Ｎ−アシル化合物、その製造法及びその装置
【課題】無触媒条件下、カルボン酸無水物とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を短時間、連続的に高収率・高選択率で合成する方法及びその反応組成物を提供する。
【解決手段】発熱反応の場合、常温流体、吸熱反応の場合、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として使用し、無触媒条件で、発熱反応の場合、流通式常温高圧反応装置、吸熱反応の場合、流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、温度、カルボン酸無水物量の諸条件を変化させることにより、カルボン酸無水物及びヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を高収率、高選択率、高速・連続的に合成するＮ−アシル化合物の製造方法、その反応組成物、及びその装置。
【効果】生体適合性を有するＮ−アシル化合物組成物を、一段階かつ短時間で、連続的に製造することができる。
【解決手段】発熱反応の場合、常温流体、吸熱反応の場合、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として使用し、無触媒条件で、発熱反応の場合、流通式常温高圧反応装置、吸熱反応の場合、流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、温度、カルボン酸無水物量の諸条件を変化させることにより、カルボン酸無水物及びヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を高収率、高選択率、高速・連続的に合成するＮ−アシル化合物の製造方法、その反応組成物、及びその装置。
【効果】生体適合性を有するＮ−アシル化合物組成物を、一段階かつ短時間で、連続的に製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アシル化合物、その製造方法及び装置に関するものであり、更に詳しくは、常温水、高温高圧状態の水あるいは酢酸それらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒かつ一段階でＮ−アシル化合物を製造する方法に関するものである。本発明は、発熱反応の場合には、常温水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、吸熱反応の場合には、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で、無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を一段階かつ短時間、連続的に合成する方法及びその反応組成物を提供するものである。ここで、ヘテロ水素化物におけるヘテロ原子としては、窒素が挙げられ、アミン又はアニリン誘導体に対応する。
【０００２】
Ｎ−アシル化合物は、原料、基質の機能性を改質向上し、更に、付加価値を付与するため、香料、医薬品、食品分野等において有用である。通常、Ｎ−アシル化合物を合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒に加えて、酸・塩基触媒が必要であり、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒の除去は、大きな労力を必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、無水カルボン酸とアミン又はアニリン誘導体のヘテロ水素化物から、無触媒で、水を用いるプロセスのみでＮ−アシル化合物を合成する方法とその反応組成物を提供するものであり、香料、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、Ｎ−アシル化合物を効率良く、短時間で、連続的に生産し、提供することを可能にするものである。
【背景技術】
【０００３】
従来、無水カルボン酸とヘテロ水素化物、アミン又はアニリン誘導体から、Ｎ−アシル化合物を合成する方法が種々報告されている（例えば、非特許文献１参照）。Ｎ―アシル化の場合、アルコールのＯ−アシル化に適用可能な方法であれば、Ｎ−アシル化に適用可能とされることが多いため、Ｏ−アシル化と比べて、文献は少ない。先行技術文献によれば、無溶媒あるいは非プロトン性有機溶媒中、触媒として、強酸である硫酸、ＴｓＯＨ（非特許文献２）、金属塩化物であるＺｎＣｌ２（非特許文献３）、ＣｏＣｌ３（非特許文献４）、Ｍｅ３ＳｉＣｌ（非特許文献５）、塩基であるＢｕ３Ｐ（非特許文献６）、ＮａＯＡｃ（非特許文献７）、ピリジン（非特許文献８）等が使用されてきた。また、安定なアシル中間体形成を経由することで、アシル基を活性化するＤＭＡＰの発見は、革新的な技術とされた（特許文献９）。
【０００４】
ところが、ＤＭＡＰは、１等量以上のアミンを利用することから、ルイス酸である金属トリフラートが提案され、Ｍｅ３ＳｉＯＴｆ（非特許文献１０）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（特許文献１、２及び非特許文献１１）、Ｉｎ（ＯＴｆ）３（非特許文献１２）、Ｂｉ（ＯＴｆ）３（非特許文献１３）、Ｓｃ（ＮＴｆ）３（非特許文献１４）、ＨＮＴｆ２（特許文献１及び２）が高収率でＮ−アシル化合物を与えることが示された。更に、Ｖ（ＯＴｆ）３が触媒活性を示さないが、そのオキソ化合物であるＶ（Ｏ）（ＯＴｆ）２が触媒活性があることが見出され、Ｖ＝Ｏの触媒活性化が注目された（特許文献３、非特許文献１５）。これらの触媒により、１、２級アミン又はアニリン誘導体から９０％以上の収率で、Ｎ−アシル化合物が得られると報告されている（図１）。
【０００５】
ここで、上記の先行技術文献では、有機塩基、ルイス酸、固体酸のような触媒に加えて有機溶媒がＮ−アシル化にとって必要不可欠である。また、高温条件では不純物が生成し、選択率を低下させるという理由から、Ｎ−アシル化は常温で行うのが最適であり、高温条件は不適であるとされている（特許文献１、２）。一方、Ｎ−アシル化における溶媒としての水の可能性に関しては、通常、粗生成物にアシル化剤を添加し、無水条件でアシル化する方法が一般的であって、水はＮ−アシル化を阻害するとされ（特許文献４）、ある特許文献では、溶媒として水を列挙しているが、実際には使用されていない（特許文献１、２参照）。
【０００６】
ところが、アルドール反応に対する触媒活性と水中でのルイス酸の安定性との相関を、元素ごとに系統的に比較検討し、他の反応への適用可能性を示唆した例も存在する（非特許文献１６）。更に、Ｂｉ（ＯＴｆ）３が触媒の場合には、脱水処理をしていない水を含有する、湿った有機溶媒が反応を促進し、収率向上が観察された文献も存在する（非特許文献１３）。したがって、上記先行文献からは、Ｎ−アシル化に対する溶媒としての水の有効性は、これまで明確ではなく、実施もされていなかった。
【０００７】
他方、Ｂｉ（ＯＴｆ）３を触媒とする場合の無溶媒条件では、収率が低下し、有機溶媒が必要であると報告されている（非特許文献１３）。ところが、Ｎ−メトキシアセトアミドを触媒として、アミン・アニリン誘導体から有機溶媒又は常温水中、６６％以上の収率でＮ−アシル化する方法が報告され、非ルイス酸触媒を用いた場合には、水が溶媒として利用可能なことが初めて示された。しかし、アシル化剤であるＮ−メトキシアセトアミドは、無水カルボン酸と比較して、非常に高価であるという問題がある（非特許文献１７）。
【０００８】
反応後における後処理は、通常の触媒・有機溶媒中Ｎ−アシル化では、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て、目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。無触媒・高温高圧水中でのアシル化の場合のように、水層に、触媒、有機溶媒が含有されず、水、酢酸、生成物のみが含有されるならば、生成物をデカンテーションにより分離後、水層に対して、共沸混合物を形成する物質を添加した共沸蒸留を行うことで、水と氷酢酸とに分離することが可能である（特許文献５）。このことは、水の再生を可能にし、通常法に比べて、環境低減型のプロセスであることを意味する（図３）。
【０００９】
【特許文献１】特開平９−１６９６９０号公報
【特許文献２】特開平９−１７６０８１号公報
【特許文献３】米国特許第６，５４１，６５９号明細書
【特許文献４】米国特許第６，００５，１２２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９８０，６９６号明細書
【非特許文献１】Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐ１５０
【非特許文献２】Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｅ．Ｃ．Ｈｅｒｒｉｃｋ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．４，１９６３，３０４
【非特許文献３】Ｒ．Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｈｅｒｒｉｃｋ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．３，１９５５，１４１
【非特許文献４】Ｓ．Ａｈｍａｄ，Ｊ．Ｉｑｂａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１１４
【非特許文献５】Ｎ．Ｃ．Ｂｒａｕｓ，Ｒ．Ｐ．Ｓｈａｒｍａ，Ｊ．Ｎ．Ｂａｒｕａｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４，１１８９；Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，５０３４
