である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
医薬的に有効な量の請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、卒中、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患または腎線維症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の式１：
【化５】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６個の整数である］
で示される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
医薬として用いるための請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
対象のＰＡＩ−１活性の阻害または対象のＰＡＩ−１関連障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７、は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６の整数であり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、各々、１個以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはエステル形態。
【請求項２】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ａへの直接結合、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチレンである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
アリールおよびヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されていてもよいアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ３により置換されていてもよいアリールまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＣ１−８アルキルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−（ＣＨ２）ｍＯである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化２】
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１３】
式：
【化３】
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１４】
式：
【化４】
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１５】
４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
｛４−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］フェニル｝酢酸、
４−［３（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；
４−［２−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸、
２−ブロモ−４−［（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）メチル］安息香酸、
６−［３−（｛［（１Ｅ）−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）メチリデン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１６】
対象のＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
対象のＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＰＡＩ−１関連障害が線溶系の障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１関連障害が、血栓症、心房性細動、肺線維症、卒中、心筋虚血、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病または癌である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ＰＡＩ−１関連障害が、対象においてインスリン非依存性糖尿病により引き起こされる心血管疾患である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
医薬的に有効な量の請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、卒中、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患または腎線維症の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の式１：
【化５】
［式中：
Ｒ１は、Ａへの直接結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＯ）−アリール、−Ｏ（ＣＯ）−ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
ｐは０〜６の整数であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａは、−ＣＯＯＨまたは酸ミミックであり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、−（ＣＨ２）ｍＯ−または−（ＣＨ２）ｍＮＨ−であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０〜６個の整数である］
で示される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
医薬として用いるための請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
対象のＰＡＩ−１活性の阻害または対象のＰＡＩ−１関連障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５０６７５８（Ｐ２００７−５０６７５８Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２８２０２（Ｐ２００６−５２８２０２）
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１３６１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０１９９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１３６１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０１９９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]