ＣＯＸ−２阻害剤としての３−フェニルフラン−２−オン誘導体
本発明は、式(Ｉ)の３−フェニルフラン−２−オン、それらの作成方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療的に有用な新しい３−フェニルフラン−２−オンに、それらの作成方法に、それらを含有する医薬組成物に、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)の非選択的阻害が、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)により媒介される、炎症に関連するプロスタグランジンの過剰生産を防止するが、同時に、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)により大きく媒介される特定の組織の健康に必要なプロスタグランジンの基底量を組織から奪い取ることが知られている。非ステロイド性抗炎症薬物は、ＣＯＸの非選択的阻害剤であって、その理由のために、減少した腎血流、減少した血小板機能、消化不良および胃潰瘍形成の副作用を有する。
【０００３】
我々は、特定の３−フェニルフラン−２−オンがＣＯＸ−１に優先して選択的にＣＯＸ−２を阻害しそしてＣＯＸ−２媒介性疾患ならびに、炎症、疼痛、発熱、および喘息のような、それらの症状を、さらに少ない副作用をもって、処置するのに有用であることを今や見出してきている。
【０００４】
したがって、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
の新しい化合物を提供する。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物は、式中で星印(＊)により示される、スルフィニル基の硫黄原子においてキラル中心を有し、その結果二つの異なる鏡像異性体の形で存在する。二つの鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明により包含される。添付の請求項を含む、本明細書中の式(Ｉ)の化合物についての記載は、特記しない限り、それぞれの鏡像異性体ならびに二つの鏡像異性体のラセミのおよびスケール性の混合物を包含する。
【０００６】
本発明の他の態様は：ａ)本化合物の作成方法；ｂ)有効量の当該化合物を含む医薬組成物；ｃ)酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の疾患の処置のための医薬品の製造における当該化合物の使用；およびｄ)その方法が処置を必要とする対象に本発明の化合物の投与を含む、酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の疾患の処置の方法、である。
【０００７】
本発明の特定の個別な化合物は：
(Ｒ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
(Ｓ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
である。
【０００８】
もう一つの態様では、本発明は、スキーム１で図示される式(Ｉ)の化合物の作成のための合成方法を包含し、そして２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノン(ＩＩ)を塩基の存在下でフェニル酢酸(ＩＩＩ)と反応させ、４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(ＩＶ)を得て、それを単離して、次いで、４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(Ｉ)に酸化させることを含む。
【化２】
【０００９】
スキーム(Ｉ)に従って、フェニル酢酸ならびに塩基(例えば炭酸カリウム)およびクラウンエーテルの混合物を、溶媒(例えばアセトニトリル)中の２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノンの懸濁液に加える。混合物を室温で１時間、還流下で２時間攪拌する。溶媒の除去後に、ジクロロメタン(４００ｍｌ)および飽和塩化アンモニウム(３００ｍｌ)を残渣に加える。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で濃縮して、残渣を得て、それをさらに精製して、４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンを得た。
【００１０】
本発明にしたがって、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物の酸化剤との反応により作成される。酸化工程は、非立体特異的な条件下でもしくは立体特異的な条件下でなされ得る。酸化剤は、化合物のラセミ混合物を得ることが望まれるときには、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムであるか、またはスルフィニルのキラル中心において特異的立体配置を有する化合物で富化されている式(Ｉ)の化合物の混合物を得ることが望まれるときには、チタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物である。式(ＩＶ)のメルカプト誘導体および酸化剤との間の反応は、有機溶媒、好ましくは塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物の中で、−２５℃〜４０℃の温度で行われる。塩素化溶媒は、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。Ｃ１−Ｃ４アルコールは、メタノールおよびエタノールから好ましく選択される。好ましい溶媒系は、１,２−ジクロロメタンまたは塩化メチレンのメタノールもしくはエタノールとの混合物である。
【００１１】
第一の場合では、先の工程のメルカプト化合物をメタノールに溶解して、メタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を０℃で滴下して、この混合物をこの温度で２時間、室温で３日間攪拌する。次いで、反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去する。残渣を、クロマトグラフで精製し、灰白色の固体として４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(２.２７ｇ、８１％)を得る。
【００１２】
第二の場合では、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび先の工程のメルカプト化合物を、−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン中のチタニウム テトライソプロポキシドおよび光学活性な酒石酸ジエチル((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)鏡像異性体のいずれか)の攪拌した溶液に順次加える。混合物を−２０℃で５時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの５％水溶液(５０ｍｌ)および塩水で洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、灰白色の固体として、４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンの光学的に純粋な鏡像異性体を得る。
【００１３】
＜薬理学的活性＞
以下の生物学的試験およびデータは本発明をさらに例示する。
ヒト全血中のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性