【非特許文献６】Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ，Ｎ．Ｓ．Ｂａｎｎｅｔ，Ｌ．Ｍ．Ｃｏｎｎ， Ｓ．Ｔ．Ｄｉｖｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７２８６
【非特許文献７】Ｔｈｅ Ｍｉｎｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，１９４１，２８５
【非特許文献８】Ｊｏｓｅｐｈ Ｂ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｇｅｎ Ｔａｉ Ｗａｎｇ， Ｒｏｄｎｅｙ Ｂ．Ｆｉｎｚｅｌ，ａｎｄ Ｄｏｕｇｌａｓ Ｈ．Ｔｅｒａｍｕｒａ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，７８３８
【非特許文献９】Ｇ．Ｈｏｆｌｅ，Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ｈ．Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ．， Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９７８，１７，５６９．ｂ）Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒ，Ｌ．Ｒ．Ｋｒｅｐｓｋｉ，Ｖ．Ａｌｅｘａｎｉａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４，２０６９
【非特許文献１０】Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｃｏｐｉｕ，Ｓ．Ｐ．Ｄ．Ｂａｕｇｈ，Ｓ．Ｓ． Ｆｌａｃｋ，Ｇ．Ｇ．Ａ．Ｉｎｇｌｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．，Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３， ２３４２
【非特許文献１１】ａ）Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｈ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４５６０． ｂ）Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｈ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１７，４４１３
【非特許文献１２】Ｋ．Ｋ．Ｃｈａｕｈａｎ，Ｃ．Ｇ．Ｆｒｏｓｔ，Ｉ．Ｌｏｖｅ， Ｄ．Ｗａｉｔｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，１７４３
【非特許文献１３】Ｊ．Ｏｔｅｒａ，Ａ．Ｏｒｉｔａ，Ｃ．Ｔａｎａｈａｓｈｉ， Ａ．Ｋａｋｕｔａ，Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０００，３９，２８７７
【非特許文献１４】Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ， １９９６，２６５
【非特許文献１５】Ｃ−Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｈ．Ｋｕｏ，Ｃ−Ｈ．Ｌｉ，Ｎ．Ｂ． Ｂａｒｈａｔｅ，Ｓ−Ｗ．Ｈｏｎ，Ｔ−Ｗ．Ｌｉ，Ｓ−Ｄ．Ｃｈａｏ，Ｃ−Ｃ．Ｌｉｕ， Ｙ−Ｃ．Ｌｉ，Ｉ−Ｈ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ−Ｓ．Ｌｉｎ，Ｃ−Ｊ．Ｌｉｕ ａｎｄ Ｙ−Ｃ．Ｃｈｏｕ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，３７２９
【非特許文献１６】Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｎａｇａｙａｍａ，Ｔ．Ｂｕｓｕｊｉｍａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，８２８７
【非特許文献１７】Ｙ．Ｋｉｋｕｇａｗａ，Ｋ．Ｍｉｔｓｕｉ，Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｋａｗａｓｅ，ａｎｄ Ｈ．Ｔａｍｉｙａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２，２４３
【００１０】
このように、従来法では、Ｎ−アシル化の場合、触媒及び有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、有機溶媒やカルボン酸の除去が必要であり、分離操作後の水層は、廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、触媒・有機溶媒のより高度分離が要求される。高度分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境低減型の合成プロセスで、分離操作が容易かつ高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しないＮ−アシル化合物の連続的合成を可能とする合成手法が強く要請されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このような状況のなかで、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記Ｎ−アシル化合物を連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水又は超臨界水を反応溶媒とすることで、無触媒で、無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、無水カルボン酸とヘテロ水素化物から、Ｎ−アシル化合物を無触媒で、短時間の反応条件下で連続的に合成する方法及びその反応組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）無水カルボン酸とヘテロ水素化物との反応組成物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＮ−アシル化合物組成物。
（２）無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を合成する方法であって、発熱反応の場合には、常温流体、吸熱反応の場合には、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、無水カルボン酸とヘテロ水素化物から一段階の合成反応でＮ−アシル化合物を選択的に合成することを特徴とするＮ−アシル化合物の製造方法。
（３）高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界水を反応溶媒として使用する、前記（２）記載のＮ−アシル化合物の製造方法。
（４）ヘテロ水素化物におけるヘテロ原子又は置換ヘテロ原子が、窒化水素（ＮＨ）、又はアルキル置換窒素（ＮＲ’）である、前記（２）記載の方法。
（５）基質の反応点に隣接する１級、２級、３級の骨格に対して、温度又は無水カルボン酸の量を調整することにより、Ｎ−アシル化合物を選択的に合成する、前記（２）記載の方法。
（６）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、前記（２）記載の方法。
（７）常温流体、亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒もしくは無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、前記（２）記載の方法。
（８）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、前記（２）記載の方法。
（９）発熱反応の場合に、流通式常温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を１〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、前記（２）記載の方法。
（１０）水を送液する水送液ポンプ、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするＮ−アシル化合物合成装置。
（１１）吸熱反応の場合において、水加熱用コイルが配設されている、前記（１０）記載のＮ−アシル化合物合成装置。
（１２）前記（２）記載の方法において、Ｎ−アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し回収する簡易な連続分離法。
【００１３】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、化１のカルボン酸無水物と化２のヘテロ水素化物から、化３に示すように、Ｎ−アシル化合物を、一段階の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである。本発明では、上記反応溶媒として、発熱反応の場合、常温流体が用いられ、吸熱反応の場合、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体が用いられ、好適には発熱反応の場合水、吸熱反応の場合、亜臨界水が用いられる。
【００１４】
また、反応条件として、好適には、発熱反応の場合、常温常圧、反応時間が１秒程度に調整され、吸熱反応の場合、温度２００〜２５０℃、圧力５ＭＰａ、反応時間が３〜６０秒の範囲、好適には１０秒程度に調整される。化１の式中、Ｒはアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基であり、化２の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基であり、Ｑは炭素及び炭素以外のヘテロ原子、置換ヘテロ原子である。Ｑ１はヘテロ原子又は置換ヘテロ原子であり、具体的には、窒化水素（ＮＨ）、アルキル置換窒素（ＮＲ’）、である。
