９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログおよびその生成のための方法
【課題】９，１０−α，α−ＯＨタキサン化合物およびその生成のための方法を提供すること。
【解決手段】本発明により、癌治療のために使用する新規でありかつ有用な化合物が、提供される。本発明はまた、癌治療に有用な化合物を形成するために使用する中間体を提供する。本発明はまた、癌治療のために用いるタキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法を提供する。本発明は、患者において癌を処置する処方物を企図し、この処方物は、選択された濃度の、タキサンおよびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【解決手段】本発明により、癌治療のために使用する新規でありかつ有用な化合物が、提供される。本発明はまた、癌治療に有用な化合物を形成するために使用する中間体を提供する。本発明はまた、癌治療のために用いるタキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法を提供する。本発明は、患者において癌を処置する処方物を企図し、この処方物は、選択された濃度の、タキサンおよびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は概して、癌患者を処置するために使用する化合物に関する。より詳しくは、本発明は、新規でありかつ有用なタキサンアナログならびにそれらを生成するための方法に関する。具体的に、本発明は、９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログ、その生成方法、およびその形成に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
種々のタキサン化合物は、抗腫瘍活性を示すことが公知である。この活性の結果として、タキサン類は、科学界におよび医学界で、より一層の注目を浴びており、そして非常に有望な癌の化学療法剤のファミリーであると考えられる。例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのような種々のタキサン類は、いくつかの異なる種類の腫瘍に対して有望な活性を示しており、そしてさらなる研究は、このようなタキサン類に、広い範囲の強力な抗白血病活性および腫瘍阻害活性が見込まれることを示す。
【０００３】
新しい抗癌薬物の開発における１つのアプローチは、生物学的に活性な化合物の、より良いアナログおよび誘導体の同定である。複雑な分子の種々の位置の修飾は、改良された特性（例えば、増加した生物学的活性、高度な多剤耐性（ＭＤＲ）を有する癌細胞に対する有効性、ほとんど無いか、またはより少ない深刻な副作用、改良された溶解特性、より良い治療プロフィールなど）を有する、新規でありかつより良い薬物を生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
タキサンファミリーの有望な抗腫瘍活性に照らして、癌治療のために使用する新規でありかつ改良された、タキサンアナログならびにタキサン誘導体を研究することが、所望される。１つの特定の重要な領域は、改良された、ＭＤＲを覆す特性を有する薬物の開発である。従って、癌を処置するために使用する改良された生物学的活性を有する新規なタキサン化合物を提供する必要性が、存在する。このような化合物を形成するための方法を提供する必要性もまた、存在する。最後に、癌治療レジメンのために使用する、このような化合物によって患者を処置する方法の必要性が、存在する。本発明は、これらの必要性を満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明により、癌治療のために使用する新規でありかつ有用な化合物が、提供され、この化合物は、式：
【０００６】
【化２８】
を有する。
【０００７】
本開示全体にわたって化合物を参照する場合、本明細書によって企図される、可能なＲＸ基およびＰＸ基は、以下の表１に示される。
【０００８】
（表１．企図されるＲＸ基およびＰＸ基）
【０００９】
【表１−１】
【００１０】
【表１−２】
【００１１】
【表１−３】
具体的に、Ｒ１は、Ｐｈでもｔｅｒｔ−ブトキシでもチグリル（ｔｉｇｌｙｌ）でもよく、Ｒ２は、Ｐｈでもイソブチルでもよく、Ｒ６は、Ｏ−メチルチオメチルでも他のヘテロ置換エーテルでもよく、Ｐ１は、ＴＢＤＭＳまたはＴＥＳのようなシリル保護基であり得、そしてＰ２は、ＴＥＳのようなシリル保護基であり得る。本発明の化合物は、Ｃ−１０が、モノアシル化され得る（例えば、Ｒ５およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ４が、Ｒ７ＣＯＯであり、ここでＲ７ＣＯＯが、以下の構造：
【００１２】
【化２９】
から選択される式を有する場合）。本発明の化合物は代替的に、７位、９位および／または１０位が、モノ−アシル化されてもビス−アシル化されてもトリス−アシル化されてもよい。例えば、Ｒ４およびＲ５が、ヒドロキシルである場合に、Ｒ６は、Ｒ７ＣＯＯであり得；Ｒ５が、ヒドロキシルである場合に、Ｒ４およびＲ６は、両方ともＲ７ＣＯＯであり得；またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、Ｒ７ＣＯＯであり得；ここでＲ７ＣＯＯは、以下：
【００１３】
【化３０】
であり得る。
【００１４】
さらに、本発明の化合物は、式：
【００１５】
【化３１】
を有し得、ここでＲ１〜Ｒ４は、上記の表１に定義される通りであり、そしてＲ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、アルキル、オレフィンまたは芳香族である。本発明の化合物は、Ｃ１０がモノアシル化され得る（例えば、Ｒ４が、Ｒ７ＣＯＯであり、ここでＲ７ＣＯＯが、以下：
【００１６】
【化３２】
である場合）。具体的にＲ８は、Ｈでもメチルでもよく、そして具体的にＲ９は、以下：
【００１７】
【化３３】
であり得る。本発明の化合物は、７位と９位とを連結するアクロリン（ａｃｒｏｌｉｎｅ）アセタール基を有し得る。例えば、式：
【００１８】
【化３４】
の化合物が、提供され、ここでＲ４は、ヒドロキシルまたはＣＨ３ＣＯＯである。
【００１９】
企図される７，９−アセタール結合型化合物の別の例は、式：
【００２０】
【化３５】
を有する。
【００２１】
本発明はまた、癌治療に有用な化合物を形成するために使用する中間体を提供し、この中間体は、以下：
【００２２】
【化３６】
を含み、ここでＲ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上記の表１に定義される通りであり、Ｐ３は、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）のようなＮＨ保護基であり、そしてＲ１１およびＲ１２は、それぞれ、Ｒ８およびＲ９について上記の表１に定義される通りである。
【００２３】
本発明はまた、癌治療のために用いるタキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法を提供する。本発明の１つの方法は、式：
【００２４】
【化３７】
の出発化合物を提供する工程、およびこの出発化合物を、式：
【００２５】
【化３８】
第１のタキサンアナログに変換する工程を包含し、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、酸化されて、式：
【００２６】
【化３９】
の第１の中間体化合物を形成し得る。この方法はさらに、この第１のタキサンアナログの１０位をアシル化して、式：
【００２７】
【化４０】
の第２のタキサンアナログを形成し、その後、この第２のタキサンアナログを脱保護化し、それによって式：
【００２８】
【化４１】
の第３のタキサンアナログを形成する工程を包含し得、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｐ１およびＰ２は、上記の表１で定義される通りである。このアシル化工程は、カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＨ）、酸塩化物のようなカルボン酸ハライド（Ｒ７ＣＯＸ）、または無水カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７）を使用して達成され得る。Ｐ１およびＰ２が、ＴＥＳまたはＴＢＤＭＳのようなシリル保護基である場合に、上記第２のタキサンアナログを脱保護化する工程は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して、単一工程で達成され得る。あるいは、この第２のタキサンアナログを脱保護化する工程は、この第２のタキサンアナログのＣ−７位を脱保護化し、それによって式：
【００２９】
【化４２】
の第４のタキサンアナログを形成する第１の工程、次いでこの第４のタキサンアナログの２’Ｏ位を脱保護化して、式：
【００３０】
【化４３】
の第５のタキサンアナログを形成する工程を包含し得る。この第１の工程は、ＨＦ−ＡＣＮを使用して達成され得、そしてこの第２の工程は、ＨＦ−ピリジンを使用して達成され得る。
【００３１】
あるいは、上記第１のタキサンアナログをアシル化する工程に代えて、その第１のタキサンアナログは、７−Ｏ位が脱保護化されて、式：
【００３２】
【化４４】
の第６のタキサンアナログを形成し得る。その後、この第６のタキサンアナログは、Ｃ−７位、Ｃ−９位、またはＣ−１０位がアシル化されて、式：
【００３３】
【化４５】
の第７のタキサンアナログを形成し得る。この第７のタキサンアナログは、２’Ｏ位が脱保護化されて、式：
【００３４】
【化４６】
の第８のタキサンアナログを形成し得る。上記第６のタキサンアナログのアシル化工程は、カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＨ）、酸塩化物のようなカルボン酸ハライド（Ｒ７ＣＯＸ）、または無水カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７）を使用して達成され得る。上記第７のタキサンアナログのＣ−２’位における脱保護化は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して達成され得る。
【００３５】
本発明の別の方法は、式：
【００３６】
【化４７】
の出発化合物を提供する工程を包含し、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、式：
【００３７】
【化４８】
の第１のタキサンアナログに変換され得、ここで：
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である。
上記第１のタキサンアナログは、以下の構造：
【００３８】
【化４９】
から選択される式を有し得る。その後、この第１のタキサンアナログは、７，９−アセタール結合型アナログとして保護され、式：
【００３９】
【化５０】
の第２のタキサンアナログを形成し得、この第２のタキサンアナログは、具体的に、以下の式：
【００４０】
【化５１】
の１つを有し得る。その後、上記第２のタキサンアナログの側鎖は、Ｃ−１３位で切断され、この第２のタキサンアナログを、式：
【００４１】
【化５２】
の第１の中間体化合物に変換し得る。その後、この第１の中間体化合物は、式：
【００４２】
【化５３】
の第２の中間体化合物とエステル化され、それによって式：
【００４３】
【化５４】
の第３のタキサンアナログを形成し得、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＲ７ＣＯＯのいずれかであり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され；そして
Ｐ３は、ＮＨ保護基である。
特に、このＲ９部分およびＲ１２部分は、具体的に、以下：
【００４４】
【化５５】
であり得る。また、Ｐ３は、具体的に、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり得る。
【００４５】
本発明のさらなる方法は、式：
【００４６】
【化５６】
の第１の化合物を、式：
【００４７】
【化５７】
の第２の化合物に変換し、この第２の化合物をＮ，Ｏ−アセタールとして保護して、式：
【００４８】
【化５８】
の第３の化合物を形成する工程および、この第３の化合物を、式：
【００４９】
【化５９】
の第４の化合物にケン化する工程を包含し、ここでＲ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＰ３は、上記の表１に定義される通りであり、そしてＲ１０は、メチル基またはエチル基のようなアルキル基である。
【００５０】
最後に、本発明は、患者において癌を処置する方法を企図し、この方法は、選択された濃度の、タキサンおよびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を、その患者に投与する工程を包含し、ここでこのタキサンは、式：
【００５１】
【化６０】
および、そのＣ−２’Ｓ異性体を有し、ここでＲ１〜Ｒ９は、上記の表１で定義される通りである。
【００５２】
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式：
【化１】
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ヒドロキシまたはＲ７ＣＯＯであり；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ＯＰ２、Ｒ７ＣＯＯ、またはエーテル官能基であり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基であり；
そしてここで、以下：
Ｒ３は、ＯＰ１であり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルであり；そして
Ｒ６は、ＯＰ２である；
場合に、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＰｈではない、
化合物。
（項目２）
Ｒ１は、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシル基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、チグリル基である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、フェニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は、イソブチル基である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、フェニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ６は、Ｏ−メチルチオメチルまたは他のヘテロ置換エーテルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｐ１およびＰ２は、ＴＢＤＭＳおよびＴＥＳから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物は、以下：
【化２】
の式から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物は、以下の式：
【化３】
を有し、ここでＲ１は、ｔ−ＢＯＣであり；Ｒ２は、イソプロピル基であり；Ｒ７は、ＣＨ３であり；そしてＰ１は、ヒドロキシル保護基である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式：
【化４】
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＲ７ＣＯＯであり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され；そして
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である、
化合物。
（項目１２）
Ｒ４は、Ｒ７ＣＯＯであり、そしてここで、Ｒ７ＣＯＯは、以下の構造：
【化５】
から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３は、ヒドロキシル基であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３のいずれかであり、そしてＲ９は、以下：
【化６】
から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、以下：
【化７】
の式から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、以下：
【化８】
の式を有し、ここでＲ４は、ヒドロキシルまたはＣＨ３ＣＯＯである、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって：
（Ａ）式：
【化９】
の出発化合物を提供する工程であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程；
（Ｂ）該出発化合物を、式：
【化１０】
の第１のタキサンアナログに変換する工程；
を包含する、方法。
（項目１７）
前記出発化合物を酸化して、式：
【化１１】
の第１の中間体化合物を形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記第１のタキサンアナログをＣ−１０位にてアシル化して、式：
【化１２】
の第２のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記第２のタキサンアナログの、２’−Ｏ位および７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１３】
の第３のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第２のタキサンアナログの７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１４】
の第４のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記第１のタキサンアナログの、２’−Ｏ位および７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１５】
の第５のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
前記第１のタキサンアナログの７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１６】
の第６のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
前記第６のタキサンアナログを、Ｃ−７位、Ｃ−９位、またはＣ１０位にてアシル化して、式：
【化１７】
の第７のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第７のタキサンアナログの２’−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１８】
の第８のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって、該方法は：（Ａ）式：
【化１９】
の出発化合物を提供する工程であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程；
（Ｂ）該出発化合物を、式：
【化２０】
の第１のタキサンアナログに変換する工程であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である、
工程；
を包含する、方法。
（項目２６）
前記第１のタキサンアナログは、以下：
【化２１】
から選択される式を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記第１のタキサンアナログを、７，９−アセタール結合型アナログとして保護して、式：
【化２２】
の第２のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記第２のタキサンアナログは、以下：
【化２３】
から選択される式の該アナログである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記第２のタキサンアナログのＣ−１３位における側鎖を切断して、前記第２のタキサンアナログを、式：
【化２４】
の第１の中間体化合物に変換する工程を包含する、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記第１の中間体化合物と、式：
【化２５】
の第２の中間体化合物とをエステル化して、それによって、式：
【化２６】
の第３のタキサンアナログを形成する工程を包含し、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＲ７ＣＯＯのいずれかであり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され；そして
Ｐ３は、ＮＨ保護基である、
項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ、以下：
【化２７】
から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｐ３は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である、項目３０に記載の方法。
【００５３】
本発明の、これらおよび他の目的は、以下の本発明の例示的な実施例の詳細な記載を添付の図面と共に考慮することで、より容易に理解されかつ理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム１の線図である。
【図２】図２は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム２の線図である。
【図３】図３は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム３の線図である。
【図４】図４は、スキーム３で使用する例示的なＲ７ＣＯＯ基の線図である。
【図５】図５は、本発明のモノ−アシル化９，１０−α，αタキサンアナログ、ビス−アシル化９，１０−α，αタキサンアナログおよびトリス−アシル化９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム４の線図である。
【図６】図６は、スキーム４で使用する例示的なＲ７ＣＯＯ基の線図である。
【図７】図７は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム５の線図である。
【図８】図８は、本発明の９，１０−α，α−７，９−アセタールタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム６の線図である。
【図９】図９は、スキーム６によって形成される例示的な化合物の線図である。
【図１０】図１０は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログの側鎖の切断するための、一般的スキーム７の線図である。
【図１１】図１１は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログへの別のタキサンの側鎖の結合に使用するカルボン酸を形成するための、一般的スキーム８の線図である。
【図１２】図１２は、本発明の１３−ヒドロキシ−９，１０−α，αタキサンアナログに対して図１１の側鎖をエステル化するための、一般的スキーム９の線図である。
【図１３】図１３は、本発明のパクリタキセルの例示的な２’−ヒドロキシル保護の線図である。
【図１４】図１４は、図１３において形成される化合物の、例示的な１０−脱アシル化の線図である。
【図１５】図１５は、図１４において形成される化合物の、例示的な７−ヒドロキシル保護の線図である。
【図１６】図１６は、図１５において形成される化合物の、例示的な１０−ヒドロキシル酸化の線図である。
【図１７】図１７は、図１６において形成される化合物の、例示的な９，１０−ジケト還元の線図である。
【図１８】図１８は、図１７において形成される化合物の、例示的な１０−アシル化の線図である。
【図１９】図１９は、図１７および図１８において形成される化合物の、例示的な７−脱保護化の線図である。
【図２０】図２０は、図１９において形成される化合物の、例示的な２’−脱保護化の線図である。
【図２１】図２１は、図１７および図１８において形成される化合物の、例示的な２’，７−脱保護化の線図である。
【図２２】図２２は、図１９において形成される化合物の、例示的なモノ−アシル化、ビス−アシル化、およびトリス−アシル化の線図であり、ここでＲ７ＣＯＯは、図６の式から選択され得る。
【図２３】図２３は、図２０および図２１において形成される化合物の、例示的な２’−保護の線図である。
【図２４】図２４は、図２３において形成される化合物の、例示的な７−Ｏ−メチルチオメチル化の線図である。
【図２５】図２５は、図２４において形成される化合物の、例示的な２−脱保護化の線図である。
【図２６】図２６は、図１９において形成される化合物の、例示的な７，９−アセタール化反応の線図である。
【図２７】図２７は、図２６において形成される化合物の、例示的な２’−脱保護化の線図である。
【図２８】図２８は、図２０および図２１において形成される化合物の、例示的な７，９−アセタール化の線図である。
【図２９】図２９は、図２８において形成される化合物のタキサン側鎖を切断するための、例示的な反応の線図である。
【図３０】図３０は、本発明の別のタキサンの側鎖を形成するために使用する、イソブチルＮ−保護されたエステル化合物を生成するための、例示的な反応の線図である。
【図３１】図３１は、図３０において形成される化合物を、アニスアルデヒドアセタールとして保護するための例示的な反応の線図である。
【図３２】図３２は、図３１において形成される化合物を、カルボン酸にケン化するための例示的な反応の線図である。
【図３３】図３３は、図３２において形成される側鎖化合物を、図２９において形成される１３−ヒドロキシタキサンアナログに結合するための、例示的な反応の線図である。
【図３４】図３４は、図３３において形成される化合物の、例示的な脱保護化およびアシル化の線図である。
【図３５】図３５は、図３４において形成される化合物の、例示的な７，９−アセタール化の線図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
（発明の詳細な説明）
パクリタキセルおよびドセタキセルは、以下：
【００５６】
【化６１】
のような式を有する。
【００５７】
