ＡＰＯ−Ｂレベル低下のためのオメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤
アポリポタンパク質Ｂレベルを減少させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの併用投与または単位投与を用いる方法。この方法は高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患の患者の治療、ならびに心臓血管、心臓性、および血管イベントの予防または軽減に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００６年１０月１０日に出願された米国仮出願番号６０／８５０，２８０（出典明示により本発明の一部とする）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、アポリポタンパク質Ｂレベルを低下させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの単回投与または単位投与を利用する方法に関する。この方法は、一次高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患の患者の治療、および心血管および血管イベントの予防または縮小に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離法により高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）フラクションに分割できる。コレステロールおよびトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬに組み入れられ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール（総Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬ−Ｃおよび ＶＬＤＬ−Ｃの膜複合体）はヒトアテローム性動脈硬化を促進し、アテローム性動脈硬化症の発症に関連するＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体、アポリポタンパク質Ａ（ａｐｏ−Ａ）のレベルを減少させる。さらに、ヒトにおける心血管系罹患率および死亡率はＴＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに正比例して変化し、ＨＤＬ−Ｃのレベルと逆比例して変化し得る。加えて、研究者らは、ＴＣからＨＤＬ−Ｃを差し引くことにより決定される非ＨＤＬコレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）は、高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患の重要な指標であることを見出した。非ＨＤＬ−Ｃ粒子は、ａｐｏ−Ｂを膜複合体形成アポリポタンパク質として含む。非ＨＤＬ−Ｃはアテローム生成ａｐｏ−Ｂ含有粒子中に存在するコレステロールの合計量の良好な尺度であるが、ａｐｏ−Ｂの直接測定は、血清単位あたりのアテローム生成粒子の量のさらに良好な尺度を提供し得る。
【０００４】
ＬＤＬ−Ｃは依然として心血管系リスクを評価するために一般的に使用される脂質値であるが、ａｐｏ−Ｂは脂質リスクをより良好に反映し得る。Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９０（ｓｕｐｐｌ）：４８ｉ−５４Ｉ（２００２）は、冠動脈疾患リスクおよび計算されたＬＤＬ−Ｃレベルに対するその優位性の予想においてａｐｏ−Ｂの値を裏付ける証拠を概説している。
【０００５】
冠血管疾患（ＣＶＤ）は、様々な疾患および状態を包含する広義語である。これは、心臓および身体全体にわたって見られる血管すべてからなる心血管系の様々な部分のいずれかにおける障害を意味する。心臓疾患としては、冠動脈疾患、ＣＨＤ、心筋症、心臓弁膜症、心膜疾患、先天性心疾患（例えば、縮窄、心房または心室中隔欠損症）、および心不全が挙げられる。血管の疾患としては、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、卒中、血管性認知症、動脈瘤、末梢動脈疾患、間欠性跛行、脈管炎、静脈不全、静脈血栓症、静脈瘤、およびリンパ浮腫が挙げられる。血管または冠状動脈血行再建術（ステント留置を用いるかもしくは用いない血管形成、または血管移植）などのＣＶＤの治療を受けている患者もいる。数種の心臓血管疾患は先天性であるが、多くは中年期以降に獲得され、不健康な習慣、例えば座りがちな生活習慣および喫煙に起因する。数種のＣＶＤはさらなる心臓障害、例えば狭心症、主要心血管系有害イベント（ＭＡＣＥ）および／または主要冠状動脈イベント（ＭＣＥ）、例えば心筋梗塞（ＭＩ）または冠状動脈インターベンション、またはさらには死（心臓または心臓血管）に至り、このことはＣＶＤを治療し、予防する努力の重要性を際立たせる。
【０００６】
一次予防法は、ＣＶＤ、ＭＡＣＥまたはＭＣＥの開始を遅らせるか、または予防する目的で、ＣＶＤの公知危険因子を減少させること、またはその発生を予防することに焦点を置く。二次予防法は、ＣＶＤが確立された患者において、再発性ＣＶＤを減少させ、死亡率、ＭＡＣＥまたはＭＣＥを減少させることに焦点を置く。
【０００７】
ＭＡＣＥとしては、心臓死、他の心血管死、ＭＣＥ（心筋梗塞（ＭＩ）および冠状動脈インターベンション、例えば冠状動脈血行再建術、血管形成、経皮経管冠状動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、経皮冠状動脈インターベンション（ＰＣＩ）および冠状動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を包含する）、不安定狭心症、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）のための入院ならびに末梢動脈疾患（ＰＡＤ）のための入院および／またはインターベンションが挙げられる。
【０００８】
成人における高い血中コレステロール値の検出、評価、および治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第三次報告、ＮＩＨ公開番号０２−５２１５（２００２年９月）（「ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ」としても知られる）は、本発明の一部として参照されるが、ＣＨＤのリスクを減少させるためにコレステロール低下療法を推奨する。ＡＴＰ ＩＩＩでは、ＣＨＤは、ＭＩ、安定または不安定狭心症、非侵襲的検査および冠状動脈治療の履歴により示される心筋虚血をはじめとする症候性虚血性心疾患として定義されている。ＡＴＰ ＩＩＩは、ＬＤＬ−Ｃが脂質療法の主要標的であり、制御されるべき他の脂質としては、トリグリセリド（ＴＧ）、非ＨＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃが挙げられることを示している。Ａｐｏ−Ｂは新たな危険因子として記載されている。ＡＴＰ ＩＩＩは脂質療法の主要標的としてＬＤＬ−Ｃに取って代わるために調製されたのではなく、限定された疫学的および臨床試験の証拠がリスク予測においてＬＤＬ−Ｃよりもａｐｏ−Ｂが優れていることを裏付けることを記載している。
【０００９】
ＡＴＰ ＩＩＩの指針は、ＬＤＬ−Ｃ低下療法の強度が個体のＣＨＤについての絶対的リスクに対して調節されることである。リスク評価はＣＨＤの短期（≦１０年）および長期（＞１０年）リスクに分類され、ＬＤＬ−Ｃ目標は対応して調節される。加えて、ＡＴＰ ＩＩＩは、ＬＤＬ−Ｃ目標を変更する３種のＣＨＤのリスク、すなわち、確立されたＣＨＤおよびＣＨＤリスク等価物、複数の（２＋）危険因子、ならびに０−１危険因子を特定する。確立されたＣＨＤおよびＣＨＤリスク等価物としては、ＣＨＤ、他の臨床的アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病、および複数の危険因子が挙げられ、ＣＨＤの１０年リスクは＞２０パーセントである。危険因子計数において特定される主な独立危険因子としては、喫煙、高血圧症、低ＨＤＬ−Ｃ、早期ＣＨＤの家族歴および年齢が挙げられる。
【００１０】
３種の危険因子のＬＤＬ−Ｃ目標は次のとおりである：
【表１】
＊１０年リスク＞２０パーセントを有する複数の危険因子の人のＬＤＬ−Ｃ目標は＜１００ｍｇ／ｄｌである。
ＡＴＰ ＩＩＩもＣＨＤの１０年リスクの割合に基づく患者のＬＤＬ−Ｃ目標の概略を示す：
【表２】
【００１１】
一般に「心血管系イベント」として分類される、心筋梗塞（ＭＩ）後症候群ならびに高コレステロール血症および高トリグリセリド血症患者の成人内因性過剰脂血を治療するために、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸などの薬剤が使用されてきた。
【００１２】
脂質異常症薬としては一般的に、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン）、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシンおよび誘導体、例えば、ニコチンアミド、フィブラート、胆汁酸抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲ作用物質および／または拮抗物質ならびにＰＰＡＲ作用物質および／または拮抗物質が挙げられる。
【００１３】
スタチンは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤であり、例えば高脂血症および関節硬化症を治療するために用いられてきた。典型的には、スタチン単剤療法は、コレステロールレベルを、特に患者が許容できるＬＤＬ−Ｃレベルにない場合に治療するために用いられてきた。スタチンは、体内のコレステロール産生速度を制御する酵素ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害する。スタチンは、コレステロールの産生を減速させ、肝臓が血液中にすでに存在しているＬＤＬ−コレステロールを除去する能力を増加させることにより、コレステロールを低下させる。このように、スタチンの主な効果は、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることである。スタチンはＣＨＤリスクを約３分の１に減少させることが証明されている。しかし、スタチンはＴＧ−ＨＤＬ軸に対して適度な効果しかないようである。様々なスタチンを用いる単剤療法はａｐｏ−Ｂレベルを、例えば、ベースラインから約２５％から約４０％減少させることも知られている。例えば、Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１５１（５）：９７５．ｅ１−９７５．ｅ９（２００６）参照。
【００１４】
コレステロール吸収阻害剤、たとえば エゼチミブおよびＭＤ−０７２７は、コレステロールの腸管吸収を選択的に阻害する脂質低下化合物の一種である。エゼチミブは小腸の刷子縁に作用し、小腸摂取から腸細胞中への胆汁性および食事性コレステロールを減少させる。２００６年世界心臓病学会で発表された研究の結果は、エゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせが、高コレステロール血症患者におけるａｐｏ−Ｂレベルに対して、シンバスタチン単独よりも高い正の効果を有することを実証している。Ｏｒｓｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ− ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ；Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ−ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ。
【００１５】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブは、ＣＥＴＰ分子、とりわけＨＤＬ形からＬＤＬ形へコレステロールを移動させるものを阻害する。したがってこの分子を阻害することは、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させるための有望な方法である。トルセトラピブはまた、単剤療法として投与された場合、およびスタチンとの組み合わせで投与された場合のどちらでもＬＤＬ−Ｃおよびａｐｏ−Ｂのレベルを低下させることが記載されている。Ｂｈａｒｄｗａｊら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：４６（２００５）。
【００１６】
ナイアシン（ニコチン酸または３−ピリジンカルボン酸）は高脂血症およびアテローム性動脈硬化症を治療するためにすでに使用されている。ナイアシンは総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを減少させ、ＨＤＬ−Ｃを増加させることが知られている。ナイアシン療法はａｐｏ−Ｂの血清レベルを減少させることも知られている。しかし、ナイアシン療法から得られる個々の脂質およびリポタンパク質反応の規模は根本的な脂質異常の重さおよび種類により影響を受け得る。ある研究においては、低用量のナイアシン＋アトラバスタチン（２０ｍｇ）またはロスバスタチン（１０ｍｇ）のいずれかは、エゼチミブ−シンバスタチンの組み合わせまたはロスバスタチン単独と比較してａｐｏ−Ｂレベルを低下させた。ＭｃＫｅｎｎｅｙら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７（ｓｕｐｐｌ）：１７４．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｕ−Ｗ２７：４（２００６）。
【００１７】
フィブラート、例えばフェノフィブラート、ベンザフィブラート、クロフィブラートおよびジェムフィブロジルは、ＰＰＡＲ−アルファ作用物質であり、患者において、トリグリセリドが豊富なリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増加させ、アテローム生成−高比重ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブラートは典型的にはかかる患者に経口投与される。
【００１８】
フェノフィブラートすなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル（フィブラートファミリーに属する）は、血中トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させるその有効性のために、医薬活性成分として長年知られてきた。フェノフィブラートは水中に非常に難溶性の活性成分であり、フェノフィブラートの消化管中の吸収は限定される。１日あたり４０から３００ｍｇのフェノフィブラートの治療により、コレステロール血症の２０から２５％の軽減が可能になり、トリグリセリド血症の４０から５０％の軽減が可能になる。
【００１９】
胆汁酸抑制剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムは、胆汁酸と結合し、これらの消化系からの再吸収を防止し、コレステロールレベルを減少させる医薬の一種である。胆汁酸抑制剤の通常の効果は、ＬＤＬ−コレステロールを約１０から２０パーセント低下させることである。低用量の抑制剤はＬＤＬ−コレステロールにおいて有用な減少をもたらし得る。ある研究は、フルバスタチンおよびコレスチラミンを用いた併用療法は、ａｐｏ−Ｂレベルにおいて顕著で用量に依存した減少をもたらすことを記載している。Ｂａｒｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７６（２）：６５Ａ−７０Ａ（２００５）。
【００２０】
ＭＴＰ阻害剤、たとえばインプリタピドは、コレステロールおよびトリグリセリドの分泌を阻害することが知られている。
【００２１】
肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）は、特異的オキシステロールリガンドに反応して脂質代謝に関与する遺伝子の発現を調節する「コレステロールセンサー」である（Ｒｅｐａら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：４５９−４８１（２０００））。ＬＸＲ作用物質および拮抗物質は脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の有効な治療薬である。
【００２２】
ＰＰＡＲ−ガンマ作用物質、例えばチアゾリジンジオンピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは、心血管系リスクおよびアテローム性動脈硬化症の代理マーカーを改善することが証明されている。例えば、チアゾリジンジオンはＣ−反応性タンパク質および頸動脈内膜中膜厚を減少させる。非チアゾリジンジオン、例えばテサグリタザル、ナビグリチザルおよびマルグリタザルは二重アルファ／ガンマＰＰＡＲ作用物質である。これらの化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を低下させるために使用される。ある研究において、ロシグリタゾンはａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることが証明された。Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２８（７）：１５４７−１５５４（２００５）。
【００２３】
部分ＰＰＡＲ−ガンマ作用物質／拮抗物質、例えばメタグリダセンはＩＩ型糖尿病の治療に用いられる。
【００２４】
海産物油（通常、魚油とも呼ばれる）は、脂質代謝を調節することが判明している２種のオメガ−３脂肪酸、つまりエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の良好な供給源である。オメガ−３脂肪酸は心臓血管疾患、特に軽い高血圧症、高トリグリセリド血症の危険因子、および凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体活性に対して影響を及ぼすことが判明している。オメガ−３脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期および拡張期血圧ならびに脈拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ−３脂肪酸は重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。
【００２５】
オメガ−３脂肪酸のこのような形態の一つは、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油由来のオメガ−３長鎖多飽和脂肪酸の濃縮物であり、過去にはＯｍａｃｏｒ（登録商標）という商標名で販売され、現在はＬｏｖａｚａ（商標）として知られている。オメガ−３脂肪酸のこのような形態は、例えば米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号（それぞれ本発明の一部として参照される）に記載されている。
【００２６】
混合型脂質異常症または高コレステロール血症の患者はしばしば１９０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬコレステロールの血中レベル、２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリドレベル、および０．９ｇ／ｌより高いａｐｏ−Ｂレベルを示す。高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症の多くの患者において、食事および単剤療法を用いることにより、目標値に達するために十分適切にＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよび／またはａｐｏ−Ｂレベルが減少するとは限らない。これらの患者においては、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の相補的併用療法が望ましい。
【００２７】
多くの研究は、オメガ−３脂肪酸およびスタチン療法のａｐｏ−Ｂレベルに対する複合効果を調査した。これらの研究のほとんどはスタチンがａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることを確認したが、ほとんどの研究は、オメガ−３脂肪酸治療を追加してもａｐｏ−Ｂレベルの有意なさらなる減少はないことも報告している。
【００２８】
Ｈｏｎｇらは、冠状動脈性心臓疾患および混合型脂質異常症の患者における魚油およびシンバスタチンの効果を調査した。２９２．８ｍｇ／ｄｌまたは２６９．５ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者をまず１０〜２０ｍｇ／日のシンバスタチンで６〜１２週間治療した。その後、この患者をシンバスタチンおよびプラセボまたはシンバスタチンおよび３ｇ／日の魚油（Ｍｅｉｌｅｋａｎｇ(商標））で治療した。併用治療はベースラインおよびプラセボと比較してトリグリセリドレベルを有意に減少させた。加えて、併用治療は、ベースラインと比較して、ＨＤＬ−Ｃレベルを数値的に増加させ、ＬＤＬ−Ｃレベルを数値的に減少させた。しかし、ＨＤＬ−ＣレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベルにおける変化は統計的に有意ではなかった。ａｐｏ−Ｂのレベルは併用治療群においては上昇したが、ａｐｏ−Ｂレベルはプラセボ群においては数値的に減少した。Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）。