【００１５】
【化１】
【００１６】
【化２】
【００１７】
【化３】
【００１８】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して、所定の反応時間で合成反応を実施するものである。したがって、上記反応器としては、例えば、バッチ式の常温高圧装置又は高温高圧反応容器、及び連続型の流通式常温高圧装置又は流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に、特に制限されるものでない。
【００１９】
本発明の方法では、反応溶媒として、常温流体又は高温高圧状態にある亜臨界流体、超臨界流体が用いられるが、具体的には、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態のこれらの混合溶媒が例示され、好適には、常温水又は亜臨界水（２００−２５０℃、５ＭＰａ以上）が用いられる。反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
【００２０】
本発明では、上記常温流体、亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式常温高圧装置に導入し、それらの反応時間を１〜６０秒の範囲で変えることにより、あるいは流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を３〜６０秒の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００２１】
本発明の方法では、従来、触媒存在下で行われていた、カルボン酸無水物とヘテロ水素化物からのＮ−アシル化合物の合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。更に、反応後は、デカンテーションのような静置分離操作のみであるため、触媒や有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。
【００２２】
本発明によれば、触媒無添加で、１０秒程度の短時間で、基質が一級アミン・アニリン誘導体の場合、選択率１００％、収率９９％で、二級アミン・アニリン誘導体の場合、選択率１００％、収率８７％以上で、三級アミン・アニリン誘導体の場合、選択率１００％以上、収率８５％以上で、アニリン誘導体の場合、選択率１００％以上、収率８５％以上で、対応するＮ−アシル化合物を合成することができる。本発明の合成方法は、香料、医薬品、食品に利用可能な、Ｎ−アシル化合物を効率良く、大量に、高速で、連続的に生産することを可能にするものとして有用である。
【００２３】
従来、二酸化炭素等の亜臨界流体、超臨界流体を利用して、リパーゼや触媒を用いたアシル化を実施した例が報告されている。しかし、カルボン酸無水物とヘテロ水素化物から、無触媒条件の常温水又は亜臨界水プロセスで、Ｎ−アシル化合物を高収率で合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするＮ−アシル化合物の合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法でカルボン酸無水物とヘテロ水素化物から合成されるＮ−アシル化合物は、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明でカルボン酸無水物とヘテロ水素化物から合成される反応組成物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、本発明のＮ−アシル化合物組成物は、従来製品にない利点を有している。
【００２４】
本発明では、無触媒条件で、無水カルボン酸とヘテロ水素化物の合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、常温流体、亜臨界流体、超臨界流体中の反応経過を高温高圧赤外フローセル（図４）により赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して直接反応物の流れを接触反応するように配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を、後述する実施例で用いた。
【００２５】
ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）とは、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるようにする。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサを調節し、シース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４は、クロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２で接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによって、ティーとしても使用可能である。
【００２６】
図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触合成反応装置として利用可能となる。また、図８は、発熱反応の場合の流通式常温高圧反応装置であり、反応装置本体である。この場合も、常温付近の温度、圧力、流量が可変な常温流体接触合成反応装置として利用可能となる。なお、これらの場合における反応観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施した。
【００２７】
以下、図７について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。管コイル９を通過後、高温高圧状態で温度センサ１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が、反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液され、コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。また、洗浄水が、ポンプ７により送液され、配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、反応物導入ライン１０と排出液ライン１７の配管を、できるだけ短く、水加熱用コイル９を、できるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【００２８】
他方、常温反応装置である図８について説明すると、反応物送液ポンプ４０と基質送液ポンプ４１から、それぞれカルボン酸無水物とアミン又はアニリン誘導体が送液され、温度センサ５０が装着された反応ティー４３で混合され、反応し、配管４４を反応溶液が通過する。その後、反応溶液は、発生する反応熱を抑制するため、温度センサ５１が装着された混合ティー４５で水送液ポンプ４２から送液した水と混合、冷却され、排出配管４６、背圧弁４８を通過後、回収容器４９に回収される。この場合、発生する反応熱を抑制するために、反応ティー４３、配管４４、混合ティー４５、排出配管４６を冷却器に浸漬することもできる。また、水総液ポンプ４２から水を送液せずに、発生する反応熱を抑制するために、反応ティー４３、配管４４、混合ティー４５、排出配管４６を冷却器に浸漬し、無溶媒条件で反応させることも可能である。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）カルボン酸無水物とヘテロ水素化物から、一段階かつ高速で、連続的に、Ｎ−アシル化合物を合成することができる。
（２）触媒及び有機溶媒を用いない合成プロセスを実現できる。
（３）そのため、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない安全性の高いＮ−アシル化合物組成物を提供できる。
（４）生成物が水に溶解しない場合には、排出された油水分散水溶液に対して、更に水を注入することで、洗浄しつつ油水二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（５）本発明により、香料、医薬品、食品分野において有用なＮ−アシル化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
まず、実施方法を示した後、具体的な実施例を示す。
（１）流通式高温高圧反応装置を用いる方法（表１〜３の方法ＳＦ）
本実施例では、図７の流通式高温高圧反応装置を用いて、合成条件を、無触媒、温度５０〜２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定し、窓なしセル（ティー１）の配管コイル９との接続穴をエンドで塞ぎ、ポンプ５により配管コイル９への流路を塞ぎ、純水は流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで、炉体外のティー１８へ送液した。その後、トルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）、カルボン酸無水物／アミン又はアニリン誘導体（モル比：１．１／１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。
【００３２】
基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量分析及び市販試薬がある場合の定性分析は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３３】
（２）流通式常温高圧反応装置を用いる方法（表１〜３の方法ＡＦ１、ＡＦ２）