注目すべきは、上記に示されるような分子の上端部分であり、その部分は、９−ケト構造、および１０−βヒドロキシ立体化学または１０−βアセチル立体化学を有することが見られ得る。本発明は、上記分子のＣ−９ ＯＨ位およびＣ−１０ ＯＨ位に、α立体化学を有する新規なタキサンアナログを提供する。一般的に、これらの化合物は、ＭＤＲ感受性の癌細胞株に対して、優れた細胞増殖阻害を示すことが見出されてきた。例えば、表２で議論されるこの９，１０−α，αヒドロキシタキサン誘導体は、１種または数種の試験した細胞株において、好ましい細胞増殖阻害を示す。
【００５８】
（表２．選択されたタキサン類の生物学的活性データ）
【００５９】
【表２−１】
【００６０】
【表２−２】
表２（上記）は、化合物ＴＰＩ ２８７、化合物ＴＰＩ ２８５および化合物ＴＰＩ ２５１を同定する。これらの化合物は、ＭＤＲ感受性癌細胞株に対する、優れた細胞増殖阻害を示すことが見出された。これらの化合物ＴＰＩ ２８７、化合物ＴＰＩ ２８５および化合物ＴＰＩ ２５１は、以下で、より詳細に議論され、そして以下のそれぞれの構造：
【００６１】
【化６２】
を有する。以下の議論から明らかとなるように、ＴＰＩ ２８７は、式３１および式３３として同定された化合物の混合物であり、それは、以下の図３５に関して議論される。上記ＴＰＩ ２８５の２’Ｒ異性体は、例えば、図１中の一般式Ａによって示され、ここでＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシル基であり、Ｒ２は、イソブチル基であり、そしてＲ７は、アセチルである。図１には示されないが、上記で示されるように、このＴＰＩ ２８５の２’Ｓ異性体もまた、企図される。ＴＰＩ ２５１は、例えば、図９中の一般式Ｚによって示され、ここでＲ８は、Ｈであり、そしてＲ９は、エチレンである。化合物ＴＰＩ ２８７、化合物ＴＰＩ ２８５および化合物ＴＰＩ ２５１に加えて、種々の他の９，１０−α，αヒドロキシタキサン誘導体もまた、種々の癌細胞株に対して、有効な阻害を示した。
【００６２】
（Ｉ．９，１０−α，α−ヒドロキシタキサン類の合成）
このような化合物は、本発明の多くの手段によって形成され得る。例えば、図１（スキーム１）および図２（スキーム２）に示されるように、９，１０−α，αヒドロキシタキサンＦは、標準的なタキサンＡまたは標準的なタキサンＡ’から種々の変換を介して直接形成され得、この変換は、１０−ヒドロキシタキサンＤから９，１０−ジケトタキサンＥへの酸化および上記９，１０−α，α−ヒドロキシタキサンＦへの還元を包含する。スキーム１およびスキーム２に示される化合物において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル、チグロイル（ｔｉｇｌｏｙｌ）基のようなオレフィン、フェニル基のような芳香族、Ｏ−アルキル、Ｏ−オレフィン、またはＯ−芳香族であり得、Ｒ７は、メチル基のようなアルキル、オレフィンまたは芳香族であり得、そしてＰ１およびＰ２はそれぞれ、シリル保護基のようなヒドロキシル保護基（ＴＢＤＭＳまたはＴＥＳが挙げられる）であり得る。
【００６３】
このようなプロセスは、図１３〜図１７に例示される。例えば、図１３に示されるように、式１のパクリタキセル（ここで、スキーム１の一般式ＡにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３）は最初に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなヒドロキシル保護基によって２’−ヒドロキシルにて保護される。磁性攪拌子を備える５００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、５０．０ｇ（５８．５５ｍｍｏｌ）のパクリタキセル（式１）、１３．９６ｇ（２０４．８ｍｍｏｌ、３．５当量）のイミダゾール、および２６．４７ｇ（１７５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＢＤＭＳ−Ｃｌを入れた。このフラスコを窒素環境下に置き、そして３５０ｍＬ（７ｍＬ／ｇ パクリタキセル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、このフラスコに入れた。この反応を、室温にて２０時間攪拌し、その後、６００ｍＬの酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）中に反応溶液を希釈し、そして水性洗浄液がｐＨ７に達するまで水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで白色の泡状固体になるまでエバポレートして、６６．９ｇ（９３．０面積％）の未精製の式２の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳパクリタキセル生成物（ここでスキーム１の一般式ＢにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）を得た。この反応は、ほぼ定量的である。微量の２’，７−ビス−ＴＢＤＭＳが存在するが、これは、大した量ではない。
【００６４】
次に、図１４に示されるように、１０−アセチル基は、ヒドラジン分解によって除去される。磁性攪拌子を備える１ＬのＲＢＦに、５９．５ｇの式２の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳパクリタキセルおよび６００ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）のＩＰＡｃを入れた。この溶液を、攪拌して２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳパクリタキセルを溶解し、その後、６０ｍＬ（１ｍＬ／ｇ）のヒドラジン水和物を、このフラスコに入れ、そしてこの反応を、室温にて１時間攪拌した。この反応を、１．２ＬのＩＰＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして最初に水、次いで塩化アンモニウム溶液、次いで再び水でその水性洗浄液がｐＨ７になるまで洗浄し、そして最後にブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして５５．８ｇの固体を得た。この固体を、３：１のＩＰＡｃ（１％の水）：ヘプタンに、溶解した固体全体（ＴＤＳ）が濃度０．２５ｇ／ｍＬになるまで、再度溶解し、そしてＹＭＣシリカカラムで精製した；このカラム溶出液を、ＵＶ吸光度についてモニタリングした。この画分は、ＨＰＬＣ分析に基づいて貯め、そしてエバポレートして３９．３ｇ（９８．６面積％）の、式３の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−１０−脱アセチルパクリタキセルの固体（ここでスキーム１の一般式ＣにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）を得た。この反応が、長過ぎる（２時間を越える）場合、この生成物は、Ｃ−７位にてエピマー化をはじめる。７−エピ分解物の形成による収量の減少に加えて、この不純物は、その不純物を除去するためのクロマトグラフィー工程を追加することを要求する。
【００６５】
図１５に示されるように、ここで、７−ヒドロキシルは、トリエチルシリル（ＴＥＳ）のような保護基によって保護される。磁性攪拌子を備える５００ｍＬのＲＢＦに、３９．３ｇ（４２．４６ｍｍｏｌ）の式３の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−１０−脱アセチルパクリタキセルおよび１５．６ｇ（１２７．４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＡＰを入れた。このフラスコを、窒素下に置き、そして３９０ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）をそのフラスコに入れて、この固体を溶解し、その後、１４ｍＬ（８４．９２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＥＳ−Ｃｌを入れた。この反応を、室温にて３時間攪拌した。この反応を、その出発容量の約半分になるまでエバポレートし、そしてそれを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして水および希ＨＣｌ溶液で、その水性洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄し、その後、ブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして４２．０ｇ（９７．７面積％）の式４の白色固体（ここでスキーム１の一般式ＤにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）を得た。この反応は、ほぼ定量的であり、上記の２’−ＴＢＤＭＳ保護工程と同様に、上記反応が終了した固体中に、微量の７，１０−ビス−ＴＥＳおよび過剰なシリル化合物を含む。
【００６６】
次に、図１６に例示されるように、１０−ヒドロキシルの酸化は、９，１０−ジケト化合物を生じる。磁性攪拌子を備える１ＬのＲＢＦに４１．０ｇ（３９．４３ｍｍｏｌ）の、式４の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−１０−脱アセチルパクリタキセル、２．１ｇ（５．９２ｍｍｏｌ、０．１５当量の）ＴＰＡＰ、１３．９ｇ（１１８．３ｍｍｏｌ、３当量）のＮＭＯを入れた。このフラスコを、窒素下に置き、そして７２０ｍＬ（約２０ｍＬ／ｇ）の無水ＤＣＭをそのフラスコに入れて、この固体を溶解した。この反応を、室温にて２２時間攪拌した。この反応を、その容量の半分になるまで反応溶液を濃縮し、次いで、その反応内容物を１７５ｇのシリカゲル（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４０〜６３μ）で乾燥することによって終了した。このタキサン含有シリカを、３０ｇのきれいなシリカゲル（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４０〜６３μ）上に置き、そしてこの生成物を４ＬのＭＴＢＥによってそのシリカから溶出した。このＭＴＢＥを、エバポレートして３７．３ｇ（９３．２面積％）の、式５の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−ジケトパクリタキセル（ここでスキーム１の一般式ＥにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）を得た。
【００６７】
最後に、例えば図１７に示されるように、９，１０−ジケトタキサンの還元は、９，１０−α，α−ヒドロキシタキサンを生じる。磁性攪拌子を備える２ＬのＲＢＦに、３７．３ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）の、式５の保護された９，１０−ジケトパクリタキセルおよび９００ｍＬ（約３０ｍＬ／ｇ タキサン）の３：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを入れた。この溶液を、攪拌してその固体を溶解し、その後、このフラスコを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。８．１ｇ（２１５．７ｍｍｏｌ、６当量）の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を、このフラスコに入れ、そしてこの反応を、氷／水浴中で５時間攪拌した。この反応を、１ＬのＩＰＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして４×７５０ｍＬの水、次いで２００ｍＬのブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥した。その水性洗浄液を、５００ＬのＩＰＡｃを用いて再抽出した。この有機再抽出溶液を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして最初の有機区分と合わせた。このＩＰＡｃ溶液を、固体が析出し始めるまで濃縮し、その後、ヘプタンを、この溶液に添加して、式６の、保護された９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ（ｄｅｓｏｘｏ），１０−脱アセチルパクリタキセル生成物（ここでスキーム１の一般式ＦにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）を結晶化した。この結晶化溶液を、冷凍庫中に一晩置いた。３回の結晶化を、物質に対して行った（第１に４．１ｇ（９５．３面積％）の、保護された９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０−脱アセチルパクリタキセル生成物を得て、第２に１８．３ｇ（９０．９面積％）の生成物を得て、そして第３に２．９ｇ（８１．７面積％）の生成物を得た）。この反応に対する当初の研究では、この生成物を精製するためにフラッシュクロマトグラフィーを使用した。しかし、実施した結晶化により、ＨＰＬＣによって、当初の研究からのクロマトグラフされた物質と同様の純度を得た。
【００６８】
図２（スキーム２）に示されるように、出発物質が、図２中の一般式Ａ’のような１０−脱アセチルタキサンである場合、上記と同じ工程は、ヒドラジン分解工程の欠如を伴い得る。
【００６９】
（ＩＩ．１０−アセチル化および２’，７−脱保護化）
次に、図３（スキーム３）に示されるように一般式Ｆの生じたタキサンは、７−位にて脱保護化されて、一般式Ｈのタキサンを生成し得、次いで２’−位にて脱保護化されて、一般式Ｉのタキサンを生成し得る。この２’−位および７−位における脱保護化は、２工程プロセスであっても、単一工程で行われてもよい。
【００７０】
あるいは、スキーム３に示されるように、一般式Ｆのタキサンは、７位および２’位における脱保護化の前に、最初に１０位にてアシル化され得る。この経路によって、一般式Ｆのタキサンの１０アシル化は、一般式Ｇのタキサンを生じ、その後、そのタキサンは、７位にて脱保護化されて一般式Ｈ’のタキサンを生成し得、そして２’−位にて脱保護化されて一般式Ｉ’のタキサンを生成し得る。ここで再び、７−位および２’−位における脱保護化は、２工程プロセスであっても、単一工程で行われてもよい。
【００７１】
一般式Ｆのタキサンの１０−アシル化は、図１８に例示されるような、多くの様式で達成され得る。特に、本発明は、一般式Ｒ７ＣＯＯＨのカルボン酸、一般式Ｒ７ＣＯＣｌの酸塩化物のようなカルボン酸ハライド、または一般式Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７の無水カルボン酸のいずれかの使用を企図する。スキーム３に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｐ１およびＰ２は、スキーム１およびスキーム２について上記で定義される通りであるが、スキーム３においてＣ−１０に結合されるＲ７ＣＯＯ基は、スキーム１において除去されたＲ７ＣＯＯ基とは異なり得ることが、理解されるべきである。
【００７２】
使用される試薬が、カルボン酸である場合に、例示的な手順（図１８に示されるような）は、以下のようなものである。磁性攪拌子を備えた２５ｍＬのＲＢＦに、３００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（ここでスキーム３の一般式ＦにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）、（０．７２０ｍｍｏｌ、２．５当量の）カルボン酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、１７８ｍｇ（０．８６４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＣ、および１３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ、０．３当量）の４−ピロリジノピリジン（４−Ｐｐ）を入れた。このフラスコの内容物を、窒素環境下に置き、そして１０ｍＬの無水ＤＣＭを、そのフラスコに添加した。この反応を、室温にて１５時間以上攪拌した（全ての反応を、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによって、出発物質の消費についてモニタリングした）；この反応を、ほぼ一晩行った。この反応を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして１５分間攪拌してジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を沈殿させることによって終了した。このＤＣＵを、吸引濾過によってこの溶液から除去し、そしてその濾液を、水で、その水洗浄液のｐＨが約７になるまで洗浄した。その後、この有機溶液を、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、乾燥するまでエバポレートした。
【００７３】
使用される試薬が、カルボン酸ハライドである場合に、例示的な手順（図１８に示されるような）は、以下のようなものである。磁性攪拌子を備えかつ窒素環境下にある２５ｍＬのＲＢＦに、３００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル、（０．７２０ｍｍｏｌ、２．５当量の）酸塩化物（ＣＨ３ＣＯＣｌ）、１４０μＬ（１．００８ｍｍｏｌ、３．５当量）のＴＥＡ、１３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ、０．３当量）の４Ｐｐおよび１０ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。この反応を、室温で１５時間以上攪拌した；この反応を、ほぼ一晩行い、そして出発物質の消費についてＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした）。この反応を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして水を用いて、この水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄することによって終了した。その後、この有機溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、乾燥するまでエバポレートした。
【００７４】
使用される試薬が、無水カルボン酸である場合に、例示的な手順（図１８に示されるような）は、以下のようなものである。磁性攪拌子を備えかつ窒素環境下にある２５ｍＬのＲＢＦに、３００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル、（２．８８０ｍｍｏｌ、１０当量の）酸無水物（ＣＨ３ＣＯＯＣＯＣＨ３）、１０６ｍｇ（０．８６４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＡＰ、および５ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。この反応を、室温で１５時間以上攪拌した。この反応を、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその反応フラスコに添加し、そして５分間攪拌することによって終了した。その後、この溶液を、分液漏斗に移し、そしてその有機物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出した。その後、この有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて、水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄した。その後、この有機区分を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、乾燥するまでエバポレートした。
【００７５】
生じた生成物は、式７の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０−エピパクリタキセル（ここでスキーム３の一般式ＧにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ；Ｒ７＝ＣＨ３）である。図４は、一般式Ｇの１０−α−位にてＲ７ＣＯＯ基に使用され得る、多くの別の基を示す。当業者にとって明らかであり得るように、これらのアシル化は、例えば、上の手順において、適切なカルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＨ）、適切なカルボン酸ハライド（Ｒ７ＣＯＸ）または適切な無水カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７）で置換することによって行われ得る。
【００７６】
上で示されるように、そしてさらにスキーム３に示されるように、一般式Ｆのタキサンまたは一般式Ｇのタキサンは、２’−位および７−位にて、２工程プロセスまたは単一工程のいずれかで脱保護化され得る。図１９〜図２１は、２’−位および７−位の例示的な脱保護化を示す。
【００７７】
例えば、図１９に示されるように、７−Ｏ−ＴＥＳ基は、それぞれ、式６から除去されて式８を与え得る（ここでスキーム３の一般式ＨにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）か、または式７から除去されて式９を与え得（ここでスキーム３の一般式Ｈ’においてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｒ７＝ＣＨ３）、これらは、アセトニトリル（ＡＣＮ）および水性ＨＦを使用する。磁性攪拌子を備える５００ｍＬのテフロン（登録商標）ボトルに、２．５０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセルおよび１００ｍＬのＡＣＮをいれた。このボトルを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。次に、０．８ｍＬの４８％ ＨＦ水溶液を、この反応溶液にゆっくりと添加し、そしてこの反応を、氷／水浴中で２０分間攪拌した。この反応を、ＴＬＣにより、出発物質の消失についてモニタリングした。この反応を２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することによってその反応溶液を希釈してクエンチし、そして２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をこのボトルに添加してクエンチし、そして１０分間攪拌することによって終了した。その後、この溶液を、分液漏斗に移し、そしてその有機区分を、水を用いて、その水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでこれを、式８の固体にエバポレートした。１０−α−ヒドロキシル上にアシル基が存在した場合（すなわち、図１９中の式７〜式９またはスキーム３中の一般式Ｇ〜一般式Ｈ’）にも、この手順を行った。
【００７８】
次に、図２０に示されるように、２’−Ｏ−保護基は、それぞれ、式８から除去されて式１０を与え得る（ここでスキーム３の一般式ＩにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ）か、または式９から除去されて式１１を与え得る（ここでスキーム３の一般式Ｉ’においてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３）。磁性攪拌子を備える５０ｍＬのテフロン（登録商標）ボトルに、５００ｍｇの、式８の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（または式９の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９−α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０−エピパクリタキセル）および５ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。次に１ｍＬのＨＦ−ピリジン溶液を、この反応溶液にゆっくりと入れた。この反応を、室温にて１時間攪拌した；反応の進行を、出発物質の消失について、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。この反応を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃをこのボトルに添加してこの反応溶液を希釈することによって終了し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを、このボトルにゆっくりと添加してＨＦを中和した。その後、この溶液を、分液漏斗に移し、そしてその有機区分を１０重量％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水を用いて、その水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄した。その後、この有機区分を、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、式１０（または式１１）の固体までエバポレートした。
【００７９】
当業者が、上記の脱保護化工程の順序が、逆転する（例えば、２’ヒドロキシル保護基が、最初に除去され、そして７−ヒドロキシル保護基が２番目に除去される）ことを理解し得ることは、理解されるべきである。
【００８０】
さらに、上記で示すように、一般式Ｆのタキサンまたは一般式Ｇのタキサンのいずれかの２’−位および７−位は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用する１工程手順において脱保護化され得る。ここで、例えば図２１に示されるように、式６は、式１０へと直接脱保護化され得、そして式７は、式１１へと直接脱保護化され得る。磁性攪拌子を備える１０ｍＬのＲＢＦに、１００ｍｇの、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（または式７の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ−エピパクリタキセル）を入れ、そして５ｍＬのＥｔＯＡｃまたはＴＨＦを入れて、このタキサンを溶解した。次に、ＴＨＦ中の１００μＬの１Ｍ ＴＢＡＦを、このフラスコにいれ、そしてこの反応を、室温にて１時間攪拌した；この反応を、出発物質の消失について、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。この反応を、その反応溶液を水、次いでブラインを用いて洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして式１０（または式１１）の固体になるまでエバポレートした。この方法は、２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ保護基および７−Ｏ−ＴＥＳ保護基の両方を除去する。
【００８１】