【００２９】
Ｃｏｎｔａｃｏｓらは、混合型高脂血症の患者に対する魚油およびプラバスタチンの効果を調査した。４．６から５．５ミリモル／ｌ（４０４から４８３ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者をまず、４０ｍｇ／日のプラバスタチン、６ｇ／日の魚油（Ｈｉｍｅｇａ（商標）、３ｇのオメガ−３脂肪酸を含有、ＥＰＡ／ＤＨＡ比２：１）、またはプラセボで６週間治療した。その後、全患者をプラバスタチンおよび魚油でさらに１２週間治療した。プラバスタチンでの初期治療はＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。プラバスタチンおよび魚油の併用治療もトリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。しかし、魚油をプラバスタチン単剤療法に追加すると、ＬＤＬ−Ｃレベルが数値的に増加しただけで、これは統計的に有意ではなかった。魚油単独での治療もトリグリセリドレベルを有意に減少させたが、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させた。この群に関して併用治療は魚油単独と比べて（ベースラインと比較してではなく）ＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。Ａｐｏ−Ｂレベルはプラバスタチン治療で有意に減少した。魚油を用いた併用療法はａｐｏ−Ｂレベルをさらに数値的に減少させたが、このさらなる減少はプラバスタチン単剤療法と比較して有意ではなかったと報告された。Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）。
【００３０】
Ｇｒｅｋａｓらは、腎移植後脂質異常症における低用量プラバスタチンおよび魚油の併用療法について記載している。３０人の免疫抑制療法に対して持続性高コレステロール血症を有する腎臓移植患者（総コレステロール＞２００ｍｇ／ｄｌ）に標準食を４週間与え、続いて２０ｍｇのプラバスタチンを用いた治療を８週間行った。食事段階でのベースライントリグリセリドレベルは１８４ｍｇ／ｄｌであった。この期間の後に、さらに４週間標準食を与え、次いで８週間２０ｍｇプラバスタチン＋１ｇの魚油（Ｐｒｏｌｉｐｉｄ）での治療を行った。食事段階でのベースライントリグリセリドレベルは１６９ｍｇ／ｄｌであった。Ａｐｏ−Ｂレベルは食事＋スタチン療法で有意に減少しなかった。しかし、食事＋スタチン＋魚油はａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることが報告された。Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３。Ｇｒｅｋａｓらの研究結果は、これらの研究がプラバスタチン療法単独でａｐｏ−Ｂレベルにおいて有意な減少を示さないことから疑わしい。ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(登録商標）（プラバスタチン）は一次高コレステロール血症および混合型脂質異常症の患者において高いａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために食事への添加物として必要とされる。したがって、Ｇｒｅｋａｓらの研究はプラバスタチンを用いて有意なａｐｏ−Ｂ減少を示さなかったという事実により、この研究は疑わしくなる。
【００３１】
Ｈｕｆｆらは、食用魚油およびロバスタチンの組み合わせがミニブタにおいて超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）フラクションの両方でａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを見出した。しかし、この研究は併用療法を魚油単剤療法に対して比較しただけで、併用療法をスタチン単剤療法に対して比較しなかった。Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．、１２（８）：９０１−９１０（１９９２年８月）。
【００３２】
Ｊｕｌａらは高コレステロール血症の男性における様々な血清脂質に対する食事およびシンバスタチンの影響を研究した。オープンプラセボ期間の後、対象を「習慣的食事」群または「食事療法」群に振り分けた。食事療法は地中海型食事であり、ここではエネルギーの１０％以下が飽和およびトランス不飽和脂肪酸由来であり；コレステロール摂取が２５０ｍｇ／日以下であり；植物および海産物起源のオメガ−３脂肪酸摂取が少なくとも４ｇ／日であり、オメガ−６脂肪酸のオメガ−３脂肪酸に対する割合が４未満であり；果実、野菜および可溶性繊維の摂取が増加した。対象にその後、２０ｍｇ／日のシンバスタチンまたはプラセボも、１２週間、二十盲・交差式方法で摂取させた。食事療法群およびシンバスタチン群の対象はａｐｏ−Ｂレベルが有意に減少した。２つの変数間の相互作用は有意であると報告された。Ｊｕｌａら、ＪＡＭＡ ２８７（５）：５９８−６０５（２００２）。
【００３３】
米国特許出願公開番号２００３／０１７０６４３は、ＥＲ後分泌前タンパク質分解（ＰＥＲＰＰ）を刺激することにより、ａｐｏ−Ｂおよび／またはａｐｏ−Ｂ含有リポタンパク質および／またはアテローム生成リポタンパク質の成分の血漿濃度を低下させる治療薬を投与することによって患者を治療する方法を具体化している。
【００３４】
研究ではスタチンおよびＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸の効果を調査している。例えば、Ｈａｎｓｅｎらは、高コレステロール血症の患者において６ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸と組み合わせたロバスタチン（４０ｍｇ／日）の効果を調べた。１．６６ミリモル／ｌ（約１４６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を６ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）で６週間、続いて４０ｍｇ／日のロバスタチンでさらに６週間、そしてＯｍａｃｏｒ（登録商標）およびロバスタチン両方の組み合わせで最後の６週間治療した。ロバスタチン単剤療法の結果、ＨＤＬ−Ｃレベルが有意に増加し、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルが有意に減少した。併用療法後、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルはさらに有意に減少した。Ａｐｏ−Ｂレベルはロバスタチン単剤療法で有意に減少し、オメガ−３脂肪酸の追加でさらに数値的に減少したが、このようなさらなる減少はロバスタチン単剤療法と比較して有意であるとは示されなかった。Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（１９９４年２月）。
【００３５】
Ｎｏｒｄｏｙらは、脂肪過剰血症の患者に対するアトラバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸の効果を調査した。３．８４ミリモル／ｌ（約３３７ｍｇ／ｄｌ）または４．２２ミリモル／ｌ（約３７１ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、１０ｍｇ／日のアトラバスタチンで５週間治療した。その後、さらに５週間、アトラバスタチン治療に２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）またはプラセボを追加した。アトラバスタチン単剤療法は、ベースラインと比較して、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させ、トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃおよびａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。併用療法は、アトラバスタチン単独と比較して、ＨＤＬ−Ｃレベルをさらに増加させた。トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃおよびａｐｏ−Ｂレベルは、アトラバスタチン単剤療法と比べて併用療法で数値的にさらに若干減少したが、減少は有意ではなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６。
【００３６】
Ｃｈａｎらは、脂質異常症の肥満体・インスリン抵抗性男性（絶食状態で研究）に対するアトラバスタチン（４０ｍｇ／日）および４ｇ／日の４Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の併用治療を研究した。１．７から２．０ミリモル／ｌ（約１５０から１７０ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を６週間：４０ｍｇ／日のアトラバスタチンおよびプラセボ；４ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）およびプラセボ；アトラバスタチンおよびＯｍａｃｏｒ（登録商標）の組み合わせ；またはプラセボの組み合わせで治療した。アトラバスタチン単剤療法はａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。併用療法もプラセボ群と比較してａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。しかし、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）に起因する効果は有意ではなかった。Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１：２３７７−２３８６（２００２年８月）。
【００３７】
Ｎｏｒｄｏｙらは、家族性高コレステロール血症はあるが心臓血管疾患に罹っていない患者において４０ｍｇ／日のロバスタチンおよび６ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）（「Ｋ−８５」と同定）の併用療法の有効性を研究した。この研究は、３回の診療期間（それぞれ６週間の長さで、６週間のウォッシュアウト期間を間にはさむ）を含んでいた。最終試験は最後の診療後１２週間で行った。Ａｐｏ−Ｂレベルはオメガ−３脂肪酸単剤療法で数値的に若干減少したが、ロバスタチン単剤療法で有意に減少した。併用療法はまたベースラインと比較してａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。しかし、この減少はロバスタチン単剤療法と比較して有意であることが示されなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ、Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｐａｐ．Ｉｎｔ’ｌ Ｃｏｎｇｒ．４ｔｈ、２５６−６１（１９９８）。
【００３８】
Ｎｏｒｄｏｙらは、高脂血症の患者においてシンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸での治療の有効性および安全性も調査した。２．７６ミリモル／ｌ（約２４３ｍｇ／ｄｌ）または３．０３ミリモル／ｌ（約２６６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を２０ｍｇ／日のシンバスタチンまたはプラセボで５週間治療し、次いですべての患者を２０ｍｇ／日のシンバスタチンでさらに５週間治療した。その後、患者を４ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）またはプラセボでさらに５週間さらに治療した。オメガ−３脂肪酸をシンバスタチンとともに投与した結果、血清総コレステロールが中程度に減少し、トリグリセロールレベルが減少し、ａｐｏ−Ｂレベルが若干数値的に減少した。しかし、オメガ−３脂肪酸に起因する効果は有意ではなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４３：１６３−１７０（１９９８）。
【００３９】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎらは、確立された冠状動脈性心臓疾患および持続性高トリグリセリド血症を有する患者においてＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸およびシンバスタチンの組み合わせの有効性、安全性、および耐性を調べた。＞２．３ミリモル／ｌの平均ベースライントリグリセリドレベル（平均患者血清トリグリセリドレベルは４．６ミリモル／ｌであった）を、１０〜４０ｍｇ／日のシンバスタチンおよび２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）またはプラセボで２４週間、二重盲検試験において治療し、その後、両群にオープン試験でさらに２４週間Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）を摂取させた。併用療法は１２週間でベースライン単剤療法と比べて有意にトリグリセリドレベルを減少させた。加えて、これらの患者におけるＶＬＤＬコレステロールレベルは３０〜４０％減少した。ＬＤＬ−Ｃレベルはベースライン単剤療法と比べて、わずか４８週後に有意に減少したが、１２および２４週で数値的な（統計的に有意でない）減少があった。Ａｐｏ−Ｂレベルはオメガ−３脂肪酸をシンバスタチン単剤療法に加えると若干数値的な（統計的に有意でない）減少を示した。Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ、８５：５４４−５４８（２００１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】米国特許第５，５０２，０７７号
【特許文献２】米国特許第５，６５６，６６７号
【特許文献３】米国特許第５，６９８，５９４号
【特許文献４】米国特許出願公開番号２００３／０１７０６４３
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９０（ｓｕｐｐｌ）：４８ｉ−５４Ｉ（２００２）
【非特許文献２】成人における高い血中コレステロール値の検出、評価、および治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第三次報告、ＮＩＨ公開番号０２−５２１５（２００２年９月）
【非特許文献３】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１５１（５）：９７５．ｅ１−９７５．ｅ９（２００６）
【非特許文献４】Ｏｒｓｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ− ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ；Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ−ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ
【非特許文献５】Ｂｈａｒｄｗａｊら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：４６（２００５）
【非特許文献６】ＭｃＫｅｎｎｅｙら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７（ｓｕｐｐｌ）：１７４．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｕ−Ｗ２７：４（２００６）
【非特許文献７】Ｂａｒｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７６（２）：６５Ａ−７０Ａ（２００５）
【非特許文献８】Ｒｅｐａら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：４５９−４８１（２０００）
【非特許文献９】Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２８（７）：１５４７−１５５４（２００５）
【非特許文献１０】Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）
【非特許文献１１】Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）
【非特許文献１２】Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３
【非特許文献１３】Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．、１２（８）：９０１−９１０（１９９２年８月）
【非特許文献１４】Ｊｕｌａら、ＪＡＭＡ ２８７（５）：５９８−６０５（２００２）
【非特許文献１５】Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（１９９４年２月）
【非特許文献１６】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６
【非特許文献１７】Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１：２３７７−２３８６（２００２年８月）
【非特許文献１８】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ、Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｐａｐ．Ｉｎｔ’ｌ Ｃｏｎｇｒ．４ｔｈ、２５６−６１（１９９８）
【非特許文献１９】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４３：１６３−１７０（１９９８）
【非特許文献２０】Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ、８５：５４４−５４８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
脂質異常症剤での単剤療法よりもａｐｏ−Ｂレベルの減少を増加させるための方法が必要とされているがまだ対処されていない。この方法は、ヒト対象などの対象において、以下の１以上の治療：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患、および／または心血管系および／または血管イベントの予防または軽減に特に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態は、ａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを利用する方法を提供し、これは以下の１以上の治療：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患、および／または心血管系および血管イベントの予防または軽減に適している。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態は、対象における血液脂質治療の方法であって、この対象に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含む方法を包含し、ここで、対象におけるａｐｏ−Ｂレベルは、脂質異常症剤単独での治療と比較して減少する。
【００４５】
他の実施形態において、本発明は、対象群においてａｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、この対象群に脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、脂質異常症剤単独での治療と比較してこの対象群のａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために有効な量で投与することにより、この対象群におけるａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを含む方法を包含する。好ましい実施形態において、対象群は次の疾患のうちの少なくとも１つを有する：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、血管疾患、および／またはアテローム性動脈硬化症および関連する疾患。
【００４６】
さらなる実施形態において、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を含む単位投与形態などの複合製品としての一つの医薬組成物として投与する。
