IL−6に対する抗体およびその使用
本発明は、疾病を予防もしくは治療するために、またはそれを必要とする患者の生存率もしくは生活の質を改善するために、IL−6への結合特異性を有するAb1抗体または抗体フラグメント等のIL−6拮抗剤を使用する治療方法を対象とする。好ましい実施形態では、これらの患者は、治療前に、上昇した血清C反応性タンパク質レベル、低下した血清アルブミンレベル、上昇したDダイマーもしくは他の凝固カスケード関連タンパク質、悪液質、発熱、虚弱、および/または疲労を示す(またはそれらを発症する危険性のある)ものを含む。主題の療法はまた、化学療法、抗凝固剤、スタチン等の他の活性物質の投与を含み得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
IL−6に関連する疾病または状態を阻止、治療、または診断する方法であって、それを必要とする対象へのAb1抗体または抗体フラグメントの投与を含み、Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、中ストリンジェンシー条件下で、配列番号723の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または高ストリンジェンシー条件下で、配列番号723の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700の前記ポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドと、中ストリンジェンシー条件下で、配列番号700の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または高ストリンジェンシー条件下で、配列番号700の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗する、方法。
【請求項2】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内に1つ以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記軽鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、前記ドナー配列は、配列番号2、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類軽鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの軽鎖、を含み、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記重鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して前記重鎖フレームワーク領域内に1つ以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記重鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、前記ドナー配列は、配列番号3、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類重鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの重鎖を含み、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも81.8%の同一性(11個の残基中少なくとも9個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも71.4%の同一性(7個の残基中少なくとも5個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも60%の同一性(5個の残基中少なくとも3個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも87.5%の同一性(16個の残基中少なくとも14個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つおよび前記重鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つを含む、請求項6〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
IL−6に関連する疾病または状態を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象へのAb1抗体または抗体フラグメントの投与を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗する、方法。
【請求項10】
IL−6に関連する疾病または状態を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象へのAb1抗体または抗体フラグメントの投与を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗する、方法。
【請求項11】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記軽鎖および重鎖CDRポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、キャメルボディ、またはナノボディを含む抗体または抗体フラグメント中に含まれる、請求項9〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域中のフレームワーク領域(FR)1、2、3、および4は、それぞれ、修飾されないか、または配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体のそれぞれ軽鎖または重鎖の対応するFR残基での多くとも2または3個のヒトFR残基の置換によって修飾された、ヒトFRであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで及ぶ配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の前記サブ配列に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト軽鎖FR4は、配列番号2に含有される親ウサギ抗体軽鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで及ぶ配列番号3の親ウサギ抗体重鎖のサブ配列に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR4は、配列番号3に含有される親ウサギ抗体重鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来している、請求項9〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約22日間の生体内半減期を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約25日間の生体内半減期を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約30日間の生体内半減期を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)、または10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、配列番号702および配列番号704のポリペプチドまたは配列番号2および配列番号3のポリペプチドから本質的に成る抗IL−6抗体と同一の線状もしくは立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、同一の線状もしくは立体構造エピトープへの前記結合および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対する競合は、前記天然ヒトIL−6ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認され、配列番号1のアミノ酸残基37−51、アミノ酸残基70−84、アミノ酸残基169−183、アミノ酸残基31−45、および/またはアミノ酸残基58−72をそれぞれ包囲するものから選択されるIL−6フラグメントに含まれる1つ以上の残基を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変化させるように修飾されたFc領域を含有する、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含んでいる、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18、またはIgG19に由来する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性は、
低下した血清アルブミン、上昇したC反応性タンパク質(「CRP」)、疲労、発熱、食欲不振(食欲喪失)、体重減少、悪液質、虚弱、低下したグラスゴー予後スコア(「GPS」)、上昇した血清Dダイマー、異常な凝固プロファイル、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体内活性である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性のうちの1つ以上は、
T1165細胞の増殖の刺激、IL−6のIL−6Rへの結合、gp130シグナル伝達糖タンパク質の活性化(二量体化)、IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成、ヒトIL−6受容体を発現するように修飾されるHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体外活性である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記細胞は、哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞、および昆虫細胞から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記細胞は酵母細胞である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記細胞は二倍体酵母細胞である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記酵母細胞はピチア酵母である、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
IL−6に関連する前記疾病または状態は、癌、凝固亢進に関連する疾病または状態、上昇した血清CRPに関連する疾病または状態、低アルブミン血症に関連する疾病または状態、炎症性疾患、ウイルス性疾患、消耗症候群、自己免疫疾患、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
IL−6に関連する前記疾病または状態は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、線維筋痛、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、鳥インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症反応症候群(SIRS)を含んでいる、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
凝固亢進に関連する前記疾病または状態は、癌、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術による血栓形成、長期床上安静、長期不動化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠動脈閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範囲肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範囲腸骨大腿骨静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧症、心拍出量の低下、血管抵抗の低下、肺高血圧症、肺コンプライアンスの低下、白血球減少症、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、ヘパリン起因性血小板減少症および血栓症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症に対する遺伝的感受性、第V因子ライデン、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、心的外傷、骨折、火傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
上昇した血清CRPに関連する前記疾病または状態は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、血管炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、単離したCNS血管炎、チャーグ−ストラウス動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、リウマチ性血管炎、クリオグロブリン血症、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病、高安動脈炎、虚血性心疾患、脳梗塞、多発性硬化症、敗血症、ウイルス感染に続発する血管炎、バージャー病、癌、進行癌、変形性関節症、全身性硬化症、クレスト症候群、ライター症候群、骨パジェット病、シェーグラン症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、家族性地中海熱、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、白斑、円形脱毛症、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性慢性活動性肝炎、アルコール性肝硬変、BおよびC型肝炎を含むウイルス性肝炎、他の臓器特異的自己免疫疾患、熱傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、他のアレルギー性状態、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
低アルブミン血症に関連する前記疾病または状態は、癌、進行癌、関節リウマチ、エイズ、心臓病、肝疾患、脱水症、栄養障害、鉛曝露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経虚弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾性疾患、強直性脊椎炎、成長障害(成長停滞)、炎症性腸疾患、セリアック病、心的外傷、火傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34〜38のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象は、次の症状:
低下した血清アルブミン、上昇した血清C反応性タンパク質(「CRP」)、疲労、発熱、食欲不振(食欲喪失)、体重減少、悪液質、虚弱、低下したグラスゴー予後スコア(「GPS」)、上昇した血清Dダイマー、異常な凝固プロファイル、およびそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を示しているか、または発症する危険性がある、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記症状は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、同時に、または後で、前記対象に投与される別の治療薬の副作用である、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、上昇したIL−6に関連する1つ以上の症状の予防または治療のために、治療的に有効な量で投与される、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記治療的に有効な量は、受容対象の体重の1kg当たり約0.1〜20mgである、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記Ab1抗体の投与後に前記症状を評価するために前記対象を監視することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
前記症状は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与前に示される、請求項41に記載の方法。
【請求項47】
前記症状は、Ab1抗体投与の約1〜5週間以内に改善または正常な状態に回復される、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
その後前記症状は、2回の連続したAb1抗体投与の間の全期間中、改善したままである、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記対象の凝固プロファイルは、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン抗トロンビンIII複合体、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびフォンヴィレブランド因子のうちの1つ以上の前記対象の血清レベルの測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項50】
前記対象の凝固プロファイルは、凝固能の機能的測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項51】
凝固能の前記機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、前記対象のINRが約0.9未満の場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項53】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、前記対象のINRが約0.5未満の場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項54】
前記対象のINRが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与して4週間以内に、約0.9を超えて上昇する、請求項52〜53のいずれかに記載の方法。
【請求項55】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の血清Dダイマーレベルを測定することと、前記対象の血清Dダイマーレベルが正常基準範囲を超える場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項56】
前記対象の血清Dダイマーレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与して4週間以内に、前記正常基準範囲の上限未満に低下する、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記対象の凝固プロファイルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項58】
前記対象の凝固プロファイルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の約2週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項59】
前記対象の凝固プロファイルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与してから約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の体温を測定することと、前記対象の体温が約38℃より高い場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項61】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の体重を測定することと、前記対象の体重が約30日以内に約5%以上減少する場合に、または前記対象の除脂肪体重指数が約17kg/m2未満(男性対象)または約14kg/m2未満(女性対象)である場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項62】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の筋力を測定することと、および前記対象の筋力が約30日以内に約20%を超えて減少した場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項63】