（ＩＩＩ．７，９，１０−アシル化）
これから、図５（スキーム４）において示されるように７−位、９−位および／または１０−位は、種々の基Ｒ７ＣＯＯ（例えば、図６に示されるもの）によってアシル化され得る。図４に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＰ１は、スキーム１およびスキーム２について上記で定義される通りであるが、スキーム４中のＲ７ＣＯＯ基は、スキーム１において除去されるＲ７ＣＯＯとは異なり得ることが、理解されるべきである。例えば、図２２に示されるように、式８の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９，１０−α，α−ＯＨで，９デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（ここでスキーム４の一般式ＨにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）は、７−ヒドロキシルに関して式１２（スキーム４の一般式Ｊに対応する）のようにモノ−アシル化され得、７，１０−ヒドロキシルに関して式１３（スキーム４の一般式Ｊ’に対応する）のようにビス−アシル化され得、および／または７，９，１０−ヒドロキシルに関して式１４（スキーム４の一般式Ｊ’’に対応する）のようにトリス−アシル化され得る。上記所望されるＲ７ＣＯＯ基に対応する適切なカルボン酸Ｒ７ＣＯＯＨ（例えば、図６に由来するそれらの基または所望されるような他の基）は、以下の手順おいて置換され得る。磁性攪拌子および窒素パージを備える５ｍＬのＲＢＦに、１００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の、式８の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９デスオキソ，１０脱アシルパクリタキセル、（０．３２４ｍｍｏｌ、３当量の）カルボン酸、６６．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ、３当量の）ＤＣＣ、６．６ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ、０．５当量の）ＤＭＡＰ、および１．５ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。この反応を室温にて２．５時間攪拌した。この反応の進行を、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。アシル付加が、検出されない場合に、試薬のさらなる添加を行って反応を試み、そして反応を開始した。この反応は、モノアシル化生成物、ビスアシル化生成物、およびいくつかのトリスアシル化生成の混合物を生成する。この反応を、反応溶液を０．２μｍのナイロンアクロディスクを通して濾過することによって終了した。その固形物のこの濾液と１ｍＬのＤＣＭとの洗浄液に、１００ｍｇのＩＲＣ−５０イオン交換樹脂添加した。この混合物を、室温にて３０分間攪拌した。この混合物を再び、第２の０．２μｍのナイロンアクロディスクを通して濾過した。図２２においてさらに示されるように、生じた濾過溶液を、直接反応に進ませ、ＴＢＡＦ法（この方法は、式６および式７から、それぞれ、式１０および式１１を得ることで上記された）を使用して２’−ヒドロキシルからＴＢＤＭＳを除去した、１５０μＬの上記試薬を、上記濾液に直接添加し、そして室温にて４時間攪拌した。反応終了は、脱保護化方法について上記されたものと同じである。化合物を、逆相セミ分取スケールＨＰＬＣカラムで精製して式１５（スキーム４の一般式Ｋに対応する）、式１６（スキーム４の一般式Ｋ’に対応する）および式１７（スキーム４の式Ｋ’’に対応する）を得た。
【００８２】
（ＩＶ．７−エーテル官能基）
図７（スキーム５）に示されるように、２’−ヒドロキシルは、保護され得、そして官能基は、Ｃ−７位に結合する（例えば、図２３〜図２５に示されるように）。スキーム５に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＰ１は、スキーム３について上記で定義される通りであり、そしてＲ６は、エーテル官能基（例えば、Ｏ−メチルチオメチル基または他のヘテロ置換エーテル官能基）である。２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルから７−Ｏ−メチルチオメチル化合物を合成する最初の試みは、メチルチオメチル基が、非常に不安定すぎて、上に記載されるＨＦ−ピリジン法またはＴＢＡＦ法のいずれかを使用する２’−ヒドロキシ脱保護化工程に耐えられないという点で困難を与えた。従って、ＴＥＳ保護基のような、あまり過酷ではない条件下で除去され得る２’−ヒドロキシル保護基を使用することが、望ましい。図２３において、式１１の９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルは、スキーム３に関して上記される経路の１つで形成され得、これは、式１８の２’−Ｏ−ＴＥＳエーテル（ここでスキーム５の一般式ＬにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＥＳ；Ｒ７＝ＣＨ３）として、最初に保護される。磁性攪拌子および窒素パージを備える２５ｍＬのＲＢＦに、１．２ｇ（１．４１５ｍｍｏｌ）の、式１１の９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル、６ｍＬの無水ＤＣＭ、および６ｍＬの無水ピリジンを入れた。このフラスコを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、１５分間攪拌した。この溶液を冷却した後、０．９５ｍＬ（５．６５９ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＥＳ−Ｃｌを、このフラスコに入れた。この反応を、氷／水浴中で３時間攪拌した。この反応を、その反応溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして水、次いでブラインによって洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、固体になるまでエバポレートした。式１８の２’−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００８３】
例えば図２４に示されるように、メチルチオメチル基は、７−Ｏ−位に結合されて、式１９（ここでスキーム５の一般式ＭにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＥＳ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ６＝ＯＣＨ２ＳＣＨ３）を与え得る。Ｃ−９ヒドロキシルは、酸化に対して非常に敏感であるので、このメチルチオメチルエーテルを上記修飾タキサンに付加する反応において、酸化試薬が存在しないことが好ましい。１００ｍＬのＲＢＦに、磁性攪拌子、窒素パージ、および冷却器を取り付け、そしてこれを、アルミ箔で包んだ。８５０ｍｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）の、式１８の２’−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル、８９４ｍｇ（５．２６１ｍｍｏｌ、６当量の）硝酸銀、１５６ｍｇ（１．０５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−Ｐｐ、５０ｍＬの無水トルエン、および０．８ｍＬ（５．７０１ｍｍｏｌ、６．５当量）のＴＥＡを、このフラスコに入れた。この溶液を、攪拌してこの固体を溶解し、その後、４４１μＬ（５．２６１ｍｍｏｌ、６．０当量）のクロロメチルメチル−硫化物を、このフラスコに入れた。この反応を、７０℃まで加熱した。この反応を、７０℃で２４時間攪拌した。この反応を、この反応溶液を、セライトを通して濾過することによって終了した。この反応フラスコおよび固体を、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、水、次いで希塩化アンモニウム、次いで希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その後、水によってその水洗浄液のｐＨが約７になるまで洗浄した。次に、有機区分を、ブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、この有機区分を約５ｍＬまで濃縮した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この画分貯留液（ｐｏｏｌ）を、エバポレートして０．１３ｇの、式１９の２’−Ｏ−ＴＥＳ−７−Ｏ−メチルチオメチル−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルを得た。
【００８４】
その後、２’−ヒドロキシルは、例えば図２５に示されるように脱保護化され式２０を与える（ここでスキーム５の一般式ＮにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ６＝ＯＣＨ２ＳＣＨ３）。磁性攪拌子を備える１０ｍＬのＲＢＦに、０．１２ｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）の、式１９の２’−Ｏ−ＴＥＳ−７−Ｏ−メチルチオメチル−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルおよび８ｍＬのＡＣＮを入れた。このフラスコを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。２３３μＬ（０．２３３ｍｍｏｌ、２当量）の１ＮのＨＣｌを、このフラスコに入れ、そしてその反応を、氷／水浴中で４５分間攪拌した。このメチルチオメチルエーテルは、酸に対して極めて不安定であり、そしてこのメチルチオメチル基は、ＡＣＮ中の１Ｎ ＨＣｌを使用するＴＥＳ基を除去する反応を非常に長く行った場合、除去され得る。この反応を、その反応溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を含む分液漏斗に注ぐことによって終了した。攪拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）後、その水性区分を除去し、そしてその有機区分を、水によってその水洗浄液のｐＨが約７になるまで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、黄色がかった油状物になるまでエバポレートした。この生成物を、逆相セミ分取スケールＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの、式２０の７−Ｏ−メチルチオメチル−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルを白色の固体として得た。
【００８５】
（Ｖ．７，９−アセタール結合型アナログ）
図８（スキーム６）に示されるように、本発明はまた、９，１０−α，α ＯＨタキサン類の７，９アセタール結合型アナログを提供する。特に、この７−位および９−位は、一般的な−ＯＣ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ−構造を介して結合され得、そして２’−位は、脱保護化され得る。スキーム６に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＰ１は、スキーム３について上に定義される通りであり、そしてＲ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、アルキル、オレフィンまたは芳香族であり得る。図９は、以下に記載される方法によって形成される、式Ｚの種々の７，９−アセタール結合型アナログを示す。図９においてＲ８＝Ｒ９＝Ｈである化合物についての細胞毒性の研究から得た最初のデータは、このアセタールについて、良好な活性が存在することを示唆した。本発明が、このような７，９−アセタール結合型アナログの置換基についての、さらなるバリエーションを企図することが、理解されるべきである。例えば、図９に示されるＲ８基およびＲ９基、またはその他は、スキーム６の一般式Ｏおよび一般式ＰにおけるＲ８およびＲ９について置換され得、そしてそのＲ１、Ｒ２、Ｒ７およびＰ１基はさらに、本明細書中に記載されるようにさらに改変され得る。
【００８６】
例えば、図２６に示されるように、式９の化合物（式１９に関して上に記載されるように形成され得る）は、式２１の７，９−アセタール結合型アナログ（ここでスキーム６の一般式ＯにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ）として保護され得る。磁性攪拌子および窒素パージを備える１０ｍＬのＲＢＦに、１００ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の、式９の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル、２．５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ、０．１３当量）のｐ−トルエンスルホン酸、および５ｍＬの無水ＤＣＭを添加した。この溶液を、攪拌してこの固体を溶解し、その後、ＣＨ２（ＯＣＨ３）２（０．５１５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、そしてこの反応を、室温にて１．５時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。この反応を、その反応溶液を１０ｍＬに希釈し、そして生じた溶液を、水、次いでブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして式２１の固体になるまでエバポレートした。この保護された生成物を、逆相セミ分取スケールＨＰＬＣによって精製し、その後、図２７に示されるようなＴＢＡＦ脱保護化法を行い、ＴＢＤＭＳ基を除去して、式２２（ここでスキーム６の一般式ＯにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ）を得た。スキーム６から明らかなように、一般式Ｒ８Ｒ９Ｃ（ＯＣＨ３）２の化合物は、上記の反応において置換されてＲ８およびＲ９を有する７，９−アセタール結合型アナログ（例えば、図９またはその他に示される）を与え得ることが理解されるべきである。
【００８７】
（ＶＩ．タキサン側鎖の置換）
上記の議論および対応する図は、９，１０−α，α−ＯＨタキサン類ならびにそれらのタキサン類の形成に有用な中間体化合物を生成する種々の方法を示す。それらの方法によって生成された９，１０−α，α−ＯＨタキサン類に関して、その側鎖は、これらの示された側鎖かつ記載された側鎖とは異なる側鎖を有する別の側鎖を結合するために、そこから切断される。従って、図１０は、本発明の９，１０−α，α−ＯＨタキサンアナログの側鎖の切断についての一般的スキーム７を与える。この側鎖は、例えば、図１２に示される一般的スキーム９による式１２の化合物に置き換えられ得る。
【００８８】
より具体的には、スキーム７に示され、ならびに図２８および図２９に例示されるように、９，１０−α，α−タキサンは、上に記載されるような７，９−アセタール結合型アナログとして保護され得、そしてその側鎖は、その後に切断されて１３−ヒドロキシルタキサンを与え得る。スキーム７に示される化合物において、Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＰ１は、スキーム３について上記で定義される通りであり、そしてＲ８およびＲ９は、スキーム６について上記で定義される通りである。
【００８９】
例えば、式１１の化合物を、以下のように、図１８および図２１に関して上で記載される手順によって、最初に調製した。２００ｍＬのＲＢＦに、５．０ｇ（４．８００ｍｍｏｌ）の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９デスオキソ１０脱アセチルパクリタキセル（式６）、１．７５ｇ（１４，４００ｍｍｏｌ、３．０当量の）ＤＭＡＰをいれ、そして６０ｍＬの無水ＤＣＭを加えてこの固体を溶解した。このフラスコを密封し、そして窒素下に置き、その後、このフラスコを氷−水浴中に置いた。次に、このフラスコに４．５ｍＬ（４８．０００ｍｍｏｌ、１０．０当量）の無水酢酸を、ゆっくりと入れた。この反応を、０℃にて、一晩室温になるまで攪拌した。この反応を、１８時間後に、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。この有機区分を、風乾して約５．５ｇ（５．０７５ｍｍｏｌ）の、式７の粗生成物を得た。この粗生成物を、窒素下で、１１０ｍＬのＴＨＦを含む２５０ｍＬのＲＢＦ中に入れた。次に、ＴＨＦ中に１４．２ｍＬの１．０Ｍ ＴＢＡＦを入れた。この反応を、室温にて２．５時間攪拌し、その後、この反応を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水で洗浄することによって終了した。この有機区分を、エバポレートして約５．９ｇの粗製固体を得た。この粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇの、式１１の精製化合物を得た。
【００９０】
例えば図２８に示されるように、式１１の化合物は、アニスアルデヒドジメチルアセタールを用いるような７，９−アセタールとして保護され、式２３（ここでスキーム７の一般式ＱにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＝ＰｈＯＭｅ）を形成し得る。５０ｍＬのＲＢＦに、窒素下で、１．１５ｇ（１．３４５ｍｍｏｌ）の、式１１の９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルおよび２５ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。３４３μＬ（２．０１７ｍｍｏｌ、１．５当量の）アニスアルデヒドジメチルアセタールを、このフラスコに入れ、その後、５１ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ、０．２当量）のＰＴＳＡを入れた。この反応を、室温で４５分間攪拌し、その後、この反応を、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄することによって終了した。この有機区分を、エバポレートして１．５ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７２ｇの、式２３の純粋な生成物を得た。
【００９１】
次に、この側鎖は、切断されて、図２９に例示されるような、式２４（ここでスキーム７の一般式ＲにおいてＲ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＝ＰｈＯＭｅ）の化合物を形成する。２５ｍＬのＲＢＦに、窒素下で、７２０ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）の、式２３の７，９−アニスアルデヒドアセタール−１０−エピパクリタキセルおよび１５ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。このフラスコを、氷／水／塩化アンモニウムの、−１３℃の浴中に置いた。固体の水素化ホウ素リチウム（２９．０ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ、１．８当量）を、この反応フラスコに入れ、そしてこの反応を、−１３℃にて２時間攪拌し、その後、温度を０℃に上昇させた。この反応を、５時間１５分後に、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および塩化アンモニウム溶液で洗浄することによって終了した。この有機区分を、エバポレートして６５０ｍｇの粗製化合物を得たが、ＨＰＬＣは、約２０％だけの生成物およびほとんど未反応の出発物質の存在を示した。従って、この反応を、上記の手順を繰り返し、そしてこの反応をさらに６時間行うことによって、再度開始した。この有機区分をエバポレートして約６６０ｍｇの粗製生成物を得た。この化合物をＹＭＣシリカカラム上で精製して式２４の化合物を得た。
【００９２】
次に、この置換側鎖は、例えば、図１１（スキーム８）に図示され、そして図３０〜図３２に示されるように形成され得る。スキーム８に示される化合物において、Ｒ２は、スキーム１およびスキーム２について上記に定義される通りであり、Ｐ３は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基のようなヒドロキシル保護基であり、Ｒ１０は、メチル基またはエチル基のようなアルキル基であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、上記で、スキーム６においてＲ８およびＲ９について定義される。スキーム８においてＣ−３に結合したＲ２基は、スキーム７において除去される側鎖上にあるＲ２とは、異なり得ることが、理解されるべきである。さらに、例示的な線図は、イソブチル側鎖を示すが、他の基は、スキーム８の式中の種々の置換基に置換され得ることが、理解されるべきである。
【００９３】
図３０に示されるように、式２５（ここでスキーム８の一般式ＳにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）のカルボン酸は、式２６（ここでスキーム８の一般式ＴにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１０＝メチル）のエステルに変換される。１ＬのＲＢＦに、８．６５ｇ（５３．６９ｍｍｏｌ）の、式２５の２−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ−アミノ−５−メチルヘキサン酸を入れ、そして１３０ｍＬのＭｅＯＨを入れてこの酸を懸濁した。その後、このフラスコを、氷−水浴中に置き、そして１７．６ｍＬ（２４１．６２ｍｍｏｌ、４．５当量）の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を、ゆっくりとこのフラスコに入れた。この反応を、０℃にて４時間半攪拌し、その後、１６０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの水を、このフラスコに入れ、そしてこの反応溶液のｐＨを、３ＭのＮａＯＨを使用して約８に調整した。次に、１６．９ｍＬ（１１８．１ｍｍｏｌ、２．２当量）のＣＢＺ−Ｃｌを、このフラスコに入れ、その後、この反応溶液のｐＨを、約８に調整した。この反応を、さらに３時間攪拌し、その後、その反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水性区分を除去し、そしてこの有機溶液を水で洗浄することによって終了し、その後、この有機溶液を、エバポレートして約２２ｇの粗製の油状物を得た。この生成物を、順相クロマトグラフィーによって精製して８．４ｇの、式２６の生成物を得た。
【００９４】
図３１に示されるように、式２６の化合物は、式２７（ここでスキーム８の一般式ＵにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１０＝メチル；Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ）のＮ，Ｏ−アニスアルデヒドアセタールとして保護され得る。還流冷却器を備える１０ｍＬのＲＢＦに、２５０ｍｇ（０．８０９ｍｍｏｌ）の２−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ−Ｎ−（Ｃｂｚ）−５−メチルヘキサノイルメチルエステルを入れ、そして６ｍＬのトルエンを入れてこの固体を溶解した。次に、１５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ、０．１当量）のＰＴＳＡを入れ、その後、１６５μＬ（０．９７０ｍｍｏｌ、１．２当量）のアニスアルデヒドジメチルアセタールを入れた。この反応を、２時間半還流し、その後、４ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液でその反応溶液を洗浄することによってクエンチした。この有機区分を、油状物になるまでエバポレートして、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して２１８ｍｇの、式２７の生成物を得た。
【００９５】
側鎖のＮ，Ｏ−アセタール保護基は、その保護基の両方が、後に単一の化学的工程で除去され得るように、タキサン骨格の７，９−アセタール保護基と同じであること（すなわち、Ｒ８＝Ｒ１１およびＲ９＝Ｒ１２）が、好ましいが、異なるアセタール保護基が、使用され得、そして別々の分離工程が、必要であり得ることが、理解されるべきである。
【００９６】
図３２に示されるように、次に、式２７のエステル化合物は、式２８（ここでスキーム８の一般式ＶにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ）の、その対応するカルボン酸にケン化される。５ｍＬのＲＢＦに、２８０ｍｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）の、式２７の３−Ｎ，２−Ｏ−アニスアルデヒドアセタール−３−Ｎ−Ｃｂｚ−５−メチルヘキサノイルメチルエステルを入れ、そして２．８ｍＬのＥｔＯＨを入れてこの固体を溶解した。次に、４２０μＬの水中の５１．３ｍｇのＬｉＯＨ一水和物溶液を入れた。この反応を、室温にて４時間１５分間攪拌し、その後、希ＨＣｌを用いてｐＨ１にクエンチし、そして２０ｍＬのトルエン中にこの生成物を抽出することによって終了した。その後、この有機相を、水で洗浄し、そしてエバポレートして２１６ｍｇの、式２８の酸の生成物を得た。
【００９７】
スキーム９に示されるように、次に、この置換側鎖は、上記タキサン骨格にカップリングされる。スキーム９に示される化合物において、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＰ３は、スキーム８について上記に定義される通りであり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、スキーム７について上記に定義される通りであり、Ｒ１は、スキーム１およびスキーム２について上記に定義される通りであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれスキーム６のＲ８およびＲ９について上記に定義される通りである。スキーム９におけるＲ１基は、スキーム７において除去される側鎖上にあるＲ１基とは異なり得ることが理解されるべきである。
【００９８】