【００４７】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号に記載されているようなＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸を含む。好ましい実施形態において、医薬組成物は組成物の全脂肪酸含量に対して少なくとも４０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸を含む。
【００４８】
さらに他の好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸は組成物の全脂肪酸含量と比較して少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が９９：１から１：９９、好ましくは１：２から２：１である。
【００４９】
本発明のバリエーションにおいて、脂質異常症剤は、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトラバスタチン、ロバスタチンおよびフルバスタチンをはじめとするスタチンであるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸と組み合わせて使用されるスタチンはシンバスタチンである。
【００５０】
本発明の一つの態様において、一次高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症の患者の治療において、併用製品を使用する。
【００５１】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの初回投与前、すなわちベースラインでの対象（または対象群）の血清中のトリグリセリドレベルは約２００から約４９９ｍｇ／ｄｌである。
【００５２】
本発明は、本明細書において表示される治療法のいずれかに有用な医薬を製造するために有効な量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の使用も包含する。
【００５３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の試験によるか、または本発明の実施により当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、脂質異常症剤単独の治療で得られるレベルを超えてａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を利用することに関する。本発明の方法は、一次高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患、血管疾患、アテローム性動脈硬化症ならびに関連する疾患の治療および／または心血管系および／または血管イベントの予防もしくは軽減に特に有用である。好ましい実施形態において、対象は０．９ｇ／ｌより高いベースラインａｐｏ−Ｂレベルを有し、本発明の使用はａｐｏ−Ｂレベルを０．９ｇ／ｌ未満に減少させる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、対象は少なくとも少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、さらに好ましくは少なくとも１６０ｍｇ／ｄｌの非ＨＤＬ−Ｃレベルを有し、本発明の使用はａｐｏ−Ｂレベルを、好ましくはベースラインと比較して、および／または、脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも２％減少させる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、対象は上昇したＬＤＬ−Ｃレベル（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌであり１３０ｍｇ／ｄｌ未満、少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、または少なくとも１６０ｍｇ／ｄｌ）および／または上昇したトリグリセリドレベル（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｄｌ、２００〜４９９ｍｇ／ｄｌ、または少なくとも５００ｍｇ／ｄｌ）を有し、両方の場合、対象を混合型脂質異常症と見なすことができる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明は新規組み合わせを提供する。好ましい実施形態において、この組み合わせはオメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤を含み、オメガ−３脂肪酸を脂質異常症剤の投与と同時に、例えば単一固定用量医薬組成物として、または同時に投与される別個の組成物として投与する。
【００５８】
他の好ましい実施形態において、投与はオメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤を含み、ここでオメガ−３脂肪酸は脂質異常症剤の投与とは別であるが、併用療法計画において投与される。例えば、脂質異常症剤は１日１回投与することができ、オメガ−３脂肪酸は１日２回投与することができる。本開示の恩恵を受ける当業者は、オメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤を投与するための正確な投与量およびスケジュールが多くの因子、たとえば投与経路、状態の重篤度、他の共存症、および他の薬物治療の使用により様々であることを理解するであろう。
【００５９】
いくつかの実施形態において、権利を請求する投与法は最初に使われる治療法、つまり状態または疾患について施される最初の種類の治療法である。他の実施形態において、権利を請求する治療法は第二に使われる治療法、つまり初期治療（最初に使われる治療法、例えば、脂質異常症剤またはオメガ−３脂肪酸治療単独）が治療目標に関して適切に効かなかった場合、またはたとえば患者の生理学的変化もしくはＣＨＤ危険因子の変化のために適切でなくなった場合に施される治療である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は第一次予防に適している。他の実施形態において、本発明は第二次予防に適している。
【００６１】
好ましい実施形態において、選択された対象群は、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の併用療法の前に脂質異常症剤療法を受けた。他の活性剤（オメガ−３脂肪酸以外）も脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の併用療法の前に用いられた。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は対象群における血液脂質療法であって、対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含む方法を包含し、ここで、対象群に投与した後、対象群のトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルは、脂質異常症剤単独で治療された対照群に比べて減少し、対象群のＨＤＬ−Ｃレベルは脂質異常症剤単独で治療された対照群と比較して、および／またはベースラインと比較して増大する。この対象群は、好ましくは２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００６３】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群における血中脂質療法であって、この対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含み、対象群に投与した後、この対象群のトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルは脂質異常症剤単独で治療された対照群と比較して減少し、ベースラインと比べて１％を超えてＬＤＬ−Ｃを増加させない方法を包含する。対象群は好ましくは２００から４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルを有する。
【００６４】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群における血中脂質療法であって、この対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含み、対象群に投与した後、この対象群の非ＨＤＬ−Ｃレベル、総コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、およびａｐｏ−Ｂレベルが脂質異常症剤単独で治療された対照群に比べて減少し、対象群のＨＤＬ−Ｃレベルが脂質異常症剤単独で治療された対照群と比べて増加し、ベースラインと比べて１％を超えてＬＤＬ−Ｃを増加させない方法を包含する。
【００６５】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群における血中脂質療法であって、この対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含み、この対象群に投与した後、対象群の非ＨＤＬ−Ｃレベルが 脂質異常症剤単独で治療された対照群と比べて減少する方法を包含する。対象群は好ましくは２００から４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００６６】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群におけるＬＤＬ−Ｃレベルを増加させることなくこの対象群におけるトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させることなくこの対象群におけるトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−ＢレベルをＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤単独での処理と比べて減少させるために有効な量で脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することによってトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを含む方法を包含する。
【００６７】
「脂質異常症剤単独での処理と比べて」という言い回しは、同じ対象または対象群の治療、または異なる治療群において匹敵する対象または対象群（すなわち、コレステロールまたはトリグリセリドレベルなどの特定の血中タンパク質または脂質に関して同じ種類内に含まれる対象）の治療を意味する。具体的に例示された方法に関して、「減少させる」および「増加させる」という用語は、その一般的かつ慣例的意味に関して、統計的に有意な減少または増加、すなわち、５％以下（ｐ＝０．０５以下）、さらに好ましくは２．５％以下（ｐ＝０．０２５以下）の変化の確率を意味することが意図される。本発明のいくつかの実施形態において、脂質異常症剤単独はあるレベルを統計的に有意に減少または増加させ（たとえばａｐｏ−Ｂレベルを減少させ）、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の併用療法はこのレベルをさらに統計的に有意に減少または増加させる。
【００６８】
ａｐｏ−Ｂレベルを減少させることに加えて、本発明の方法および組成物は、脂質異常症剤単独での治療に比べて、治療された対象または対象群における以下の脂質レベルのいずれかを減少させるためにも使用できる：非ＨＤＬ−Ｃレベル、トリグリセリドレベル、ＶＬＤＬ−Ｃレベル、総Ｃレベル、ＲＬＰ−Ｃレベル、Ｌｐ−ＰＬＡ２レベルおよび／またはＡｐｏ−Ｃ３レベル。本発明の方法および組成物は脂質異常症剤単独での治療と比べてＨＤＬ−Ｃレベルを増加させるためにも使用できる。好ましくは、本発明の方法および組成物はベースラインと比較してＬＤＬ−Ｃレベルを増加させることなく用いられる。
【００６９】
好ましくは、非ＨＤＬ−Ｃレベルはベースラインから少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％減少させることができる。
【００７０】
好ましくは、トリグリセリドレベルはベースラインと比べて少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％減少させることができる。
【００７１】
好ましくは、ＶＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％、さらに好ましくは少なくとも約２５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％減少させることができる。
【００７２】
好ましくは、総Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％減少させることができる。
【００７３】
好ましくは、ＲＬＰ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％、さらに好ましくは少なくとも約２５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％減少させることができる。
【００７４】
好ましくは、Ｌｐ−ＰＬＡ２レベルは、ベースラインと比べて少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、さらに好ましくは少なくとも約１０％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約７％減少させることができる。
【００７５】
好ましくは、ａｐｏ−Ｂレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約４％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１％、好ましくは少なくとも約２％減少させることができる。
【００７６】
好ましくは、Ａｐｏ−Ｃ３レベルはベースラインと比べて少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約８％、好ましくは少なくとも約１０％減少させることができる。
【００７７】
好ましくは、ＨＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％減少させることができる。
【００７８】
好ましくは、本発明は、総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比をベースラインと比べて少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約１０％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約１０％減少させることができる。
【００７９】
本発明は、現在公知であるか、または将来的に公知になる脂質異常症剤を一般的に安全と認識される量で組み入れることができる。好ましい脂質異常症剤としては、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、たとえばスタチン、コレステロール吸収阻害剤、たとえばこれらに限定されないがエゼチミブ、ナイアシンおよび誘導体、たとえばニコチンアミド、ＣＥＴＰ阻害剤、たとえばこれらに限定されないがトルセトラピブ、フィブラート、たとえばこれらに限定されないがフェノフィブラート、ベンザフィブラート、クロフィブラートおよびジェムフィブロジル、胆汁酸抑制剤、たとえばこれらに限定されないがコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム、ＭＴＰ阻害剤、たとえばこれらに限定されないがＷＯ００／３８７２５およびＳｃｉｅｎｃｅ、２８２、１９９８年１０月２３日、ｐｐ．７５１−７５４（出典明示により本発明の一部として参照される）に開示されているもの、ＬＸＲ作用物質および／または拮抗物質、ならびにＰＰＡＲ作用物質および拮抗物質（たとえばこれらに限定されないがＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマ、ＰＰＡＲ−デルタ、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ、ＰＰＡＲ−ガンマ／デルタ、ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ、およびＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ／デルタ作用物質、拮抗物質および部分作用物質および／または拮抗物質）、たとえばこれらに限定されないがチアゾリジンジオン、非チアゾリジンジオンおよびメタグリダセンが挙げられる。現在広く利用可能な６種のスタチン：アトラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンがある。７番目のスタチンであるピタバスタチンは臨床試験中である。８番目のスタチンであるセリバスタチンは現在のところアメリカ合衆国市場から除去されている。しかし、セリバスタチンが最終的に安全かつ有効であることが確認されたならば、セリバスタチンを本発明のいくつかの実施形態と併せて使用できることは当業者には理解できる。
【００８０】
一般に、脂質異常症剤の効果は用量依存性である。すなわち、用量が高いほど、治療効果が大きい。しかし、各脂質異常症剤の効果は異なるので、１つの脂質異常症剤の治療効果のレベルは、他の脂質異常症剤の治療効果のレベルと必ずしも直接相関するとは限らない。しかし、当業者らは特定の対象に投与されるべき正確な投与量が経験および状態の重篤度に基づくことを理解するであろう。
【００８１】
本明細書において用いられる場合、「オメガ−３脂肪酸」という用語は、天然もしくは合成オメガ−３脂肪酸、または医薬的に許容されるエステル、誘導体、複合体（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開番号２００４／０２５４３５７、およびＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６，２４５，８１１号（それぞれ出典明示により本発明の一部として参照される）を参照）、これらの前駆体もしくは塩およびこれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、これらに限定されないが、オメガ−３多飽和長鎖脂肪酸、たとえばエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびα−リノレン酸；オメガ−３脂肪酸のグリセロールとのエステル、たとえばモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド；ならびにオメガ−３脂肪酸および第一、第二または第三アルコールのエステル、たとえば、脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は長鎖脂肪酸、たとえばＥＰＡまたはＤＨＡ、これらのトリグリセリド、これらのエチルエステルおよびこれらの混合物が挙げられる。オメガ−３脂肪酸またはこれらのエステル、誘導体、複合体、前駆体、塩およびこれらの混合物を、その純粋な形態または魚油、好ましくは精製油濃縮物などの油の一成分としてのいずれかで使用できる。本発明における使用に適した商業的オメガ−３脂肪酸の例としては、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ならびにＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
【００８２】
好ましい組成物としては、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，６９４号（出典明示によりその全体として本発明の一部として参照される）において言及されているオメガ−３脂肪酸が挙げられる。
【００８３】
別の好ましい組成物は、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％、なお一層好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、またはさらには少なくとも９０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸を含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％、なお一層好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０％、たとえば約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は約５から約１００重量％、さらに好ましくは約２５から約７５重量％、なお一層好ましくは約４０から約５５重量％、最も好ましくは約４６重量％のＥＰＡを含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は約５から約１００重量％、さらに好ましくは約２５から約７５重量％、なお一層好ましくは約３０から約６０重量％、最も好ましくは約３８重量％のＤＨＡを含む。前記のすべての比は特に別の定めのない限り、組成物中の全脂肪酸含量に対する重量基準である。重量比は遊離酸またはエステル形態基準であるが、本発明にしたがって他の形態が用いられる場合でも、オメガ−３脂肪酸のエチルエステル形態に基づくのが好ましい。