前記対象において、悪液質、虚弱、疲労、および/または発熱の長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項64】
前記対象の体重が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の約4週間以内に約1キログラム上昇する、請求項41に記載の方法。
【請求項65】
前記対象の悪液質が、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約4週間以内に、測定可能な程度に改善する、請求項41に記載の方法。
【請求項66】
前記対象の悪液質は、前記対象の全体重、除脂肪体重、除脂肪体重指数、および/または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記対象の体重の測定は、前記対象の腫瘍および/または血管外液貯留の前記推定体重を考慮しないもの(差し引いたもの)である、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記対象の悪液質は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約8週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
前記対象の虚弱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約2週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項70】
前記対象の虚弱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
前記対象の疲労は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約1週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項72】
前記対象の疲労は、前記FACIT−F FS試験によって測定される、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記対象のFACIT−F FSスコアは、少なくとも約10点改善される、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
前記対象の疲労は、抗IL−6抗体投与の約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項71に記載の方法。
【請求項75】
前記対象の発熱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約1週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項76】
前記対象の発熱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、上昇した血清CRPレベルを示す、請求項41に記載の方法。
【請求項78】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、低下した血清アルブミンレベルを示す、請求項41に記載の方法。
【請求項79】
前記対象のグラスゴー予後スコア(GPS)が改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項80】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の血清CRPレベルを測定することと、前記対象の血清CRPレベルが少なくとも約5mg/Lである場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項81】
前記対象の血清CRPレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の1週間以内に、約10mg/L未満に減少する、請求項41に記載の方法。
【請求項82】
前記対象の血清CRPレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の1週間以内に、約5mg/L未満に減少する、請求項41に記載の方法。
【請求項83】
前記対象の血清CRPレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の1週間以内に、約1mg/L未満に減少する、請求項41に記載の方法。
【請求項84】
前記対象の血清CRPレベルの長期減少をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項85】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の14日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項86】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の21日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項87】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の28日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項88】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の35日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項89】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の42日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項90】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の49日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項91】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の56日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項92】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の血清アルブミンレベルを測定すること、および前記対象の血清アルブミンレベルが約35g/L未満の場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項93】
前記対象の血清アルブミンレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の約5週間以内に、約35g/Lを超えて増加する、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
前記対象の血清アルブミンレベルの長期増加をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項95】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の42日後に、前記対象の血清アルブミンレベルは、35g/Lを超えたままである、請求項94に記載の方法。
【請求項96】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の49日後に、前記対象の血清アルブミンレベルは、35g/Lを超えたままである、請求項94に記載の方法。
【請求項97】
b1抗体または抗体フラグメント投与の56日後に、前記対象の血清アルブミンレベルは、35g/Lを超えたままである、請求項94に記載の方法。
【請求項98】
前記対象の血清アルブミンレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与してから約5週間以内に、約5g/L増加する、請求項41に記載の方法。
【請求項99】
凝固プロファイルを評価するために監視することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項100】
前記対象は、治療前に血清Dダイマーレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項101】
前記対象は、治療前に血清C反応性タンパク質(CRP)レベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項102】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約4週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項1〜101のいずれかに記載の方法。
【請求項103】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約8週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項102に記載の方法。
【請求項104】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約12週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約16週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項104に記載の方法。
【請求項106】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6を発現する疾病部位の検出のために、診断的に有効な量を投与される、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項107】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6を発現する疾病部位での前記抗体の検出を促進する放射性核種、蛍光色素分子、または他の検出可能な標識に、直接的または間接的に結合される、請求項106に記載の方法。
【請求項108】
IL−6を発現する腫瘍または腫瘍転移を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項109】
IL−6を発現する細胞に関連する炎症部位の存在を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項110】
適切な治療計画の設計を促進するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項111】
前記治療計画は、放射線治療、化学療法、またはそれらの組み合わせを含む、請求項106に記載の方法。
【請求項112】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬、またはそれらの任意の組み合わせを含む別の治療薬と共投与される、請求項1〜101のいずれかに記載の方法。
【請求項113】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、白金、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよび酒石酸ビノレルビン)、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン(例えばIL−12またはIL−2)、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、アービタックス(商標)、アバスチン(商標)、ペルツズマブ抗CD20抗体、リツキサン(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、ハーセプチン(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
前記抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項115】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項116】
前記別の治療薬は、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロンガンマ、インターロイキン1アルファ、インターロイキン1ベータ、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病抑制因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の拮抗剤である、請求項112に記載の方法。
【請求項117】
前記抗悪液質剤は、カンナビス、ドロナビノール(Marinol(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項118】
前記制吐剤または鎮吐剤は、5−HT3受容体拮抗剤、アジョワン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、アプレピタント、ベンゾジアゼピン系薬、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カンナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(Gravol(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン拮抗剤、ドキシラミン、ドロナビノール(Marinol(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、nk1受容体拮抗剤、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドミド、グレリンアゴニスト、ミオスタチン拮抗剤、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アンジオテンシンAII拮抗剤、ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項119】
前記別の治療薬は、タモキシフェン、BCL−2拮抗剤、エストロゲン、ビスホスホネート、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、アレンドロン酸ナトリウム(フォサマックス)、リセドロン酸(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロン酸(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮増殖因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート/ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサール、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチラート、サリチルアミド、サリチル酸、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、抗生物質は、アミカシン、アミノグルコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アザクタム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェナイド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントジル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルフォンアミド、タイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、活性薬剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含む。抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス性固定用量配合剤、抗レトロウイルス性相乗的エンハンサー、アルビドル、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、インターフェロンタイプI、インターフェロンタイプII、インターフェロンタイプIII、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項120】
前記細胞毒性剤、化学療法剤、または免疫抑制剤は、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソウレア、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アレファセプト、アリトレチノイン、アルキルスルホン酸、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/アミノレブリン酸メチル、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネジオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、有糸分裂阻害剤、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸代謝拮抗剤、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、亜ヒ酸、アセリズマブ、アスパラギナーゼ、アスパラギン枯渇剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ、アトラセンタン、アバスチン(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス−212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリチアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/ベイシジン抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/Lセレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズマブペゴール、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、シスジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルヒチン、補体成分5抗体、銅−67(67Cu)、副腎皮質ステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シクロソスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス、デメコルチン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNA ポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラル、EGFR拮抗剤、エレスクロモール、エルサミトルシン、エルシリモマブ、エメチン、エンドセリン受容体拮抗剤、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、アービタックス(商標)、エルリズマブ、エストラムスチン、エタネルセプト、臭化エチジウム、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、ホテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(67Ga)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、ハーセプチン(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシ尿素、低メチル化剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1拮抗剤、IL−1受容体拮抗剤、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗剤、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMP脱水素酵素阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドミド、レルデリムマブ、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管会合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブCD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアヤレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタクセル、オテリキシツマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ、PDGF拮抗剤、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピクサントロン、プラチン、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線治療、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム188(188Re)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、リシン、リロナセプト、リツキサン(登録商標)、ロベリズマブ、ルビテカン、ルプリズマブ、サマリウム153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗剤、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン、タキソール、テガフール、テリモマブアリトクス、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオテパクロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ、チミジル酸合成酵素阻害剤、チアゾフリン、ティピファニブ、Tリンパ球抗体、TNF拮抗剤、TNF抗体、TNF融合タンパク質、TNF受容体融合タンパク質、TNFアルファ阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアゼン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ、VEGF拮抗剤、ベパリモマブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビジリズマブ、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジロートン、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項121】