一方、反応が発熱反応であり、流通型高温高圧反応装置で合成困難な場合、すなわち、図７の流通式高温高圧反応装置では合成が困難な場合、図８の流通式常温高圧反応装置を用いてＮ−アシル化を実施した。合成条件を、無触媒、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間１．１秒一定として行った。図８の流通式常温高圧反応装置の本体に、カルボン酸無水物及びトルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）アミン又はアニリン誘導体をそれぞれ送液し、更に、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液した。基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。反応ティーから背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は１．１秒であった。
【００３４】
回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え、振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量分析及び市販試薬がある場合の定性分析は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。なお、反応が終了して背圧弁から排出時、固体が析出して閉塞する場合には、カルボン酸無水物に酢酸を添加した場合を、方法ＡＦ１、アミン・アニリン誘導体に酢酸を添加した場合を、方法ＡＦ２とした。
【００３５】
（３）簡易型バッチ方法（表１〜３の方法Ｂ）
更に、溶解度及び反応を確認するため、３０ｍｌのバイヤル瓶にカルボン酸無水物及びアミン又はアニリン誘導体を滴下後、トルエンを内標準（基質の５ｍｏｌ％）として加えた。ここで、高粘性もしくは固体で溶解しにくい場合には、適量の酢酸を加え、温水で加温振とうし、酢酸に対する溶解度を確認した。更に、この混合溶液から採取された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量分析及び市販試薬がある場合の定性分析はトルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３６】
また、得られた生成物水溶液が油水分散状態で白濁している場合には、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、下（上）層の油層に酢酸を含まないＮ−アシル化合物を、上（下）層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化してＮ−アシル化合物と酢酸水溶液を分液することができる。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。
【００３７】
表１に、アミン、アニリン誘導体のＮ−アシル化の結果を示す。表２に、アミン、アニリン誘導体のＮ−アシル化の結果を示す。表３に、ＯＨ基含有アミン、アニリン誘導体におけるＮ−アシル化の結果を示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
（実施例１、２）
ピペリジン１及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を実施した場合、転化率９９．８％、選択率１００％でＮ−アセチル体１ａが得られた。ところが、方法ＳＦで２００℃、５ＭＰａで実施したところ、転化率が１８％と極端に低下した。
【００４２】
（実施例３）
メチルピペリジン２及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率１００％、選択率１００％でＮ−アセチル体２ａが得られた。
【００４３】
（実施例４、５、６）
２，６−ジメチルピペリジン３及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、Ｎ−アセチル体３ａが転化率３％と低下した。そこで、方法ＳＦで、温度５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率４７％が得られ、更に、１００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒でを実施したところ、転化率８５％が得られた。いずれの場合も選択率１００％であった。
【００４４】
（実施例７、８）
アニリン４及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率９８％、選択率１００％でＮ−アセチル体４ａが得られた。また、アニリン４に酢酸を加えた溶液を用いる方法ＡＦ２で実施した場合には、転化率９７％、選択率１００％でＮ−アセチル体４ａが得られ、方法ＡＦ１の場合とほぼ同じ結果を得た。
【００４５】
（実施例９、１０）
２，６−ジメチルアニリン５及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率９８％、選択率１００％でＮ−アセチル体５ａが得られた。また、２，６−ジメチルアニリン５に酢酸を加えた溶液を用いる方法ＡＦ２で実施した場合には、転化率８４％、選択率９６％と、Ｎ−アセチル体５ａが得られたが、ＡＦ１よりも転化率、選択率とも幾分低下した。
【００４６】
（実施例１１）
ｓｅｃ−ブチルアミン６及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率１００％、選択率９９％でＮ−アセチル体６ａが得られた。
【００４７】
（実施例１２）
ｔｅｒｔ−ブチルアミン７及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、ｓｅｃ−ブチルアミン６の場合よりも転化率が低下し、転化率８８％、選択率１００％でＮ−アセチル体７ａが得られた。
【００４８】
（実施例１３−１８）
アントラニル酸８及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、反応しなかった。そこで、方法ＳＦで、温度１５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１％、選択率７１％でＮ−アセチル体８ａが得られ、温度５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率８２％、選択率９１％で、更に、温度７５℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率９６％、選択率９９％でＮ−アセチル体８ａが得られた。なお、方法Ｂで、無水酢酸／酢酸＝１．１／１５モル等量で行ったところ、転化率５３％と低かったが、無水酢酸のみで実施したところ、転化率９１％、選択率８０％の結果を得た。
【００４９】
（実施例１９、２０）
カプロラクタム９及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＳＦで、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒でＮ−アシル化を実施したところ、転化率８７％、選択率１００％でＮ−アセチル体９ａが得られ、温度２２５℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率８５％、選択率１００％でＮ−アセチル体９ａが得られた。
【００５０】
（実施例２１）
エチレンジアミン１０及び２．２モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を実施したところ、転化率９９％、選択率１００％でＮ，Ｎ−ジアセチル体１０ａが得られた。
【００５１】
（実施例２２、２３）
２−アミノエタノール１１及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率１００％、選択率１００％でＮ−アセチル体１１ａが得られた。ここで、方法ＳＦで、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１００％、選択率３５％でＮ−アセチル体１１ａが得られた。
【００５２】
（実施例２４、２５）
３−アミノエタノール１２及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１で行った場合、転化率１％、選択率７１％でＮ−アセチル体１２ａが得られた。ここで、方法ＳＦで、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１００％、選択率３５％でＮ−アセチル体１２ａが得られた。
【００５３】
（実施例２６−３０）
４−アミノフェノール１３及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１で行った場合、転化率７％、選択率２％でＮ−アセチル体１３ａが得られた。ここで、方法ＳＦで、温度１００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率９％、選択率１４％でＮ−アセチル体１３ａが得られ、温度１５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率７８％、選択率６５％で１３ａが得られた。４−アミノフェノール１３及び２．２モル等量の無水酢酸を基質として、方法ＳＦで温度５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１００％、選択率９９．５％でＮ−アセチル体１３ａが得られた。
【００５４】