血液の採取の前の少なくとも７日間はいかなる非ステロイド性抗炎症薬物も摂取していなかった健康なボランティアからの新鮮な血液をヘパリン化チューブ(１ｍｌ当り２０単位のヘパリン)の中に収集した。ＣＯＸ−１活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を５μｌのビークル(ジメチルスルホキシド)もしくは５μｌの試験化合物溶液のいずれかと共に２４時間３７℃でインキュベートした。カルシウムイオノホアのＡ２３１８７(２５μＭ)を、インキュベーションが終了する２０分前に加えた。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＴＸＢ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＬＩＳＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。
【００１４】
５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物をインキュベートすることにより、３回の測定で、化合物の効力を評価した。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００１５】
ＣＯＸ−２活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を、ＣＯＸ−２の発現を誘発するために、ＬＰＳ(１０μｇ／ｍｌ)の存在下で２４時間３７℃でインキュベートした(Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994))。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＰＧＥ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＬＩＳＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物(５μｌアリコート)をＬＰＳの存在下で２４時間インキュベートすることにより、３回の測定で、阻害剤の効力を調べた。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００１６】
生物学的アッセイから得られた結果を表１に示し、４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンのラセミ混合物で得られたＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害を示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
表１に示すように、３−フェニルフラン−２−オン(Ｉ)は強力でかつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤である。かくして、本発明の化合物は、好ましくは哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトのＣＯＸ−２の選択的な阻害剤である。
【００１９】
本発明の化合物はまた好ましくは、哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトのＣＯＸ−１に対して低度の阻害活性を有する。阻害活性は、例えば上述のように、インビトロ・アッセイにより典型的に測定され得る。本発明の化合物はまた、予想外の薬物動態プロフィールを示した。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、ＣＯＸ−２について５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、さらに好ましくは５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物はまた、ＣＯＸ−１について１０μＭより大きい、好ましくは２０μＭより大きいＩＣ５０値を有する。ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の阻害についての選択性の指標として、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ５０値の比は好ましくは１０より大きい。
【００２１】
本発明はさらに、ヒトもしくは動物の身体の治療による処置の、特に疼痛、発熱または炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置のための方法における使用のために式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、疼痛、発熱または炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌の予防もしくは処置のための医薬品の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくはその他のウイルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、手術および歯科手技後の傷害、ならびに関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を含む種々の症状の疼痛、発熱ならびに炎症の緩和に有用である。それらはまた、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎のような皮膚炎症性障害の処置に使用され得る。加えて、そのような化合物は、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置に使用され得る。
【００２４】
式(I)の化合物はまた、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害し、それ故に月経困難症、早産、喘息および気管支炎の処置に使用され得る。
【００２５】
式(I)の化合物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸症候群および過敏性腸症候群、胃腸出血および凝固障害を含む胃腸障害、腎疾患(例えば腎機能障害)を持つ患者、手術前もしくは抗凝固剤を使用中の患者、ならびに非ステロイド性抗炎症薬物誘発性喘息に感受性の患者の処置のような、特にそのような非ステロイド性抗炎症薬物が禁忌とされ得る場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬物に対する代替品として使用されることができる。
【００２６】
化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎および心筋虚血のような疾患における炎症を処置するのにさらに使用されることができる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であって、それにより上で列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患を処置するのに有用である。
【００２７】
したがって、本発明の化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物は、ヒトの身体の障害の処置の方法に使用され得て、それはそのような処置を必要とする患者にそのような化合物の有効量を投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、担体もしくは希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈がされるかどうかに依存して、組成物の重量に対して０.００１重量％〜９９重量％、好ましくは０.０１重量％〜９０重量％を含み得る。