例えば、図３３は、式２９（ここでスキーム９の一般式ＷにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ）の化合物を与える式２４（図２９由来）と式２８（図３２由来）とのカップリング反応を、提供する。５ｍＬのＲＢＦに、１８０ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の７，９−アニスアルデヒドアセタール，９−デスオキソ１０エピバッカチン（Ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ（式２４）および１０５ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＣを入れた。その後、トルエン（２ｍＬ）を、添加してこの固体を溶解した。次に、１５８ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ、１．５当量）のイソ−ブチル側鎖の酸（式２８）を、１．０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、次いでこの溶液を、上記反応フラスコに入れ、その後、６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）の４−ｐｐを入れた。この反応を、室温にて２３時間攪拌し、その後、１１．５μＬの酢酸および４μＬの水を添加しそして１時間攪拌することによってクエンチした。ＭＴＢＥを、この反応フラスコに添加し、ＤＣＵを沈殿させ、そしてこの反応溶液を、濾過してこの沈殿を除去した。この濾液を、活性炭を用いてスラリー状にし、その後、シリカプラグに通過させて４Ｐｐ塩を除去した。この溶出物を、固体になるまでエバポレートして２７０．７ｍｇの、式２９の粗製カップリング生成物を得た。
【００９９】
図３４に例示されるように、その後、７，９−アセタール保護基およびＮ，Ｏ−アセタール保護基は、除去され得、そしてＮ−アシル基が付加されて、式３０および式３２（ここでスキーム９の一般式ＸにおいてＲ１＝ｔ−ブトキシ；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ７＝ＣＨ３）の化合物を形成し、この化合物は、次の工程のために、液体クロマトグラフィーによって互いから分離されても、一緒のままでもよい。同じアニスアルデヒド基は、式２９の例示的な化合物中の７，９−アセタールおよびＮ，Ｏ−アセタールの両方にて使用され得、その結果、両方の基が、単一工程で除去され得る一方で、他のアセタール保護基が、企図され、その結果、複数の脱保護化工程が、必要とされ得ることが、理解されるべきである。１０ｍＬのＲＢＦに、２７０ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の、式２９の７，９−アニスアルデヒドアセタール−１０−エピ−３’−イソブチル−３’，２’−Ｎ，Ｏ−アニスアルデヒドアセタールがカップリングしたエステル、２２０ｍｇ（０．８ｇ／ｇ カップリングしたエステル）の、Ｄｅｇｕｓｓａ型炭素担持パラジウム、および４．１ｍＬのＴＨＦを入れた。別々のバイアルにおいて、９９μＬの濃ＨＣｌを、１９８μＬの水中および１．０ｍＬのＴＨＦ中に希釈した。この溶液を、上記反応フラスコに添加し、そしてこのフラスコを密封し、そして水素下に置いた。この水素化反応を、３１時間攪拌し、その後、この水素を除去し、そしてこの反応溶液から結晶を濾過し、次いでこの反応溶液にモレキュラーシーブを加えて水を除去することによってクエンチし、その後、８４．５μＬ（０．３６８ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、次いで６８４μＬのＴＥＡを添加した。この反応を、さらに２１時間攪拌し、その後、この反応溶液から上記シーブを濾過し、ＥｔＯＡｃを用いてこの濾液を希釈し、そして水で洗浄することによって終了した。この有機区分を、約３７０ｍｇの油状物になるまでエバポレートした。この油状物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取ＴＬＣ（ｐＴＬＣ）によって、次いでセミ分取逆相カラムによって精製して３．９ｇの、式３０および式３２の純粋な生成物を得た。
【０１００】
最後に、図３５に示されるように、別の７，９−アセタールは、式３１または式３３（ここでスキーム９の一般式ＹにおいてＲ１＝ｔ−ブトキシ；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ１３＝Ｈ；Ｒ１４＝ＣＨ＝ＣＨ２）の化合物を提供することが望まれる場合に、形成され得る。図３５において、アクロレインアセタールが、形成される一方で、他の基は、スキーム９のＲ１３およびＲ１４（例えば、図９に例示されるＲ８基およびＲ９基について定義される通り、またはその他）に置換され得ることは、理解されるべきである。ＨＰＬＣバイアル挿入物中に、３．４ｍｇ（４．１３μｍｏｌ）の、式３０および式３２の９−α−ヒドロキシ，１０−α−アセチル−２’−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３’−Ｓ−イソブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルタキサンを入れ、その後、７０μＬのＤＣＭを入れた。次に、ＤＣＭ中の、１２．８μＬの１〜２０倍希釈したアクロレインジメチルアセタール（０．６４μＬのアセタール、５．３７μｍｏｌ、１．３当量）を、この挿入物に入れ、その後、ＤＣＭ中の０．０５ＭのＰＴＳＡ溶液を８．４μＬ（０．４１３μｍｏｌ、０．１当量）入れた。この反応を、かるく攪拌し、その後、室温においた。この反応を、さらに上記アセタール溶液を添加して、完了するまでそれを促進し、その後、２〜３日後に、この溶液を約８０ｍｇの塩基性の活性アルミナを通して濾過することによって終了した。このアルミナを、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、そしてこの画分をエバポレートして乾燥した。この粗製化合物を、順相の分析カラムで精製して６０５μｇの、式３１および式３３の７，９−アクロレインアセタール−１０−α−アセチル−２’−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３’−Ｓ−イソブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルタキサンである化合物（この生成物は、異性体の混合物である）を得た。これは、液体クロマトグラフィーによって分離され得る。
【０１０１】
（ＶＩＩ．７，９−アセタール結合型アナログを合成するための代替的方法）
９，１０−ααＯＨタキサン類の７，９アセタール結合型アナログはまた、式：
【０１０２】
【化６３】
を有する。１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＢＡ）から直接形成され得、１０−ＤＡＢを使用することは、有利である。なぜなら、それは、天然にさらに多く存在し、従って、図１および図２に関して、上記で示されかつ議論される出発化合物Ａまたは出発化合物Ａ’のいずれかより、高価ではないからである。
【０１０３】
この代替的プロセスにおいて、１０−ＤＡＢ（式３４）は、以下の反応：
【０１０４】
【化６４】
によってＣ−７位およびＣ−１０位の両方にて最初に保護されてＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ
１０脱アセチルバッカチンＩＩＩ（式３５）を形成する。式３４のＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ １０脱アセチルバッカチンＩＩＩ（５０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を温かい水浴中で４０℃に加温することによって、ＴＨＦ（２Ｌ、４０ｍｌ／ｇ）に溶解した。この溶液を、Ｎｅｓｌａｂ冷却機中で−４１℃に冷却し、そしてベンジルクロロホルメート（４６ｍＬ、３．２当量、２９３．８ｍｍｏｌ）を添加して冷却した溶液を攪拌し、その後、さらに−４４℃まで冷却した。この溶液に、２．３Ｍのヘキシルリチウム溶液（１３０ｍＬ、３．３当量、３０３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物の温度を≦−３９℃に維持しつつ、４５分かけて徐々に添加した。Ｎｅｓｌａｂ中で時間にして４５分間攪拌を続けた場合のＨＰＬＣは、反応が完全に進んだことを示した。合計２時間の反応時間にて、この反応を、１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）およびＩＰＡｃ（１Ｌ）の添加ならびにＮｅｓｌａｂ冷却機からの取り出しによってクエンチした。この反応を、１０℃まで加温しながら攪拌させた。この層を分離し、その後、そのＩＰＡｃ層を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４×５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過した。この濾液を、固体が形成し始めるまで濃縮した。ＩＰＡｃ（８５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、６０℃に加熱して固体のいくらかを溶解した。この温かい溶液に、ヘプタン（８００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を、冷蔵庫で冷却し、そして濾過した。濾過によって集めた固体を、ヘプタンによって洗浄し、そして４５℃にて真空下で乾燥して式３５を得た。
【０１０５】
次に、以下の反応：
【０１０６】
【化６５】
によって、式３５を、式３６の側鎖とカップリングして式３７を形成した。ここで、式３６の側鎖（３８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を、既知濃度（０．０９５２４ｇ／ｍＬ）までトルエン中に溶解した。この溶液を、式３５（５４．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を、温かい水浴中で加熱し、そしてトルエン（５４０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（８．１３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２５．２８ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を、この温かい反応混合物に添加した。温度を約５１℃に維持しながら、この反応を連続的に攪拌し、定期的にＨＰＬＣのためにサンプリングした３時間後に、トルエン（１４０ｍＬ）中のＤＣＣ（１３．３ｇ）を、さらに添加した。
【０１０７】
次の朝（２５．２５時間）、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、その後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して６１．８ｇの油状物を得た。このシリカを、再度ＥｔＯＡｃによって洗浄し、そしてこの第２の貯留液を、５０ｍＬまで濃縮し、そして静置させた。次の日、この第２の貯留液は、結晶化し始めた。それを濾過し、そしてこの濾液を、１：１のヘプタン／ＩＰＡｃで洗浄し、そして真空下で４０℃にて乾燥し、式３７の固体を得た。
【０１０８】
次に、式３７を、以下の反応：
【０１０９】
【化６６】
によって、Ｃ７位およびＣ１０位の両方にて脱保護化し、式３８を得た。ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨＣｌ（２２ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ／ｇ、９２０ｍＬ）中の式３７（６１．８、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。触媒（５０％の水を含む１０％のＰｄ／Ｃ、９９．１ｇ）を添加し、そしてこのフラスコを窒素で３回、次いで水素で３回フラッシュした。この反応混合物を、水素バルーン下で２１時間激しく攪拌した。このときに、その反応物を、試料採取し、そしてＨＰＬＣは、出発物質のうちの３８面積％が、残存することを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして攪拌を続けた。２０時間後、ＨＰＬＣは、同じ量の出発物質が、なお残存することを示した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。その後、それを、濃縮して過剰なＴＨＦを除去し、新鮮な触媒（１０１ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を、前のように水素下に戻した。さらに２４時間後、中間体化合物は、まだ存在し、そしてなおさらに触媒（２０ｇ）を添加した。さらに１時間後、ＨＰＬＣは、この反応が、完了したことを示した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＩＰＡｃによって洗浄した。合わせた濾液をＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して泡状の式３８を得た。
【０１１０】
その後、式３８を、以下の反応：
【０１１１】
【化６７】
によって、式３９に変換した。式３８（４１．３７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。この溶液は濁っており、これは、これまでの反応から得られる生成物における、ＤＣＵの存在によっておそらく生じた。この不純物が、水である場合に、Ｎａ２ＳＯ４を、この溶液に添加し、そしてこの溶液を、濾紙を通して２Ｌのフラスコ中に濾過した。この固体を、集め、そしてＤＣＭ（２５０ｍＬ）でこのフラスコ中に洗浄し、そしてこのフラスコを、隔壁およびＮ２バルーンで覆った。この溶液にＴｅａ（３５ｍＬ）を、その後、ＤＭＡＰ（１．２８４ｇ）ＴＥＳ−Ｃｌ（約３０ｍＬ、３．５当量）添加し、そして攪拌した。さらなるＴＥＳ−Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、そして６時間後、ＨＰＬＣは、この反応が、完全に進んだことを示した。
【０１１２】
その後、この反応を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。この層を、分離し、そしてこの有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約５００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムを、シリカゲルを用いて充填し、そして８：２のヘプタン／ＩＰＡｃ（１．５Ｌ）で潤した。この固体を、８：２のヘプタン／ＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして濾過して溶解しない固体を除去した。この溶液を、約１００ｍＬまで濃縮し、そして上記カラムに適用した。このカラムを、８：２のヘプタン／ＩＰＡｃを用いて溶出し、そして画分を集めた。生成物を含む画分を貯め、そして濃縮して泡状の式３９を得た。
【０１１３】
その後、式３９を、以下の反応：
【化６８】
【０１１４】
によって酸化して式４０を形成した。ここで、固体のＮａ２ＳＯ４を、ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の、式３９（２４．４５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、この反応を確実に乾燥した。この混合物を、１時間攪拌し、次いで２４ｃｍのひだ付濾紙を通して２Ｌの３−Ｎ丸底フラスコ中に濾過した。このＮａ２ＳＯ４の固体を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いてこのフラスコ中に洗浄した。モレキュラーシーブ（６．１ｇ、１５重量％／ｇ）を、この溶液に添加し、そして攪拌を始めた。ＴＰＡＰ（１．３８ｇ）を添加し、そしてこの反応を、窒素ブランケット下で攪拌させた。試料を、ＨＰＬＣのために定期的に採取した。２時間後にさらなるＴＰＡＰ（０．６２ｇ）を添加し、そして再び１５分後にＴＰＡＰ（０．８ｇ）を添加した。この反応混合物を、シリカゲル（８６ｇ）のパッドに適用し、８：２のヘプタン／ＩＰＡｃで潤し、そしてＩＰＡｃを用いて溶出した。この画分を集め、貯め、そして油状物になるまで濃縮した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．０ｇ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、そして攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１３ｇ）を、この混合物に添加し、そしてそれを、濾紙を通して濾過した。Ｎａ２ＳＯ４の固体を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で洗浄し、そしてモレキュラーシーブ（５ｇ）およびＴＰＡＰ（１．０３ｇ）を添加した。４５分後、さらにＴＰＡＰ（１．０５ｇ）を添加した。シリカゲルのパッドを調製し、８０：２０のヘプタン／ＩＰＡｃで潤した。この反応混合物を、上記パッドに適用し、そしてＩＰＡｃによって溶出した。画分を集め、そして生成物を含むこれらの画分を貯め、そして濃縮して式４０の油状生成物を得た。
【０１１５】
次に、式４０を、以下の反応：
【０１１６】
【化６９】
によって還元して式４１を形成した。
【０１１７】
ＮａＢＨ４（３６５ｍｇ、６当量）を、氷−水浴中で冷却したＥｔＯＨ（１９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の式４０（１．６ｇ）の攪拌した溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を、氷−水浴から取り出し、そして２時間にてこの反応を、ＨＰＬＣのために試料採取した。このＨＰＬＣは、反応が、完全に進行したことを示した。この反応混合物を、氷−水浴中で冷却し、そしてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ４ＯＡｃの溶液を添加し、その後、ＩＰＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。それを混合し、そして分離した。この有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）、２回目に、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、次いで水（２×１５ｍＬ）で２回洗浄した。それを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして冷凍庫に一晩置いた。次の朝、試料を、ＨＰＬＣのために採取し、そしてこの反応を乾燥し、そしてこの有機層を、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。それを、真空乾燥器中に置いて式４１の泡状生成物を得た。
【０１１８】
次に、式４１を、以下の反応：
【０１１９】
【化７０】
によってアシル化して、式４２を形成した。ＴＥＡ（５．８ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２．６２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の式４１（１４．１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応を攪拌し、そしてＨＰＬＣのために定期的に試料採取した。１８．５時間後、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）を、さらに添加した。１９時間にて、ＨＰＬＣは、反応が完全に進んだことを示した。この反応混合物をＩＰＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして５％のＨａＨＣＯ３（１００ｍｌ）中に注いだ。その後、それを攪拌し、分離し、そしてこの有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を通して濾過した。この混合物を、濃縮して式４２の泡状生成物を得た。
【０１２０】
次に、式４２を、以下の反応：
【０１２１】
【化７１】
によって式４３の化合物に変換した。式４２（３．０ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）の量を、１００ｍＬのフラスコ中に秤量した。次に、このフラスコに、室温にてＤＣＭ（２４ｍＬ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加した。Ｎ２下で混合物の攪拌をはじめ、そしてＣＳＡ（０．０３９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＬＣＭＳは、生成物が形成したことを示した。５％のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を、この反応混合物に添加し、それを、激しく振盪し、次いで分液漏斗に加えた。この反応フラスコをリンスし、それを５％のＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を含む分液漏斗中に入れ、その後、この反応混合物を振盪し、層を、分離した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、それぞれの添加後に乾燥するまで濃縮して、最終的に３．７０６８ｇの泡を得た。この泡を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして攪拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を、この反応溶液にゆっくりと添加し、そして直ちに固体が形成し始めた。この固体を、吸引濾過し、そしてヘプタン（７２０ｍＬ）でリンスした。この固体を集めて、そして４０℃にて真空乾燥器中で乾燥して式４３を得た。
【０１２２】
その後、式４３を、以下の反応：
【０１２３】
【化７２】
によって式４４に変換した。
【０１２４】
ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中の式４３（２．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて攪拌した。次に、この溶液に、３，３−ジメトキシ−１−プロペン（２．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＣＳＡ（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３．５時間攪拌した後、ＬＣＭＳは、この反応が完全に進んだことを示した。この反応を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして５５ｍＬの５％ ＮａＨＣＯ３溶液を有する分液漏斗に添加した。この層を分離し、そしてこの水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。この２つの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラムを、シリカゲルで充填し、そして５０：５０のＭＴＢＥ／ヘプタン（１０００ｍＬ）によって潤した。この反応混合物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解し、このカラムに流し、そして５０：５０のＭＴＢＥ／ヘプタンによって溶出した。この画分を集め、貯め、濃縮し、そして５０℃にて真空乾燥器中で乾燥して式４４の生成物を得た。
【０１２５】
（ＩＸ．代替的な側鎖カップリング反応）
上記で示されるように、９，１０−αα ＯＨタキサン類の７，９アセタール結合型アナログを形成する代替的プロセスの、第２の反応工程において式３５のＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ １０脱アセチルバッカチンＩＩＩを、式３６の側鎖とカップリングして式３７を形成した。さらに、本発明は、式３５の代替側鎖に対するカップリングを企図する。企図される式４５の代替側鎖は、以下の構造：
【０１２６】
【化７３】
を有する。式４５は、以下の反応：
【０１２７】
【化７４】
に従って、式３６（上記）の構造から形成され得る。
ここで、ＢＯＭ−酸（式３６）（３．８ｇ、約１０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、攪拌し、そしてＮ２下において０℃にて、氷−水浴中で冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびジエチル硫黄の三フッ化物（１．５７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、この溶液に両方とも添加し、そしてこの反応を、４時間攪拌した。その温度を、約１０℃まで上昇させた。ＬＣＭＳは、この反応が完全に進んだことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、分液漏斗に移した。この層を分離し、そしてこの有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して式４５の生成物を得た。
【０１２８】
次に、式３５を、以下の反応：
【０１２９】
【化７５】
によって、式４５の側鎖とカップリングして式４６の生成物を生じた。ここで式３５（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を秤量して、Ｎ２によってパージした、炎で乾燥した（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）洋ナシ形状のフラスコ中に入れた。Ｎ２によってパージした、乾燥器で乾燥した（ｏｖｅｎ−ｄｒｉｅｄ）還流冷却器を、このフラスコの上端に取り付け、そしてそれを油浴中に置いて、７５℃まで加熱した。トルエン（１ｍＬ）中のフッ化ＢＯＭアシル（式４５）（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、このフラスコに添加し、そしてこの温度を、８５℃まで上昇させた。Ｎ２下で５．５時間攪拌し続けて、式４６の生成物を得た。
【０１３０】
従って、本発明は、本発明の例示的な実施形態を対象とする、任意の程度の特性と共に記載される。本発明は、先行技術に照らして解釈される添付の特許請求の範囲によって定義されるが、改変または変更は、本明細書中に含まれる本発明の概念から逸脱することなく、本発明の例示的な実施形態に対してなされ得ることが、理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は概して、癌患者を処置するために使用する化合物に関する。より詳しくは、本発明は、新規でありかつ有用なタキサンアナログならびにそれらを生成するための方法に関する。具体的に、本発明は、９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログ、その生成方法、およびその形成に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