前記別の活性剤は、TNFアルファ、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFNアルファ、IFN−ガンマ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞増殖因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の1つ以上のアゴニスト、拮抗剤、またはモジュレータである、請求項112に記載の方法。
【請求項122】
前記IL−6拮抗剤は、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンス核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項123】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項124】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックド核酸、モルフォリノ(ホスホロジアミダイトモルフォリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項125】
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、前述のうちのいずれかのIL−6結合フラグメント、前述のうちのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項126】
前記IL−6拮抗剤ポリペプチドは、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38 MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、およびSYKからなる群から選択される配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項127】
前記フラグメントは、少なくとも40アミノ酸長である、請求項126に記載の方法。
【請求項128】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項129】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期増加成分に結合される、請求項112に記載の方法。
【請求項130】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記別の治療薬の1つ以上に、直接的または間接的に結合される、請求項112〜129のいずれかに記載の方法。
【請求項131】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接的または間接的に結合される、請求項1〜101のいずれかに記載の方法。
【請求項132】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、生物発光物質、放射性物質、化学発光成分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリン、ダンシルクロリド、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項131に記載の方法。
【請求項133】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1つ以上の核酸の形で、前記対象に投与される、請求項1〜30または請求項34〜128のいずれかに記載の方法。
【請求項134】
前記1つ以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、陽イオン性脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体として、前記受容者に導入される、請求項133に記載の方法。
【請求項135】
前記1つ以上の核酸は、酵母または好ましいヒトコドンから成る、請求項133に記載の方法。
【請求項136】
前記1つ以上の核酸はベクターから成る、請求項133に記載の方法。
【請求項137】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項136に記載の方法。
【請求項138】
前記1つ以上の核酸は、配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項133に記載の方法。
【請求項139】
前記Ab1抗体は、
(a)配列番号709および配列番号657、配列番号702および配列番号704、配列番号706および配列番号708、配列番号20および配列番号19、または配列番号2および配列番号3を含む、軽鎖および重鎖ポリペプチド、
(b)(a)のうちのいずれかの前記ポリペプチドに対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリペプチド、
(c)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、中度または高度ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ハイブリッド形成するポリヌクレオチド、
(d)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリヌクレオチド、
(e)(c)または(d)のうちのいずれかの前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、を含む、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項140】
Ab1抗体および別の治療化合物を含む治療組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号709に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723の前記ポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、中ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、高ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、を含む、軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700の前記ポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、中ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと、配列番号700の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、高ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、を含む、重鎖ポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、およびIL−6に関連する1つ以上の活性を拮抗し、
前記別の治療化合物は、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、別の治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療組成物。
【請求項141】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して前記軽鎖フレームワーク領域内に1つ以上の置換を含む、請求項140に記載の組成物。
【請求項142】
前記軽鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であって、前記ドナー配列は、配列番号2、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類軽鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの軽鎖を含み、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項141に記載の組成物。
【請求項143】
前記重鎖ポリペプチドは、配列番号657の前記重鎖フレームワーク領域配列に対して前記重鎖フレームワーク領域内で1つ以上の置換を含む、請求項142に記載の組成物。
【請求項144】
前記重鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であって、前記ドナー配列は、配列番号3、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類重鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの重鎖を含んでおり、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、および
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項143に記載の組成物。
【請求項145】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項140〜144のいずれかに記載の組成物。
【請求項146】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも81.8%の同一性(11個の残基中少なくとも9個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも71.4%の同一性(7個の残基中少なくとも5個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも60%の同一性(5個の残基中少なくとも3個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも87.5%の同一性(16個の残基中少なくとも14個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項140〜144のいずれかに記載の組成物。
【請求項147】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つおよび前記重鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つを含む、請求項145〜146のいずれかに記載の組成物。
【請求項148】
Ab1抗体および別の治療化合物を含む治療組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む、2つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む、2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、およびIL−6に関連する1つ以上の活性を拮抗し、
前記別の治療化合物は、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、別の治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療組成物。
【請求項149】
Ab1抗体および別の治療化合物を含む治療組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1と、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2と、
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3と、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む、2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、およびIL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗し、
前記別の治療化合物は、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、別の治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療組成物。
【請求項150】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148〜149のいずれかに記載の組成物。
【請求項151】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148〜149のいずれかに記載の組成物。
【請求項152】
前記軽鎖および重鎖CDRポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、キャメルボディ、またはナノボディを含む抗体または抗体フラグメントに含まれる、請求項144〜147のいずれかに記載の組成物。
【請求項153】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの前記可変軽鎖および重鎖領域内の前記フレームワーク領域(FR)1、2、3、および4は、それぞれ、非修飾である、またはそれぞれ、配列番号2および配列番号3の前記親ウサギ抗体軽鎖または重鎖の前記対応するFR残基による、多くとも2または3つのヒトFR残基の置換によって各々修飾されたヒトFRであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで拡張する配列番号2の前記親ウサギ抗体軽鎖の前記部分列に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト軽鎖FR4は、配列番号2に含有される前記親ウサギ抗体軽鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで拡張する配列番号3の前記親ウサギ抗体重鎖の前記部分列に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR4は、配列番号3に含有される前記親ウサギ抗体重鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来している、請求項148〜151のいずれかに記載の組成物。
【請求項154】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約22日間の生体内半減期を有する、請求項140〜153のいずれかに記載の組成物。
【請求項155】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約25日間の生体内半減期を有する、請求項140〜153のいずれかに記載の組成物。
【請求項156】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約30日間の生体内半減期を有する、請求項140〜153のいずれかに記載の組成物。
【請求項157】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル濃度未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)、または10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項140〜156のいずれかに記載の組成物。
【請求項158】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、配列番号702および配列番号704のポリペプチドまたは配列番号2および配列番号3のポリペプチドから本質的に成る抗IL−6抗体と同一の線状もしくは立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項140〜157のいずれかに記載の組成物。
【請求項159】
無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の、同一の線状もしくは立体構造エピトープへの前記結合および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対する競合は、前記天然ヒトIL−6ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認され、配列番号1のアミノ酸残基37−51、アミノ酸残基70−84、アミノ酸残基169−183、アミノ酸残基31−45、および/またはアミノ酸残基58−72をそれぞれ包含するものから選択されるIL−6フラグメントに含まれる1つ以上の残基を含む、請求項158に記載の組成物。
【請求項160】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項140〜159のいずれかに記載の組成物。
【請求項161】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変化させるために修飾されたFc領域を含有する、請求項140〜159のいずれかに記載の組成物。
【請求項162】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項140〜161のいずれかに記載の組成物。
【請求項163】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含む、請求項140〜162のいずれかに記載の組成物。
【請求項164】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項140〜163のいずれかに記載の組成物。
【請求項165】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18、またはIgG19に由来する、請求項164に記載の組成物。
【請求項166】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性は、
低下した血清アルブミン、上昇したC反応性タンパク質(「CRP」)、疲労、発熱、食欲不振(食欲喪失)、体重減少、悪液質、虚弱、低下したグラスゴー予後スコア(「GPS」)、上昇した血清Dダイマー、異常な凝固プロファイル、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体内活性である、請求項140〜165のいずれかに記載の組成物。
【請求項167】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性の1つ以上は、
T1165細胞の増殖の刺激、IL−6のIL−6Rへの結合、前記gp130シグナル伝達糖タンパク質の活性化(二量体化)、IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成、ヒトIL−6受容体を発現するために修飾されるHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体外活性である、請求項140〜165のいずれかに記載の組成物。