【００８４】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は９９：１から１：９９、好ましくは４：１から１：４、さらに好ましくは３：１から１：３、最も好ましくは２：１から１：２である。オメガ−３脂肪酸は純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含み得る。
【００８５】
オメガ−３脂肪酸組成物は任意に化学酸化防止剤、たとえばアルファトコフェロール、油、たとえば大豆油および部分的水素化植物油、および潤滑剤、たとえば、ヤシ油、レシチンおよびその混合物を包含する。
【００８６】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態はＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ、Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．、Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは（投与形態あたり）次の特性を含む：
【表３】
【００８７】
脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の併用製品を、カプセル、錠剤、飲料中に分散させることができる散剤、または別の固体経口投与形態、液体、ソフトゲルカプセル、コーティングされたソフトゲルカプセル（米国出願番号１１／７１６，０２０（出典明示により本発明の一部として参照される）を参照）、または当該分野において公知の他の都合のよい投与形態、たとえばカプセル中の経口液体で投与することができる。いくつかの実施形態において、カプセルはハードゼラチンを含む。併用製品は注射または注入に適した液体中に含まれていてもよい。本発明の活性成分は１以上の不活性な医薬成分（ここでは一般に「賦形剤」とも呼ばれる）の組み合わせとともに投与することもできる。不活性成分は、たとえば、適用可能で有効な製剤（安全で便利で他の点で使用に許容できる）中に、活性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、風味付け、調製する働きをする。
【００８８】
賦形剤としては、界面活性剤、たとえばプロピレングリコールモノカプリレート、グリセロールおよび長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、共溶媒、たとえばエタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびに油、たとえばココナツ油、オリーブ油またはベニバナ油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油またはこれらの組み合わせの使用は、一般に医薬分野において公知であり、当業者には理解されるように、任意の好適な界面活性剤を本発明およびその実施形態と関連して使用することができる。
【００８９】
濃縮オメガ−３脂肪酸は約０．１ｇから約１０ｇ、さらに好ましくは約１ｇから約８ｇ、最も好ましくは約２ｇから約６ｇの一日量で投与することができる。一つの実施形態において、オメガ−３脂肪酸を最高４ｇ／日までの量で投与する。
【００９０】
脂質異常症剤を単回投与製品として通常の成人用量を超えるか、または成人用量に等しいか、または成人用量より少ない量で投与することができる。例えば、脂質異常症剤を単回投与製品として通常の成人用量の１０〜１００％、好ましくは約２５〜１００％、最も好ましくは約５０〜８０％の量で投与することができる。本発明の一つの実施形態において、脂質異常症剤はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、またはスタチンであり、これらは一般に１グラムのオメガ−３脂肪酸あたり約０．５ｍｇから８０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇから約４０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し得る。一日量は約２ｍｇから約３２０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇから約１６０ｍｇの範囲であり得る。
【００９１】
本発明のいくつかのバリエーションにおいて、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを単回投与または単位投与形態に処方する。好ましい実施形態において、脂質異常症剤は：ピタバスタチン、アトラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンの群から選択されるスタチンである。
【００９２】
Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪにより製造）として市場で知られているプラバスタチンは親水性である。プラバスタチンは食物なしで、すなわち空腹で最もよく吸収される。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与におけるプラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、好ましくは２．５から８０ｍｇ、好ましくは５から６０、さらに好ましくは１０から４０ｍｇである。一つのバリエーションにおいて、プラバスタチンを使用する併用製品は就寝時付近、たとえば午後１０時に摂取される。
【００９３】
Ｍｅｒｃｋ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪによりＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）の名称で市販されているロバスタチンは疎水性である。プラバスタチンと異なり、ロバスタチンは食事とともに摂取すべきであり、従っていくつかの実施形態において、濃縮オメガ−３脂肪酸およびロバスタチンの併用製品は食品とともに摂取すべきである。ロバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、好ましくは濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり２．５から１００ｍｇ、好ましくは５から８０ｍｇ、さらに好ましくは１０から４０ｍｇである。
【００９４】
Ｍｅｒｃｋ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪによりＺｏｃｏｒ（登録商標）の名称で市販されているシンバスタチンは疎水性である。シンバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり好ましくは１日あたり１から８０ｍｇ、好ましくは２から６０ｍｇ、さらに好ましくは５から４０ｍｇである。
【００９５】
Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹによりＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）の名称で市販されているアトラバスタチンは疎水性であり、合成スタチンとして知られている。アトラバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸あたり好ましくは２．５から１００ｍｇ、好ましくは５から８０ｍｇ、さらに好ましくは１０から４０ｍｇである。
【００９６】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹによりＬｅｓｃｏｌ（登録商標）の名称で市販されているフルバスタチンは親水性であり、合成スタチンとして知られている。フルバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり５から１６０ｍｇ、好ましくは１０から１２０ｍｇ、さらに好ましくは２０から８０ｍｇである。
【００９７】
ロスバスタチンはＡｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥによりＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）の名称で市販されている。ロスバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり１から８０ｍｇ、好ましくは２から６０ｍｇ、さらに好ましくは５から４０ｍｇである。
【００９８】
脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の１日投与量を１から１０用量あわせて投与することができ、好ましい投与回数は１日につき１から４回であり、最も好ましいのは１日あたり１から２回である。投与は好ましくは経口投与であるが、脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の単位投与量を提供する他の投与形態を用いることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の処方は、先行技術における処方と比較して、通常の成人量として一方または両方を投与して、各活性成分の有効性を改善することができる。他の実施形態において、本発明の処方は、各活性成分の有効性を依然として維持するかまたはさらには改善しつつ、先行技術の処方と比較して脂質異常症剤および／またはオメガ−３脂肪酸の投与量を減少させることができる。
【０１００】
脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸のこの組み合わせは、２つの薬剤単独の予想される複合または相加効果よりも大きな効果を可能にし得る。さらに、２つの薬剤の複合または相加効果は、対象の血中のトリグリセリドの初期レベルに依存し得る。例えば、対象のトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ未満であるならば一般に正常であり、約１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ以内であるならばボーダーラインから高い値であり、約２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ以内であるならば高く、５００ｍｇ／ｄＬ以上であるならば非常に高い。本発明は「非常に高い」トリグリセリドレベルを４８週未満、好ましくは２４週以内、さらに好ましくは１２週以内、最も好ましくは８週以内で「高」または「ボーダーラインから高」まで減少させるために使用できる。本発明は「高い」トリグリセリドレベルを４８週未満、好ましくは２４週以内、さらに好ましくは１２週以内、最も好ましくは８週以内で「ボーダーラインから高」または「正常」まで減少させるためにも使用できる。
【実施例】
【０１０１】
臨床試験：高トリグリセリド血症対象におけるＬｏｖａｚａ（商標）およびシンバスタチン併用療法の有効性および安全性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照試験
【０１０２】
高トリグリセリド血症対象におけるＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））との併用療法の有効性および安全性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を行った。患者をまず４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間治療し、直ちにベースライン測定をおこなった。患者は、ベースライントリグリセリドレベルが正常値を超え（≧１５０ｍｇ／ｄｌ）、そしてＬＤＬ−ＣがＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ目標よりも最大でも１０％高いならば、臨床対象への登録およびランダム化に適格であった。合計２５９人の患者をランダム化し、Ｌｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸またはプラセボのいずれかを少なくとも１回投与し、これらの患者のうち２２９人は２００から４９９ｍｇ／ｄｌの間のベースライントリグリセリドレベルを有していた。その後、初期治療をおこない、二重盲検方式でスタチン治療を続けながら続いて４ｇ／日のＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸またはプラセボのいずれかでさらに８週間治療した。２４３人の患者が試験を終えた。
【０１０３】
次の表１は様々な脂質および炎症パラメータおよびマーカーの変化について得られた結果を示す。
【表４】
【０１０４】
次の表２および３は、それぞれＬｏｖａｚａ（商標）治療およびプラセボに対するものにより実験において達成されたＬＤＬ-Ｃ目標を示す。
【表５】
【表６】
【０１０５】
ベースラインＬＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃレベルの関数としてａｐｏ−Ｂ減少をさらに詳細分析することにより、Ｌｏｖａｚａ（商標）治療が増加するＬＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃベースラインレベルでａｐｏ−Ｂレベルを減少させる、有意かつ増大する能力が示され、一方、プラセボ治療の結果、ａｐｏ−Ｂレベルにランダムかつ有意でない変化が起こる。
【０１０６】
表４Ａ、４Ｂおよび５は特異的ＬＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃ患者サブグループについてＬｏｖａｚａ（商標）またはプラセボ治療でａｐｏ−Ｂが減少し、他の脂質パラメータが変化することを示す。さらに高いＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ）および非ＨＤＬ−Ｃ（≧１３０ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）はａｐｏ−Ｂを減少させ、一方、さらに低いベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）対プラセボによるａｐｏ−Ｂ変化は有意ではない。表４Ｂから、Ａｐｏ−Ｂ減少効果はさらに高いＬＤＬ−Ｃベースラインレベルでさらに大きく、ＬＤＬ−Ｃレベルにおける減少を伴うようであることがわかる。
【表７】
【表８】
【表９】
【０１０７】
表６は、２００ｍｇ／ｄＬより高いトリグリセリドベースラインレベルのこのレベルよりも低いレベルに対しての、Ｌｏｖａｚａ（商標）またはプラセボ治療でのａｐｏ-Ｂ減少および他の脂質パラメータ変化を示す。高いトリグリセリドベースラインレベル（≧２００ｍｇ／ｄＬ）で、Ｌｏｖａｚａ（商標）はａｐｏ-Ｂを減少させ、一方、低いベースライントリグリセリドレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）対プラセボによるＡｐｏ-Ｂ変化は有意ではない。
【表１０】
【０１０８】
表７および８は、特異的ＬＤＬ−Ｃ／トリグリセリドおよび非ＨＤＬ−Ｃ／トリグリセリド患者サブグループについてのＬｏｖａｚａ（商標）またはプラセボ治療でのａｐｏ-Ｂ減少および他の脂質パラメータ変化を示す。組み合わせた高いＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ）およびトリグリセリド（≧２００ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルならびに組み合わせた非ＨＤＬ−Ｃ（≧１３０ｍｇ／ｄＬ）およびトリグリセリド（≧２００ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）はａｐｏ−Ｂを減少させ、一方、低いベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）対プラセボによるａｐｏ−Ｂ変化は有意ではない。
【表１１】
【表１２】
【０１０９】
本明細書において言及されるすべての文献は全体として参照することにより本発明の一部とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００６年１０月１０日に出願された米国仮出願番号６０／８５０，２８０（出典明示により本発明の一部とする）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、アポリポタンパク質Ｂレベルを低下させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの単回投与または単位投与を利用する方法に関する。この方法は、一次高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患の患者の治療、および心血管および血管イベントの予防または縮小に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離法により高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）フラクションに分割できる。コレステロールおよびトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬに組み入れられ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール（総Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬ−Ｃおよび ＶＬＤＬ−Ｃの膜複合体）はヒトアテローム性動脈硬化を促進し、アテローム性動脈硬化症の発症に関連するＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体、アポリポタンパク質Ａ（ａｐｏ−Ａ）のレベルを減少させる。さらに、ヒトにおける心血管系罹患率および死亡率はＴＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに正比例して変化し、ＨＤＬ−Ｃのレベルと逆比例して変化し得る。加えて、研究者らは、ＴＣからＨＤＬ−Ｃを差し引くことにより決定される非ＨＤＬコレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）は、高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患の重要な指標であることを見出した。非ＨＤＬ−Ｃ粒子は、ａｐｏ−Ｂを膜複合体形成アポリポタンパク質として含む。非ＨＤＬ−Ｃはアテローム生成ａｐｏ−Ｂ含有粒子中に存在するコレステロールの合計量の良好な尺度であるが、ａｐｏ−Ｂの直接測定は、血清単位あたりのアテローム生成粒子の量のさらに良好な尺度を提供し得る。
【０００４】
ＬＤＬ−Ｃは依然として心血管系リスクを評価するために一般的に使用される脂質値であるが、ａｐｏ−Ｂは脂質リスクをより良好に反映し得る。Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９０（ｓｕｐｐｌ）：４８ｉ−５４Ｉ（２００２）は、冠動脈疾患リスクおよび計算されたＬＤＬ−Ｃレベルに対するその優位性の予想においてａｐｏ−Ｂの値を裏付ける証拠を概説している。
【０００５】
冠血管疾患（ＣＶＤ）は、様々な疾患および状態を包含する広義語である。これは、心臓および身体全体にわたって見られる血管すべてからなる心血管系の様々な部分のいずれかにおける障害を意味する。心臓疾患としては、冠動脈疾患、ＣＨＤ、心筋症、心臓弁膜症、心膜疾患、先天性心疾患（例えば、縮窄、心房または心室中隔欠損症）、および心不全が挙げられる。血管の疾患としては、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、卒中、血管性認知症、動脈瘤、末梢動脈疾患、間欠性跛行、脈管炎、静脈不全、静脈血栓症、静脈瘤、およびリンパ浮腫が挙げられる。血管または冠状動脈血行再建術（ステント留置を用いるかもしくは用いない血管形成、または血管移植）などのＣＶＤの治療を受けている患者もいる。数種の心臓血管疾患は先天性であるが、多くは中年期以降に獲得され、不健康な習慣、例えば座りがちな生活習慣および喫煙に起因する。数種のＣＶＤはさらなる心臓障害、例えば狭心症、主要心血管系有害イベント（ＭＡＣＥ）および／または主要冠状動脈イベント（ＭＣＥ）、例えば心筋梗塞（ＭＩ）または冠状動脈インターベンション、またはさらには死（心臓または心臓血管）に至り、このことはＣＶＤを治療し、予防する努力の重要性を際立たせる。
【０００６】
一次予防法は、ＣＶＤ、ＭＡＣＥまたはＭＣＥの開始を遅らせるか、または予防する目的で、ＣＶＤの公知危険因子を減少させること、またはその発生を予防することに焦点を置く。二次予防法は、ＣＶＤが確立された患者において、再発性ＣＶＤを減少させ、死亡率、ＭＡＣＥまたはＭＣＥを減少させることに焦点を置く。
【０００７】
ＭＡＣＥとしては、心臓死、他の心血管死、ＭＣＥ（心筋梗塞（ＭＩ）および冠状動脈インターベンション、例えば冠状動脈血行再建術、血管形成、経皮経管冠状動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、経皮冠状動脈インターベンション（ＰＣＩ）および冠状動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を包含する）、不安定狭心症、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）のための入院ならびに末梢動脈疾患（ＰＡＤ）のための入院および／またはインターベンションが挙げられる。