好ましくは、組成物は、経口の、局所的の、鼻腔内の、吸入の、直腸内の、経皮のもしくは注射の投与に適する形に作り上げられる。
【００２９】
活性化合物と混合して、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体で周知であって、使用される実際の賦形剤は、意図する組成物を投与する方法にとりわけ依存する。
【００３０】
本発明の組成物は、注射のおよび経口の投与に好ましく適合させる。この場合には、経口の投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤または混合液、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁剤のような、液体製剤の形をとり得るが、全てが本発明の化合物を含有する；そのような製剤は当分野で周知の方法により作成される。
【００３１】
組成物の調製に使用され得る希釈剤には、望まれれば、着色剤もしくは矯味剤と一緒に、活性成分と混和可能な液体のおよび固体の希釈剤が含まれる。錠剤もしくはカプセル剤は、２ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を便利に含有し得る。
【００３２】
経口の使用に適合させた液体組成物は、溶液剤もしくは懸濁剤の形であり得る。溶液剤は、例えば、シロップ剤を形成するためのショ糖と組み合わせた活性化合物の水溶液であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは矯味剤と一緒に、水と組み合わせた本発明の不溶性活性化合物を含み得る。
【００３３】
非経口の注射用の組成物は、凍結乾燥され得るかもしくはされ得ない、かつパイロジェンフリーの水性媒体もしくは他の適切な非経口の注射液体の中に溶解され得る本発明の化合物から調製され得る。
有効な用量は、通常は一日当り１０〜６００ｍｇの活性成分の範囲にある。一日投与量は、一日当り一つもしくはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置に投与され得る。
【００３４】
本発明は、本発明の範囲を決して限定しない、以下の作成および実施例により例示される。
【００３５】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計で記録された。融点は、Perkin Elmer DSC-7装置を用いて記録された。旋光度は、Perkin Elmer 241MC旋光計で測定された。鏡像異性純度は、ダイオードアレー検出器および溶融シリカの毛管(５６ｃｍの経度、５０ミクロンの内径)を用いて、Agilent 3D (Agilent Technologies, Waldbronn, Germany)で、毛管電気泳動により測定された。使用された条件は以下であった：緩衝液(トリエタノールアミンでｐＨ３.０に調節されたリン酸２０ｍＭ，置換度７のスルホブチルエーテルシクロデキストリン(ＳＢＥ−７ＣＤ)、１０％アセトニトリル)；電圧(３０ｋＶ, 負の極性)；温度(２０℃)；波長(２００ｎｍ(１５ｎｍのバンド幅), 標準４００ｎｍ(８０ｎｍのバンド幅))。
【実施例】
【００３６】
実施例：
＜作成１＞
４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
アセトニトリル(７０ｍｌ)中の２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノン(３.１８ｇ、１３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、フェニル酢酸(１.７７ｇ)、１８−クラウン−６(０.０１４ｇ)および炭酸カリウム(３.２２ｇ)を加えた。混合物を室温で１時間、還流下で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、ジクロロメタン(４００ｍｌ)および飽和塩化アンモニウム(３００ｍｌ)を残渣に加えた。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶出して精製した。４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンがオレンジ色の固体として得られた(２.３１ｇ、６３％)。
δ (DMSO): 2.47 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.23-7.45 (m, 9H)。
【００３７】
＜実施例１＞
４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
メタノール(３１ｍｌ)中の作成１の表題化合物(１.８０ｇ、６.４ｍｍｏｌ)の溶液に、水(１５ｍｌ)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(１.３６ｇ)の溶液を０℃で滴下して、この混合物をこの温度で２時間、室温で３日間攪拌した。次いで、反応物を水の中に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール／酢酸(７８／１７／３／２)を溶出液として精製した。４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(２.２７ｇ、８１％)が灰白色の固体として得られた。
融点：１４９〜１５０℃
δ (DMSO): 2.76 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００３８】
＜実施例２＞
(Ｒ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(鏡像異性体１ａ)
−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン(２５ｍｌ)中のチタニウム テトライソプロポキシド(１.０５ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ)および(Ｒ,Ｒ)−酒石酸ジエチル(２.４５ｍｌ、１４.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシド ５.５Ｍ(１.２９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ)および作成１の表題化合物(１.０ｇ、３.５ｍｍｏｌ)を順次加えた。混合物を−２０℃で５時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの５％水溶液(５０ｍｌ)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール(９５／５)を溶出液として精製した。鏡像異性体１ａの形で４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(０.４８ｇ、４５％、１００％ｅｅ)が灰白色の固体として得られた。
[α]D22 = +93.1 (c 0.25, MeOH)
融点：１４９〜１５０℃
δ (DMSO): 2.76 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００３９】
＜実施例３＞
(Ｓ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(鏡像異性体１ｂ)
実施例２で記述された手順により、作成１の表題化合物および(Ｓ,Ｓ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体(６３％、９３.４％ｅｅ)として鏡像異性体１ｂの形で得られた。
[α]D22 = -82.3 (c 0.25, MeOH)
融点：１４９〜１５０℃