【請求項168】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項140〜167のいずれかに記載の組成物。
【請求項169】
前記細胞は、哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞、および昆虫細胞から選択される、請求項168に記載の組成物。
【請求項170】
前記細胞は酵母細胞である、請求項169に記載の組成物。
【請求項171】
前記細胞は二倍体酵母細胞である、請求項170に記載の組成物。
【請求項172】
前記酵母細胞はピチア酵母である、請求項171に記載の組成物。
【請求項173】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬、またはそれらの任意の組み合わせを含む別の治療薬と共投与される、請求項140〜172のいずれかに記載の組成物。
【請求項174】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、白金、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよび酒石酸ビノレルビン)、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン(例えばIL−12またはIL−2)、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、アービタックス(商標)、アバスチン(商標)、ペルツズマブ抗CD20抗体、リツキサン(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、ハーセプチン(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項175】
前記抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項176】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項177】
前記別の治療薬は、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロンガンマ、インターロイキン1アルファ、インターロイキン1ベータ、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病抑制因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の拮抗剤である、請求項173に記載の組成物。
【請求項178】
前記抗悪液質剤は、カンナビス、ドロナビノール(Marinol(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項179】
前記制吐剤または鎮吐剤は、5−HT3受容体拮抗剤、アジョワン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、アプレピタント、ベンゾジアゼピン系薬、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カンナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(Gravol(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン拮抗剤、ドキシラミン、ドロナビノール(Marinol(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、nk1受容体拮抗剤、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドミド、グレリンアゴニスト、ミオスタチン拮抗剤、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アンジオテンシンAII拮抗剤、ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項180】
前記別の治療薬は、タモキシフェン、BCL−2拮抗剤、エストロゲン、ビスホスホネート、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、アレンドロン酸ナトリウム(フォサマックス)、リセドロン酸(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロン酸(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮増殖因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート/ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサール、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチラート、サリチルアミド、サリチル酸、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、抗生物質は、アミカシン、アミノグルコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アザクタム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェナイド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントジル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルフォンアミド、タイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含む。活性薬剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス性固定用量配合剤、抗レトロウイルス性相乗的エンハンサー、アルビドル、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、インターフェロンタイプI、インターフェロンタイプII、インターフェロンタイプIII、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項181】
前記細胞毒性剤、化学療法剤、または免疫抑制剤は、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソウレア、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アレファセプト、アリトレチノイン、アルキルスルホン酸、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/アミノレブリン酸メチル、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネジオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、有糸分裂阻害剤、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸代謝拮抗剤、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、亜ヒ酸、アセリズマブ、アスパラギナーゼ、アスパラギン枯渇剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ、アトラセンタン、アバスチン(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス−212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリチアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/ベイシジン抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/Lセレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズマブペゴール、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、シスジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルヒチン、補体成分5抗体、銅−67(67Cu)、副腎皮質ステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シクロソスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス、デメコルチン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラル、EGFR拮抗剤、エレスクロモール、エルサミトルシン、エルシリモマブ、エメチン、エンドセリン受容体拮抗剤、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、アービタックス(商標)、エルリズマブ、エストラムスチン、エタネルセプト、臭化エチジウム、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、ホテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(67Ga)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、ハーセプチン(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシ尿素、低メチル化剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1拮抗剤、IL−1受容体拮抗剤、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗剤、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMP脱水素酵素阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドミド、レルデリムマブ、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管会合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブCD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアヤレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタクセル、オテリキシツマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ、PDGF拮抗剤、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピクサントロン、プラチン、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線治療、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム188(188Re)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、リシン、リロナセプト、リツキサン(登録商標)、ロベリズマブ、ルビテカン、ルプリズマブ、サマリウム153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗剤、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン、タキソール、テガフール、テリモマブアリトクス、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオテパクロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ、チミジル酸合成酵素阻害剤、チアゾフリン、ティピファニブ、Tリンパ球抗体、TNF拮抗剤、TNF抗体、TNF融合タンパク質、TNF受容体融合タンパク質、TNFアルファ阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアゼン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ、VEGF拮抗剤、ベパリモマブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビジリズマブ、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジロートン、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項182】
前記別の活性剤は、TNFアルファ、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFNアルファ、IFN−ガンマ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞増殖因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の1つ以上のアゴニスト、拮抗剤、またはモジュレータである、請求項173に記載の組成物。
【請求項183】
前記IL−6拮抗剤は、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンス核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項184】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、請求項183に記載の方法。
【請求項185】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックド核酸、モルフォリノ(ホスホロジアミダイトモルフォリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の方法。
【請求項186】
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、前述のうちのいずれかのIL−6結合フラグメント、前述のうちのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項187】
前記IL−6拮抗剤ポリペプチドは、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKから成る群から選択される配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項188】
前記フラグメントは、少なくとも40アミノ酸長である、請求項187に記載の組成物。
【請求項189】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項190】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期増加成分に結合される、請求項173に記載の組成物。
【請求項191】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記別の治療薬の1つ以上に、直接的または間接的に結合される、請求項170〜190のいずれかに記載の組成物。
【請求項192】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接的または間接的に結合される、請求項140〜167のいずれかに記載の組成物。
【請求項193】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、生物発光物質、放射性物質、化学発光成分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリン、ダンシルクロリド、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項192に記載の組成物。
【請求項194】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体にコードする1つ以上の核酸の形で、前記対象に投与される、請求項140〜193のいずれかに記載の組成物。
【請求項195】
前記1つ以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、陽イオン性脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体として、前記受容者に導入される、請求項194に記載の組成物。
【請求項196】
前記1つ以上の核酸は、酵母または好ましいヒトコドンから成る、請求項194に記載の組成物。
【請求項197】
前記1つ以上の核酸はベクターから成る、請求項194に記載の組成物。
【請求項198】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項194に記載の組成物。
【請求項199】
前記1つ以上の核酸は、配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11の前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項194に記載の組成物。
【請求項200】
前記Ab1抗体は、
(a)配列番号709および配列番号657、配列番号702および配列番号704、配列番号706および配列番号708、配列番号20および配列番号19、または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチド、
(b)(a)のうちのいずれかの前記ポリペプチドに対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリペプチド、
(c)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、中度または高度ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ハイブリッド形成するポリヌクレオチド、
(d)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリヌクレオチド、
(e)(c)または(d)のうちのいずれかの前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、を含む、請求項140〜193のいずれかに記載の組成物。
【請求項1】
IL−6に関連する疾病または状態を阻止、治療、または診断する方法であって、それを必要とする対象へのAb1抗体または抗体フラグメントの投与を含み、Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、中ストリンジェンシー条件下で、配列番号723の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または高ストリンジェンシー条件下で、配列番号723の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700の前記ポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドと、中ストリンジェンシー条件下で、配列番号700の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または高ストリンジェンシー条件下で、配列番号700の逆相補体の配列を有するポリヌクレオチドとハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗する、方法。
【請求項2】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内に1つ以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記軽鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、前記ドナー配列は、配列番号2、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類軽鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの軽鎖、を含み、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記重鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して前記重鎖フレームワーク領域内に1つ以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記重鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、前記ドナー配列は、配列番号3、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類重鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの重鎖を含み、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも81.8%の同一性(11個の残基中少なくとも9個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも71.4%の同一性(7個の残基中少なくとも5個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも60%の同一性(5個の残基中少なくとも3個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも87.5%の同一性(16個の残基中少なくとも14個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つおよび前記重鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つを含む、請求項6〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