【０００８】
成人における高い血中コレステロール値の検出、評価、および治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第三次報告、ＮＩＨ公開番号０２−５２１５（２００２年９月）（「ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ」としても知られる）は、本発明の一部として参照されるが、ＣＨＤのリスクを減少させるためにコレステロール低下療法を推奨する。ＡＴＰ ＩＩＩでは、ＣＨＤは、ＭＩ、安定または不安定狭心症、非侵襲的検査および冠状動脈治療の履歴により示される心筋虚血をはじめとする症候性虚血性心疾患として定義されている。ＡＴＰ ＩＩＩは、ＬＤＬ−Ｃが脂質療法の主要標的であり、制御されるべき他の脂質としては、トリグリセリド（ＴＧ）、非ＨＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃが挙げられることを示している。Ａｐｏ−Ｂは新たな危険因子として記載されている。ＡＴＰ ＩＩＩは脂質療法の主要標的としてＬＤＬ−Ｃに取って代わるために調製されたのではなく、限定された疫学的および臨床試験の証拠がリスク予測においてＬＤＬ−Ｃよりもａｐｏ−Ｂが優れていることを裏付けることを記載している。
【０００９】
ＡＴＰ ＩＩＩの指針は、ＬＤＬ−Ｃ低下療法の強度が個体のＣＨＤについての絶対的リスクに対して調節されることである。リスク評価はＣＨＤの短期（≦１０年）および長期（＞１０年）リスクに分類され、ＬＤＬ−Ｃ目標は対応して調節される。加えて、ＡＴＰ ＩＩＩは、ＬＤＬ−Ｃ目標を変更する３種のＣＨＤのリスク、すなわち、確立されたＣＨＤおよびＣＨＤリスク等価物、複数の（２＋）危険因子、ならびに０−１危険因子を特定する。確立されたＣＨＤおよびＣＨＤリスク等価物としては、ＣＨＤ、他の臨床的アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病、および複数の危険因子が挙げられ、ＣＨＤの１０年リスクは＞２０パーセントである。危険因子計数において特定される主な独立危険因子としては、喫煙、高血圧症、低ＨＤＬ−Ｃ、早期ＣＨＤの家族歴および年齢が挙げられる。
【００１０】
３種の危険因子のＬＤＬ−Ｃ目標は次のとおりである：
【表１】
＊１０年リスク＞２０パーセントを有する複数の危険因子の人のＬＤＬ−Ｃ目標は＜１００ｍｇ／ｄｌである。
ＡＴＰ ＩＩＩもＣＨＤの１０年リスクの割合に基づく患者のＬＤＬ−Ｃ目標の概略を示す：
【表２】
【００１１】
一般に「心血管系イベント」として分類される、心筋梗塞（ＭＩ）後症候群ならびに高コレステロール血症および高トリグリセリド血症患者の成人内因性過剰脂血を治療するために、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸などの薬剤が使用されてきた。
【００１２】
脂質異常症薬としては一般的に、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン）、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシンおよび誘導体、例えば、ニコチンアミド、フィブラート、胆汁酸抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲ作用物質および／または拮抗物質ならびにＰＰＡＲ作用物質および／または拮抗物質が挙げられる。
【００１３】
スタチンは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤であり、例えば高脂血症および関節硬化症を治療するために用いられてきた。典型的には、スタチン単剤療法は、コレステロールレベルを、特に患者が許容できるＬＤＬ−Ｃレベルにない場合に治療するために用いられてきた。スタチンは、体内のコレステロール産生速度を制御する酵素ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害する。スタチンは、コレステロールの産生を減速させ、肝臓が血液中にすでに存在しているＬＤＬ−コレステロールを除去する能力を増加させることにより、コレステロールを低下させる。このように、スタチンの主な効果は、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることである。スタチンはＣＨＤリスクを約３分の１に減少させることが証明されている。しかし、スタチンはＴＧ−ＨＤＬ軸に対して適度な効果しかないようである。様々なスタチンを用いる単剤療法はａｐｏ−Ｂレベルを、例えば、ベースラインから約２５％から約４０％減少させることも知られている。例えば、Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１５１（５）：９７５．ｅ１−９７５．ｅ９（２００６）参照。
【００１４】
コレステロール吸収阻害剤、たとえば エゼチミブおよびＭＤ−０７２７は、コレステロールの腸管吸収を選択的に阻害する脂質低下化合物の一種である。エゼチミブは小腸の刷子縁に作用し、小腸摂取から腸細胞中への胆汁性および食事性コレステロールを減少させる。２００６年世界心臓病学会で発表された研究の結果は、エゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせが、高コレステロール血症患者におけるａｐｏ−Ｂレベルに対して、シンバスタチン単独よりも高い正の効果を有することを実証している。Ｏｒｓｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ− ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ；Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ−ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ。
【００１５】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブは、ＣＥＴＰ分子、とりわけＨＤＬ形からＬＤＬ形へコレステロールを移動させるものを阻害する。したがってこの分子を阻害することは、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させるための有望な方法である。トルセトラピブはまた、単剤療法として投与された場合、およびスタチンとの組み合わせで投与された場合のどちらでもＬＤＬ−Ｃおよびａｐｏ−Ｂのレベルを低下させることが記載されている。Ｂｈａｒｄｗａｊら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：４６（２００５）。
【００１６】
ナイアシン（ニコチン酸または３−ピリジンカルボン酸）は高脂血症およびアテローム性動脈硬化症を治療するためにすでに使用されている。ナイアシンは総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを減少させ、ＨＤＬ−Ｃを増加させることが知られている。ナイアシン療法はａｐｏ−Ｂの血清レベルを減少させることも知られている。しかし、ナイアシン療法から得られる個々の脂質およびリポタンパク質反応の規模は根本的な脂質異常の重さおよび種類により影響を受け得る。ある研究においては、低用量のナイアシン＋アトラバスタチン（２０ｍｇ）またはロスバスタチン（１０ｍｇ）のいずれかは、エゼチミブ−シンバスタチンの組み合わせまたはロスバスタチン単独と比較してａｐｏ−Ｂレベルを低下させた。ＭｃＫｅｎｎｅｙら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７（ｓｕｐｐｌ）：１７４．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｕ−Ｗ２７：４（２００６）。
【００１７】
フィブラート、例えばフェノフィブラート、ベンザフィブラート、クロフィブラートおよびジェムフィブロジルは、ＰＰＡＲ−アルファ作用物質であり、患者において、トリグリセリドが豊富なリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増加させ、アテローム生成−高比重ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブラートは典型的にはかかる患者に経口投与される。
【００１８】
フェノフィブラートすなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル（フィブラートファミリーに属する）は、血中トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させるその有効性のために、医薬活性成分として長年知られてきた。フェノフィブラートは水中に非常に難溶性の活性成分であり、フェノフィブラートの消化管中の吸収は限定される。１日あたり４０から３００ｍｇのフェノフィブラートの治療により、コレステロール血症の２０から２５％の軽減が可能になり、トリグリセリド血症の４０から５０％の軽減が可能になる。
【００１９】
胆汁酸抑制剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムは、胆汁酸と結合し、これらの消化系からの再吸収を防止し、コレステロールレベルを減少させる医薬の一種である。胆汁酸抑制剤の通常の効果は、ＬＤＬ−コレステロールを約１０から２０パーセント低下させることである。低用量の抑制剤はＬＤＬ−コレステロールにおいて有用な減少をもたらし得る。ある研究は、フルバスタチンおよびコレスチラミンを用いた併用療法は、ａｐｏ−Ｂレベルにおいて顕著で用量に依存した減少をもたらすことを記載している。Ｂａｒｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７６（２）：６５Ａ−７０Ａ（２００５）。
【００２０】
ＭＴＰ阻害剤、たとえばインプリタピドは、コレステロールおよびトリグリセリドの分泌を阻害することが知られている。
【００２１】
肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）は、特異的オキシステロールリガンドに反応して脂質代謝に関与する遺伝子の発現を調節する「コレステロールセンサー」である（Ｒｅｐａら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：４５９−４８１（２０００））。ＬＸＲ作用物質および拮抗物質は脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の有効な治療薬である。
【００２２】
ＰＰＡＲ−ガンマ作用物質、例えばチアゾリジンジオンピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは、心血管系リスクおよびアテローム性動脈硬化症の代理マーカーを改善することが証明されている。例えば、チアゾリジンジオンはＣ−反応性タンパク質および頸動脈内膜中膜厚を減少させる。非チアゾリジンジオン、例えばテサグリタザル、ナビグリチザルおよびマルグリタザルは二重アルファ／ガンマＰＰＡＲ作用物質である。これらの化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を低下させるために使用される。ある研究において、ロシグリタゾンはａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることが証明された。Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２８（７）：１５４７−１５５４（２００５）。
【００２３】
部分ＰＰＡＲ−ガンマ作用物質／拮抗物質、例えばメタグリダセンはＩＩ型糖尿病の治療に用いられる。
【００２４】
海産物油（通常、魚油とも呼ばれる）は、脂質代謝を調節することが判明している２種のオメガ−３脂肪酸、つまりエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の良好な供給源である。オメガ−３脂肪酸は心臓血管疾患、特に軽い高血圧症、高トリグリセリド血症の危険因子、および凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体活性に対して影響を及ぼすことが判明している。オメガ−３脂肪酸は血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期および拡張期血圧ならびに脈拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ−３脂肪酸は重大な副作用を生じることなく良好な耐容性を示すようである。
【００２５】
オメガ−３脂肪酸のこのような形態の一つは、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油由来のオメガ−３長鎖多飽和脂肪酸の濃縮物であり、過去にはＯｍａｃｏｒ（登録商標）という商標名で販売され、現在はＬｏｖａｚａ（商標）として知られている。オメガ−３脂肪酸のこのような形態は、例えば米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号（それぞれ本発明の一部として参照される）に記載されている。
【００２６】
混合型脂質異常症または高コレステロール血症の患者はしばしば１９０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬコレステロールの血中レベル、２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリドレベル、および０．９ｇ／ｌより高いａｐｏ−Ｂレベルを示す。高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症の多くの患者において、食事および単剤療法を用いることにより、目標値に達するために十分適切にＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよび／またはａｐｏ−Ｂレベルが減少するとは限らない。これらの患者においては、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の相補的併用療法が望ましい。
【００２７】
多くの研究は、オメガ−３脂肪酸およびスタチン療法のａｐｏ−Ｂレベルに対する複合効果を調査した。これらの研究のほとんどはスタチンがａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることを確認したが、ほとんどの研究は、オメガ−３脂肪酸治療を追加してもａｐｏ−Ｂレベルの有意なさらなる減少はないことも報告している。
【００２８】
Ｈｏｎｇらは、冠状動脈性心臓疾患および混合型脂質異常症の患者における魚油およびシンバスタチンの効果を調査した。２９２．８ｍｇ／ｄｌまたは２６９．５ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者をまず１０〜２０ｍｇ／日のシンバスタチンで６〜１２週間治療した。その後、この患者をシンバスタチンおよびプラセボまたはシンバスタチンおよび３ｇ／日の魚油（Ｍｅｉｌｅｋａｎｇ(商標））で治療した。併用治療はベースラインおよびプラセボと比較してトリグリセリドレベルを有意に減少させた。加えて、併用治療は、ベースラインと比較して、ＨＤＬ−Ｃレベルを数値的に増加させ、ＬＤＬ−Ｃレベルを数値的に減少させた。しかし、ＨＤＬ−ＣレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベルにおける変化は統計的に有意ではなかった。ａｐｏ−Ｂのレベルは併用治療群においては上昇したが、ａｐｏ−Ｂレベルはプラセボ群においては数値的に減少した。Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）。
【００２９】
Ｃｏｎｔａｃｏｓらは、混合型高脂血症の患者に対する魚油およびプラバスタチンの効果を調査した。４．６から５．５ミリモル／ｌ（４０４から４８３ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者をまず、４０ｍｇ／日のプラバスタチン、６ｇ／日の魚油（Ｈｉｍｅｇａ（商標）、３ｇのオメガ−３脂肪酸を含有、ＥＰＡ／ＤＨＡ比２：１）、またはプラセボで６週間治療した。その後、全患者をプラバスタチンおよび魚油でさらに１２週間治療した。プラバスタチンでの初期治療はＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。プラバスタチンおよび魚油の併用治療もトリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。しかし、魚油をプラバスタチン単剤療法に追加すると、ＬＤＬ−Ｃレベルが数値的に増加しただけで、これは統計的に有意ではなかった。魚油単独での治療もトリグリセリドレベルを有意に減少させたが、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させた。この群に関して併用治療は魚油単独と比べて（ベースラインと比較してではなく）ＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。Ａｐｏ−Ｂレベルはプラバスタチン治療で有意に減少した。魚油を用いた併用療法はａｐｏ−Ｂレベルをさらに数値的に減少させたが、このさらなる減少はプラバスタチン単剤療法と比較して有意ではなかったと報告された。Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）。
【００３０】
Ｇｒｅｋａｓらは、腎移植後脂質異常症における低用量プラバスタチンおよび魚油の併用療法について記載している。３０人の免疫抑制療法に対して持続性高コレステロール血症を有する腎臓移植患者（総コレステロール＞２００ｍｇ／ｄｌ）に標準食を４週間与え、続いて２０ｍｇのプラバスタチンを用いた治療を８週間行った。食事段階でのベースライントリグリセリドレベルは１８４ｍｇ／ｄｌであった。この期間の後に、さらに４週間標準食を与え、次いで８週間２０ｍｇプラバスタチン＋１ｇの魚油（Ｐｒｏｌｉｐｉｄ）での治療を行った。食事段階でのベースライントリグリセリドレベルは１６９ｍｇ／ｄｌであった。Ａｐｏ−Ｂレベルは食事＋スタチン療法で有意に減少しなかった。しかし、食事＋スタチン＋魚油はａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることが報告された。Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３。Ｇｒｅｋａｓらの研究結果は、これらの研究がプラバスタチン療法単独でａｐｏ−Ｂレベルにおいて有意な減少を示さないことから疑わしい。ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(登録商標）（プラバスタチン）は一次高コレステロール血症および混合型脂質異常症の患者において高いａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために食事への添加物として必要とされる。したがって、Ｇｒｅｋａｓらの研究はプラバスタチンを用いて有意なａｐｏ−Ｂ減少を示さなかったという事実により、この研究は疑わしくなる。
【００３１】
Ｈｕｆｆらは、食用魚油およびロバスタチンの組み合わせがミニブタにおいて超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）フラクションの両方でａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを見出した。しかし、この研究は併用療法を魚油単剤療法に対して比較しただけで、併用療法をスタチン単剤療法に対して比較しなかった。Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．、１２（８）：９０１−９１０（１９９２年８月）。
【００３２】
Ｊｕｌａらは高コレステロール血症の男性における様々な血清脂質に対する食事およびシンバスタチンの影響を研究した。オープンプラセボ期間の後、対象を「習慣的食事」群または「食事療法」群に振り分けた。食事療法は地中海型食事であり、ここではエネルギーの１０％以下が飽和およびトランス不飽和脂肪酸由来であり；コレステロール摂取が２５０ｍｇ／日以下であり；植物および海産物起源のオメガ−３脂肪酸摂取が少なくとも４ｇ／日であり、オメガ−６脂肪酸のオメガ−３脂肪酸に対する割合が４未満であり；果実、野菜および可溶性繊維の摂取が増加した。対象にその後、２０ｍｇ／日のシンバスタチンまたはプラセボも、１２週間、二十盲・交差式方法で摂取させた。食事療法群およびシンバスタチン群の対象はａｐｏ−Ｂレベルが有意に減少した。２つの変数間の相互作用は有意であると報告された。Ｊｕｌａら、ＪＡＭＡ ２８７（５）：５９８−６０５（２００２）。
【００３３】
米国特許出願公開番号２００３／０１７０６４３は、ＥＲ後分泌前タンパク質分解（ＰＥＲＰＰ）を刺激することにより、ａｐｏ−Ｂおよび／またはａｐｏ−Ｂ含有リポタンパク質および／またはアテローム生成リポタンパク質の成分の血漿濃度を低下させる治療薬を投与することによって患者を治療する方法を具体化している。
【００３４】