上記の結果から、好適な反応条件は、基質の化学構造に強く依存しており、発熱反応か吸熱反応であることにも深く関与する。１級アミンの場合には、通常、発熱反応であり、基質に対して無水カルボン酸１．１モル等量、方法ＡＦ１又は方法ＡＦ２で実施することが好適であり、滞留時間１．１秒で選択率９９％、収率９９％以上で対応するＮ−アシル化合物が得られた（実施例１１、２１、２２、２４）。また、２級アミンの場合にも、通常、発熱反応であり、方法ＡＦ１により基質に対して、無水カルボン酸１．１モル等量、滞留時間１．１秒で、転化率９９．８％、選択率９９％以上で対応するＮ−アシル化物が得られる（実施例１、３）。ところが、立体効果や共鳴効果が強い場合には、窒素原子に無水カルボン酸が攻撃しにくくなるか、窒素原子上の不対電子が小さくなることで反応性が低下し、吸熱反応に転じ、方法ＡＦ１では、Ｎ−アシル化合物を良好な収率で得ることはできなくなる（実施例５）。その場合、方法ＳＦ１で、温度１００℃〜２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒でＮ−アシル化合物を得ることができる（実施例６、１９）。
【００５５】
３級アミンの場合には、通常、発熱反応であり、方法ＡＦ１により、基質に対して無水カルボン酸１．１モル等量、滞留時間１．１秒程度であり、対応するＮ−アシル化物が転化率８８％、選択率１００％と立体効果によりやや転化率が低下する（実施例１１、１２）。また、アニリン誘導体の場合、芳香環の置換基の立体効果はほとんど影響ないものの（実施例７、９）、共鳴効果の影響があり、電子吸引性置換基は窒素上の不対電子を小さくし、反応性を低下させ、吸熱反応になる（実施例７ｖｓ．１５、１６）のに対して、電子供与性置換基は、反応性を幾分向上させるが、吸熱反応である（実施例７ｖｓ．３０）。また、酢酸中でのアニリン誘導体は、酢酸塩を形成するため、窒素原子上の不対電子が小さくなり、Ｎ−アシル化が進行しにくくなり、立体効果が大きい場合には、顕著となってくる（実施例８、１０）。
【００５６】
また、生成物であるＮ−アシル化合物の熱安定性あるいは加水分解性も、収率に影響し、必ずしも温度が高い方が収率が良いとは限らない（実施例１ｖｓ．２、実施例１５ｖｓ．１４、実施例１９ｖｓ．２０、実施例２２ｖｓ．２３、実施例２４ｖｓ．２５）。そのため、無水カルボン酸を等モル以上添加し、より低温で実施した方が良い（実施例１６ｖｓ．１４、実施例３０ｖｓ．２９）が、それでも、バッチ式より流通式の方が良い結果を与える（実施例１８ｖｓ．１６）。
【００５７】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒でＮ−アシル化合物が高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する簡易な連続分離法を構築できることも明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧流体を反応溶媒として、カルボン酸無水物及びヘテロ水素化物から有機溶媒を用いることなく、無触媒でＮ−アシル化合物を合成する方法及びその反応組成物に係るものであり、従来法では、ヘテロ水素化物とカルボン酸無水物からＮ−アシル化合物の合成は、有機溶媒に触媒を添加し、数時間の反応を実施する必要があったが、本発明で示した亜臨界流体・超臨界流体を用いることにより、触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、高速で、連続的にＮ−アシル化合物を合成することが可能となった。このことは、香料、医薬品、食品として有用なＮ−アシル化合物を、短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する簡易な連続分離法により、氷酢酸と水を分離し、水をリサイクルすることが可能である。これらのことから、合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、香料、医薬品、食品として有用なＮ−アシル化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】触媒・有機溶媒用いるヘテロ水素化物のアシル化を示す。
【図２】触媒・有機溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図３】無触媒・水溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図４】高温高圧赤外フローセルを示す。
【図５】実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図６】窓なし高温高圧フローセルを示す。
【図７】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。
【図８】実施例で用いた流通式常温高圧反応装置を示す。
【符号の説明】
【００６０】
１ ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角ネジ
３ ワンリングフェラル付オネジ
４ ＳＵＳ３１６チューブ
５ 水送液ポンプ
６ 反応物送液ポンプ
７ 洗浄水送液ポンプ
８ 冷却フランジ（冷却水が循環する）
９ 水加熱コイル
１０ 反応物導入管
１１ 温度センサ
１２ 温度センサーシース
１３ 炉体
１４ 高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ ＺｎＳｅ窓
１６ 溶媒導入管
１７ 排出配管
１８ ティー
１９ 背圧弁
２１ 水溶液
２２ 洗浄水
２３ 水溶液ポンプ
２４ 洗浄用純水送液ポンプ
２５ 炉体加熱システム
２６ 炉体
２７ 高温高圧赤外フローセル
２８ 冷却水（入口）
２９ 冷却水（出口）
３０ 背圧弁
３１ 排出水溶液受器
３２ 可動鏡
３３ 可動鏡
３４ 干渉計
３５ 光源
３６ 赤外レーザー
３７ ＭＣＴ受光器
３８ ＴＧＳ受光器
３９ 解析モニター
４０ 反応物送液ポンプ
４１ 基質送液ポンプ
４２ 水送液ポンプ
４３ 反応ティー
４４ 配管
４５ 混合ティー
４６ 排出配管
４７ 冷却器
４８ 背圧弁
４９ 回収容器
５０ 温度センサ
５１ 温度センサ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アシル化合物、その製造方法及び装置に関するものであり、更に詳しくは、常温水、高温高圧状態の水あるいは酢酸それらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒かつ一段階でＮ−アシル化合物を製造する方法に関するものである。本発明は、発熱反応の場合には、常温水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、吸熱反応の場合には、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で、無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を一段階かつ短時間、連続的に合成する方法及びその反応組成物を提供するものである。ここで、ヘテロ水素化物におけるヘテロ原子としては、窒素が挙げられ、アミン又はアニリン誘導体に対応する。
【０００２】
Ｎ−アシル化合物は、原料、基質の機能性を改質向上し、更に、付加価値を付与するため、香料、医薬品、食品分野等において有用である。通常、Ｎ−アシル化合物を合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒に加えて、酸・塩基触媒が必要であり、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒の除去は、大きな労力を必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、無水カルボン酸とアミン又はアニリン誘導体のヘテロ水素化物から、無触媒で、水を用いるプロセスのみでＮ−アシル化合物を合成する方法とその反応組成物を提供するものであり、香料、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、Ｎ−アシル化合物を効率良く、短時間で、連続的に生産し、提供することを可能にするものである。
【背景技術】
【０００３】
従来、無水カルボン酸とヘテロ水素化物、アミン又はアニリン誘導体から、Ｎ−アシル化合物を合成する方法が種々報告されている（例えば、非特許文献１参照）。Ｎ―アシル化の場合、アルコールのＯ−アシル化に適用可能な方法であれば、Ｎ−アシル化に適用可能とされることが多いため、Ｏ−アシル化と比べて、文献は少ない。先行技術文献によれば、無溶媒あるいは非プロトン性有機溶媒中、触媒として、強酸である硫酸、ＴｓＯＨ（非特許文献２）、金属塩化物であるＺｎＣｌ２（非特許文献３）、ＣｏＣｌ３（非特許文献４）、Ｍｅ３ＳｉＣｌ（非特許文献５）、塩基であるＢｕ３Ｐ（非特許文献６）、ＮａＯＡｃ（非特許文献７）、ピリジン（非特許文献８）等が使用されてきた。また、安定なアシル中間体形成を経由することで、アシル基を活性化するＤＭＡＰの発見は、革新的な技術とされた（特許文献９）。
【０００４】
ところが、ＤＭＡＰは、１等量以上のアミンを利用することから、ルイス酸である金属トリフラートが提案され、Ｍｅ３ＳｉＯＴｆ（非特許文献１０）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（特許文献１、２及び非特許文献１１）、Ｉｎ（ＯＴｆ）３（非特許文献１２）、Ｂｉ（ＯＴｆ）３（非特許文献１３）、Ｓｃ（ＮＴｆ）３（非特許文献１４）、ＨＮＴｆ２（特許文献１及び２）が高収率でＮ−アシル化合物を与えることが示された。更に、Ｖ（ＯＴｆ）３が触媒活性を示さないが、そのオキソ化合物であるＶ（Ｏ）（ＯＴｆ）２が触媒活性があることが見出され、Ｖ＝Ｏの触媒活性化が注目された（特許文献３、非特許文献１５）。これらの触媒により、１、２級アミン又はアニリン誘導体から９０％以上の収率で、Ｎ−アシル化合物が得られると報告されている（図１）。
【０００５】
ここで、上記の先行技術文献では、有機塩基、ルイス酸、固体酸のような触媒に加えて有機溶媒がＮ−アシル化にとって必要不可欠である。また、高温条件では不純物が生成し、選択率を低下させるという理由から、Ｎ−アシル化は常温で行うのが最適であり、高温条件は不適であるとされている（特許文献１、２）。一方、Ｎ−アシル化における溶媒としての水の可能性に関しては、通常、粗生成物にアシル化剤を添加し、無水条件でアシル化する方法が一般的であって、水はＮ−アシル化を阻害するとされ（特許文献４）、ある特許文献では、溶媒として水を列挙しているが、実際には使用されていない（特許文献１、２参照）。