種々のタキサン化合物は、抗腫瘍活性を示すことが公知である。この活性の結果として、タキサン類は、科学界におよび医学界で、より一層の注目を浴びており、そして非常に有望な癌の化学療法剤のファミリーであると考えられる。例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのような種々のタキサン類は、いくつかの異なる種類の腫瘍に対して有望な活性を示しており、そしてさらなる研究は、このようなタキサン類に、広い範囲の強力な抗白血病活性および腫瘍阻害活性が見込まれることを示す。
【０００３】
新しい抗癌薬物の開発における１つのアプローチは、生物学的に活性な化合物の、より良いアナログおよび誘導体の同定である。複雑な分子の種々の位置の修飾は、改良された特性（例えば、増加した生物学的活性、高度な多剤耐性（ＭＤＲ）を有する癌細胞に対する有効性、ほとんど無いか、またはより少ない深刻な副作用、改良された溶解特性、より良い治療プロフィールなど）を有する、新規でありかつより良い薬物を生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
タキサンファミリーの有望な抗腫瘍活性に照らして、癌治療のために使用する新規でありかつ改良された、タキサンアナログならびにタキサン誘導体を研究することが、所望される。１つの特定の重要な領域は、改良された、ＭＤＲを覆す特性を有する薬物の開発である。従って、癌を処置するために使用する改良された生物学的活性を有する新規なタキサン化合物を提供する必要性が、存在する。このような化合物を形成するための方法を提供する必要性もまた、存在する。最後に、癌治療レジメンのために使用する、このような化合物によって患者を処置する方法の必要性が、存在する。本発明は、これらの必要性を満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明により、癌治療のために使用する新規でありかつ有用な化合物が、提供され、この化合物は、式：
【０００６】
【化２８】
を有する。
【０００７】
本開示全体にわたって化合物を参照する場合、本明細書によって企図される、可能なＲＸ基およびＰＸ基は、以下の表１に示される。
【０００８】
（表１．企図されるＲＸ基およびＰＸ基）
【０００９】
【表１−１】
【００１０】
【表１−２】
【００１１】
【表１−３】
具体的に、Ｒ１は、Ｐｈでもｔｅｒｔ−ブトキシでもチグリル（ｔｉｇｌｙｌ）でもよく、Ｒ２は、Ｐｈでもイソブチルでもよく、Ｒ６は、Ｏ−メチルチオメチルでも他のヘテロ置換エーテルでもよく、Ｐ１は、ＴＢＤＭＳまたはＴＥＳのようなシリル保護基であり得、そしてＰ２は、ＴＥＳのようなシリル保護基であり得る。本発明の化合物は、Ｃ−１０が、モノアシル化され得る（例えば、Ｒ５およびＲ６が、ヒドロキシルであり、そしてＲ４が、Ｒ７ＣＯＯであり、ここでＲ７ＣＯＯが、以下の構造：
【００１２】
【化２９】
から選択される式を有する場合）。本発明の化合物は代替的に、７位、９位および／または１０位が、モノ−アシル化されてもビス−アシル化されてもトリス−アシル化されてもよい。例えば、Ｒ４およびＲ５が、ヒドロキシルである場合に、Ｒ６は、Ｒ７ＣＯＯであり得；Ｒ５が、ヒドロキシルである場合に、Ｒ４およびＲ６は、両方ともＲ７ＣＯＯであり得；またはＲ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、Ｒ７ＣＯＯであり得；ここでＲ７ＣＯＯは、以下：
【００１３】
【化３０】
であり得る。
【００１４】
さらに、本発明の化合物は、式：
【００１５】
【化３１】
を有し得、ここでＲ１〜Ｒ４は、上記の表１に定義される通りであり、そしてＲ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、アルキル、オレフィンまたは芳香族である。本発明の化合物は、Ｃ１０がモノアシル化され得る（例えば、Ｒ４が、Ｒ７ＣＯＯであり、ここでＲ７ＣＯＯが、以下：
【００１６】
【化３２】
である場合）。具体的にＲ８は、Ｈでもメチルでもよく、そして具体的にＲ９は、以下：
【００１７】
【化３３】
であり得る。本発明の化合物は、７位と９位とを連結するアクロリン（ａｃｒｏｌｉｎｅ）アセタール基を有し得る。例えば、式：
【００１８】
【化３４】
の化合物が、提供され、ここでＲ４は、ヒドロキシルまたはＣＨ３ＣＯＯである。
【００１９】
企図される７，９−アセタール結合型化合物の別の例は、式：
【００２０】
【化３５】
を有する。
【００２１】
本発明はまた、癌治療に有用な化合物を形成するために使用する中間体を提供し、この中間体は、以下：
【００２２】
【化３６】
を含み、ここでＲ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上記の表１に定義される通りであり、Ｐ３は、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）のようなＮＨ保護基であり、そしてＲ１１およびＲ１２は、それぞれ、Ｒ８およびＲ９について上記の表１に定義される通りである。
【００２３】
本発明はまた、癌治療のために用いるタキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法を提供する。本発明の１つの方法は、式：
【００２４】
【化３７】
の出発化合物を提供する工程、およびこの出発化合物を、式：
【００２５】
【化３８】
第１のタキサンアナログに変換する工程を包含し、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、酸化されて、式：
【００２６】
【化３９】
の第１の中間体化合物を形成し得る。この方法はさらに、この第１のタキサンアナログの１０位をアシル化して、式：
【００２７】
【化４０】
の第２のタキサンアナログを形成し、その後、この第２のタキサンアナログを脱保護化し、それによって式：
【００２８】
【化４１】
の第３のタキサンアナログを形成する工程を包含し得、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｐ１およびＰ２は、上記の表１で定義される通りである。このアシル化工程は、カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＨ）、酸塩化物のようなカルボン酸ハライド（Ｒ７ＣＯＸ）、または無水カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７）を使用して達成され得る。Ｐ１およびＰ２が、ＴＥＳまたはＴＢＤＭＳのようなシリル保護基である場合に、上記第２のタキサンアナログを脱保護化する工程は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して、単一工程で達成され得る。あるいは、この第２のタキサンアナログを脱保護化する工程は、この第２のタキサンアナログのＣ−７位を脱保護化し、それによって式：
【００２９】
【化４２】
の第４のタキサンアナログを形成する第１の工程、次いでこの第４のタキサンアナログの２’Ｏ位を脱保護化して、式：
【００３０】
【化４３】
の第５のタキサンアナログを形成する工程を包含し得る。この第１の工程は、ＨＦ−ＡＣＮを使用して達成され得、そしてこの第２の工程は、ＨＦ−ピリジンを使用して達成され得る。
【００３１】
あるいは、上記第１のタキサンアナログをアシル化する工程に代えて、その第１のタキサンアナログは、７−Ｏ位が脱保護化されて、式：
【００３２】
【化４４】
の第６のタキサンアナログを形成し得る。その後、この第６のタキサンアナログは、Ｃ−７位、Ｃ−９位、またはＣ−１０位がアシル化されて、式：
【００３３】
【化４５】
の第７のタキサンアナログを形成し得る。この第７のタキサンアナログは、２’Ｏ位が脱保護化されて、式：
【００３４】
【化４６】
の第８のタキサンアナログを形成し得る。上記第６のタキサンアナログのアシル化工程は、カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＨ）、酸塩化物のようなカルボン酸ハライド（Ｒ７ＣＯＸ）、または無水カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７）を使用して達成され得る。上記第７のタキサンアナログのＣ−２’位における脱保護化は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して達成され得る。
【００３５】
本発明の別の方法は、式：
【００３６】
【化４７】
の出発化合物を提供する工程を包含し、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である。
この出発化合物は、式：
【００３７】
【化４８】
の第１のタキサンアナログに変換され得、ここで：
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である。
上記第１のタキサンアナログは、以下の構造：
【００３８】
【化４９】
から選択される式を有し得る。その後、この第１のタキサンアナログは、７，９−アセタール結合型アナログとして保護され、式：
【００３９】
【化５０】
の第２のタキサンアナログを形成し得、この第２のタキサンアナログは、具体的に、以下の式：
【００４０】
【化５１】
の１つを有し得る。その後、上記第２のタキサンアナログの側鎖は、Ｃ−１３位で切断され、この第２のタキサンアナログを、式：
【００４１】
【化５２】
の第１の中間体化合物に変換し得る。その後、この第１の中間体化合物は、式：
【００４２】
【化５３】
の第２の中間体化合物とエステル化され、それによって式：
【００４３】
【化５４】
の第３のタキサンアナログを形成し得、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＲ７ＣＯＯのいずれかであり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され；そして
Ｐ３は、ＮＨ保護基である。
特に、このＲ９部分およびＲ１２部分は、具体的に、以下：
【００４４】
【化５５】
であり得る。また、Ｐ３は、具体的に、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり得る。
【００４５】
本発明のさらなる方法は、式：
【００４６】
【化５６】
の第１の化合物を、式：
【００４７】
【化５７】
の第２の化合物に変換し、この第２の化合物をＮ，Ｏ−アセタールとして保護して、式：
【００４８】
【化５８】
の第３の化合物を形成する工程および、この第３の化合物を、式：
【００４９】
【化５９】
の第４の化合物にケン化する工程を包含し、ここでＲ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＰ３は、上記の表１に定義される通りであり、そしてＲ１０は、メチル基またはエチル基のようなアルキル基である。
【００５０】
最後に、本発明は、患者において癌を処置する方法を企図し、この方法は、選択された濃度の、タキサンおよびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を、その患者に投与する工程を包含し、ここでこのタキサンは、式：
【００５１】
【化６０】
および、そのＣ−２’Ｓ異性体を有し、ここでＲ１〜Ｒ９は、上記の表１で定義される通りである。
【００５２】
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式：
【化１】
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ヒドロキシまたはＲ７ＣＯＯであり；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ＯＰ２、Ｒ７ＣＯＯ、またはエーテル官能基であり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基であり；
そしてここで、以下：
Ｒ３は、ＯＰ１であり；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシルであり；そして
Ｒ６は、ＯＰ２である；
場合に、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＰｈではない、
化合物。
（項目２）
Ｒ１は、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシル基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、チグリル基である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、フェニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は、イソブチル基である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、フェニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ６は、Ｏ−メチルチオメチルまたは他のヘテロ置換エーテルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｐ１およびＰ２は、ＴＢＤＭＳおよびＴＥＳから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物は、以下：
【化２】
の式から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物は、以下の式：
【化３】
を有し、ここでＲ１は、ｔ−ＢＯＣであり；Ｒ２は、イソプロピル基であり；Ｒ７は、ＣＨ３であり；そしてＰ１は、ヒドロキシル保護基である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式：
【化４】
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＲ７ＣＯＯであり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され；そして
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である、
化合物。
（項目１２）
Ｒ４は、Ｒ７ＣＯＯであり、そしてここで、Ｒ７ＣＯＯは、以下の構造：
【化５】
から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３は、ヒドロキシル基であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３のいずれかであり、そしてＲ９は、以下：
【化６】
から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、以下：
【化７】
の式から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、以下：
【化８】
の式を有し、ここでＲ４は、ヒドロキシルまたはＣＨ３ＣＯＯである、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって：
（Ａ）式：
【化９】
の出発化合物を提供する工程であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程；
（Ｂ）該出発化合物を、式：
【化１０】
の第１のタキサンアナログに変換する工程；
を包含する、方法。
（項目１７）
前記出発化合物を酸化して、式：
【化１１】
の第１の中間体化合物を形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記第１のタキサンアナログをＣ−１０位にてアシル化して、式：
【化１２】
の第２のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記第２のタキサンアナログの、２’−Ｏ位および７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１３】
の第３のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第２のタキサンアナログの７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１４】
の第４のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記第１のタキサンアナログの、２’−Ｏ位および７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１５】
の第５のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
前記第１のタキサンアナログの７−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１６】
の第６のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
前記第６のタキサンアナログを、Ｃ−７位、Ｃ−９位、またはＣ１０位にてアシル化して、式：
【化１７】
の第７のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第７のタキサンアナログの２’−Ｏ位を脱保護化して、式：
【化１８】
の第８のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
タキサンアナログおよびその誘導体を生成するために使用する方法であって、該方法は：（Ａ）式：
【化１９】
の出発化合物を提供する工程であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、またはＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；そして
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である、
工程；
（Ｂ）該出発化合物を、式：
【化２０】
の第１のタキサンアナログに変換する工程であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である、
工程；
を包含する、方法。
（項目２６）
前記第１のタキサンアナログは、以下：
【化２１】
から選択される式を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記第１のタキサンアナログを、７，９−アセタール結合型アナログとして保護して、式：
【化２２】
の第２のタキサンアナログを形成する工程を包含する、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記第２のタキサンアナログは、以下：
【化２３】
から選択される式の該アナログである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記第２のタキサンアナログのＣ−１３位における側鎖を切断して、前記第２のタキサンアナログを、式：
【化２４】
の第１の中間体化合物に変換する工程を包含する、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記第１の中間体化合物と、式：
【化２５】
の第２の中間体化合物とをエステル化して、それによって、式：
【化２６】
の第３のタキサンアナログを形成する工程を包含し、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、芳香族基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−オレフィン基、およびＯ−芳香族基から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはＲ７ＣＯＯのいずれかであり；
Ｒ７は、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ、Ｈ、アルキル基、オレフィン基、または芳香族基から選択され；そして
Ｐ３は、ＮＨ保護基である、
項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ、以下：
【化２７】
から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｐ３は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である、項目３０に記載の方法。
【００５３】
本発明の、これらおよび他の目的は、以下の本発明の例示的な実施例の詳細な記載を添付の図面と共に考慮することで、より容易に理解されかつ理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム１の線図である。
【図２】図２は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム２の線図である。
【図３】図３は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム３の線図である。
【図４】図４は、スキーム３で使用する例示的なＲ７ＣＯＯ基の線図である。
【図５】図５は、本発明のモノ−アシル化９，１０−α，αタキサンアナログ、ビス−アシル化９，１０−α，αタキサンアナログおよびトリス−アシル化９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム４の線図である。
【図６】図６は、スキーム４で使用する例示的なＲ７ＣＯＯ基の線図である。
【図７】図７は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム５の線図である。
【図８】図８は、本発明の９，１０−α，α−７，９−アセタールタキサンアナログを形成するための、一般的スキーム６の線図である。
【図９】図９は、スキーム６によって形成される例示的な化合物の線図である。
【図１０】図１０は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログの側鎖の切断するための、一般的スキーム７の線図である。
【図１１】図１１は、本発明の９，１０−α，αタキサンアナログへの別のタキサンの側鎖の結合に使用するカルボン酸を形成するための、一般的スキーム８の線図である。
【図１２】図１２は、本発明の１３−ヒドロキシ−９，１０−α，αタキサンアナログに対して図１１の側鎖をエステル化するための、一般的スキーム９の線図である。
【図１３】図１３は、本発明のパクリタキセルの例示的な２’−ヒドロキシル保護の線図である。
【図１４】図１４は、図１３において形成される化合物の、例示的な１０−脱アシル化の線図である。
【図１５】図１５は、図１４において形成される化合物の、例示的な７−ヒドロキシル保護の線図である。
【図１６】図１６は、図１５において形成される化合物の、例示的な１０−ヒドロキシル酸化の線図である。
【図１７】図１７は、図１６において形成される化合物の、例示的な９，１０−ジケト還元の線図である。
【図１８】図１８は、図１７において形成される化合物の、例示的な１０−アシル化の線図である。
【図１９】図１９は、図１７および図１８において形成される化合物の、例示的な７−脱保護化の線図である。
【図２０】図２０は、図１９において形成される化合物の、例示的な２’−脱保護化の線図である。
【図２１】図２１は、図１７および図１８において形成される化合物の、例示的な２’，７−脱保護化の線図である。
【図２２】図２２は、図１９において形成される化合物の、例示的なモノ−アシル化、ビス−アシル化、およびトリス−アシル化の線図であり、ここでＲ７ＣＯＯは、図６の式から選択され得る。
【図２３】図２３は、図２０および図２１において形成される化合物の、例示的な２’−保護の線図である。
【図２４】図２４は、図２３において形成される化合物の、例示的な７−Ｏ−メチルチオメチル化の線図である。
【図２５】図２５は、図２４において形成される化合物の、例示的な２−脱保護化の線図である。
【図２６】図２６は、図１９において形成される化合物の、例示的な７，９−アセタール化反応の線図である。
【図２７】図２７は、図２６において形成される化合物の、例示的な２’−脱保護化の線図である。
【図２８】図２８は、図２０および図２１において形成される化合物の、例示的な７，９−アセタール化の線図である。
【図２９】図２９は、図２８において形成される化合物のタキサン側鎖を切断するための、例示的な反応の線図である。
【図３０】図３０は、本発明の別のタキサンの側鎖を形成するために使用する、イソブチルＮ−保護されたエステル化合物を生成するための、例示的な反応の線図である。
【図３１】図３１は、図３０において形成される化合物を、アニスアルデヒドアセタールとして保護するための例示的な反応の線図である。
【図３２】図３２は、図３１において形成される化合物を、カルボン酸にケン化するための例示的な反応の線図である。
【図３３】図３３は、図３２において形成される側鎖化合物を、図２９において形成される１３−ヒドロキシタキサンアナログに結合するための、例示的な反応の線図である。
【図３４】図３４は、図３３において形成される化合物の、例示的な脱保護化およびアシル化の線図である。
【図３５】図３５は、図３４において形成される化合物の、例示的な７，９−アセタール化の線図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
（発明の詳細な説明）
パクリタキセルおよびドセタキセルは、以下：
【００５６】
【化６１】
のような式を有する。
【００５７】
注目すべきは、上記に示されるような分子の上端部分であり、その部分は、９−ケト構造、および１０−βヒドロキシ立体化学または１０−βアセチル立体化学を有することが見られ得る。本発明は、上記分子のＣ−９ ＯＨ位およびＣ−１０ ＯＨ位に、α立体化学を有する新規なタキサンアナログを提供する。一般的に、これらの化合物は、ＭＤＲ感受性の癌細胞株に対して、優れた細胞増殖阻害を示すことが見出されてきた。例えば、表２で議論されるこの９，１０−α，αヒドロキシタキサン誘導体は、１種または数種の試験した細胞株において、好ましい細胞増殖阻害を示す。
【００５８】
（表２．選択されたタキサン類の生物学的活性データ）
【００５９】
【表２−１】
【００６０】
【表２−２】
表２（上記）は、化合物ＴＰＩ ２８７、化合物ＴＰＩ ２８５および化合物ＴＰＩ ２５１を同定する。これらの化合物は、ＭＤＲ感受性癌細胞株に対する、優れた細胞増殖阻害を示すことが見出された。これらの化合物ＴＰＩ ２８７、化合物ＴＰＩ ２８５および化合物ＴＰＩ ２５１は、以下で、より詳細に議論され、そして以下のそれぞれの構造：
【００６１】
【化６２】