δ (DMSO): 2.76 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００４０】
組成物の実施例：
＜組成物の実施例１＞
錠剤の調製
処方
本発明の化合物 ５.０ｍｇ
乳糖 １１３.６ｍｇ
微結晶性セルロース ２８.４ｍｇ
軽無水ケイ酸 １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ
【００４１】
混合機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶性セルロース８５.２ｇと混合する。混合物をローラーコンパクターを用いる加圧成形に供して、フレーク様圧縮物質を得る。フレーク様圧縮物質をハンマーミルを用いて粉砕して、粉砕された物質を２０メッシュの篩で篩にかける。軽無水ケイ酸の４.５ｇ部分およびステアリン酸マグネシウム４.５ｇを篩にかけた物質に加えて、混合する。混合した生成物を、直径７.５ｍｍのダイ／パンチ系を備えた打錠機に付し、それによりそれぞれが１５０ｍｇの重量を有する３,０００個の錠剤を得る。
【００４２】
＜組成物の実施例２＞
コーティング錠剤の調製
処方
本発明の化合物 ５.０ｍｇ
乳糖 ９５.２ｍｇ
トウモロコシでん粉 ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０.４ｍｇ
二酸化チタン １.１ｍｇ
精製タルク ０.７ｍｇ
【００４３】
流動床造粒機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびトウモロコシでん粉１２２.４ｇと混合する。別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇ中に溶解して、結合溶液を調製する。流動床造粒機械を用いて、結合溶液を上の混合物の上に噴霧して、顆粒を得る。ステアリン酸マグネシウムの４.５ｇ部分を得られた顆粒に加えて、混合する。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹系を備えた打錠機に付し、それによりそれぞれが１５０ｍｇの重量を有する、３,０００個の錠剤を得る。
【００４４】
別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の１.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇおよび精製タルク２.１ｇを水７２.６ｇ中に懸濁することにより、コーティング溶液を調製する。High Coatedを用いて、上で調製した３,０００個の錠剤をコーティング溶液でコーティングして、それぞれが１５４.５ｍｇの重量を有する、フィルムコーティング錠剤を得る。
【００４５】
＜組成物の実施例３＞
カプセル剤の調製
処方
本発明の化合物 ５.０ｍｇ
乳糖一水和物 ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素 ２ｍｇ
トウモロコシでん粉 ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１ｋｇ、コロイド二酸化ケイ素１０ｇ、トウモロコシでん粉１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュの篩で篩にかけて、次いで、５,０００個のゼラチンカプセルの中に充填する。
【００４６】
＜組成物の実施例４＞
クリーム剤の調製
処方
本発明の化合物 １％
セチルアルコール ３％
ステアリルアルコール ４％
モノステアリン酸グリセリル ４％
モノステアリン酸ソルビタン ０.８％
モノステアリン酸ソルビタンＰＯＥ ０.８％
流動ワセリン ５％
メチルパラベン ０.１８％
プロピルパラベン ０.０２％
グリセリン １５％
精製水ｃｓｐ． １００％
水中油型エマルジョン・クリームを、慣用の方法を用いて、上で列記した成分で調製する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療的に有用な新しい３−フェニルフラン−２−オンに、それらの作成方法に、それらを含有する医薬組成物に、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)の非選択的阻害が、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)により媒介される、炎症に関連するプロスタグランジンの過剰生産を防止するが、同時に、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)により大きく媒介される特定の組織の健康に必要なプロスタグランジンの基底量を組織から奪い取ることが知られている。非ステロイド性抗炎症薬物は、ＣＯＸの非選択的阻害剤であって、その理由のために、減少した腎血流、減少した血小板機能、消化不良および胃潰瘍形成の副作用を有する。
【０００３】
我々は、特定の３−フェニルフラン−２−オンがＣＯＸ−１に優先して選択的にＣＯＸ−２を阻害しそしてＣＯＸ−２媒介性疾患ならびに、炎症、疼痛、発熱、および喘息のような、それらの症状を、さらに少ない副作用をもって、処置するのに有用であることを今や見出してきている。
【０００４】
したがって、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
の新しい化合物を提供する。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物は、式中で星印(＊)により示される、スルフィニル基の硫黄原子においてキラル中心を有し、その結果二つの異なる鏡像異性体の形で存在する。二つの鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明により包含される。添付の請求項を含む、本明細書中の式(Ｉ)の化合物についての記載は、特記しない限り、それぞれの鏡像異性体ならびに二つの鏡像異性体のラセミのおよびスケール性の混合物を包含する。
【０００６】
本発明の他の態様は：ａ)本化合物の作成方法；ｂ)有効量の当該化合物を含む医薬組成物；ｃ)酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の疾患の処置のための医薬品の製造における当該化合物の使用；およびｄ)その方法が処置を必要とする対象に本発明の化合物の投与を含む、酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の疾患の処置の方法、である。
【０００７】
本発明の特定の個別な化合物は：
(Ｒ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
(Ｓ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
である。
【０００８】
もう一つの態様では、本発明は、スキーム１で図示される式(Ｉ)の化合物の作成のための合成方法を包含し、そして２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノン(ＩＩ)を塩基の存在下でフェニル酢酸(ＩＩＩ)と反応させ、４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(ＩＶ)を得て、それを単離して、次いで、４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(Ｉ)に酸化させることを含む。
【化２】
【０００９】