【０００６】
ところが、アルドール反応に対する触媒活性と水中でのルイス酸の安定性との相関を、元素ごとに系統的に比較検討し、他の反応への適用可能性を示唆した例も存在する（非特許文献１６）。更に、Ｂｉ（ＯＴｆ）３が触媒の場合には、脱水処理をしていない水を含有する、湿った有機溶媒が反応を促進し、収率向上が観察された文献も存在する（非特許文献１３）。したがって、上記先行文献からは、Ｎ−アシル化に対する溶媒としての水の有効性は、これまで明確ではなく、実施もされていなかった。
【０００７】
他方、Ｂｉ（ＯＴｆ）３を触媒とする場合の無溶媒条件では、収率が低下し、有機溶媒が必要であると報告されている（非特許文献１３）。ところが、Ｎ−メトキシアセトアミドを触媒として、アミン・アニリン誘導体から有機溶媒又は常温水中、６６％以上の収率でＮ−アシル化する方法が報告され、非ルイス酸触媒を用いた場合には、水が溶媒として利用可能なことが初めて示された。しかし、アシル化剤であるＮ−メトキシアセトアミドは、無水カルボン酸と比較して、非常に高価であるという問題がある（非特許文献１７）。
【０００８】
反応後における後処理は、通常の触媒・有機溶媒中Ｎ−アシル化では、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て、目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。無触媒・高温高圧水中でのアシル化の場合のように、水層に、触媒、有機溶媒が含有されず、水、酢酸、生成物のみが含有されるならば、生成物をデカンテーションにより分離後、水層に対して、共沸混合物を形成する物質を添加した共沸蒸留を行うことで、水と氷酢酸とに分離することが可能である（特許文献５）。このことは、水の再生を可能にし、通常法に比べて、環境低減型のプロセスであることを意味する（図３）。
【０００９】
【特許文献１】特開平９−１６９６９０号公報
【特許文献２】特開平９−１７６０８１号公報
【特許文献３】米国特許第６，５４１，６５９号明細書
【特許文献４】米国特許第６，００５，１２２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９８０，６９６号明細書
【非特許文献１】Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐ１５０
【非特許文献２】Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｅ．Ｃ．Ｈｅｒｒｉｃｋ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．４，１９６３，３０４
【非特許文献３】Ｒ．Ｈ．Ｂａｋｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｈｅｒｒｉｃｋ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．３，１９５５，１４１
【非特許文献４】Ｓ．Ａｈｍａｄ，Ｊ．Ｉｑｂａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１１４
【非特許文献５】Ｎ．Ｃ．Ｂｒａｕｓ，Ｒ．Ｐ．Ｓｈａｒｍａ，Ｊ．Ｎ．Ｂａｒｕａｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８３，２４，１１８９；Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，５０３４
【非特許文献６】Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ，Ｎ．Ｓ．Ｂａｎｎｅｔ，Ｌ．Ｍ．Ｃｏｎｎ， Ｓ．Ｔ．Ｄｉｖｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７２８６
【非特許文献７】Ｔｈｅ Ｍｉｎｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，１９４１，２８５
【非特許文献８】Ｊｏｓｅｐｈ Ｂ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｇｅｎ Ｔａｉ Ｗａｎｇ， Ｒｏｄｎｅｙ Ｂ．Ｆｉｎｚｅｌ，ａｎｄ Ｄｏｕｇｌａｓ Ｈ．Ｔｅｒａｍｕｒａ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，７８３８
【非特許文献９】Ｇ．Ｈｏｆｌｅ，Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ｈ．Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ．， Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９７８，１７，５６９．ｂ）Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒ，Ｌ．Ｒ．Ｋｒｅｐｓｋｉ，Ｖ．Ａｌｅｘａｎｉａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４，２０６９
【非特許文献１０】Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｃｏｐｉｕ，Ｓ．Ｐ．Ｄ．Ｂａｕｇｈ，Ｓ．Ｓ． Ｆｌａｃｋ，Ｇ．Ｇ．Ａ．Ｉｎｇｌｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．，Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３， ２３４２
【非特許文献１１】ａ）Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｈ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，４５６０． ｂ）Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｈ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１７，４４１３
【非特許文献１２】Ｋ．Ｋ．Ｃｈａｕｈａｎ，Ｃ．Ｇ．Ｆｒｏｓｔ，Ｉ．Ｌｏｖｅ， Ｄ．Ｗａｉｔｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，１７４３
【非特許文献１３】Ｊ．Ｏｔｅｒａ，Ａ．Ｏｒｉｔａ，Ｃ．Ｔａｎａｈａｓｈｉ， Ａ．Ｋａｋｕｔａ，Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０００，３９，２８７７
【非特許文献１４】Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ， １９９６，２６５
【非特許文献１５】Ｃ−Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｈ．Ｋｕｏ，Ｃ−Ｈ．Ｌｉ，Ｎ．Ｂ． Ｂａｒｈａｔｅ，Ｓ−Ｗ．Ｈｏｎ，Ｔ−Ｗ．Ｌｉ，Ｓ−Ｄ．Ｃｈａｏ，Ｃ−Ｃ．Ｌｉｕ， Ｙ−Ｃ．Ｌｉ，Ｉ−Ｈ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ−Ｓ．Ｌｉｎ，Ｃ−Ｊ．Ｌｉｕ ａｎｄ Ｙ−Ｃ．Ｃｈｏｕ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，３７２９
【非特許文献１６】Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｎａｇａｙａｍａ，Ｔ．Ｂｕｓｕｊｉｍａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，８２８７
【非特許文献１７】Ｙ．Ｋｉｋｕｇａｗａ，Ｋ．Ｍｉｔｓｕｉ，Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｍ．Ｋａｗａｓｅ，ａｎｄ Ｈ．Ｔａｍｉｙａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２，２４３
【００１０】
このように、従来法では、Ｎ−アシル化の場合、触媒及び有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、有機溶媒やカルボン酸の除去が必要であり、分離操作後の水層は、廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、触媒・有機溶媒のより高度分離が要求される。高度分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境低減型の合成プロセスで、分離操作が容易かつ高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しないＮ−アシル化合物の連続的合成を可能とする合成手法が強く要請されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このような状況のなかで、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記Ｎ−アシル化合物を連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水又は超臨界水を反応溶媒とすることで、無触媒で、無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、無水カルボン酸とヘテロ水素化物から、Ｎ−アシル化合物を無触媒で、短時間の反応条件下で連続的に合成する方法及びその反応組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）無水カルボン酸とヘテロ水素化物との反応組成物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＮ−アシル化合物組成物。