研究ではスタチンおよびＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸の効果を調査している。例えば、Ｈａｎｓｅｎらは、高コレステロール血症の患者において６ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸と組み合わせたロバスタチン（４０ｍｇ／日）の効果を調べた。１．６６ミリモル／ｌ（約１４６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を６ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）で６週間、続いて４０ｍｇ／日のロバスタチンでさらに６週間、そしてＯｍａｃｏｒ（登録商標）およびロバスタチン両方の組み合わせで最後の６週間治療した。ロバスタチン単剤療法の結果、ＨＤＬ−Ｃレベルが有意に増加し、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルが有意に減少した。併用療法後、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルはさらに有意に減少した。Ａｐｏ−Ｂレベルはロバスタチン単剤療法で有意に減少し、オメガ−３脂肪酸の追加でさらに数値的に減少したが、このようなさらなる減少はロバスタチン単剤療法と比較して有意であるとは示されなかった。Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（１９９４年２月）。
【００３５】
Ｎｏｒｄｏｙらは、脂肪過剰血症の患者に対するアトラバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸の効果を調査した。３．８４ミリモル／ｌ（約３３７ｍｇ／ｄｌ）または４．２２ミリモル／ｌ（約３７１ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を、１０ｍｇ／日のアトラバスタチンで５週間治療した。その後、さらに５週間、アトラバスタチン治療に２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）またはプラセボを追加した。アトラバスタチン単剤療法は、ベースラインと比較して、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加させ、トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃおよびａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。併用療法は、アトラバスタチン単独と比較して、ＨＤＬ−Ｃレベルをさらに増加させた。トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃおよびａｐｏ−Ｂレベルは、アトラバスタチン単剤療法と比べて併用療法で数値的にさらに若干減少したが、減少は有意ではなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６。
【００３６】
Ｃｈａｎらは、脂質異常症の肥満体・インスリン抵抗性男性（絶食状態で研究）に対するアトラバスタチン（４０ｍｇ／日）および４ｇ／日の４Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の併用治療を研究した。１．７から２．０ミリモル／ｌ（約１５０から１７０ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を６週間：４０ｍｇ／日のアトラバスタチンおよびプラセボ；４ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）およびプラセボ；アトラバスタチンおよびＯｍａｃｏｒ（登録商標）の組み合わせ；またはプラセボの組み合わせで治療した。アトラバスタチン単剤療法はａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。併用療法もプラセボ群と比較してａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。しかし、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）に起因する効果は有意ではなかった。Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１：２３７７−２３８６（２００２年８月）。
【００３７】
Ｎｏｒｄｏｙらは、家族性高コレステロール血症はあるが心臓血管疾患に罹っていない患者において４０ｍｇ／日のロバスタチンおよび６ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）（「Ｋ−８５」と同定）の併用療法の有効性を研究した。この研究は、３回の診療期間（それぞれ６週間の長さで、６週間のウォッシュアウト期間を間にはさむ）を含んでいた。最終試験は最後の診療後１２週間で行った。Ａｐｏ−Ｂレベルはオメガ−３脂肪酸単剤療法で数値的に若干減少したが、ロバスタチン単剤療法で有意に減少した。併用療法はまたベースラインと比較してａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。しかし、この減少はロバスタチン単剤療法と比較して有意であることが示されなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ、Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｐａｐ．Ｉｎｔ’ｌ Ｃｏｎｇｒ．４ｔｈ、２５６−６１（１９９８）。
【００３８】
Ｎｏｒｄｏｙらは、高脂血症の患者においてシンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸での治療の有効性および安全性も調査した。２．７６ミリモル／ｌ（約２４３ｍｇ／ｄｌ）または３．０３ミリモル／ｌ（約２６６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を２０ｍｇ／日のシンバスタチンまたはプラセボで５週間治療し、次いですべての患者を２０ｍｇ／日のシンバスタチンでさらに５週間治療した。その後、患者を４ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）またはプラセボでさらに５週間さらに治療した。オメガ−３脂肪酸をシンバスタチンとともに投与した結果、血清総コレステロールが中程度に減少し、トリグリセロールレベルが減少し、ａｐｏ−Ｂレベルが若干数値的に減少した。しかし、オメガ−３脂肪酸に起因する効果は有意ではなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４３：１６３−１７０（１９９８）。
【００３９】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎらは、確立された冠状動脈性心臓疾患および持続性高トリグリセリド血症を有する患者においてＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸およびシンバスタチンの組み合わせの有効性、安全性、および耐性を調べた。＞２．３ミリモル／ｌの平均ベースライントリグリセリドレベル（平均患者血清トリグリセリドレベルは４．６ミリモル／ｌであった）を、１０〜４０ｍｇ／日のシンバスタチンおよび２ｇ／日のＯｍａｃｏｒ（登録商標）またはプラセボで２４週間、二重盲検試験において治療し、その後、両群にオープン試験でさらに２４週間Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）を摂取させた。併用療法は１２週間でベースライン単剤療法と比べて有意にトリグリセリドレベルを減少させた。加えて、これらの患者におけるＶＬＤＬコレステロールレベルは３０〜４０％減少した。ＬＤＬ−Ｃレベルはベースライン単剤療法と比べて、わずか４８週後に有意に減少したが、１２および２４週で数値的な（統計的に有意でない）減少があった。Ａｐｏ−Ｂレベルはオメガ−３脂肪酸をシンバスタチン単剤療法に加えると若干数値的な（統計的に有意でない）減少を示した。Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ、８５：５４４−５４８（２００１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】米国特許第５，５０２，０７７号
【特許文献２】米国特許第５，６５６，６６７号
【特許文献３】米国特許第５，６９８，５９４号
【特許文献４】米国特許出願公開番号２００３／０１７０６４３
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９０（ｓｕｐｐｌ）：４８ｉ−５４Ｉ（２００２）
【非特許文献２】成人における高い血中コレステロール値の検出、評価、および治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第三次報告、ＮＩＨ公開番号０２−５２１５（２００２年９月）
【非特許文献３】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１５１（５）：９７５．ｅ１−９７５．ｅ９（２００６）
【非特許文献４】Ｏｒｓｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ− ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ；Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、２００６ Ｗｏｒｌｄ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ−ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ
【非特許文献５】Ｂｈａｒｄｗａｊら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：４６（２００５）
【非特許文献６】ＭｃＫｅｎｎｅｙら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７（ｓｕｐｐｌ）：１７４．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｕ−Ｗ２７：４（２００６）
【非特許文献７】Ｂａｒｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、７６（２）：６５Ａ−７０Ａ（２００５）
【非特許文献８】Ｒｅｐａら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：４５９−４８１（２０００）
【非特許文献９】Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２８（７）：１５４７−１５５４（２００５）
【非特許文献１０】Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）
【非特許文献１１】Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）
【非特許文献１２】Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３
【非特許文献１３】Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．、１２（８）：９０１−９１０（１９９２年８月）
【非特許文献１４】Ｊｕｌａら、ＪＡＭＡ ２８７（５）：５９８−６０５（２００２）
【非特許文献１５】Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（１９９４年２月）
【非特許文献１６】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６
【非特許文献１７】Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１：２３７７−２３８６（２００２年８月）
【非特許文献１８】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ、Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｐａｐ．Ｉｎｔ’ｌ Ｃｏｎｇｒ．４ｔｈ、２５６−６１（１９９８）
【非特許文献１９】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４３：１６３−１７０（１９９８）
【非特許文献２０】Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ、８５：５４４−５４８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
脂質異常症剤での単剤療法よりもａｐｏ−Ｂレベルの減少を増加させるための方法が必要とされているがまだ対処されていない。この方法は、ヒト対象などの対象において、以下の１以上の治療：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患、および／または心血管系および／または血管イベントの予防または軽減に特に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態は、ａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを利用する方法を提供し、これは以下の１以上の治療：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患、および／または心血管系および血管イベントの予防または軽減に適している。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態は、対象における血液脂質治療の方法であって、この対象に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含む方法を包含し、ここで、対象におけるａｐｏ−Ｂレベルは、脂質異常症剤単独での治療と比較して減少する。
【００４５】
他の実施形態において、本発明は、対象群においてａｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、この対象群に脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、脂質異常症剤単独での治療と比較してこの対象群のａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために有効な量で投与することにより、この対象群におけるａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを含む方法を包含する。好ましい実施形態において、対象群は次の疾患のうちの少なくとも１つを有する：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、血管疾患、および／またはアテローム性動脈硬化症および関連する疾患。
【００４６】
さらなる実施形態において、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を含む単位投与形態などの複合製品としての一つの医薬組成物として投与する。
【００４７】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号に記載されているようなＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸を含む。好ましい実施形態において、医薬組成物は組成物の全脂肪酸含量に対して少なくとも４０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸を含む。
【００４８】
さらに他の好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸は組成物の全脂肪酸含量と比較して少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が９９：１から１：９９、好ましくは１：２から２：１である。
【００４９】
本発明のバリエーションにおいて、脂質異常症剤は、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトラバスタチン、ロバスタチンおよびフルバスタチンをはじめとするスタチンであるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸と組み合わせて使用されるスタチンはシンバスタチンである。
【００５０】
本発明の一つの態様において、一次高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症の患者の治療において、併用製品を使用する。
【００５１】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの初回投与前、すなわちベースラインでの対象（または対象群）の血清中のトリグリセリドレベルは約２００から約４９９ｍｇ／ｄｌである。
【００５２】
本発明は、本明細書において表示される治療法のいずれかに有用な医薬を製造するために有効な量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の使用も包含する。
【００５３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の試験によるか、または本発明の実施により当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、脂質異常症剤単独の治療で得られるレベルを超えてａｐｏ−Ｂレベルを減少させるために脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を利用することに関する。本発明の方法は、一次高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓疾患、血管疾患、アテローム性動脈硬化症ならびに関連する疾患の治療および／または心血管系および／または血管イベントの予防もしくは軽減に特に有用である。好ましい実施形態において、対象は０．９ｇ／ｌより高いベースラインａｐｏ−Ｂレベルを有し、本発明の使用はａｐｏ−Ｂレベルを０．９ｇ／ｌ未満に減少させる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、対象は少なくとも少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、さらに好ましくは少なくとも１６０ｍｇ／ｄｌの非ＨＤＬ−Ｃレベルを有し、本発明の使用はａｐｏ−Ｂレベルを、好ましくはベースラインと比較して、および／または、脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも２％減少させる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、対象は上昇したＬＤＬ−Ｃレベル（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌであり１３０ｍｇ／ｄｌ未満、少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、または少なくとも１６０ｍｇ／ｄｌ）および／または上昇したトリグリセリドレベル（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｄｌ、２００〜４９９ｍｇ／ｄｌ、または少なくとも５００ｍｇ／ｄｌ）を有し、両方の場合、対象を混合型脂質異常症と見なすことができる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明は新規組み合わせを提供する。好ましい実施形態において、この組み合わせはオメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤を含み、オメガ−３脂肪酸を脂質異常症剤の投与と同時に、例えば単一固定用量医薬組成物として、または同時に投与される別個の組成物として投与する。
【００５８】
他の好ましい実施形態において、投与はオメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤を含み、ここでオメガ−３脂肪酸は脂質異常症剤の投与とは別であるが、併用療法計画において投与される。例えば、脂質異常症剤は１日１回投与することができ、オメガ−３脂肪酸は１日２回投与することができる。本開示の恩恵を受ける当業者は、オメガ−３脂肪酸および脂質異常症剤を投与するための正確な投与量およびスケジュールが多くの因子、たとえば投与経路、状態の重篤度、他の共存症、および他の薬物治療の使用により様々であることを理解するであろう。
【００５９】
いくつかの実施形態において、権利を請求する投与法は最初に使われる治療法、つまり状態または疾患について施される最初の種類の治療法である。他の実施形態において、権利を請求する治療法は第二に使われる治療法、つまり初期治療（最初に使われる治療法、例えば、脂質異常症剤またはオメガ−３脂肪酸治療単独）が治療目標に関して適切に効かなかった場合、またはたとえば患者の生理学的変化もしくはＣＨＤ危険因子の変化のために適切でなくなった場合に施される治療である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は第一次予防に適している。他の実施形態において、本発明は第二次予防に適している。
【００６１】