を有する。以下の議論から明らかとなるように、ＴＰＩ ２８７は、式３１および式３３として同定された化合物の混合物であり、それは、以下の図３５に関して議論される。上記ＴＰＩ ２８５の２’Ｒ異性体は、例えば、図１中の一般式Ａによって示され、ここでＲ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシル基であり、Ｒ２は、イソブチル基であり、そしてＲ７は、アセチルである。図１には示されないが、上記で示されるように、このＴＰＩ ２８５の２’Ｓ異性体もまた、企図される。ＴＰＩ ２５１は、例えば、図９中の一般式Ｚによって示され、ここでＲ８は、Ｈであり、そしてＲ９は、エチレンである。化合物ＴＰＩ ２８７、化合物ＴＰＩ ２８５および化合物ＴＰＩ ２５１に加えて、種々の他の９，１０−α，αヒドロキシタキサン誘導体もまた、種々の癌細胞株に対して、有効な阻害を示した。
【００６２】
（Ｉ．９，１０−α，α−ヒドロキシタキサン類の合成）
このような化合物は、本発明の多くの手段によって形成され得る。例えば、図１（スキーム１）および図２（スキーム２）に示されるように、９，１０−α，αヒドロキシタキサンＦは、標準的なタキサンＡまたは標準的なタキサンＡ’から種々の変換を介して直接形成され得、この変換は、１０−ヒドロキシタキサンＤから９，１０−ジケトタキサンＥへの酸化および上記９，１０−α，α−ヒドロキシタキサンＦへの還元を包含する。スキーム１およびスキーム２に示される化合物において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル、チグロイル（ｔｉｇｌｏｙｌ）基のようなオレフィン、フェニル基のような芳香族、Ｏ−アルキル、Ｏ−オレフィン、またはＯ−芳香族であり得、Ｒ７は、メチル基のようなアルキル、オレフィンまたは芳香族であり得、そしてＰ１およびＰ２はそれぞれ、シリル保護基のようなヒドロキシル保護基（ＴＢＤＭＳまたはＴＥＳが挙げられる）であり得る。
【００６３】
このようなプロセスは、図１３〜図１７に例示される。例えば、図１３に示されるように、式１のパクリタキセル（ここで、スキーム１の一般式ＡにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３）は最初に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなヒドロキシル保護基によって２’−ヒドロキシルにて保護される。磁性攪拌子を備える５００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、５０．０ｇ（５８．５５ｍｍｏｌ）のパクリタキセル（式１）、１３．９６ｇ（２０４．８ｍｍｏｌ、３．５当量）のイミダゾール、および２６．４７ｇ（１７５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＢＤＭＳ−Ｃｌを入れた。このフラスコを窒素環境下に置き、そして３５０ｍＬ（７ｍＬ／ｇ パクリタキセル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、このフラスコに入れた。この反応を、室温にて２０時間攪拌し、その後、６００ｍＬの酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）中に反応溶液を希釈し、そして水性洗浄液がｐＨ７に達するまで水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで白色の泡状固体になるまでエバポレートして、６６．９ｇ（９３．０面積％）の未精製の式２の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳパクリタキセル生成物（ここでスキーム１の一般式ＢにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）を得た。この反応は、ほぼ定量的である。微量の２’，７−ビス−ＴＢＤＭＳが存在するが、これは、大した量ではない。
【００６４】
次に、図１４に示されるように、１０−アセチル基は、ヒドラジン分解によって除去される。磁性攪拌子を備える１ＬのＲＢＦに、５９．５ｇの式２の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳパクリタキセルおよび６００ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）のＩＰＡｃを入れた。この溶液を、攪拌して２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳパクリタキセルを溶解し、その後、６０ｍＬ（１ｍＬ／ｇ）のヒドラジン水和物を、このフラスコに入れ、そしてこの反応を、室温にて１時間攪拌した。この反応を、１．２ＬのＩＰＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして最初に水、次いで塩化アンモニウム溶液、次いで再び水でその水性洗浄液がｐＨ７になるまで洗浄し、そして最後にブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして５５．８ｇの固体を得た。この固体を、３：１のＩＰＡｃ（１％の水）：ヘプタンに、溶解した固体全体（ＴＤＳ）が濃度０．２５ｇ／ｍＬになるまで、再度溶解し、そしてＹＭＣシリカカラムで精製した；このカラム溶出液を、ＵＶ吸光度についてモニタリングした。この画分は、ＨＰＬＣ分析に基づいて貯め、そしてエバポレートして３９．３ｇ（９８．６面積％）の、式３の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−１０−脱アセチルパクリタキセルの固体（ここでスキーム１の一般式ＣにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）を得た。この反応が、長過ぎる（２時間を越える）場合、この生成物は、Ｃ−７位にてエピマー化をはじめる。７−エピ分解物の形成による収量の減少に加えて、この不純物は、その不純物を除去するためのクロマトグラフィー工程を追加することを要求する。
【００６５】
図１５に示されるように、ここで、７−ヒドロキシルは、トリエチルシリル（ＴＥＳ）のような保護基によって保護される。磁性攪拌子を備える５００ｍＬのＲＢＦに、３９．３ｇ（４２．４６ｍｍｏｌ）の式３の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−１０−脱アセチルパクリタキセルおよび１５．６ｇ（１２７．４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＡＰを入れた。このフラスコを、窒素下に置き、そして３９０ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）をそのフラスコに入れて、この固体を溶解し、その後、１４ｍＬ（８４．９２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＥＳ−Ｃｌを入れた。この反応を、室温にて３時間攪拌した。この反応を、その出発容量の約半分になるまでエバポレートし、そしてそれを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして水および希ＨＣｌ溶液で、その水性洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄し、その後、ブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして４２．０ｇ（９７．７面積％）の式４の白色固体（ここでスキーム１の一般式ＤにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）を得た。この反応は、ほぼ定量的であり、上記の２’−ＴＢＤＭＳ保護工程と同様に、上記反応が終了した固体中に、微量の７，１０−ビス−ＴＥＳおよび過剰なシリル化合物を含む。
【００６６】
次に、図１６に例示されるように、１０−ヒドロキシルの酸化は、９，１０−ジケト化合物を生じる。磁性攪拌子を備える１ＬのＲＢＦに４１．０ｇ（３９．４３ｍｍｏｌ）の、式４の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−１０−脱アセチルパクリタキセル、２．１ｇ（５．９２ｍｍｏｌ、０．１５当量の）ＴＰＡＰ、１３．９ｇ（１１８．３ｍｍｏｌ、３当量）のＮＭＯを入れた。このフラスコを、窒素下に置き、そして７２０ｍＬ（約２０ｍＬ／ｇ）の無水ＤＣＭをそのフラスコに入れて、この固体を溶解した。この反応を、室温にて２２時間攪拌した。この反応を、その容量の半分になるまで反応溶液を濃縮し、次いで、その反応内容物を１７５ｇのシリカゲル（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４０〜６３μ）で乾燥することによって終了した。このタキサン含有シリカを、３０ｇのきれいなシリカゲル（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４０〜６３μ）上に置き、そしてこの生成物を４ＬのＭＴＢＥによってそのシリカから溶出した。このＭＴＢＥを、エバポレートして３７．３ｇ（９３．２面積％）の、式５の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−ジケトパクリタキセル（ここでスキーム１の一般式ＥにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）を得た。
【００６７】
最後に、例えば図１７に示されるように、９，１０−ジケトタキサンの還元は、９，１０−α，α−ヒドロキシタキサンを生じる。磁性攪拌子を備える２ＬのＲＢＦに、３７．３ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）の、式５の保護された９，１０−ジケトパクリタキセルおよび９００ｍＬ（約３０ｍＬ／ｇ タキサン）の３：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを入れた。この溶液を、攪拌してその固体を溶解し、その後、このフラスコを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。８．１ｇ（２１５．７ｍｍｏｌ、６当量）の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を、このフラスコに入れ、そしてこの反応を、氷／水浴中で５時間攪拌した。この反応を、１ＬのＩＰＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして４×７５０ｍＬの水、次いで２００ｍＬのブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸マグネシウムで乾燥した。その水性洗浄液を、５００ＬのＩＰＡｃを用いて再抽出した。この有機再抽出溶液を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして最初の有機区分と合わせた。このＩＰＡｃ溶液を、固体が析出し始めるまで濃縮し、その後、ヘプタンを、この溶液に添加して、式６の、保護された９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ（ｄｅｓｏｘｏ），１０−脱アセチルパクリタキセル生成物（ここでスキーム１の一般式ＦにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）を結晶化した。この結晶化溶液を、冷凍庫中に一晩置いた。３回の結晶化を、物質に対して行った（第１に４．１ｇ（９５．３面積％）の、保護された９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０−脱アセチルパクリタキセル生成物を得て、第２に１８．３ｇ（９０．９面積％）の生成物を得て、そして第３に２．９ｇ（８１．７面積％）の生成物を得た）。この反応に対する当初の研究では、この生成物を精製するためにフラッシュクロマトグラフィーを使用した。しかし、実施した結晶化により、ＨＰＬＣによって、当初の研究からのクロマトグラフされた物質と同様の純度を得た。
【００６８】
図２（スキーム２）に示されるように、出発物質が、図２中の一般式Ａ’のような１０−脱アセチルタキサンである場合、上記と同じ工程は、ヒドラジン分解工程の欠如を伴い得る。
【００６９】
（ＩＩ．１０−アセチル化および２’，７−脱保護化）
次に、図３（スキーム３）に示されるように一般式Ｆの生じたタキサンは、７−位にて脱保護化されて、一般式Ｈのタキサンを生成し得、次いで２’−位にて脱保護化されて、一般式Ｉのタキサンを生成し得る。この２’−位および７−位における脱保護化は、２工程プロセスであっても、単一工程で行われてもよい。
【００７０】
あるいは、スキーム３に示されるように、一般式Ｆのタキサンは、７位および２’位における脱保護化の前に、最初に１０位にてアシル化され得る。この経路によって、一般式Ｆのタキサンの１０アシル化は、一般式Ｇのタキサンを生じ、その後、そのタキサンは、７位にて脱保護化されて一般式Ｈ’のタキサンを生成し得、そして２’−位にて脱保護化されて一般式Ｉ’のタキサンを生成し得る。ここで再び、７−位および２’−位における脱保護化は、２工程プロセスであっても、単一工程で行われてもよい。
【００７１】
一般式Ｆのタキサンの１０−アシル化は、図１８に例示されるような、多くの様式で達成され得る。特に、本発明は、一般式Ｒ７ＣＯＯＨのカルボン酸、一般式Ｒ７ＣＯＣｌの酸塩化物のようなカルボン酸ハライド、または一般式Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７の無水カルボン酸のいずれかの使用を企図する。スキーム３に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｐ１およびＰ２は、スキーム１およびスキーム２について上記で定義される通りであるが、スキーム３においてＣ−１０に結合されるＲ７ＣＯＯ基は、スキーム１において除去されたＲ７ＣＯＯ基とは異なり得ることが、理解されるべきである。
【００７２】
使用される試薬が、カルボン酸である場合に、例示的な手順（図１８に示されるような）は、以下のようなものである。磁性攪拌子を備えた２５ｍＬのＲＢＦに、３００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（ここでスキーム３の一般式ＦにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ）、（０．７２０ｍｍｏｌ、２．５当量の）カルボン酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、１７８ｍｇ（０．８６４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＣ、および１３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ、０．３当量）の４−ピロリジノピリジン（４−Ｐｐ）を入れた。このフラスコの内容物を、窒素環境下に置き、そして１０ｍＬの無水ＤＣＭを、そのフラスコに添加した。この反応を、室温にて１５時間以上攪拌した（全ての反応を、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによって、出発物質の消費についてモニタリングした）；この反応を、ほぼ一晩行った。この反応を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして１５分間攪拌してジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を沈殿させることによって終了した。このＤＣＵを、吸引濾過によってこの溶液から除去し、そしてその濾液を、水で、その水洗浄液のｐＨが約７になるまで洗浄した。その後、この有機溶液を、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、乾燥するまでエバポレートした。
【００７３】
使用される試薬が、カルボン酸ハライドである場合に、例示的な手順（図１８に示されるような）は、以下のようなものである。磁性攪拌子を備えかつ窒素環境下にある２５ｍＬのＲＢＦに、３００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル、（０．７２０ｍｍｏｌ、２．５当量の）酸塩化物（ＣＨ３ＣＯＣｌ）、１４０μＬ（１．００８ｍｍｏｌ、３．５当量）のＴＥＡ、１３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ、０．３当量）の４Ｐｐおよび１０ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。この反応を、室温で１５時間以上攪拌した；この反応を、ほぼ一晩行い、そして出発物質の消費についてＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした）。この反応を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中にその反応溶液を希釈し、そして水を用いて、この水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄することによって終了した。その後、この有機溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、乾燥するまでエバポレートした。
【００７４】
使用される試薬が、無水カルボン酸である場合に、例示的な手順（図１８に示されるような）は、以下のようなものである。磁性攪拌子を備えかつ窒素環境下にある２５ｍＬのＲＢＦに、３００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル、（２．８８０ｍｍｏｌ、１０当量の）酸無水物（ＣＨ３ＣＯＯＣＯＣＨ３）、１０６ｍｇ（０．８６４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＡＰ、および５ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。この反応を、室温で１５時間以上攪拌した。この反応を、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその反応フラスコに添加し、そして５分間攪拌することによって終了した。その後、この溶液を、分液漏斗に移し、そしてその有機物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出した。その後、この有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を用いて、水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄した。その後、この有機区分を、ブラインによって洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、乾燥するまでエバポレートした。
【００７５】
生じた生成物は、式７の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０−エピパクリタキセル（ここでスキーム３の一般式ＧにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｐ２＝ＴＥＳ；Ｒ７＝ＣＨ３）である。図４は、一般式Ｇの１０−α−位にてＲ７ＣＯＯ基に使用され得る、多くの別の基を示す。当業者にとって明らかであり得るように、これらのアシル化は、例えば、上の手順において、適切なカルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＨ）、適切なカルボン酸ハライド（Ｒ７ＣＯＸ）または適切な無水カルボン酸（Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７）で置換することによって行われ得る。
【００７６】
上で示されるように、そしてさらにスキーム３に示されるように、一般式Ｆのタキサンまたは一般式Ｇのタキサンは、２’−位および７−位にて、２工程プロセスまたは単一工程のいずれかで脱保護化され得る。図１９〜図２１は、２’−位および７−位の例示的な脱保護化を示す。
【００７７】
例えば、図１９に示されるように、７−Ｏ−ＴＥＳ基は、それぞれ、式６から除去されて式８を与え得る（ここでスキーム３の一般式ＨにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）か、または式７から除去されて式９を与え得（ここでスキーム３の一般式Ｈ’においてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｒ７＝ＣＨ３）、これらは、アセトニトリル（ＡＣＮ）および水性ＨＦを使用する。磁性攪拌子を備える５００ｍＬのテフロン（登録商標）ボトルに、２．５０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセルおよび１００ｍＬのＡＣＮをいれた。このボトルを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。次に、０．８ｍＬの４８％ ＨＦ水溶液を、この反応溶液にゆっくりと添加し、そしてこの反応を、氷／水浴中で２０分間攪拌した。この反応を、ＴＬＣにより、出発物質の消失についてモニタリングした。この反応を２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することによってその反応溶液を希釈してクエンチし、そして２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をこのボトルに添加してクエンチし、そして１０分間攪拌することによって終了した。その後、この溶液を、分液漏斗に移し、そしてその有機区分を、水を用いて、その水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでこれを、式８の固体にエバポレートした。１０−α−ヒドロキシル上にアシル基が存在した場合（すなわち、図１９中の式７〜式９またはスキーム３中の一般式Ｇ〜一般式Ｈ’）にも、この手順を行った。
【００７８】
次に、図２０に示されるように、２’−Ｏ−保護基は、それぞれ、式８から除去されて式１０を与え得る（ここでスキーム３の一般式ＩにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ）か、または式９から除去されて式１１を与え得る（ここでスキーム３の一般式Ｉ’においてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３）。磁性攪拌子を備える５０ｍＬのテフロン（登録商標）ボトルに、５００ｍｇの、式８の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（または式９の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９−α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０−エピパクリタキセル）および５ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。次に１ｍＬのＨＦ−ピリジン溶液を、この反応溶液にゆっくりと入れた。この反応を、室温にて１時間攪拌した；反応の進行を、出発物質の消失について、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。この反応を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃをこのボトルに添加してこの反応溶液を希釈することによって終了し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを、このボトルにゆっくりと添加してＨＦを中和した。その後、この溶液を、分液漏斗に移し、そしてその有機区分を１０重量％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水を用いて、その水洗浄液のｐＨが、約７になるまで洗浄した。その後、この有機区分を、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、式１０（または式１１）の固体までエバポレートした。
【００７９】
当業者が、上記の脱保護化工程の順序が、逆転する（例えば、２’ヒドロキシル保護基が、最初に除去され、そして７−ヒドロキシル保護基が２番目に除去される）ことを理解し得ることは、理解されるべきである。
【００８０】
さらに、上記で示すように、一般式Ｆのタキサンまたは一般式Ｇのタキサンのいずれかの２’−位および７−位は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用する１工程手順において脱保護化され得る。ここで、例えば図２１に示されるように、式６は、式１０へと直接脱保護化され得、そして式７は、式１１へと直接脱保護化され得る。磁性攪拌子を備える１０ｍＬのＲＢＦに、１００ｍｇの、式６の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９−デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（または式７の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ−エピパクリタキセル）を入れ、そして５ｍＬのＥｔＯＡｃまたはＴＨＦを入れて、このタキサンを溶解した。次に、ＴＨＦ中の１００μＬの１Ｍ ＴＢＡＦを、このフラスコにいれ、そしてこの反応を、室温にて１時間攪拌した；この反応を、出発物質の消失について、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。この反応を、その反応溶液を水、次いでブラインを用いて洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして式１０（または式１１）の固体になるまでエバポレートした。この方法は、２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ保護基および７−Ｏ−ＴＥＳ保護基の両方を除去する。
【００８１】
（ＩＩＩ．７，９，１０−アシル化）