（２）無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を合成する方法であって、発熱反応の場合には、常温流体、吸熱反応の場合には、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、無水カルボン酸とヘテロ水素化物から一段階の合成反応でＮ−アシル化合物を選択的に合成することを特徴とするＮ−アシル化合物の製造方法。
（３）高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界水を反応溶媒として使用する、前記（２）記載のＮ−アシル化合物の製造方法。
（４）ヘテロ水素化物におけるヘテロ原子又は置換ヘテロ原子が、窒化水素（ＮＨ）、又はアルキル置換窒素（ＮＲ’）である、前記（２）記載の方法。
（５）基質の反応点に隣接する１級、２級、３級の骨格に対して、温度又は無水カルボン酸の量を調整することにより、Ｎ−アシル化合物を選択的に合成する、前記（２）記載の方法。
（６）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、前記（２）記載の方法。
（７）常温流体、亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒もしくは無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、前記（２）記載の方法。
（８）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、前記（２）記載の方法。
（９）発熱反応の場合に、流通式常温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を１〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、前記（２）記載の方法。
（１０）水を送液する水送液ポンプ、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするＮ−アシル化合物合成装置。
（１１）吸熱反応の場合において、水加熱用コイルが配設されている、前記（１０）記載のＮ−アシル化合物合成装置。
（１２）前記（２）記載の方法において、Ｎ−アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し回収する簡易な連続分離法。
【００１３】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、化１のカルボン酸無水物と化２のヘテロ水素化物から、化３に示すように、Ｎ−アシル化合物を、一段階の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである。本発明では、上記反応溶媒として、発熱反応の場合、常温流体が用いられ、吸熱反応の場合、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体が用いられ、好適には発熱反応の場合水、吸熱反応の場合、亜臨界水が用いられる。
【００１４】
また、反応条件として、好適には、発熱反応の場合、常温常圧、反応時間が１秒程度に調整され、吸熱反応の場合、温度２００〜２５０℃、圧力５ＭＰａ、反応時間が３〜６０秒の範囲、好適には１０秒程度に調整される。化１の式中、Ｒはアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基であり、化２の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はアルキル基及びアルキル基以外のヘテロ原子を含む置換基であり、Ｑは炭素及び炭素以外のヘテロ原子、置換ヘテロ原子である。Ｑ１はヘテロ原子又は置換ヘテロ原子であり、具体的には、窒化水素（ＮＨ）、アルキル置換窒素（ＮＲ’）、である。
【００１５】
【化１】
【００１６】
【化２】
【００１７】
【化３】
【００１８】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して、所定の反応時間で合成反応を実施するものである。したがって、上記反応器としては、例えば、バッチ式の常温高圧装置又は高温高圧反応容器、及び連続型の流通式常温高圧装置又は流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に、特に制限されるものでない。
【００１９】
本発明の方法では、反応溶媒として、常温流体又は高温高圧状態にある亜臨界流体、超臨界流体が用いられるが、具体的には、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態のこれらの混合溶媒が例示され、好適には、常温水又は亜臨界水（２００−２５０℃、５ＭＰａ以上）が用いられる。反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
【００２０】
本発明では、上記常温流体、亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式常温高圧装置に導入し、それらの反応時間を１〜６０秒の範囲で変えることにより、あるいは流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を３〜６０秒の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００２１】
本発明の方法では、従来、触媒存在下で行われていた、カルボン酸無水物とヘテロ水素化物からのＮ−アシル化合物の合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。更に、反応後は、デカンテーションのような静置分離操作のみであるため、触媒や有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。
【００２２】
本発明によれば、触媒無添加で、１０秒程度の短時間で、基質が一級アミン・アニリン誘導体の場合、選択率１００％、収率９９％で、二級アミン・アニリン誘導体の場合、選択率１００％、収率８７％以上で、三級アミン・アニリン誘導体の場合、選択率１００％以上、収率８５％以上で、アニリン誘導体の場合、選択率１００％以上、収率８５％以上で、対応するＮ−アシル化合物を合成することができる。本発明の合成方法は、香料、医薬品、食品に利用可能な、Ｎ−アシル化合物を効率良く、大量に、高速で、連続的に生産することを可能にするものとして有用である。
【００２３】
従来、二酸化炭素等の亜臨界流体、超臨界流体を利用して、リパーゼや触媒を用いたアシル化を実施した例が報告されている。しかし、カルボン酸無水物とヘテロ水素化物から、無触媒条件の常温水又は亜臨界水プロセスで、Ｎ−アシル化合物を高収率で合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするＮ−アシル化合物の合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法でカルボン酸無水物とヘテロ水素化物から合成されるＮ−アシル化合物は、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明でカルボン酸無水物とヘテロ水素化物から合成される反応組成物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、本発明のＮ−アシル化合物組成物は、従来製品にない利点を有している。
【００２４】
本発明では、無触媒条件で、無水カルボン酸とヘテロ水素化物の合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、常温流体、亜臨界流体、超臨界流体中の反応経過を高温高圧赤外フローセル（図４）により赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して直接反応物の流れを接触反応するように配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を、後述する実施例で用いた。
【００２５】
ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）とは、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるようにする。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサを調節し、シース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４は、クロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２で接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによって、ティーとしても使用可能である。
【００２６】
図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触合成反応装置として利用可能となる。また、図８は、発熱反応の場合の流通式常温高圧反応装置であり、反応装置本体である。この場合も、常温付近の温度、圧力、流量が可変な常温流体接触合成反応装置として利用可能となる。なお、これらの場合における反応観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施した。
【００２７】