スキーム(Ｉ)に従って、フェニル酢酸ならびに塩基(例えば炭酸カリウム)およびクラウンエーテルの混合物を、溶媒(例えばアセトニトリル)中の２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノンの懸濁液に加える。混合物を室温で１時間、還流下で２時間攪拌する。溶媒の除去後に、ジクロロメタン(４００ｍｌ)および飽和塩化アンモニウム(３００ｍｌ)を残渣に加える。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で濃縮して、残渣を得て、それをさらに精製して、４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンを得た。
【００１０】
本発明にしたがって、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物の酸化剤との反応により作成される。酸化工程は、非立体特異的な条件下でもしくは立体特異的な条件下でなされ得る。酸化剤は、化合物のラセミ混合物を得ることが望まれるときには、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムであるか、またはスルフィニルのキラル中心において特異的立体配置を有する化合物で富化されている式(Ｉ)の化合物の混合物を得ることが望まれるときには、チタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物である。式(ＩＶ)のメルカプト誘導体および酸化剤との間の反応は、有機溶媒、好ましくは塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物の中で、−２５℃〜４０℃の温度で行われる。塩素化溶媒は、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。Ｃ１−Ｃ４アルコールは、メタノールおよびエタノールから好ましく選択される。好ましい溶媒系は、１,２−ジクロロメタンまたは塩化メチレンのメタノールもしくはエタノールとの混合物である。
【００１１】
第一の場合では、先の工程のメルカプト化合物をメタノールに溶解して、メタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を０℃で滴下して、この混合物をこの温度で２時間、室温で３日間攪拌する。次いで、反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去する。残渣を、クロマトグラフで精製し、灰白色の固体として４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(２.２７ｇ、８１％)を得る。
【００１２】
第二の場合では、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび先の工程のメルカプト化合物を、−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン中のチタニウム テトライソプロポキシドおよび光学活性な酒石酸ジエチル((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)鏡像異性体のいずれか)の攪拌した溶液に順次加える。混合物を−２０℃で５時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの５％水溶液(５０ｍｌ)および塩水で洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、灰白色の固体として、４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンの光学的に純粋な鏡像異性体を得る。
【００１３】
＜薬理学的活性＞
以下の生物学的試験およびデータは本発明をさらに例示する。
ヒト全血中のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性
血液の採取の前の少なくとも７日間はいかなる非ステロイド性抗炎症薬物も摂取していなかった健康なボランティアからの新鮮な血液をヘパリン化チューブ(１ｍｌ当り２０単位のヘパリン)の中に収集した。ＣＯＸ−１活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を５μｌのビークル(ジメチルスルホキシド)もしくは５μｌの試験化合物溶液のいずれかと共に２４時間３７℃でインキュベートした。カルシウムイオノホアのＡ２３１８７(２５μＭ)を、インキュベーションが終了する２０分前に加えた。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＴＸＢ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＬＩＳＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。
【００１４】
５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物をインキュベートすることにより、３回の測定で、化合物の効力を評価した。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００１５】
ＣＯＸ−２活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を、ＣＯＸ−２の発現を誘発するために、ＬＰＳ(１０μｇ／ｍｌ)の存在下で２４時間３７℃でインキュベートした(Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994))。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＰＧＥ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＬＩＳＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物(５μｌアリコート)をＬＰＳの存在下で２４時間インキュベートすることにより、３回の測定で、阻害剤の効力を調べた。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００１６】
生物学的アッセイから得られた結果を表１に示し、４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンのラセミ混合物で得られたＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害を示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
表１に示すように、３−フェニルフラン−２−オン(Ｉ)は強力でかつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤である。かくして、本発明の化合物は、好ましくは哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトのＣＯＸ−２の選択的な阻害剤である。
【００１９】
本発明の化合物はまた好ましくは、哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトのＣＯＸ−１に対して低度の阻害活性を有する。阻害活性は、例えば上述のように、インビトロ・アッセイにより典型的に測定され得る。本発明の化合物はまた、予想外の薬物動態プロフィールを示した。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、ＣＯＸ−２について５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、さらに好ましくは５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物はまた、ＣＯＸ−１について１０μＭより大きい、好ましくは２０μＭより大きいＩＣ５０値を有する。ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の阻害についての選択性の指標として、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ５０値の比は好ましくは１０より大きい。