IL−6に関連する疾病または状態を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象へのAb1抗体または抗体フラグメントの投与を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗する、方法。
【請求項10】
IL−6に関連する疾病または状態を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象へのAb1抗体または抗体フラグメントの投与を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗する、方法。
【請求項11】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記軽鎖および重鎖CDRポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、キャメルボディ、またはナノボディを含む抗体または抗体フラグメント中に含まれる、請求項9〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域中のフレームワーク領域(FR)1、2、3、および4は、それぞれ、修飾されないか、または配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体のそれぞれ軽鎖または重鎖の対応するFR残基での多くとも2または3個のヒトFR残基の置換によって修飾された、ヒトFRであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで及ぶ配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の前記サブ配列に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト軽鎖FR4は、配列番号2に含有される親ウサギ抗体軽鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで及ぶ配列番号3の親ウサギ抗体重鎖のサブ配列に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR4は、配列番号3に含有される親ウサギ抗体重鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいて、前記ライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来している、請求項9〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約22日間の生体内半減期を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約25日間の生体内半減期を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約30日間の生体内半減期を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)、または10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、配列番号702および配列番号704のポリペプチドまたは配列番号2および配列番号3のポリペプチドから本質的に成る抗IL−6抗体と同一の線状もしくは立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、同一の線状もしくは立体構造エピトープへの前記結合および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対する競合は、前記天然ヒトIL−6ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認され、配列番号1のアミノ酸残基37−51、アミノ酸残基70−84、アミノ酸残基169−183、アミノ酸残基31−45、および/またはアミノ酸残基58−72をそれぞれ包囲するものから選択されるIL−6フラグメントに含まれる1つ以上の残基を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変化させるように修飾されたFc領域を含有する、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含んでいる、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18、またはIgG19に由来する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性は、
低下した血清アルブミン、上昇したC反応性タンパク質(「CRP」)、疲労、発熱、食欲不振(食欲喪失)、体重減少、悪液質、虚弱、低下したグラスゴー予後スコア(「GPS」)、上昇した血清Dダイマー、異常な凝固プロファイル、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体内活性である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性のうちの1つ以上は、
T1165細胞の増殖の刺激、IL−6のIL−6Rへの結合、gp130シグナル伝達糖タンパク質の活性化(二量体化)、IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成、ヒトIL−6受容体を発現するように修飾されるHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体外活性である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記細胞は、哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞、および昆虫細胞から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記細胞は酵母細胞である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記細胞は二倍体酵母細胞である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記酵母細胞はピチア酵母である、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
IL−6に関連する前記疾病または状態は、癌、凝固亢進に関連する疾病または状態、上昇した血清CRPに関連する疾病または状態、低アルブミン血症に関連する疾病または状態、炎症性疾患、ウイルス性疾患、消耗症候群、自己免疫疾患、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
IL−6に関連する前記疾病または状態は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、線維筋痛、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、発熱、急性期応答、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、鳥インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、および全身性炎症反応症候群(SIRS)を含んでいる、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
凝固亢進に関連する前記疾病または状態は、癌、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術による血栓形成、長期床上安静、長期不動化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠動脈閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範囲肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範囲腸骨大腿骨静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧症、心拍出量の低下、血管抵抗の低下、肺高血圧症、肺コンプライアンスの低下、白血球減少症、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、ヘパリン起因性血小板減少症および血栓症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症に対する遺伝的感受性、第V因子ライデン、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、心的外傷、骨折、火傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
上昇した血清CRPに関連する前記疾病または状態は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、血管炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、単離したCNS血管炎、チャーグ−ストラウス動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、リウマチ性血管炎、クリオグロブリン血症、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病、高安動脈炎、虚血性心疾患、脳梗塞、多発性硬化症、敗血症、ウイルス感染に続発する血管炎、バージャー病、癌、進行癌、変形性関節症、全身性硬化症、クレスト症候群、ライター症候群、骨パジェット病、シェーグラン症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、家族性地中海熱、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、白斑、円形脱毛症、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性慢性活動性肝炎、アルコール性肝硬変、BおよびC型肝炎を含むウイルス性肝炎、他の臓器特異的自己免疫疾患、熱傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、他のアレルギー性状態、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
低アルブミン血症に関連する前記疾病または状態は、癌、進行癌、関節リウマチ、エイズ、心臓病、肝疾患、脱水症、栄養障害、鉛曝露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経虚弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾性疾患、強直性脊椎炎、成長障害(成長停滞)、炎症性腸疾患、セリアック病、心的外傷、火傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34〜38のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象は、次の症状:
低下した血清アルブミン、上昇した血清C反応性タンパク質(「CRP」)、疲労、発熱、食欲不振(食欲喪失)、体重減少、悪液質、虚弱、低下したグラスゴー予後スコア(「GPS」)、上昇した血清Dダイマー、異常な凝固プロファイル、およびそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を示しているか、または発症する危険性がある、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記症状は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、同時に、または後で、前記対象に投与される別の治療薬の副作用である、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、上昇したIL−6に関連する1つ以上の症状の予防または治療のために、治療的に有効な量で投与される、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記治療的に有効な量は、受容対象の体重の1kg当たり約0.1〜20mgである、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記Ab1抗体の投与後に前記症状を評価するために前記対象を監視することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
前記症状は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与前に示される、請求項41に記載の方法。
【請求項47】
前記症状は、Ab1抗体投与の約1〜5週間以内に改善または正常な状態に回復される、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
その後前記症状は、2回の連続したAb1抗体投与の間の全期間中、改善したままである、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記対象の凝固プロファイルは、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン抗トロンビンIII複合体、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびフォンヴィレブランド因子のうちの1つ以上の前記対象の血清レベルの測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項50】
前記対象の凝固プロファイルは、凝固能の機能的測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項51】
凝固能の前記機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、前記対象のINRが約0.9未満の場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項53】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、前記対象のINRが約0.5未満の場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項54】
前記対象のINRが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与して4週間以内に、約0.9を超えて上昇する、請求項52〜53のいずれかに記載の方法。
【請求項55】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の血清Dダイマーレベルを測定することと、前記対象の血清Dダイマーレベルが正常基準範囲を超える場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項56】
前記対象の血清Dダイマーレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与して4週間以内に、前記正常基準範囲の上限未満に低下する、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記対象の凝固プロファイルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項58】
前記対象の凝固プロファイルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の約2週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項59】
前記対象の凝固プロファイルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを前記対象に投与してから約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の体温を測定することと、前記対象の体温が約38℃より高い場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項61】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の体重を測定することと、前記対象の体重が約30日以内に約5%以上減少する場合に、または前記対象の除脂肪体重指数が約17kg/m2未満(男性対象)または約14kg/m2未満(女性対象)である場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項62】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の筋力を測定することと、および前記対象の筋力が約30日以内に約20%を超えて減少した場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項63】
前記対象において、悪液質、虚弱、疲労、および/または発熱の長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項64】
前記対象の体重が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の約4週間以内に約1キログラム上昇する、請求項41に記載の方法。
【請求項65】
前記対象の悪液質が、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約4週間以内に、測定可能な程度に改善する、請求項41に記載の方法。
【請求項66】
前記対象の悪液質は、前記対象の全体重、除脂肪体重、除脂肪体重指数、および/または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記対象の体重の測定は、前記対象の腫瘍および/または血管外液貯留の前記推定体重を考慮しないもの(差し引いたもの)である、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記対象の悪液質は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約8週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
前記対象の虚弱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約2週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項70】
前記対象の虚弱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
前記対象の疲労は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約1週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項72】
前記対象の疲労は、前記FACIT−F FS試験によって測定される、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記対象のFACIT−F FSスコアは、少なくとも約10点改善される、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
前記対象の疲労は、抗IL−6抗体投与の約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項71に記載の方法。
【請求項75】
前記対象の発熱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約1週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項76】