これから、図５（スキーム４）において示されるように７−位、９−位および／または１０−位は、種々の基Ｒ７ＣＯＯ（例えば、図６に示されるもの）によってアシル化され得る。図４に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＰ１は、スキーム１およびスキーム２について上記で定義される通りであるが、スキーム４中のＲ７ＣＯＯ基は、スキーム１において除去されるＲ７ＣＯＯとは異なり得ることが、理解されるべきである。例えば、図２２に示されるように、式８の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９，１０−α，α−ＯＨで，９デスオキソ，１０脱アセチルパクリタキセル（ここでスキーム４の一般式ＨにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ）は、７−ヒドロキシルに関して式１２（スキーム４の一般式Ｊに対応する）のようにモノ−アシル化され得、７，１０−ヒドロキシルに関して式１３（スキーム４の一般式Ｊ’に対応する）のようにビス−アシル化され得、および／または７，９，１０−ヒドロキシルに関して式１４（スキーム４の一般式Ｊ’’に対応する）のようにトリス−アシル化され得る。上記所望されるＲ７ＣＯＯ基に対応する適切なカルボン酸Ｒ７ＣＯＯＨ（例えば、図６に由来するそれらの基または所望されるような他の基）は、以下の手順おいて置換され得る。磁性攪拌子および窒素パージを備える５ｍＬのＲＢＦに、１００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の、式８の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９デスオキソ，１０脱アシルパクリタキセル、（０．３２４ｍｍｏｌ、３当量の）カルボン酸、６６．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ、３当量の）ＤＣＣ、６．６ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ、０．５当量の）ＤＭＡＰ、および１．５ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。この反応を室温にて２．５時間攪拌した。この反応の進行を、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。アシル付加が、検出されない場合に、試薬のさらなる添加を行って反応を試み、そして反応を開始した。この反応は、モノアシル化生成物、ビスアシル化生成物、およびいくつかのトリスアシル化生成の混合物を生成する。この反応を、反応溶液を０．２μｍのナイロンアクロディスクを通して濾過することによって終了した。その固形物のこの濾液と１ｍＬのＤＣＭとの洗浄液に、１００ｍｇのＩＲＣ−５０イオン交換樹脂添加した。この混合物を、室温にて３０分間攪拌した。この混合物を再び、第２の０．２μｍのナイロンアクロディスクを通して濾過した。図２２においてさらに示されるように、生じた濾過溶液を、直接反応に進ませ、ＴＢＡＦ法（この方法は、式６および式７から、それぞれ、式１０および式１１を得ることで上記された）を使用して２’−ヒドロキシルからＴＢＤＭＳを除去した、１５０μＬの上記試薬を、上記濾液に直接添加し、そして室温にて４時間攪拌した。反応終了は、脱保護化方法について上記されたものと同じである。化合物を、逆相セミ分取スケールＨＰＬＣカラムで精製して式１５（スキーム４の一般式Ｋに対応する）、式１６（スキーム４の一般式Ｋ’に対応する）および式１７（スキーム４の式Ｋ’’に対応する）を得た。
【００８２】
（ＩＶ．７−エーテル官能基）
図７（スキーム５）に示されるように、２’−ヒドロキシルは、保護され得、そして官能基は、Ｃ−７位に結合する（例えば、図２３〜図２５に示されるように）。スキーム５に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＰ１は、スキーム３について上記で定義される通りであり、そしてＲ６は、エーテル官能基（例えば、Ｏ−メチルチオメチル基または他のヘテロ置換エーテル官能基）である。２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルから７−Ｏ−メチルチオメチル化合物を合成する最初の試みは、メチルチオメチル基が、非常に不安定すぎて、上に記載されるＨＦ−ピリジン法またはＴＢＡＦ法のいずれかを使用する２’−ヒドロキシ脱保護化工程に耐えられないという点で困難を与えた。従って、ＴＥＳ保護基のような、あまり過酷ではない条件下で除去され得る２’−ヒドロキシル保護基を使用することが、望ましい。図２３において、式１１の９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルは、スキーム３に関して上記される経路の１つで形成され得、これは、式１８の２’−Ｏ−ＴＥＳエーテル（ここでスキーム５の一般式ＬにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＥＳ；Ｒ７＝ＣＨ３）として、最初に保護される。磁性攪拌子および窒素パージを備える２５ｍＬのＲＢＦに、１．２ｇ（１．４１５ｍｍｏｌ）の、式１１の９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル、６ｍＬの無水ＤＣＭ、および６ｍＬの無水ピリジンを入れた。このフラスコを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、１５分間攪拌した。この溶液を冷却した後、０．９５ｍＬ（５．６５９ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＥＳ−Ｃｌを、このフラスコに入れた。この反応を、氷／水浴中で３時間攪拌した。この反応を、その反応溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして水、次いでブラインによって洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥して、その後、固体になるまでエバポレートした。式１８の２’−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００８３】
例えば図２４に示されるように、メチルチオメチル基は、７−Ｏ−位に結合されて、式１９（ここでスキーム５の一般式ＭにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＥＳ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ６＝ＯＣＨ２ＳＣＨ３）を与え得る。Ｃ−９ヒドロキシルは、酸化に対して非常に敏感であるので、このメチルチオメチルエーテルを上記修飾タキサンに付加する反応において、酸化試薬が存在しないことが好ましい。１００ｍＬのＲＢＦに、磁性攪拌子、窒素パージ、および冷却器を取り付け、そしてこれを、アルミ箔で包んだ。８５０ｍｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）の、式１８の２’−Ｏ−ＴＥＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル、８９４ｍｇ（５．２６１ｍｍｏｌ、６当量の）硝酸銀、１５６ｍｇ（１．０５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の４−Ｐｐ、５０ｍＬの無水トルエン、および０．８ｍＬ（５．７０１ｍｍｏｌ、６．５当量）のＴＥＡを、このフラスコに入れた。この溶液を、攪拌してこの固体を溶解し、その後、４４１μＬ（５．２６１ｍｍｏｌ、６．０当量）のクロロメチルメチル−硫化物を、このフラスコに入れた。この反応を、７０℃まで加熱した。この反応を、７０℃で２４時間攪拌した。この反応を、この反応溶液を、セライトを通して濾過することによって終了した。この反応フラスコおよび固体を、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、水、次いで希塩化アンモニウム、次いで希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その後、水によってその水洗浄液のｐＨが約７になるまで洗浄した。次に、有機区分を、ブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、この有機区分を約５ｍＬまで濃縮した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この画分貯留液（ｐｏｏｌ）を、エバポレートして０．１３ｇの、式１９の２’−Ｏ−ＴＥＳ−７−Ｏ−メチルチオメチル−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルを得た。
【００８４】
その後、２’−ヒドロキシルは、例えば図２５に示されるように脱保護化され式２０を与える（ここでスキーム５の一般式ＮにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ６＝ＯＣＨ２ＳＣＨ３）。磁性攪拌子を備える１０ｍＬのＲＢＦに、０．１２ｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）の、式１９の２’−Ｏ−ＴＥＳ−７−Ｏ−メチルチオメチル−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルおよび８ｍＬのＡＣＮを入れた。このフラスコを、氷／水浴中に置き、そしてこの溶液を、３０分間攪拌した。２３３μＬ（０．２３３ｍｍｏｌ、２当量）の１ＮのＨＣｌを、このフラスコに入れ、そしてその反応を、氷／水浴中で４５分間攪拌した。このメチルチオメチルエーテルは、酸に対して極めて不安定であり、そしてこのメチルチオメチル基は、ＡＣＮ中の１Ｎ ＨＣｌを使用するＴＥＳ基を除去する反応を非常に長く行った場合、除去され得る。この反応を、その反応溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を含む分液漏斗に注ぐことによって終了した。攪拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）後、その水性区分を除去し、そしてその有機区分を、水によってその水洗浄液のｐＨが約７になるまで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、黄色がかった油状物になるまでエバポレートした。この生成物を、逆相セミ分取スケールＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの、式２０の７−Ｏ−メチルチオメチル−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルを白色の固体として得た。
【００８５】
（Ｖ．７，９−アセタール結合型アナログ）
図８（スキーム６）に示されるように、本発明はまた、９，１０−α，α ＯＨタキサン類の７，９アセタール結合型アナログを提供する。特に、この７−位および９−位は、一般的な−ＯＣ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｏ−構造を介して結合され得、そして２’−位は、脱保護化され得る。スキーム６に示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＰ１は、スキーム３について上に定義される通りであり、そしてＲ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、アルキル、オレフィンまたは芳香族であり得る。図９は、以下に記載される方法によって形成される、式Ｚの種々の７，９−アセタール結合型アナログを示す。図９においてＲ８＝Ｒ９＝Ｈである化合物についての細胞毒性の研究から得た最初のデータは、このアセタールについて、良好な活性が存在することを示唆した。本発明が、このような７，９−アセタール結合型アナログの置換基についての、さらなるバリエーションを企図することが、理解されるべきである。例えば、図９に示されるＲ８基およびＲ９基、またはその他は、スキーム６の一般式Ｏおよび一般式ＰにおけるＲ８およびＲ９について置換され得、そしてそのＲ１、Ｒ２、Ｒ７およびＰ１基はさらに、本明細書中に記載されるようにさらに改変され得る。
【００８６】
例えば、図２６に示されるように、式９の化合物（式１９に関して上に記載されるように形成され得る）は、式２１の７，９−アセタール結合型アナログ（ここでスキーム６の一般式ＯにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｐ１＝ＴＢＤＭＳ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ）として保護され得る。磁性攪拌子および窒素パージを備える１０ｍＬのＲＢＦに、１００ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の、式９の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセル、２．５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ、０．１３当量）のｐ−トルエンスルホン酸、および５ｍＬの無水ＤＣＭを添加した。この溶液を、攪拌してこの固体を溶解し、その後、ＣＨ２（ＯＣＨ３）２（０．５１５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、そしてこの反応を、室温にて１．５時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣによってモニタリングした。この反応を、その反応溶液を１０ｍＬに希釈し、そして生じた溶液を、水、次いでブラインで洗浄することによって終了した。この有機区分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして式２１の固体になるまでエバポレートした。この保護された生成物を、逆相セミ分取スケールＨＰＬＣによって精製し、その後、図２７に示されるようなＴＢＡＦ脱保護化法を行い、ＴＢＤＭＳ基を除去して、式２２（ここでスキーム６の一般式ＯにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ）を得た。スキーム６から明らかなように、一般式Ｒ８Ｒ９Ｃ（ＯＣＨ３）２の化合物は、上記の反応において置換されてＲ８およびＲ９を有する７，９−アセタール結合型アナログ（例えば、図９またはその他に示される）を与え得ることが理解されるべきである。
【００８７】
（ＶＩ．タキサン側鎖の置換）
上記の議論および対応する図は、９，１０−α，α−ＯＨタキサン類ならびにそれらのタキサン類の形成に有用な中間体化合物を生成する種々の方法を示す。それらの方法によって生成された９，１０−α，α−ＯＨタキサン類に関して、その側鎖は、これらの示された側鎖かつ記載された側鎖とは異なる側鎖を有する別の側鎖を結合するために、そこから切断される。従って、図１０は、本発明の９，１０−α，α−ＯＨタキサンアナログの側鎖の切断についての一般的スキーム７を与える。この側鎖は、例えば、図１２に示される一般的スキーム９による式１２の化合物に置き換えられ得る。
【００８８】
より具体的には、スキーム７に示され、ならびに図２８および図２９に例示されるように、９，１０−α，α−タキサンは、上に記載されるような７，９−アセタール結合型アナログとして保護され得、そしてその側鎖は、その後に切断されて１３−ヒドロキシルタキサンを与え得る。スキーム７に示される化合物において、Ｒ３は、ヒドロキシルまたはＯＰ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＰ１は、スキーム３について上記で定義される通りであり、そしてＲ８およびＲ９は、スキーム６について上記で定義される通りである。
【００８９】
例えば、式１１の化合物を、以下のように、図１８および図２１に関して上で記載される手順によって、最初に調製した。２００ｍＬのＲＢＦに、５．０ｇ（４．８００ｍｍｏｌ）の２’−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−７−Ｏ−ＴＥＳ−９，１０−α，α−ＯＨ，９デスオキソ１０脱アセチルパクリタキセル（式６）、１．７５ｇ（１４，４００ｍｍｏｌ、３．０当量の）ＤＭＡＰをいれ、そして６０ｍＬの無水ＤＣＭを加えてこの固体を溶解した。このフラスコを密封し、そして窒素下に置き、その後、このフラスコを氷−水浴中に置いた。次に、このフラスコに４．５ｍＬ（４８．０００ｍｍｏｌ、１０．０当量）の無水酢酸を、ゆっくりと入れた。この反応を、０℃にて、一晩室温になるまで攪拌した。この反応を、１８時間後に、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。この有機区分を、風乾して約５．５ｇ（５．０７５ｍｍｏｌ）の、式７の粗生成物を得た。この粗生成物を、窒素下で、１１０ｍＬのＴＨＦを含む２５０ｍＬのＲＢＦ中に入れた。次に、ＴＨＦ中に１４．２ｍＬの１．０Ｍ ＴＢＡＦを入れた。この反応を、室温にて２．５時間攪拌し、その後、この反応を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水で洗浄することによって終了した。この有機区分を、エバポレートして約５．９ｇの粗製固体を得た。この粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇの、式１１の精製化合物を得た。
【００９０】
例えば図２８に示されるように、式１１の化合物は、アニスアルデヒドジメチルアセタールを用いるような７，９−アセタールとして保護され、式２３（ここでスキーム７の一般式ＱにおいてＲ１＝Ｒ２＝Ｐｈ；Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＝ＰｈＯＭｅ）を形成し得る。５０ｍＬのＲＢＦに、窒素下で、１．１５ｇ（１．３４５ｍｍｏｌ）の、式１１の９−α−ＯＨ−１０−エピパクリタキセルおよび２５ｍＬの無水ＤＣＭを入れた。３４３μＬ（２．０１７ｍｍｏｌ、１．５当量の）アニスアルデヒドジメチルアセタールを、このフラスコに入れ、その後、５１ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ、０．２当量）のＰＴＳＡを入れた。この反応を、室温で４５分間攪拌し、その後、この反応を、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄することによって終了した。この有機区分を、エバポレートして１．５ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７２ｇの、式２３の純粋な生成物を得た。
【００９１】
次に、この側鎖は、切断されて、図２９に例示されるような、式２４（ここでスキーム７の一般式ＲにおいてＲ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｈ；Ｒ９＝ＰｈＯＭｅ）の化合物を形成する。２５ｍＬのＲＢＦに、窒素下で、７２０ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）の、式２３の７，９−アニスアルデヒドアセタール−１０−エピパクリタキセルおよび１５ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。このフラスコを、氷／水／塩化アンモニウムの、−１３℃の浴中に置いた。固体の水素化ホウ素リチウム（２９．０ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ、１．８当量）を、この反応フラスコに入れ、そしてこの反応を、−１３℃にて２時間攪拌し、その後、温度を０℃に上昇させた。この反応を、５時間１５分後に、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および塩化アンモニウム溶液で洗浄することによって終了した。この有機区分を、エバポレートして６５０ｍｇの粗製化合物を得たが、ＨＰＬＣは、約２０％だけの生成物およびほとんど未反応の出発物質の存在を示した。従って、この反応を、上記の手順を繰り返し、そしてこの反応をさらに６時間行うことによって、再度開始した。この有機区分をエバポレートして約６６０ｍｇの粗製生成物を得た。この化合物をＹＭＣシリカカラム上で精製して式２４の化合物を得た。
【００９２】
次に、この置換側鎖は、例えば、図１１（スキーム８）に図示され、そして図３０〜図３２に示されるように形成され得る。スキーム８に示される化合物において、Ｒ２は、スキーム１およびスキーム２について上記に定義される通りであり、Ｐ３は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基のようなヒドロキシル保護基であり、Ｒ１０は、メチル基またはエチル基のようなアルキル基であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、上記で、スキーム６においてＲ８およびＲ９について定義される。スキーム８においてＣ−３に結合したＲ２基は、スキーム７において除去される側鎖上にあるＲ２とは、異なり得ることが、理解されるべきである。さらに、例示的な線図は、イソブチル側鎖を示すが、他の基は、スキーム８の式中の種々の置換基に置換され得ることが、理解されるべきである。
【００９３】
図３０に示されるように、式２５（ここでスキーム８の一般式ＳにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）のカルボン酸は、式２６（ここでスキーム８の一般式ＴにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１０＝メチル）のエステルに変換される。１ＬのＲＢＦに、８．６５ｇ（５３．６９ｍｍｏｌ）の、式２５の２−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ−アミノ−５−メチルヘキサン酸を入れ、そして１３０ｍＬのＭｅＯＨを入れてこの酸を懸濁した。その後、このフラスコを、氷−水浴中に置き、そして１７．６ｍＬ（２４１．６２ｍｍｏｌ、４．５当量）の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を、ゆっくりとこのフラスコに入れた。この反応を、０℃にて４時間半攪拌し、その後、１６０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの水を、このフラスコに入れ、そしてこの反応溶液のｐＨを、３ＭのＮａＯＨを使用して約８に調整した。次に、１６．９ｍＬ（１１８．１ｍｍｏｌ、２．２当量）のＣＢＺ−Ｃｌを、このフラスコに入れ、その後、この反応溶液のｐＨを、約８に調整した。この反応を、さらに３時間攪拌し、その後、その反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水性区分を除去し、そしてこの有機溶液を水で洗浄することによって終了し、その後、この有機溶液を、エバポレートして約２２ｇの粗製の油状物を得た。この生成物を、順相クロマトグラフィーによって精製して８．４ｇの、式２６の生成物を得た。
【００９４】
図３１に示されるように、式２６の化合物は、式２７（ここでスキーム８の一般式ＵにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１０＝メチル；Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ）のＮ，Ｏ−アニスアルデヒドアセタールとして保護され得る。還流冷却器を備える１０ｍＬのＲＢＦに、２５０ｍｇ（０．８０９ｍｍｏｌ）の２−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｓ−Ｎ−（Ｃｂｚ）−５−メチルヘキサノイルメチルエステルを入れ、そして６ｍＬのトルエンを入れてこの固体を溶解した。次に、１５ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ、０．１当量）のＰＴＳＡを入れ、その後、１６５μＬ（０．９７０ｍｍｏｌ、１．２当量）のアニスアルデヒドジメチルアセタールを入れた。この反応を、２時間半還流し、その後、４ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液でその反応溶液を洗浄することによってクエンチした。この有機区分を、油状物になるまでエバポレートして、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して２１８ｍｇの、式２７の生成物を得た。
【００９５】
側鎖のＮ，Ｏ−アセタール保護基は、その保護基の両方が、後に単一の化学的工程で除去され得るように、タキサン骨格の７，９−アセタール保護基と同じであること（すなわち、Ｒ８＝Ｒ１１およびＲ９＝Ｒ１２）が、好ましいが、異なるアセタール保護基が、使用され得、そして別々の分離工程が、必要であり得ることが、理解されるべきである。
【００９６】
図３２に示されるように、次に、式２７のエステル化合物は、式２８（ここでスキーム８の一般式ＶにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ）の、その対応するカルボン酸にケン化される。５ｍＬのＲＢＦに、２８０ｍｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）の、式２７の３−Ｎ，２−Ｏ−アニスアルデヒドアセタール−３−Ｎ−Ｃｂｚ−５−メチルヘキサノイルメチルエステルを入れ、そして２．８ｍＬのＥｔＯＨを入れてこの固体を溶解した。次に、４２０μＬの水中の５１．３ｍｇのＬｉＯＨ一水和物溶液を入れた。この反応を、室温にて４時間１５分間攪拌し、その後、希ＨＣｌを用いてｐＨ１にクエンチし、そして２０ｍＬのトルエン中にこの生成物を抽出することによって終了した。その後、この有機相を、水で洗浄し、そしてエバポレートして２１６ｍｇの、式２８の酸の生成物を得た。
【００９７】
スキーム９に示されるように、次に、この置換側鎖は、上記タキサン骨格にカップリングされる。スキーム９に示される化合物において、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＰ３は、スキーム８について上記に定義される通りであり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、スキーム７について上記に定義される通りであり、Ｒ１は、スキーム１およびスキーム２について上記に定義される通りであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれスキーム６のＲ８およびＲ９について上記に定義される通りである。スキーム９におけるＲ１基は、スキーム７において除去される側鎖上にあるＲ１基とは異なり得ることが理解されるべきである。
【００９８】
例えば、図３３は、式２９（ここでスキーム９の一般式ＷにおいてＲ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｐ３＝ＣＢＺ；Ｒ１１＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ８＝Ｈ；Ｒ１２＝ＰｈＯＭｅ）の化合物を与える式２４（図２９由来）と式２８（図３２由来）とのカップリング反応を、提供する。５ｍＬのＲＢＦに、１８０ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の７，９−アニスアルデヒドアセタール，９−デスオキソ１０エピバッカチン（Ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ（式２４）および１０５ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＣを入れた。その後、トルエン（２ｍＬ）を、添加してこの固体を溶解した。次に、１５８ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ、１．５当量）のイソ−ブチル側鎖の酸（式２８）を、１．０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、次いでこの溶液を、上記反応フラスコに入れ、その後、６ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）の４−ｐｐを入れた。この反応を、室温にて２３時間攪拌し、その後、１１．５μＬの酢酸および４μＬの水を添加しそして１時間攪拌することによってクエンチした。ＭＴＢＥを、この反応フラスコに添加し、ＤＣＵを沈殿させ、そしてこの反応溶液を、濾過してこの沈殿を除去した。この濾液を、活性炭を用いてスラリー状にし、その後、シリカプラグに通過させて４Ｐｐ塩を除去した。この溶出物を、固体になるまでエバポレートして２７０．７ｍｇの、式２９の粗製カップリング生成物を得た。