【００２１】
本発明はさらに、ヒトもしくは動物の身体の治療による処置の、特に疼痛、発熱または炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置のための方法における使用のために式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、疼痛、発熱または炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌の予防もしくは処置のための医薬品の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくはその他のウイルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、手術および歯科手技後の傷害、ならびに関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を含む種々の症状の疼痛、発熱ならびに炎症の緩和に有用である。それらはまた、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎のような皮膚炎症性障害の処置に使用され得る。加えて、そのような化合物は、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置に使用され得る。
【００２４】
式(I)の化合物はまた、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害し、それ故に月経困難症、早産、喘息および気管支炎の処置に使用され得る。
【００２５】
式(I)の化合物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸症候群および過敏性腸症候群、胃腸出血および凝固障害を含む胃腸障害、腎疾患(例えば腎機能障害)を持つ患者、手術前もしくは抗凝固剤を使用中の患者、ならびに非ステロイド性抗炎症薬物誘発性喘息に感受性の患者の処置のような、特にそのような非ステロイド性抗炎症薬物が禁忌とされ得る場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬物に対する代替品として使用されることができる。
【００２６】
化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎および心筋虚血のような疾患における炎症を処置するのにさらに使用されることができる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であって、それにより上で列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患を処置するのに有用である。
【００２７】
したがって、本発明の化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物は、ヒトの身体の障害の処置の方法に使用され得て、それはそのような処置を必要とする患者にそのような化合物の有効量を投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、担体もしくは希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈がされるかどうかに依存して、組成物の重量に対して０.００１重量％〜９９重量％、好ましくは０.０１重量％〜９０重量％を含み得る。
好ましくは、組成物は、経口の、局所的の、鼻腔内の、吸入の、直腸内の、経皮のもしくは注射の投与に適する形に作り上げられる。
【００２９】
活性化合物と混合して、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体で周知であって、使用される実際の賦形剤は、意図する組成物を投与する方法にとりわけ依存する。
【００３０】
本発明の組成物は、注射のおよび経口の投与に好ましく適合させる。この場合には、経口の投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤または混合液、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁剤のような、液体製剤の形をとり得るが、全てが本発明の化合物を含有する；そのような製剤は当分野で周知の方法により作成される。
【００３１】
組成物の調製に使用され得る希釈剤には、望まれれば、着色剤もしくは矯味剤と一緒に、活性成分と混和可能な液体のおよび固体の希釈剤が含まれる。錠剤もしくはカプセル剤は、２ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を便利に含有し得る。
【００３２】
経口の使用に適合させた液体組成物は、溶液剤もしくは懸濁剤の形であり得る。溶液剤は、例えば、シロップ剤を形成するためのショ糖と組み合わせた活性化合物の水溶液であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは矯味剤と一緒に、水と組み合わせた本発明の不溶性活性化合物を含み得る。
【００３３】
非経口の注射用の組成物は、凍結乾燥され得るかもしくはされ得ない、かつパイロジェンフリーの水性媒体もしくは他の適切な非経口の注射液体の中に溶解され得る本発明の化合物から調製され得る。
有効な用量は、通常は一日当り１０〜６００ｍｇの活性成分の範囲にある。一日投与量は、一日当り一つもしくはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置に投与され得る。
【００３４】
本発明は、本発明の範囲を決して限定しない、以下の作成および実施例により例示される。
【００３５】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計で記録された。融点は、Perkin Elmer DSC-7装置を用いて記録された。旋光度は、Perkin Elmer 241MC旋光計で測定された。鏡像異性純度は、ダイオードアレー検出器および溶融シリカの毛管(５６ｃｍの経度、５０ミクロンの内径)を用いて、Agilent 3D (Agilent Technologies, Waldbronn, Germany)で、毛管電気泳動により測定された。使用された条件は以下であった：緩衝液(トリエタノールアミンでｐＨ３.０に調節されたリン酸２０ｍＭ，置換度７のスルホブチルエーテルシクロデキストリン(ＳＢＥ−７ＣＤ)、１０％アセトニトリル)；電圧(３０ｋＶ, 負の極性)；温度(２０℃)；波長(２００ｎｍ(１５ｎｍのバンド幅), 標準４００ｎｍ(８０ｎｍのバンド幅))。
【実施例】
【００３６】
実施例：
＜作成１＞
４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
アセトニトリル(７０ｍｌ)中の２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノン(３.１８ｇ、１３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、フェニル酢酸(１.７７ｇ)、１８−クラウン−６(０.０１４ｇ)および炭酸カリウム(３.２２ｇ)を加えた。混合物を室温で１時間、還流下で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、ジクロロメタン(４００ｍｌ)および飽和塩化アンモニウム(３００ｍｌ)を残渣に加えた。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶出して精製した。４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オンがオレンジ色の固体として得られた(２.３１ｇ、６３％)。