前記対象の発熱は、Ab1抗体または抗体フラグメント投与の約12週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、上昇した血清CRPレベルを示す、請求項41に記載の方法。
【請求項78】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、低下した血清アルブミンレベルを示す、請求項41に記載の方法。
【請求項79】
前記対象のグラスゴー予後スコア(GPS)が改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項80】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の血清CRPレベルを測定することと、前記対象の血清CRPレベルが少なくとも約5mg/Lである場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与することと、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項81】
前記対象の血清CRPレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の1週間以内に、約10mg/L未満に減少する、請求項41に記載の方法。
【請求項82】
前記対象の血清CRPレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の1週間以内に、約5mg/L未満に減少する、請求項41に記載の方法。
【請求項83】
前記対象の血清CRPレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の1週間以内に、約1mg/L未満に減少する、請求項41に記載の方法。
【請求項84】
前記対象の血清CRPレベルの長期減少をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項85】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の14日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項86】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の21日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項87】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の28日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項88】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の35日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項89】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の42日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項90】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の49日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項91】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の56日後に、前記対象の血清CRPレベルは、約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項92】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記対象の血清アルブミンレベルを測定すること、および前記対象の血清アルブミンレベルが約35g/L未満の場合に、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項93】
前記対象の血清アルブミンレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の約5週間以内に、約35g/Lを超えて増加する、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
前記対象の血清アルブミンレベルの長期増加をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項95】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の42日後に、前記対象の血清アルブミンレベルは、35g/Lを超えたままである、請求項94に記載の方法。
【請求項96】
Ab1抗体または抗体フラグメント投与の49日後に、前記対象の血清アルブミンレベルは、35g/Lを超えたままである、請求項94に記載の方法。
【請求項97】
b1抗体または抗体フラグメント投与の56日後に、前記対象の血清アルブミンレベルは、35g/Lを超えたままである、請求項94に記載の方法。
【請求項98】
前記対象の血清アルブミンレベルは、前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与してから約5週間以内に、約5g/L増加する、請求項41に記載の方法。
【請求項99】
凝固プロファイルを評価するために監視することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項100】
前記対象は、治療前に血清Dダイマーレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項101】
前記対象は、治療前に血清C反応性タンパク質(CRP)レベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項102】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約4週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項1〜101のいずれかに記載の方法。
【請求項103】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約8週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項102に記載の方法。
【請求項104】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約12週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、多くとも約16週間に一度の頻度で、前記対象に投与される、請求項104に記載の方法。
【請求項106】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6を発現する疾病部位の検出のために、診断的に有効な量を投与される、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項107】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6を発現する疾病部位での前記抗体の検出を促進する放射性核種、蛍光色素分子、または他の検出可能な標識に、直接的または間接的に結合される、請求項106に記載の方法。
【請求項108】
IL−6を発現する腫瘍または腫瘍転移を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項109】
IL−6を発現する細胞に関連する炎症部位の存在を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項110】
適切な治療計画の設計を促進するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項111】
前記治療計画は、放射線治療、化学療法、またはそれらの組み合わせを含む、請求項106に記載の方法。
【請求項112】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬、またはそれらの任意の組み合わせを含む別の治療薬と共投与される、請求項1〜101のいずれかに記載の方法。
【請求項113】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、白金、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよび酒石酸ビノレルビン)、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン(例えばIL−12またはIL−2)、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、アービタックス(商標)、アバスチン(商標)、ペルツズマブ抗CD20抗体、リツキサン(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、ハーセプチン(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
前記抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項115】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項116】
前記別の治療薬は、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロンガンマ、インターロイキン1アルファ、インターロイキン1ベータ、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病抑制因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の拮抗剤である、請求項112に記載の方法。
【請求項117】
前記抗悪液質剤は、カンナビス、ドロナビノール(Marinol(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項118】
前記制吐剤または鎮吐剤は、5−HT3受容体拮抗剤、アジョワン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、アプレピタント、ベンゾジアゼピン系薬、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カンナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(Gravol(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン拮抗剤、ドキシラミン、ドロナビノール(Marinol(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、nk1受容体拮抗剤、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドミド、グレリンアゴニスト、ミオスタチン拮抗剤、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アンジオテンシンAII拮抗剤、ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項119】
前記別の治療薬は、タモキシフェン、BCL−2拮抗剤、エストロゲン、ビスホスホネート、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、アレンドロン酸ナトリウム(フォサマックス)、リセドロン酸(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロン酸(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮増殖因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート/ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサール、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチラート、サリチルアミド、サリチル酸、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、抗生物質は、アミカシン、アミノグルコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アザクタム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェナイド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントジル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルフォンアミド、タイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、活性薬剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含む。抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス性固定用量配合剤、抗レトロウイルス性相乗的エンハンサー、アルビドル、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、インターフェロンタイプI、インターフェロンタイプII、インターフェロンタイプIII、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項120】
前記細胞毒性剤、化学療法剤、または免疫抑制剤は、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソウレア、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アレファセプト、アリトレチノイン、アルキルスルホン酸、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/アミノレブリン酸メチル、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネジオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、有糸分裂阻害剤、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸代謝拮抗剤、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、亜ヒ酸、アセリズマブ、アスパラギナーゼ、アスパラギン枯渇剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ、アトラセンタン、アバスチン(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス−212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリチアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/ベイシジン抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/Lセレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズマブペゴール、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、シスジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルヒチン、補体成分5抗体、銅−67(67Cu)、副腎皮質ステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シクロソスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス、デメコルチン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNA ポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラル、EGFR拮抗剤、エレスクロモール、エルサミトルシン、エルシリモマブ、エメチン、エンドセリン受容体拮抗剤、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、アービタックス(商標)、エルリズマブ、エストラムスチン、エタネルセプト、臭化エチジウム、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、ホテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(67Ga)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、ハーセプチン(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシ尿素、低メチル化剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1拮抗剤、IL−1受容体拮抗剤、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗剤、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMP脱水素酵素阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドミド、レルデリムマブ、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管会合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブCD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアヤレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタクセル、オテリキシツマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ、PDGF拮抗剤、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピクサントロン、プラチン、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線治療、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム188(188Re)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、リシン、リロナセプト、リツキサン(登録商標)、ロベリズマブ、ルビテカン、ルプリズマブ、サマリウム153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗剤、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン、タキソール、テガフール、テリモマブアリトクス、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオテパクロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ、チミジル酸合成酵素阻害剤、チアゾフリン、ティピファニブ、Tリンパ球抗体、TNF拮抗剤、TNF抗体、TNF融合タンパク質、TNF受容体融合タンパク質、TNFアルファ阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアゼン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ、VEGF拮抗剤、ベパリモマブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビジリズマブ、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジロートン、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項121】
前記別の活性剤は、TNFアルファ、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFNアルファ、IFN−ガンマ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞増殖因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の1つ以上のアゴニスト、拮抗剤、またはモジュレータである、請求項112に記載の方法。
【請求項122】