【００９９】
図３４に例示されるように、その後、７，９−アセタール保護基およびＮ，Ｏ−アセタール保護基は、除去され得、そしてＮ−アシル基が付加されて、式３０および式３２（ここでスキーム９の一般式ＸにおいてＲ１＝ｔ−ブトキシ；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ７＝ＣＨ３）の化合物を形成し、この化合物は、次の工程のために、液体クロマトグラフィーによって互いから分離されても、一緒のままでもよい。同じアニスアルデヒド基は、式２９の例示的な化合物中の７，９−アセタールおよびＮ，Ｏ−アセタールの両方にて使用され得、その結果、両方の基が、単一工程で除去され得る一方で、他のアセタール保護基が、企図され、その結果、複数の脱保護化工程が、必要とされ得ることが、理解されるべきである。１０ｍＬのＲＢＦに、２７０ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の、式２９の７，９−アニスアルデヒドアセタール−１０−エピ−３’−イソブチル−３’，２’−Ｎ，Ｏ−アニスアルデヒドアセタールがカップリングしたエステル、２２０ｍｇ（０．８ｇ／ｇ カップリングしたエステル）の、Ｄｅｇｕｓｓａ型炭素担持パラジウム、および４．１ｍＬのＴＨＦを入れた。別々のバイアルにおいて、９９μＬの濃ＨＣｌを、１９８μＬの水中および１．０ｍＬのＴＨＦ中に希釈した。この溶液を、上記反応フラスコに添加し、そしてこのフラスコを密封し、そして水素下に置いた。この水素化反応を、３１時間攪拌し、その後、この水素を除去し、そしてこの反応溶液から結晶を濾過し、次いでこの反応溶液にモレキュラーシーブを加えて水を除去することによってクエンチし、その後、８４．５μＬ（０．３６８ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、次いで６８４μＬのＴＥＡを添加した。この反応を、さらに２１時間攪拌し、その後、この反応溶液から上記シーブを濾過し、ＥｔＯＡｃを用いてこの濾液を希釈し、そして水で洗浄することによって終了した。この有機区分を、約３７０ｍｇの油状物になるまでエバポレートした。この油状物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取ＴＬＣ（ｐＴＬＣ）によって、次いでセミ分取逆相カラムによって精製して３．９ｇの、式３０および式３２の純粋な生成物を得た。
【０１００】
最後に、図３５に示されるように、別の７，９−アセタールは、式３１または式３３（ここでスキーム９の一般式ＹにおいてＲ１＝ｔ−ブトキシ；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ７＝ＣＨ３；Ｒ１３＝Ｈ；Ｒ１４＝ＣＨ＝ＣＨ２）の化合物を提供することが望まれる場合に、形成され得る。図３５において、アクロレインアセタールが、形成される一方で、他の基は、スキーム９のＲ１３およびＲ１４（例えば、図９に例示されるＲ８基およびＲ９基について定義される通り、またはその他）に置換され得ることは、理解されるべきである。ＨＰＬＣバイアル挿入物中に、３．４ｍｇ（４．１３μｍｏｌ）の、式３０および式３２の９−α−ヒドロキシ，１０−α−アセチル−２’−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３’−Ｓ−イソブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルタキサンを入れ、その後、７０μＬのＤＣＭを入れた。次に、ＤＣＭ中の、１２．８μＬの１〜２０倍希釈したアクロレインジメチルアセタール（０．６４μＬのアセタール、５．３７μｍｏｌ、１．３当量）を、この挿入物に入れ、その後、ＤＣＭ中の０．０５ＭのＰＴＳＡ溶液を８．４μＬ（０．４１３μｍｏｌ、０．１当量）入れた。この反応を、かるく攪拌し、その後、室温においた。この反応を、さらに上記アセタール溶液を添加して、完了するまでそれを促進し、その後、２〜３日後に、この溶液を約８０ｍｇの塩基性の活性アルミナを通して濾過することによって終了した。このアルミナを、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、そしてこの画分をエバポレートして乾燥した。この粗製化合物を、順相の分析カラムで精製して６０５μｇの、式３１および式３３の７，９−アクロレインアセタール−１０−α−アセチル−２’−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３’−Ｓ−イソブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルタキサンである化合物（この生成物は、異性体の混合物である）を得た。これは、液体クロマトグラフィーによって分離され得る。
【０１０１】
（ＶＩＩ．７，９−アセタール結合型アナログを合成するための代替的方法）
９，１０−ααＯＨタキサン類の７，９アセタール結合型アナログはまた、式：
【０１０２】
【化６３】
を有する。１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＢＡ）から直接形成され得、１０−ＤＡＢを使用することは、有利である。なぜなら、それは、天然にさらに多く存在し、従って、図１および図２に関して、上記で示されかつ議論される出発化合物Ａまたは出発化合物Ａ’のいずれかより、高価ではないからである。
【０１０３】
この代替的プロセスにおいて、１０−ＤＡＢ（式３４）は、以下の反応：
【０１０４】
【化６４】
によってＣ−７位およびＣ−１０位の両方にて最初に保護されてＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ
１０脱アセチルバッカチンＩＩＩ（式３５）を形成する。式３４のＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ １０脱アセチルバッカチンＩＩＩ（５０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を温かい水浴中で４０℃に加温することによって、ＴＨＦ（２Ｌ、４０ｍｌ／ｇ）に溶解した。この溶液を、Ｎｅｓｌａｂ冷却機中で−４１℃に冷却し、そしてベンジルクロロホルメート（４６ｍＬ、３．２当量、２９３．８ｍｍｏｌ）を添加して冷却した溶液を攪拌し、その後、さらに−４４℃まで冷却した。この溶液に、２．３Ｍのヘキシルリチウム溶液（１３０ｍＬ、３．３当量、３０３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物の温度を≦−３９℃に維持しつつ、４５分かけて徐々に添加した。Ｎｅｓｌａｂ中で時間にして４５分間攪拌を続けた場合のＨＰＬＣは、反応が完全に進んだことを示した。合計２時間の反応時間にて、この反応を、１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）およびＩＰＡｃ（１Ｌ）の添加ならびにＮｅｓｌａｂ冷却機からの取り出しによってクエンチした。この反応を、１０℃まで加温しながら攪拌させた。この層を分離し、その後、そのＩＰＡｃ層を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４×５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過した。この濾液を、固体が形成し始めるまで濃縮した。ＩＰＡｃ（８５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、６０℃に加熱して固体のいくらかを溶解した。この温かい溶液に、ヘプタン（８００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を、冷蔵庫で冷却し、そして濾過した。濾過によって集めた固体を、ヘプタンによって洗浄し、そして４５℃にて真空下で乾燥して式３５を得た。
【０１０５】
次に、以下の反応：
【０１０６】
【化６５】
によって、式３５を、式３６の側鎖とカップリングして式３７を形成した。ここで、式３６の側鎖（３８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を、既知濃度（０．０９５２４ｇ／ｍＬ）までトルエン中に溶解した。この溶液を、式３５（５４．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を、温かい水浴中で加熱し、そしてトルエン（５４０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（８．１３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２５．２８ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を、この温かい反応混合物に添加した。温度を約５１℃に維持しながら、この反応を連続的に攪拌し、定期的にＨＰＬＣのためにサンプリングした３時間後に、トルエン（１４０ｍＬ）中のＤＣＣ（１３．３ｇ）を、さらに添加した。
【０１０７】
次の朝（２５．２５時間）、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、その後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して６１．８ｇの油状物を得た。このシリカを、再度ＥｔＯＡｃによって洗浄し、そしてこの第２の貯留液を、５０ｍＬまで濃縮し、そして静置させた。次の日、この第２の貯留液は、結晶化し始めた。それを濾過し、そしてこの濾液を、１：１のヘプタン／ＩＰＡｃで洗浄し、そして真空下で４０℃にて乾燥し、式３７の固体を得た。
【０１０８】
次に、式３７を、以下の反応：
【０１０９】
【化６６】
によって、Ｃ７位およびＣ１０位の両方にて脱保護化し、式３８を得た。ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨＣｌ（２２ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ／ｇ、９２０ｍＬ）中の式３７（６１．８、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。触媒（５０％の水を含む１０％のＰｄ／Ｃ、９９．１ｇ）を添加し、そしてこのフラスコを窒素で３回、次いで水素で３回フラッシュした。この反応混合物を、水素バルーン下で２１時間激しく攪拌した。このときに、その反応物を、試料採取し、そしてＨＰＬＣは、出発物質のうちの３８面積％が、残存することを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして攪拌を続けた。２０時間後、ＨＰＬＣは、同じ量の出発物質が、なお残存することを示した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。その後、それを、濃縮して過剰なＴＨＦを除去し、新鮮な触媒（１０１ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を、前のように水素下に戻した。さらに２４時間後、中間体化合物は、まだ存在し、そしてなおさらに触媒（２０ｇ）を添加した。さらに１時間後、ＨＰＬＣは、この反応が、完了したことを示した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＩＰＡｃによって洗浄した。合わせた濾液をＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して泡状の式３８を得た。
【０１１０】
その後、式３８を、以下の反応：
【０１１１】
【化６７】
によって、式３９に変換した。式３８（４１．３７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。この溶液は濁っており、これは、これまでの反応から得られる生成物における、ＤＣＵの存在によっておそらく生じた。この不純物が、水である場合に、Ｎａ２ＳＯ４を、この溶液に添加し、そしてこの溶液を、濾紙を通して２Ｌのフラスコ中に濾過した。この固体を、集め、そしてＤＣＭ（２５０ｍＬ）でこのフラスコ中に洗浄し、そしてこのフラスコを、隔壁およびＮ２バルーンで覆った。この溶液にＴｅａ（３５ｍＬ）を、その後、ＤＭＡＰ（１．２８４ｇ）ＴＥＳ−Ｃｌ（約３０ｍＬ、３．５当量）添加し、そして攪拌した。さらなるＴＥＳ−Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、そして６時間後、ＨＰＬＣは、この反応が、完全に進んだことを示した。
【０１１２】
その後、この反応を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。この層を、分離し、そしてこの有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約５００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムを、シリカゲルを用いて充填し、そして８：２のヘプタン／ＩＰＡｃ（１．５Ｌ）で潤した。この固体を、８：２のヘプタン／ＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして濾過して溶解しない固体を除去した。この溶液を、約１００ｍＬまで濃縮し、そして上記カラムに適用した。このカラムを、８：２のヘプタン／ＩＰＡｃを用いて溶出し、そして画分を集めた。生成物を含む画分を貯め、そして濃縮して泡状の式３９を得た。
【０１１３】
その後、式３９を、以下の反応：
【化６８】
【０１１４】
によって酸化して式４０を形成した。ここで、固体のＮａ２ＳＯ４を、ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の、式３９（２４．４５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、この反応を確実に乾燥した。この混合物を、１時間攪拌し、次いで２４ｃｍのひだ付濾紙を通して２Ｌの３−Ｎ丸底フラスコ中に濾過した。このＮａ２ＳＯ４の固体を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いてこのフラスコ中に洗浄した。モレキュラーシーブ（６．１ｇ、１５重量％／ｇ）を、この溶液に添加し、そして攪拌を始めた。ＴＰＡＰ（１．３８ｇ）を添加し、そしてこの反応を、窒素ブランケット下で攪拌させた。試料を、ＨＰＬＣのために定期的に採取した。２時間後にさらなるＴＰＡＰ（０．６２ｇ）を添加し、そして再び１５分後にＴＰＡＰ（０．８ｇ）を添加した。この反応混合物を、シリカゲル（８６ｇ）のパッドに適用し、８：２のヘプタン／ＩＰＡｃで潤し、そしてＩＰＡｃを用いて溶出した。この画分を集め、貯め、そして油状物になるまで濃縮した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．０ｇ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、そして攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１３ｇ）を、この混合物に添加し、そしてそれを、濾紙を通して濾過した。Ｎａ２ＳＯ４の固体を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で洗浄し、そしてモレキュラーシーブ（５ｇ）およびＴＰＡＰ（１．０３ｇ）を添加した。４５分後、さらにＴＰＡＰ（１．０５ｇ）を添加した。シリカゲルのパッドを調製し、８０：２０のヘプタン／ＩＰＡｃで潤した。この反応混合物を、上記パッドに適用し、そしてＩＰＡｃによって溶出した。画分を集め、そして生成物を含むこれらの画分を貯め、そして濃縮して式４０の油状生成物を得た。
【０１１５】
次に、式４０を、以下の反応：
【０１１６】
【化６９】
によって還元して式４１を形成した。
【０１１７】
ＮａＢＨ４（３６５ｍｇ、６当量）を、氷−水浴中で冷却したＥｔＯＨ（１９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の式４０（１．６ｇ）の攪拌した溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を、氷−水浴から取り出し、そして２時間にてこの反応を、ＨＰＬＣのために試料採取した。このＨＰＬＣは、反応が、完全に進行したことを示した。この反応混合物を、氷−水浴中で冷却し、そしてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ４ＯＡｃの溶液を添加し、その後、ＩＰＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。それを混合し、そして分離した。この有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）、２回目に、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、次いで水（２×１５ｍＬ）で２回洗浄した。それを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして冷凍庫に一晩置いた。次の朝、試料を、ＨＰＬＣのために採取し、そしてこの反応を乾燥し、そしてこの有機層を、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。それを、真空乾燥器中に置いて式４１の泡状生成物を得た。
【０１１８】
次に、式４１を、以下の反応：
【０１１９】
【化７０】
によってアシル化して、式４２を形成した。ＴＥＡ（５．８ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２．６２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の式４１（１４．１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応を攪拌し、そしてＨＰＬＣのために定期的に試料採取した。１８．５時間後、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）を、さらに添加した。１９時間にて、ＨＰＬＣは、反応が完全に進んだことを示した。この反応混合物をＩＰＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして５％のＨａＨＣＯ３（１００ｍｌ）中に注いだ。その後、それを攪拌し、分離し、そしてこの有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を通して濾過した。この混合物を、濃縮して式４２の泡状生成物を得た。
【０１２０】
次に、式４２を、以下の反応：
【０１２１】
【化７１】
によって式４３の化合物に変換した。式４２（３．０ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）の量を、１００ｍＬのフラスコ中に秤量した。次に、このフラスコに、室温にてＤＣＭ（２４ｍＬ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加した。Ｎ２下で混合物の攪拌をはじめ、そしてＣＳＡ（０．０３９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＬＣＭＳは、生成物が形成したことを示した。５％のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を、この反応混合物に添加し、それを、激しく振盪し、次いで分液漏斗に加えた。この反応フラスコをリンスし、それを５％のＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を含む分液漏斗中に入れ、その後、この反応混合物を振盪し、層を、分離した。この有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、それぞれの添加後に乾燥するまで濃縮して、最終的に３．７０６８ｇの泡を得た。この泡を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして攪拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を、この反応溶液にゆっくりと添加し、そして直ちに固体が形成し始めた。この固体を、吸引濾過し、そしてヘプタン（７２０ｍＬ）でリンスした。この固体を集めて、そして４０℃にて真空乾燥器中で乾燥して式４３を得た。
【０１２２】
その後、式４３を、以下の反応：
【０１２３】
【化７２】
によって式４４に変換した。
【０１２４】
ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中の式４３（２．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて攪拌した。次に、この溶液に、３，３−ジメトキシ−１−プロペン（２．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＣＳＡ（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３．５時間攪拌した後、ＬＣＭＳは、この反応が完全に進んだことを示した。この反応を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして５５ｍＬの５％ ＮａＨＣＯ３溶液を有する分液漏斗に添加した。この層を分離し、そしてこの水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。この２つの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラムを、シリカゲルで充填し、そして５０：５０のＭＴＢＥ／ヘプタン（１０００ｍＬ）によって潤した。この反応混合物を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解し、このカラムに流し、そして５０：５０のＭＴＢＥ／ヘプタンによって溶出した。この画分を集め、貯め、濃縮し、そして５０℃にて真空乾燥器中で乾燥して式４４の生成物を得た。
【０１２５】
（ＩＸ．代替的な側鎖カップリング反応）
上記で示されるように、９，１０−αα ＯＨタキサン類の７，９アセタール結合型アナログを形成する代替的プロセスの、第２の反応工程において式３５のＣ７，Ｃ１０ジ−ＣＢＺ １０脱アセチルバッカチンＩＩＩを、式３６の側鎖とカップリングして式３７を形成した。さらに、本発明は、式３５の代替側鎖に対するカップリングを企図する。企図される式４５の代替側鎖は、以下の構造：
【０１２６】
【化７３】
を有する。式４５は、以下の反応：
【０１２７】
【化７４】
に従って、式３６（上記）の構造から形成され得る。
ここで、ＢＯＭ−酸（式３６）（３．８ｇ、約１０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、攪拌し、そしてＮ２下において０℃にて、氷−水浴中で冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびジエチル硫黄の三フッ化物（１．５７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、この溶液に両方とも添加し、そしてこの反応を、４時間攪拌した。その温度を、約１０℃まで上昇させた。ＬＣＭＳは、この反応が完全に進んだことを示した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、分液漏斗に移した。この層を分離し、そしてこの有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して式４５の生成物を得た。
【０１２８】
次に、式３５を、以下の反応：
【０１２９】
【化７５】
によって、式４５の側鎖とカップリングして式４６の生成物を生じた。ここで式３５（０．２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を秤量して、Ｎ２によってパージした、炎で乾燥した（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）洋ナシ形状のフラスコ中に入れた。Ｎ２によってパージした、乾燥器で乾燥した（ｏｖｅｎ−ｄｒｉｅｄ）還流冷却器を、このフラスコの上端に取り付け、そしてそれを油浴中に置いて、７５℃まで加熱した。トルエン（１ｍＬ）中のフッ化ＢＯＭアシル（式４５）（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、このフラスコに添加し、そしてこの温度を、８５℃まで上昇させた。Ｎ２下で５．５時間攪拌し続けて、式４６の生成物を得た。
【０１３０】
従って、本発明は、本発明の例示的な実施形態を対象とする、任意の程度の特性と共に記載される。本発明は、先行技術に照らして解釈される添付の特許請求の範囲によって定義されるが、改変または変更は、本明細書中に含まれる本発明の概念から逸脱することなく、本発明の例示的な実施形態に対してなされ得ることが、理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【公開番号】特開２０１１−１３７０４５（Ｐ２０１１−１３７０４５Ａ）
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−８６８４０（Ｐ２０１１−８６８４０）
【出願日】平成２３年４月８日（２０１１．４．８）
【分割の表示】特願２００６−５２８３１６（Ｐ２００６−５２８３１６）の分割
【原出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【出願人】（５０４１９１４１９）タペストリー ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８６８４０（Ｐ２０１１−８６８４０）
【出願日】平成２３年４月８日（２０１１．４．８）
【分割の表示】特願２００６−５２８３１６（Ｐ２００６−５２８３１６）の分割
【原出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【出願人】（５０４１９１４１９）タペストリー ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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