δ (DMSO): 2.47 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.23-7.45 (m, 9H)。
【００３７】
＜実施例１＞
４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
メタノール(３１ｍｌ)中の作成１の表題化合物(１.８０ｇ、６.４ｍｍｏｌ)の溶液に、水(１５ｍｌ)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(１.３６ｇ)の溶液を０℃で滴下して、この混合物をこの温度で２時間、室温で３日間攪拌した。次いで、反応物を水の中に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール／酢酸(７８／１７／３／２)を溶出液として精製した。４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(２.２７ｇ、８１％)が灰白色の固体として得られた。
融点：１４９〜１５０℃
δ (DMSO): 2.76 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００３８】
＜実施例２＞
(Ｒ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(鏡像異性体１ａ)
−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン(２５ｍｌ)中のチタニウム テトライソプロポキシド(１.０５ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ)および(Ｒ,Ｒ)−酒石酸ジエチル(２.４５ｍｌ、１４.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシド ５.５Ｍ(１.２９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ)および作成１の表題化合物(１.０ｇ、３.５ｍｍｏｌ)を順次加えた。混合物を−２０℃で５時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの５％水溶液(５０ｍｌ)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール(９５／５)を溶出液として精製した。鏡像異性体１ａの形で４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(０.４８ｇ、４５％、１００％ｅｅ)が灰白色の固体として得られた。
[α]D22 = +93.1 (c 0.25, MeOH)
融点：１４９〜１５０℃
δ (DMSO): 2.76 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００３９】
＜実施例３＞
(Ｓ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン(鏡像異性体１ｂ)
実施例２で記述された手順により、作成１の表題化合物および(Ｓ,Ｓ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体(６３％、９３.４％ｅｅ)として鏡像異性体１ｂの形で得られた。
[α]D22 = -82.3 (c 0.25, MeOH)
融点：１４９〜１５０℃
δ (DMSO): 2.76 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００４０】
組成物の実施例：
＜組成物の実施例１＞
錠剤の調製
処方
本発明の化合物 ５.０ｍｇ
乳糖 １１３.６ｍｇ
微結晶性セルロース ２８.４ｍｇ
軽無水ケイ酸 １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ
【００４１】
混合機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶性セルロース８５.２ｇと混合する。混合物をローラーコンパクターを用いる加圧成形に供して、フレーク様圧縮物質を得る。フレーク様圧縮物質をハンマーミルを用いて粉砕して、粉砕された物質を２０メッシュの篩で篩にかける。軽無水ケイ酸の４.５ｇ部分およびステアリン酸マグネシウム４.５ｇを篩にかけた物質に加えて、混合する。混合した生成物を、直径７.５ｍｍのダイ／パンチ系を備えた打錠機に付し、それによりそれぞれが１５０ｍｇの重量を有する３,０００個の錠剤を得る。
【００４２】
＜組成物の実施例２＞
コーティング錠剤の調製
処方
本発明の化合物 ５.０ｍｇ
乳糖 ９５.２ｍｇ
トウモロコシでん粉 ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０.４ｍｇ
二酸化チタン １.１ｍｇ
精製タルク ０.７ｍｇ
【００４３】
流動床造粒機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびトウモロコシでん粉１２２.４ｇと混合する。別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇ中に溶解して、結合溶液を調製する。流動床造粒機械を用いて、結合溶液を上の混合物の上に噴霧して、顆粒を得る。ステアリン酸マグネシウムの４.５ｇ部分を得られた顆粒に加えて、混合する。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹系を備えた打錠機に付し、それによりそれぞれが１５０ｍｇの重量を有する、３,０００個の錠剤を得る。
【００４４】
別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の１.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇおよび精製タルク２.１ｇを水７２.６ｇ中に懸濁することにより、コーティング溶液を調製する。High Coatedを用いて、上で調製した３,０００個の錠剤をコーティング溶液でコーティングして、それぞれが１５４.５ｍｇの重量を有する、フィルムコーティング錠剤を得る。
【００４５】
＜組成物の実施例３＞
カプセル剤の調製
処方
本発明の化合物 ５.０ｍｇ
乳糖一水和物 ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素 ２ｍｇ
トウモロコシでん粉 ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１ｋｇ、コロイド二酸化ケイ素１０ｇ、トウモロコシでん粉１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュの篩で篩にかけて、次いで、５,０００個のゼラチンカプセルの中に充填する。
【００４６】
＜組成物の実施例４＞
クリーム剤の調製
処方
本発明の化合物 １％
セチルアルコール ３％
ステアリルアルコール ４％
モノステアリン酸グリセリル ４％
モノステアリン酸ソルビタン ０.８％
モノステアリン酸ソルビタンＰＯＥ ０.８％
流動ワセリン ５％
メチルパラベン ０.１８％
プロピルパラベン ０.０２％
グリセリン １５％
精製水ｃｓｐ． １００％
水中油型エマルジョン・クリームを、慣用の方法を用いて、上で列記した成分で調製する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
の化合物、その二つの鏡像異性体のそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミのおよびスケール性の混合物。