前記IL−6拮抗剤は、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンス核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項123】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項124】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックド核酸、モルフォリノ(ホスホロジアミダイトモルフォリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項125】
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、前述のうちのいずれかのIL−6結合フラグメント、前述のうちのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項126】
前記IL−6拮抗剤ポリペプチドは、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38 MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、およびSYKからなる群から選択される配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項127】
前記フラグメントは、少なくとも40アミノ酸長である、請求項126に記載の方法。
【請求項128】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項129】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期増加成分に結合される、請求項112に記載の方法。
【請求項130】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記別の治療薬の1つ以上に、直接的または間接的に結合される、請求項112〜129のいずれかに記載の方法。
【請求項131】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接的または間接的に結合される、請求項1〜101のいずれかに記載の方法。
【請求項132】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、生物発光物質、放射性物質、化学発光成分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリン、ダンシルクロリド、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項131に記載の方法。
【請求項133】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1つ以上の核酸の形で、前記対象に投与される、請求項1〜30または請求項34〜128のいずれかに記載の方法。
【請求項134】
前記1つ以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、陽イオン性脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体として、前記受容者に導入される、請求項133に記載の方法。
【請求項135】
前記1つ以上の核酸は、酵母または好ましいヒトコドンから成る、請求項133に記載の方法。
【請求項136】
前記1つ以上の核酸はベクターから成る、請求項133に記載の方法。
【請求項137】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項136に記載の方法。
【請求項138】
前記1つ以上の核酸は、配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項133に記載の方法。
【請求項139】
前記Ab1抗体は、
(a)配列番号709および配列番号657、配列番号702および配列番号704、配列番号706および配列番号708、配列番号20および配列番号19、または配列番号2および配列番号3を含む、軽鎖および重鎖ポリペプチド、
(b)(a)のうちのいずれかの前記ポリペプチドに対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリペプチド、
(c)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、中度または高度ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ハイブリッド形成するポリヌクレオチド、
(d)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリヌクレオチド、
(e)(c)または(d)のうちのいずれかの前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、を含む、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項140】
Ab1抗体および別の治療化合物を含む治療組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号709に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723の前記ポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、中ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、高ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、を含む、軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657に対して少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700の前記ポリヌクレオチドに対して少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、中ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと、配列番号700の逆補体の配列を有するポリヌクレオチドに対して、高ストリンジェンシー条件下でハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、を含む、重鎖ポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、およびIL−6に関連する1つ以上の活性を拮抗し、
前記別の治療化合物は、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、別の治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療組成物。
【請求項141】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して前記軽鎖フレームワーク領域内に1つ以上の置換を含む、請求項140に記載の組成物。
【請求項142】
前記軽鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であって、前記ドナー配列は、配列番号2、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類軽鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの軽鎖を含み、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項141に記載の組成物。
【請求項143】
前記重鎖ポリペプチドは、配列番号657の前記重鎖フレームワーク領域配列に対して前記重鎖フレームワーク領域内で1つ以上の置換を含む、請求項142に記載の組成物。
【請求項144】
前記重鎖フレームワーク領域内の前記置換のうちの1つ以上は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であって、前記ドナー配列は、配列番号3、ヒト、ウサギ、または非ヒト霊長類重鎖配列、ならびにAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のうちのいずれかの重鎖を含んでおり、
前記置換は、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失をもたらし、および
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との間の配列アラインメントによって決定される、請求項143に記載の組成物。
【請求項145】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項140〜144のいずれかに記載の組成物。
【請求項146】
前記軽鎖ポリペプチドは、
配列番号4に対して少なくとも81.8%の同一性(11個の残基中少なくとも9個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも71.4%の同一性(7個の残基中少なくとも5個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記重鎖ポリペプチドは、
配列番号7に対して少なくとも60%の同一性(5個の残基中少なくとも3個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも87.5%の同一性(16個の残基中少なくとも14個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも83.3%の同一性(12個の残基中少なくとも10個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む、1つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項140〜144のいずれかに記載の組成物。
【請求項147】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つおよび前記重鎖CDRポリペプチドのうちの少なくとも2つを含む、請求項145〜146のいずれかに記載の組成物。
【請求項148】
Ab1抗体および別の治療化合物を含む治療組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4に対して少なくとも72.7%の同一性(11個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5に対して少なくとも85.7%の同一性(7個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6に対して少なくとも50%の同一性(12個の残基中少なくとも6個の残基と同一)を有する軽鎖CDR3、を含む、2つ以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、
配列番号7に対して少なくとも80%の同一性(5個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも50%の同一性(16個の残基中少なくとも8個の残基と同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも33.3%の同一性(12個の残基中少なくとも4個の残基と同一)を有する重鎖CDR3、を含む、2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、およびIL−6に関連する1つ以上の活性を拮抗し、
前記別の治療化合物は、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、別の治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療組成物。
【請求項149】
Ab1抗体および別の治療化合物を含む治療組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4に対して少なくとも90.9%の類似性(11個の残基中少なくとも10個の残基に類似)を有する軽鎖CDR1と、
配列番号5に対して少なくとも100%の類似性(7個の残基中少なくとも7個の残基に類似)を有する軽鎖CDR2と、
配列番号6に対して少なくとも66.6%の類似性(12個の残基中少なくとも8個の残基に類似)を有する軽鎖CDR3と、
配列番号7に対して少なくとも100%の類似性(5個の残基中少なくとも5個の残基に類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120に対して少なくとも56.2%の類似性(16個の残基中少なくとも9個の残基に類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9に対して少なくとも50%の類似性(12個の残基中少なくとも6個の残基に類似)を有する重鎖CDR3、を含む、2つ以上のAb1重鎖CDRポリペプチドと、
を含み、前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、およびIL−6に関連する1つ以上の活性に拮抗し、
前記別の治療化合物は、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、別の治療化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療組成物。
【請求項150】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148〜149のいずれかに記載の組成物。
【請求項151】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148〜149のいずれかに記載の組成物。
【請求項152】
前記軽鎖および重鎖CDRポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、キャメルボディ、またはナノボディを含む抗体または抗体フラグメントに含まれる、請求項144〜147のいずれかに記載の組成物。
【請求項153】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの前記可変軽鎖および重鎖領域内の前記フレームワーク領域(FR)1、2、3、および4は、それぞれ、非修飾である、またはそれぞれ、配列番号2および配列番号3の前記親ウサギ抗体軽鎖または重鎖の前記対応するFR残基による、多くとも2または3つのヒトFR残基の置換によって各々修飾されたヒトFRであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで拡張する配列番号2の前記親ウサギ抗体軽鎖の前記部分列に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト軽鎖FR4は、配列番号2に含有される前記親ウサギ抗体軽鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、FR1の開始からFR3の終了まで拡張する配列番号3の前記親ウサギ抗体重鎖の前記部分列に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来しており、
前記ヒト重鎖FR4は、配列番号3に含有される前記親ウサギ抗体重鎖FR4に対する、その高レベルの相同性(前記ライブラリまたはデータベース中に含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列に対して)に基づいてヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来している、請求項148〜151のいずれかに記載の組成物。
【請求項154】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約22日間の生体内半減期を有する、請求項140〜153のいずれかに記載の組成物。
【請求項155】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約25日間の生体内半減期を有する、請求項140〜153のいずれかに記載の組成物。
【請求項156】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健常なヒト対象において、少なくとも約30日間の生体内半減期を有する、請求項140〜153のいずれかに記載の組成物。
【請求項157】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル濃度未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)、または10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項140〜156のいずれかに記載の組成物。
【請求項158】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、配列番号702および配列番号704のポリペプチドまたは配列番号2および配列番号3のポリペプチドから本質的に成る抗IL−6抗体と同一の線状もしくは立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項140〜157のいずれかに記載の組成物。
【請求項159】
無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の、同一の線状もしくは立体構造エピトープへの前記結合および/または同一の線状もしくは立体構造エピトープへの結合に対する競合は、前記天然ヒトIL−6ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認され、配列番号1のアミノ酸残基37−51、アミノ酸残基70−84、アミノ酸残基169−183、アミノ酸残基31−45、および/またはアミノ酸残基58−72をそれぞれ包含するものから選択されるIL−6フラグメントに含まれる1つ以上の残基を含む、請求項158に記載の組成物。
【請求項160】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項140〜159のいずれかに記載の組成物。
【請求項161】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変化させるために修飾されたFc領域を含有する、請求項140〜159のいずれかに記載の組成物。
【請求項162】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項140〜161のいずれかに記載の組成物。
【請求項163】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含む、請求項140〜162のいずれかに記載の組成物。
【請求項164】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項140〜163のいずれかに記載の組成物。
【請求項165】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18、またはIgG19に由来する、請求項164に記載の組成物。
【請求項166】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性は、
低下した血清アルブミン、上昇したC反応性タンパク質(「CRP」)、疲労、発熱、食欲不振(食欲喪失)、体重減少、悪液質、虚弱、低下したグラスゴー予後スコア(「GPS」)、上昇した血清Dダイマー、異常な凝固プロファイル、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体内活性である、請求項140〜165のいずれかに記載の組成物。
【請求項167】
IL−6に関連する前記1つ以上の活性の1つ以上は、
T1165細胞の増殖の刺激、IL−6のIL−6Rへの結合、前記gp130シグナル伝達糖タンパク質の活性化(二量体化)、IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成、ヒトIL−6受容体を発現するために修飾されるHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激、またはそれらの任意の組み合わせを含む生体外活性である、請求項140〜165のいずれかに記載の組成物。
【請求項168】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項140〜167のいずれかに記載の組成物。
【請求項169】
前記細胞は、哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞、および昆虫細胞から選択される、請求項168に記載の組成物。
【請求項170】
前記細胞は酵母細胞である、請求項169に記載の組成物。
【請求項171】
前記細胞は二倍体酵母細胞である、請求項170に記載の組成物。
【請求項172】
前記酵母細胞はピチア酵母である、請求項171に記載の組成物。