好ましい実施形態において、選択された対象群は、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の併用療法の前に脂質異常症剤療法を受けた。他の活性剤（オメガ−３脂肪酸以外）も脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の併用療法の前に用いられた。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は対象群における血液脂質療法であって、対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含む方法を包含し、ここで、対象群に投与した後、対象群のトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルは、脂質異常症剤単独で治療された対照群に比べて減少し、対象群のＨＤＬ−Ｃレベルは脂質異常症剤単独で治療された対照群と比較して、および／またはベースラインと比較して増大する。この対象群は、好ましくは２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００６３】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群における血中脂質療法であって、この対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含み、対象群に投与した後、この対象群のトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルは脂質異常症剤単独で治療された対照群と比較して減少し、ベースラインと比べて１％を超えてＬＤＬ−Ｃを増加させない方法を包含する。対象群は好ましくは２００から４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルを有する。
【００６４】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群における血中脂質療法であって、この対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含み、対象群に投与した後、この対象群の非ＨＤＬ−Ｃレベル、総コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、およびａｐｏ−Ｂレベルが脂質異常症剤単独で治療された対照群に比べて減少し、対象群のＨＤＬ−Ｃレベルが脂質異常症剤単独で治療された対照群と比べて増加し、ベースラインと比べて１％を超えてＬＤＬ−Ｃを増加させない方法を包含する。
【００６５】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群における血中脂質療法であって、この対象群に有効量の脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを含み、この対象群に投与した後、対象群の非ＨＤＬ−Ｃレベルが 脂質異常症剤単独で治療された対照群と比べて減少する方法を包含する。対象群は好ましくは２００から４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００６６】
他の好ましい実施形態において、本発明は対象群におけるＬＤＬ−Ｃレベルを増加させることなくこの対象群におけるトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させることなくこの対象群におけるトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−ＢレベルをＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤単独での処理と比べて減少させるために有効な量で脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することによってトリグリセリドレベルおよびａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを含む方法を包含する。
【００６７】
「脂質異常症剤単独での処理と比べて」という言い回しは、同じ対象または対象群の治療、または異なる治療群において匹敵する対象または対象群（すなわち、コレステロールまたはトリグリセリドレベルなどの特定の血中タンパク質または脂質に関して同じ種類内に含まれる対象）の治療を意味する。具体的に例示された方法に関して、「減少させる」および「増加させる」という用語は、その一般的かつ慣例的意味に関して、統計的に有意な減少または増加、すなわち、５％以下（ｐ＝０．０５以下）、さらに好ましくは２．５％以下（ｐ＝０．０２５以下）の変化の確率を意味することが意図される。本発明のいくつかの実施形態において、脂質異常症剤単独はあるレベルを統計的に有意に減少または増加させ（たとえばａｐｏ−Ｂレベルを減少させ）、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の併用療法はこのレベルをさらに統計的に有意に減少または増加させる。
【００６８】
ａｐｏ−Ｂレベルを減少させることに加えて、本発明の方法および組成物は、脂質異常症剤単独での治療に比べて、治療された対象または対象群における以下の脂質レベルのいずれかを減少させるためにも使用できる：非ＨＤＬ−Ｃレベル、トリグリセリドレベル、ＶＬＤＬ−Ｃレベル、総Ｃレベル、ＲＬＰ−Ｃレベル、Ｌｐ−ＰＬＡ２レベルおよび／またはＡｐｏ−Ｃ３レベル。本発明の方法および組成物は脂質異常症剤単独での治療と比べてＨＤＬ−Ｃレベルを増加させるためにも使用できる。好ましくは、本発明の方法および組成物はベースラインと比較してＬＤＬ−Ｃレベルを増加させることなく用いられる。
【００６９】
好ましくは、非ＨＤＬ−Ｃレベルはベースラインから少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％減少させることができる。
【００７０】
好ましくは、トリグリセリドレベルはベースラインと比べて少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％減少させることができる。
【００７１】
好ましくは、ＶＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％、さらに好ましくは少なくとも約２５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％減少させることができる。
【００７２】
好ましくは、総Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％減少させることができる。
【００７３】
好ましくは、ＲＬＰ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％、さらに好ましくは少なくとも約２５％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、さらに好ましくは少なくとも約２０％減少させることができる。
【００７４】
好ましくは、Ｌｐ−ＰＬＡ２レベルは、ベースラインと比べて少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、さらに好ましくは少なくとも約１０％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約７％減少させることができる。
【００７５】
好ましくは、ａｐｏ−Ｂレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約４％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約１％、好ましくは少なくとも約２％減少させることができる。
【００７６】
好ましくは、Ａｐｏ−Ｃ３レベルはベースラインと比べて少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約８％、好ましくは少なくとも約１０％減少させることができる。
【００７７】
好ましくは、ＨＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％減少させることができる。
【００７８】
好ましくは、本発明は、総コレステロールのＨＤＬ−Ｃに対する比をベースラインと比べて少なくとも約５％、さらに好ましくは少なくとも約１０％、および／または脂質異常症剤単独での治療よりも少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約１０％減少させることができる。
【００７９】
本発明は、現在公知であるか、または将来的に公知になる脂質異常症剤を一般的に安全と認識される量で組み入れることができる。好ましい脂質異常症剤としては、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、たとえばスタチン、コレステロール吸収阻害剤、たとえばこれらに限定されないがエゼチミブ、ナイアシンおよび誘導体、たとえばニコチンアミド、ＣＥＴＰ阻害剤、たとえばこれらに限定されないがトルセトラピブ、フィブラート、たとえばこれらに限定されないがフェノフィブラート、ベンザフィブラート、クロフィブラートおよびジェムフィブロジル、胆汁酸抑制剤、たとえばこれらに限定されないがコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム、ＭＴＰ阻害剤、たとえばこれらに限定されないがＷＯ００／３８７２５およびＳｃｉｅｎｃｅ、２８２、１９９８年１０月２３日、ｐｐ．７５１−７５４（出典明示により本発明の一部として参照される）に開示されているもの、ＬＸＲ作用物質および／または拮抗物質、ならびにＰＰＡＲ作用物質および拮抗物質（たとえばこれらに限定されないがＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマ、ＰＰＡＲ−デルタ、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ、ＰＰＡＲ−ガンマ／デルタ、ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ、およびＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ／デルタ作用物質、拮抗物質および部分作用物質および／または拮抗物質）、たとえばこれらに限定されないがチアゾリジンジオン、非チアゾリジンジオンおよびメタグリダセンが挙げられる。現在広く利用可能な６種のスタチン：アトラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンがある。７番目のスタチンであるピタバスタチンは臨床試験中である。８番目のスタチンであるセリバスタチンは現在のところアメリカ合衆国市場から除去されている。しかし、セリバスタチンが最終的に安全かつ有効であることが確認されたならば、セリバスタチンを本発明のいくつかの実施形態と併せて使用できることは当業者には理解できる。
【００８０】
一般に、脂質異常症剤の効果は用量依存性である。すなわち、用量が高いほど、治療効果が大きい。しかし、各脂質異常症剤の効果は異なるので、１つの脂質異常症剤の治療効果のレベルは、他の脂質異常症剤の治療効果のレベルと必ずしも直接相関するとは限らない。しかし、当業者らは特定の対象に投与されるべき正確な投与量が経験および状態の重篤度に基づくことを理解するであろう。
【００８１】
本明細書において用いられる場合、「オメガ−３脂肪酸」という用語は、天然もしくは合成オメガ−３脂肪酸、または医薬的に許容されるエステル、誘導体、複合体（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開番号２００４／０２５４３５７、およびＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６，２４５，８１１号（それぞれ出典明示により本発明の一部として参照される）を参照）、これらの前駆体もしくは塩およびこれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、これらに限定されないが、オメガ−３多飽和長鎖脂肪酸、たとえばエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびα−リノレン酸；オメガ−３脂肪酸のグリセロールとのエステル、たとえばモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド；ならびにオメガ−３脂肪酸および第一、第二または第三アルコールのエステル、たとえば、脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は長鎖脂肪酸、たとえばＥＰＡまたはＤＨＡ、これらのトリグリセリド、これらのエチルエステルおよびこれらの混合物が挙げられる。オメガ−３脂肪酸またはこれらのエステル、誘導体、複合体、前駆体、塩およびこれらの混合物を、その純粋な形態または魚油、好ましくは精製油濃縮物などの油の一成分としてのいずれかで使用できる。本発明における使用に適した商業的オメガ−３脂肪酸の例としては、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ならびにＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
【００８２】
好ましい組成物としては、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，６９４号（出典明示によりその全体として本発明の一部として参照される）において言及されているオメガ−３脂肪酸が挙げられる。
【００８３】
別の好ましい組成物は、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％、なお一層好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、またはさらには少なくとも９０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸を含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％、なお一層好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０％、たとえば約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は約５から約１００重量％、さらに好ましくは約２５から約７５重量％、なお一層好ましくは約４０から約５５重量％、最も好ましくは約４６重量％のＥＰＡを含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は約５から約１００重量％、さらに好ましくは約２５から約７５重量％、なお一層好ましくは約３０から約６０重量％、最も好ましくは約３８重量％のＤＨＡを含む。前記のすべての比は特に別の定めのない限り、組成物中の全脂肪酸含量に対する重量基準である。重量比は遊離酸またはエステル形態基準であるが、本発明にしたがって他の形態が用いられる場合でも、オメガ−３脂肪酸のエチルエステル形態に基づくのが好ましい。
【００８４】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は９９：１から１：９９、好ましくは４：１から１：４、さらに好ましくは３：１から１：３、最も好ましくは２：１から１：２である。オメガ−３脂肪酸は純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含み得る。
【００８５】
オメガ−３脂肪酸組成物は任意に化学酸化防止剤、たとえばアルファトコフェロール、油、たとえば大豆油および部分的水素化植物油、および潤滑剤、たとえば、ヤシ油、レシチンおよびその混合物を包含する。
【００８６】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態はＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ、Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．、Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは（投与形態あたり）次の特性を含む：
【表３】
【００８７】
脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の併用製品を、カプセル、錠剤、飲料中に分散させることができる散剤、または別の固体経口投与形態、液体、ソフトゲルカプセル、コーティングされたソフトゲルカプセル（米国出願番号１１／７１６，０２０（出典明示により本発明の一部として参照される）を参照）、または当該分野において公知の他の都合のよい投与形態、たとえばカプセル中の経口液体で投与することができる。いくつかの実施形態において、カプセルはハードゼラチンを含む。併用製品は注射または注入に適した液体中に含まれていてもよい。本発明の活性成分は１以上の不活性な医薬成分（ここでは一般に「賦形剤」とも呼ばれる）の組み合わせとともに投与することもできる。不活性成分は、たとえば、適用可能で有効な製剤（安全で便利で他の点で使用に許容できる）中に、活性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、風味付け、調製する働きをする。
【００８８】
賦形剤としては、界面活性剤、たとえばプロピレングリコールモノカプリレート、グリセロールおよび長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、共溶媒、たとえばエタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびに油、たとえばココナツ油、オリーブ油またはベニバナ油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油またはこれらの組み合わせの使用は、一般に医薬分野において公知であり、当業者には理解されるように、任意の好適な界面活性剤を本発明およびその実施形態と関連して使用することができる。
【００８９】
濃縮オメガ−３脂肪酸は約０．１ｇから約１０ｇ、さらに好ましくは約１ｇから約８ｇ、最も好ましくは約２ｇから約６ｇの一日量で投与することができる。一つの実施形態において、オメガ−３脂肪酸を最高４ｇ／日までの量で投与する。
【００９０】
脂質異常症剤を単回投与製品として通常の成人用量を超えるか、または成人用量に等しいか、または成人用量より少ない量で投与することができる。例えば、脂質異常症剤を単回投与製品として通常の成人用量の１０〜１００％、好ましくは約２５〜１００％、最も好ましくは約５０〜８０％の量で投与することができる。本発明の一つの実施形態において、脂質異常症剤はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、またはスタチンであり、これらは一般に１グラムのオメガ−３脂肪酸あたり約０．５ｍｇから８０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇから約４０ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し得る。一日量は約２ｍｇから約３２０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇから約１６０ｍｇの範囲であり得る。
【００９１】
本発明のいくつかのバリエーションにおいて、脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを単回投与または単位投与形態に処方する。好ましい実施形態において、脂質異常症剤は：ピタバスタチン、アトラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンの群から選択されるスタチンである。
【００９２】
Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪにより製造）として市場で知られているプラバスタチンは親水性である。プラバスタチンは食物なしで、すなわち空腹で最もよく吸収される。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与におけるプラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、好ましくは２．５から８０ｍｇ、好ましくは５から６０、さらに好ましくは１０から４０ｍｇである。一つのバリエーションにおいて、プラバスタチンを使用する併用製品は就寝時付近、たとえば午後１０時に摂取される。
【００９３】
Ｍｅｒｃｋ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪによりＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）の名称で市販されているロバスタチンは疎水性である。プラバスタチンと異なり、ロバスタチンは食事とともに摂取すべきであり、従っていくつかの実施形態において、濃縮オメガ−３脂肪酸およびロバスタチンの併用製品は食品とともに摂取すべきである。ロバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、好ましくは濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり２．５から１００ｍｇ、好ましくは５から８０ｍｇ、さらに好ましくは１０から４０ｍｇである。