【請求項２】
(Ｒ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
(Ｓ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
の一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(ＩＶ)
【化２】
の化合物を酸化剤と反応させる、
式(Ｉ)
【化３】
の化合物の作成方法。
【請求項４】
酸化剤が：
(ａ)ラセミのスルフィニル混合物を得ようとするときにはメタ過ヨウ素酸ナトリウム；または、
(ｂ)鏡像異性的に富化した式(Ｉ)の化合物を得ることが望まれるときにはチタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)のもしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物
のいずれかである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
反応が塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物の中で起こる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩素化溶媒が１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
医薬品としての使用のための請求項１に定義されたような式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置における使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置のための医薬品の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
医薬品が疼痛、発熱もしくは炎症の処置における使用のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌もしくは神経変性疾患の予防または処置のためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
病理学的症状または疾患が疼痛、発熱、炎症、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患に罹っている対象を処置する方法であって、その方法が当該対象に請求項１または２のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
病理学的症状または疾患が疼痛、発熱もしくは炎症、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮、結腸直腸癌または神経変性疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
の化合物、その二つの鏡像異性体のそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミのおよびスケール性の混合物。
【請求項２】
(Ｒ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
(Ｓ)−４−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−フェニルフラン−２(５Ｈ)−オン
の一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(ＩＶ)
【化２】
の化合物を酸化剤と反応させる、
式(Ｉ)
【化３】
の化合物の作成方法。
【請求項４】
酸化剤が：
(ａ)ラセミのスルフィニル混合物を得ようとするときにはメタ過ヨウ素酸ナトリウム；または、
(ｂ)鏡像異性的に富化した式(Ｉ)の化合物を得ることが望まれるときにはチタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)のもしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物
のいずれかである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
反応が塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物の中で起こる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩素化溶媒が１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
医薬品としての使用のための請求項１に定義されたような式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置における使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置のための医薬品の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
医薬品が疼痛、発熱もしくは炎症の処置における使用のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌もしくは神経変性疾患の予防または処置のためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
病理学的症状または疾患が疼痛、発熱、炎症、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患に罹っている対象を処置する方法であって、その方法が当該対象に請求項１または２のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
病理学的症状または疾患が疼痛、発熱もしくは炎症、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮、結腸直腸癌または神経変性疾患である、請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１７５６１（Ｐ２００６−５１７５６１Ａ）
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１８１６（Ｐ２００６−５０１８１６）
【出願日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１２９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０５７
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル プロデスファルマ ソシエダッド アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＭＩＲＡＬＬ−ＰＲＯＤＥＳＦＡＲＭＡ ＳＯＳＩＥＤＡＤ ＡＮＯＮＩＭＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１２９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０５７
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル プロデスファルマ ソシエダッド アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＭＩＲＡＬＬ−ＰＲＯＤＥＳＦＡＲＭＡ ＳＯＳＩＥＤＡＤ ＡＮＯＮＩＭＡ
【Ｆターム（参考）】
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