【請求項173】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療剤、抗凝固剤、抗悪液質剤、抗虚弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、制吐剤、鎮吐剤、IL−6拮抗剤、細胞毒性剤、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬、またはそれらの任意の組み合わせを含む別の治療薬と共投与される、請求項140〜172のいずれかに記載の組成物。
【請求項174】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、白金、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよび酒石酸ビノレルビン)、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン(例えばIL−12またはIL−2)、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、アービタックス(商標)、アバスチン(商標)、ペルツズマブ抗CD20抗体、リツキサン(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、ハーセプチン(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項175】
前記抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項176】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項177】
前記別の治療薬は、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロンガンマ、インターロイキン1アルファ、インターロイキン1ベータ、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病抑制因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の拮抗剤である、請求項173に記載の組成物。
【請求項178】
前記抗悪液質剤は、カンナビス、ドロナビノール(Marinol(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項179】
前記制吐剤または鎮吐剤は、5−HT3受容体拮抗剤、アジョワン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、アプレピタント、ベンゾジアゼピン系薬、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カンナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(Gravol(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン拮抗剤、ドキシラミン、ドロナビノール(Marinol(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、nk1受容体拮抗剤、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドミド、グレリンアゴニスト、ミオスタチン拮抗剤、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アンジオテンシンAII拮抗剤、ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項180】
前記別の治療薬は、タモキシフェン、BCL−2拮抗剤、エストロゲン、ビスホスホネート、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、アレンドロン酸ナトリウム(フォサマックス)、リセドロン酸(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロン酸(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮増殖因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート/ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサール、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチラート、サリチルアミド、サリチル酸、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、抗生物質は、アミカシン、アミノグルコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アザクタム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェナイド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントジル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルフォンアミド、タイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含む。活性薬剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス性固定用量配合剤、抗レトロウイルス性相乗的エンハンサー、アルビドル、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、インターフェロンタイプI、インターフェロンタイプII、インターフェロンタイプIII、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項181】
前記細胞毒性剤、化学療法剤、または免疫抑制剤は、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソウレア、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アレファセプト、アリトレチノイン、アルキルスルホン酸、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/アミノレブリン酸メチル、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネジオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、有糸分裂阻害剤、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸代謝拮抗剤、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、亜ヒ酸、アセリズマブ、アスパラギナーゼ、アスパラギン枯渇剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ、アトラセンタン、アバスチン(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス−212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリチアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/ベイシジン抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/Lセレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズマブペゴール、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、シスジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルヒチン、補体成分5抗体、銅−67(67Cu)、副腎皮質ステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シクロソスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス、デメコルチン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラル、EGFR拮抗剤、エレスクロモール、エルサミトルシン、エルシリモマブ、エメチン、エンドセリン受容体拮抗剤、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、アービタックス(商標)、エルリズマブ、エストラムスチン、エタネルセプト、臭化エチジウム、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、ホテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(67Ga)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、ハーセプチン(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシ尿素、低メチル化剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1拮抗剤、IL−1受容体拮抗剤、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗剤、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMP脱水素酵素阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドミド、レルデリムマブ、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管会合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブCD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアヤレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタクセル、オテリキシツマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ、PDGF拮抗剤、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピクサントロン、プラチン、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線治療、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム188(188Re)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、リシン、リロナセプト、リツキサン(登録商標)、ロベリズマブ、ルビテカン、ルプリズマブ、サマリウム153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗剤、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン、タキソール、テガフール、テリモマブアリトクス、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオテパクロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ、チミジル酸合成酵素阻害剤、チアゾフリン、ティピファニブ、Tリンパ球抗体、TNF拮抗剤、TNF抗体、TNF融合タンパク質、TNF受容体融合タンパク質、TNFアルファ阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアゼン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ、VEGF拮抗剤、ベパリモマブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビジリズマブ、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジロートン、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項182】
前記別の活性剤は、TNFアルファ、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFNアルファ、IFN−ガンマ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞増殖因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子の1つ以上のアゴニスト、拮抗剤、またはモジュレータである、請求項173に記載の組成物。
【請求項183】
前記IL−6拮抗剤は、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンス核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項184】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、請求項183に記載の方法。
【請求項185】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックド核酸、モルフォリノ(ホスホロジアミダイトモルフォリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の方法。
【請求項186】
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、前述のうちのいずれかのIL−6結合フラグメント、前述のうちのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項187】
前記IL−6拮抗剤ポリペプチドは、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKから成る群から選択される配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項188】
前記フラグメントは、少なくとも40アミノ酸長である、請求項187に記載の組成物。
【請求項189】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項190】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期増加成分に結合される、請求項173に記載の組成物。
【請求項191】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記別の治療薬の1つ以上に、直接的または間接的に結合される、請求項170〜190のいずれかに記載の組成物。
【請求項192】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接的または間接的に結合される、請求項140〜167のいずれかに記載の組成物。
【請求項193】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、生物発光物質、放射性物質、化学発光成分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリン、ダンシルクロリド、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項192に記載の組成物。
【請求項194】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体にコードする1つ以上の核酸の形で、前記対象に投与される、請求項140〜193のいずれかに記載の組成物。
【請求項195】
前記1つ以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、陽イオン性脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体として、前記受容者に導入される、請求項194に記載の組成物。
【請求項196】
前記1つ以上の核酸は、酵母または好ましいヒトコドンから成る、請求項194に記載の組成物。
【請求項197】
前記1つ以上の核酸はベクターから成る、請求項194に記載の組成物。
【請求項198】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項194に記載の組成物。
【請求項199】
前記1つ以上の核酸は、配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11の前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項194に記載の組成物。
【請求項200】
前記Ab1抗体は、
(a)配列番号709および配列番号657、配列番号702および配列番号704、配列番号706および配列番号708、配列番号20および配列番号19、または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチド、
(b)(a)のうちのいずれかの前記ポリペプチドに対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリペプチド、
(c)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、中度または高度ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ハイブリッド形成するポリヌクレオチド、
(d)配列番号723および配列番号700、配列番号701および配列番号703、配列番号705および配列番号707、配列番号720および配列番号724、ならびに配列番号10および配列番号11のうちのいずれかの前記重鎖および軽鎖ポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するポリヌクレオチド、
(e)(c)または(d)のうちのいずれかの前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、を含む、請求項140〜193のいずれかに記載の組成物。
【図2】
【図13】
【図14】
【図1】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
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【図10E】
【図11】
【図12】
【図15】
【図16】
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【図24】
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【図26A】
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【図30】
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【図19】
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【図27】
【図28】
【図29】
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【図37A】
【図37B】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【公表番号】特表2012−509874(P2012−509874A)
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−537437(P2011−537437)
【出願日】平成21年11月24日(2009.11.24)
【国際出願番号】PCT/US2009/006274
【国際公開番号】WO2010/065079
【国際公開日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【出願人】(506137550)アルダー バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (6)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年11月24日(2009.11.24)
【国際出願番号】PCT/US2009/006274
【国際公開番号】WO2010/065079
【国際公開日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【出願人】(506137550)アルダー バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (6)
【Fターム(参考)】
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