【００９４】
Ｍｅｒｃｋ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪによりＺｏｃｏｒ（登録商標）の名称で市販されているシンバスタチンは疎水性である。シンバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり好ましくは１日あたり１から８０ｍｇ、好ましくは２から６０ｍｇ、さらに好ましくは５から４０ｍｇである。
【００９５】
Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹによりＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）の名称で市販されているアトラバスタチンは疎水性であり、合成スタチンとして知られている。アトラバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸あたり好ましくは２．５から１００ｍｇ、好ましくは５から８０ｍｇ、さらに好ましくは１０から４０ｍｇである。
【００９６】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹによりＬｅｓｃｏｌ（登録商標）の名称で市販されているフルバスタチンは親水性であり、合成スタチンとして知られている。フルバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり５から１６０ｍｇ、好ましくは１０から１２０ｍｇ、さらに好ましくは２０から８０ｍｇである。
【００９７】
ロスバスタチンはＡｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥによりＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）の名称で市販されている。ロスバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与において、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり１から８０ｍｇ、好ましくは２から６０ｍｇ、さらに好ましくは５から４０ｍｇである。
【００９８】
脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の１日投与量を１から１０用量あわせて投与することができ、好ましい投与回数は１日につき１から４回であり、最も好ましいのは１日あたり１から２回である。投与は好ましくは経口投与であるが、脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の単位投与量を提供する他の投与形態を用いることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の処方は、先行技術における処方と比較して、通常の成人量として一方または両方を投与して、各活性成分の有効性を改善することができる。他の実施形態において、本発明の処方は、各活性成分の有効性を依然として維持するかまたはさらには改善しつつ、先行技術の処方と比較して脂質異常症剤および／またはオメガ−３脂肪酸の投与量を減少させることができる。
【０１００】
脂質異常症剤および濃縮オメガ−３脂肪酸のこの組み合わせは、２つの薬剤単独の予想される複合または相加効果よりも大きな効果を可能にし得る。さらに、２つの薬剤の複合または相加効果は、対象の血中のトリグリセリドの初期レベルに依存し得る。例えば、対象のトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ未満であるならば一般に正常であり、約１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ以内であるならばボーダーラインから高い値であり、約２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ以内であるならば高く、５００ｍｇ／ｄＬ以上であるならば非常に高い。本発明は「非常に高い」トリグリセリドレベルを４８週未満、好ましくは２４週以内、さらに好ましくは１２週以内、最も好ましくは８週以内で「高」または「ボーダーラインから高」まで減少させるために使用できる。本発明は「高い」トリグリセリドレベルを４８週未満、好ましくは２４週以内、さらに好ましくは１２週以内、最も好ましくは８週以内で「ボーダーラインから高」または「正常」まで減少させるためにも使用できる。
【実施例】
【０１０１】
臨床試験：高トリグリセリド血症対象におけるＬｏｖａｚａ（商標）およびシンバスタチン併用療法の有効性および安全性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照試験
【０１０２】
高トリグリセリド血症対象におけるＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））との併用療法の有効性および安全性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を行った。患者をまず４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間治療し、直ちにベースライン測定をおこなった。患者は、ベースライントリグリセリドレベルが正常値を超え（≧１５０ｍｇ／ｄｌ）、そしてＬＤＬ−ＣがＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ目標よりも最大でも１０％高いならば、臨床対象への登録およびランダム化に適格であった。合計２５９人の患者をランダム化し、Ｌｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸またはプラセボのいずれかを少なくとも１回投与し、これらの患者のうち２２９人は２００から４９９ｍｇ／ｄｌの間のベースライントリグリセリドレベルを有していた。その後、初期治療をおこない、二重盲検方式でスタチン治療を続けながら続いて４ｇ／日のＬｏｖａｚａ（商標）オメガ−３脂肪酸またはプラセボのいずれかでさらに８週間治療した。２４３人の患者が試験を終えた。
【０１０３】
次の表１は様々な脂質および炎症パラメータおよびマーカーの変化について得られた結果を示す。
【表４】
【０１０４】
次の表２および３は、それぞれＬｏｖａｚａ（商標）治療およびプラセボに対するものにより実験において達成されたＬＤＬ-Ｃ目標を示す。
【表５】
【表６】
【０１０５】
ベースラインＬＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃレベルの関数としてａｐｏ−Ｂ減少をさらに詳細分析することにより、Ｌｏｖａｚａ（商標）治療が増加するＬＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃベースラインレベルでａｐｏ−Ｂレベルを減少させる、有意かつ増大する能力が示され、一方、プラセボ治療の結果、ａｐｏ−Ｂレベルにランダムかつ有意でない変化が起こる。
【０１０６】
表４Ａ、４Ｂおよび５は特異的ＬＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃ患者サブグループについてＬｏｖａｚａ（商標）またはプラセボ治療でａｐｏ−Ｂが減少し、他の脂質パラメータが変化することを示す。さらに高いＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ）および非ＨＤＬ−Ｃ（≧１３０ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）はａｐｏ−Ｂを減少させ、一方、さらに低いベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）対プラセボによるａｐｏ−Ｂ変化は有意ではない。表４Ｂから、Ａｐｏ−Ｂ減少効果はさらに高いＬＤＬ−Ｃベースラインレベルでさらに大きく、ＬＤＬ−Ｃレベルにおける減少を伴うようであることがわかる。
【表７】
【表８】
【表９】
【０１０７】
表６は、２００ｍｇ／ｄＬより高いトリグリセリドベースラインレベルのこのレベルよりも低いレベルに対しての、Ｌｏｖａｚａ（商標）またはプラセボ治療でのａｐｏ-Ｂ減少および他の脂質パラメータ変化を示す。高いトリグリセリドベースラインレベル（≧２００ｍｇ／ｄＬ）で、Ｌｏｖａｚａ（商標）はａｐｏ-Ｂを減少させ、一方、低いベースライントリグリセリドレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）対プラセボによるＡｐｏ-Ｂ変化は有意ではない。
【表１０】
【０１０８】
表７および８は、特異的ＬＤＬ−Ｃ／トリグリセリドおよび非ＨＤＬ−Ｃ／トリグリセリド患者サブグループについてのＬｏｖａｚａ（商標）またはプラセボ治療でのａｐｏ-Ｂ減少および他の脂質パラメータ変化を示す。組み合わせた高いＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ）およびトリグリセリド（≧２００ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルならびに組み合わせた非ＨＤＬ−Ｃ（≧１３０ｍｇ／ｄＬ）およびトリグリセリド（≧２００ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）はａｐｏ−Ｂを減少させ、一方、低いベースラインレベルで、Ｌｏｖａｚａ（商標）対プラセボによるａｐｏ−Ｂ変化は有意ではない。
【表１１】
【表１２】
【０１０９】
本明細書において言及されるすべての文献は全体として参照することにより本発明の一部とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象群におけるａｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、前記対象群に脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、脂質異常症剤単独での治療と比較して、前記対象群のａｐｏ−Ｂレベルを減少させるのに有効な量で投与することにより、前記対象群のａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを含む方法。
【請求項２】
前記脂質異常症剤がＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシンおよび誘導体、フィブラート、胆汁酸抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲ作用物質および／または拮抗物質、ならびにＰＰＡＲ作用物質、拮抗物質および／または部分作用物質／拮抗物質からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記対象群が次の状態または疾患：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合脂質異常症、血管疾患、およびアテローム性動脈硬化症のうちの少なくとも１つに罹っている、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記対象群が少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記対象群が少なくとも１００ｍｇ／ｄＬであり１３０ｍｇ／ｄＬ未満であるＤＬＤ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記対象群が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記対象群が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記対象群が少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベルおよび少なくとも２００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記対象群が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬ−コレステロールレベルおよび少なくとも２００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して少なくとも４０重量％の濃度で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して少なくとも８０重量％の濃度で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記オメガ−３脂肪酸が、前記組成物の合計脂肪酸含量に対して少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して約４０重量％から約５５重量％のＥＰＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して約３０重量％から約６０重量％のＤＨＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
オメガ−３脂肪酸が、オメガ−３多飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のグリセロールとのエステル、オメガ−３脂肪酸および第一、第二または第三アルコールのエステル、またはこれらの混合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記オメガ−３脂肪酸がＥＰＡおよびＤＨＡを２：１から１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ比で含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記オメガ−３脂肪酸を脂質異常症剤の投与と別に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記オメガ−３脂肪酸を前記脂質異常症剤の投与と同時に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記オメガ−３脂肪酸および前記脂質異常症剤を併用療法計画において投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記オメガ−３脂肪酸および前記脂質異常症剤を単位投与形態で一緒に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記対象群が２００から４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
ＬＤＬ−Ｃレベルの増加が回避される請求項１記載の方法。
【請求項１】
対象群におけるａｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、前記対象群に脂質異常症剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、脂質異常症剤単独での治療と比較して、前記対象群のａｐｏ−Ｂレベルを減少させるのに有効な量で投与することにより、前記対象群のａｐｏ−Ｂレベルを減少させることを含む方法。
【請求項２】
前記脂質異常症剤がＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシンおよび誘導体、フィブラート、胆汁酸抑制剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲ作用物質および／または拮抗物質、ならびにＰＰＡＲ作用物質、拮抗物質および／または部分作用物質／拮抗物質からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記対象群が次の状態または疾患：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合脂質異常症、血管疾患、およびアテローム性動脈硬化症のうちの少なくとも１つに罹っている、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記対象群が少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記対象群が少なくとも１００ｍｇ／ｄＬであり１３０ｍｇ／ｄＬ未満であるＤＬＤ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記対象群が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記対象群が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬ−コレステロールレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記対象群が少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベルおよび少なくとも２００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記対象群が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬ−コレステロールレベルおよび少なくとも２００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して少なくとも４０重量％の濃度で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して少なくとも８０重量％の濃度で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記オメガ−３脂肪酸が、前記組成物の合計脂肪酸含量に対して少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して約４０重量％から約５５重量％のＥＰＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記オメガ−３脂肪酸が前記組成物の合計脂肪酸含量に対して約３０重量％から約６０重量％のＤＨＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
オメガ−３脂肪酸が、オメガ−３多飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のグリセロールとのエステル、オメガ−３脂肪酸および第一、第二または第三アルコールのエステル、またはこれらの混合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記オメガ−３脂肪酸がＥＰＡおよびＤＨＡを２：１から１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ比で含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記オメガ−３脂肪酸を脂質異常症剤の投与と別に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記オメガ−３脂肪酸を前記脂質異常症剤の投与と同時に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記オメガ−３脂肪酸および前記脂質異常症剤を併用療法計画において投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記オメガ−３脂肪酸および前記脂質異常症剤を単位投与形態で一緒に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記対象群が２００から４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
ＬＤＬ−Ｃレベルの増加が回避される請求項１記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５０５９５６（Ｐ２０１０−５０５９５６Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３２３９１（Ｐ２００９−５３２３９１）
【出願日】平成１９年１０月１０日（２００７．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４５４６５
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０６２１９７３１）リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＬＩＡＮＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１０日（２００７．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４５４６５
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０６２１９７３１）リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＬＩＡＮＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]