以下、図７について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。管コイル９を通過後、高温高圧状態で温度センサ１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が、反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液され、コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。また、洗浄水が、ポンプ７により送液され、配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、反応物導入ライン１０と排出液ライン１７の配管を、できるだけ短く、水加熱用コイル９を、できるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【００２８】
他方、常温反応装置である図８について説明すると、反応物送液ポンプ４０と基質送液ポンプ４１から、それぞれカルボン酸無水物とアミン又はアニリン誘導体が送液され、温度センサ５０が装着された反応ティー４３で混合され、反応し、配管４４を反応溶液が通過する。その後、反応溶液は、発生する反応熱を抑制するため、温度センサ５１が装着された混合ティー４５で水送液ポンプ４２から送液した水と混合、冷却され、排出配管４６、背圧弁４８を通過後、回収容器４９に回収される。この場合、発生する反応熱を抑制するために、反応ティー４３、配管４４、混合ティー４５、排出配管４６を冷却器に浸漬することもできる。また、水総液ポンプ４２から水を送液せずに、発生する反応熱を抑制するために、反応ティー４３、配管４４、混合ティー４５、排出配管４６を冷却器に浸漬し、無溶媒条件で反応させることも可能である。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）カルボン酸無水物とヘテロ水素化物から、一段階かつ高速で、連続的に、Ｎ−アシル化合物を合成することができる。
（２）触媒及び有機溶媒を用いない合成プロセスを実現できる。
（３）そのため、触媒及び有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない安全性の高いＮ−アシル化合物組成物を提供できる。
（４）生成物が水に溶解しない場合には、排出された油水分散水溶液に対して、更に水を注入することで、洗浄しつつ油水二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（５）本発明により、香料、医薬品、食品分野において有用なＮ−アシル化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
まず、実施方法を示した後、具体的な実施例を示す。
（１）流通式高温高圧反応装置を用いる方法（表１〜３の方法ＳＦ）
本実施例では、図７の流通式高温高圧反応装置を用いて、合成条件を、無触媒、温度５０〜２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定し、窓なしセル（ティー１）の配管コイル９との接続穴をエンドで塞ぎ、ポンプ５により配管コイル９への流路を塞ぎ、純水は流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで、炉体外のティー１８へ送液した。その後、トルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）、カルボン酸無水物／アミン又はアニリン誘導体（モル比：１．１／１）混合溶液０．５ｍｌ／ｍｉｎをポンプで送液した（混合後の水溶液濃度：０．５３ｍｏｌ／ｋｇ）。
【００３２】
基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は９．９秒であった。回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量分析及び市販試薬がある場合の定性分析は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３３】
（２）流通式常温高圧反応装置を用いる方法（表１〜３の方法ＡＦ１、ＡＦ２）
一方、反応が発熱反応であり、流通型高温高圧反応装置で合成困難な場合、すなわち、図７の流通式高温高圧反応装置では合成が困難な場合、図８の流通式常温高圧反応装置を用いてＮ−アシル化を実施した。合成条件を、無触媒、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間１．１秒一定として行った。図８の流通式常温高圧反応装置の本体に、カルボン酸無水物及びトルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）アミン又はアニリン誘導体をそれぞれ送液し、更に、純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで送液した。基質送液後、４０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。反応ティーから背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は１．１秒であった。
【００３４】
回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え、振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量分析及び市販試薬がある場合の定性分析は、トルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。なお、反応が終了して背圧弁から排出時、固体が析出して閉塞する場合には、カルボン酸無水物に酢酸を添加した場合を、方法ＡＦ１、アミン・アニリン誘導体に酢酸を添加した場合を、方法ＡＦ２とした。
【００３５】
（３）簡易型バッチ方法（表１〜３の方法Ｂ）
更に、溶解度及び反応を確認するため、３０ｍｌのバイヤル瓶にカルボン酸無水物及びアミン又はアニリン誘導体を滴下後、トルエンを内標準（基質の５ｍｏｌ％）として加えた。ここで、高粘性もしくは固体で溶解しにくい場合には、適量の酢酸を加え、温水で加温振とうし、酢酸に対する溶解度を確認した。更に、この混合溶液から採取された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量分析及び市販試薬がある場合の定性分析はトルエンを内標準としてＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間３分））で実施した。
【００３６】
また、得られた生成物水溶液が油水分散状態で白濁している場合には、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテーションすると油水２層溶液となり、下（上）層の油層に酢酸を含まないＮ−アシル化合物を、上（下）層の水相に酢酸水溶液を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化してＮ−アシル化合物と酢酸水溶液を分液することができる。酢酸水溶液は、触媒や有機溶媒を含まないため、酢酸と共沸化合物を作る化合物（例えば、酢酸ターシャリーブチル等）を添加することにより、共沸蒸留により水と氷酢酸に分留することができるため、膨大なエネルギーを必要とする精留を実施しなくても良い。
【００３７】
表１に、アミン、アニリン誘導体のＮ−アシル化の結果を示す。表２に、アミン、アニリン誘導体のＮ−アシル化の結果を示す。表３に、ＯＨ基含有アミン、アニリン誘導体におけるＮ−アシル化の結果を示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
（実施例１、２）
ピペリジン１及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を実施した場合、転化率９９．８％、選択率１００％でＮ−アセチル体１ａが得られた。ところが、方法ＳＦで２００℃、５ＭＰａで実施したところ、転化率が１８％と極端に低下した。
【００４２】
（実施例３）
メチルピペリジン２及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率１００％、選択率１００％でＮ−アセチル体２ａが得られた。
【００４３】
（実施例４、５、６）
２，６−ジメチルピペリジン３及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、Ｎ−アセチル体３ａが転化率３％と低下した。そこで、方法ＳＦで、温度５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率４７％が得られ、更に、１００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒でを実施したところ、転化率８５％が得られた。いずれの場合も選択率１００％であった。
【００４４】
（実施例７、８）
アニリン４及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率９８％、選択率１００％でＮ−アセチル体４ａが得られた。また、アニリン４に酢酸を加えた溶液を用いる方法ＡＦ２で実施した場合には、転化率９７％、選択率１００％でＮ−アセチル体４ａが得られ、方法ＡＦ１の場合とほぼ同じ結果を得た。
【００４５】
（実施例９、１０）
２，６−ジメチルアニリン５及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率９８％、選択率１００％でＮ−アセチル体５ａが得られた。また、２，６−ジメチルアニリン５に酢酸を加えた溶液を用いる方法ＡＦ２で実施した場合には、転化率８４％、選択率９６％と、Ｎ−アセチル体５ａが得られたが、ＡＦ１よりも転化率、選択率とも幾分低下した。
【００４６】
（実施例１１）
ｓｅｃ−ブチルアミン６及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率１００％、選択率９９％でＮ−アセチル体６ａが得られた。
【００４７】
（実施例１２）
ｔｅｒｔ−ブチルアミン７及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、ｓｅｃ−ブチルアミン６の場合よりも転化率が低下し、転化率８８％、選択率１００％でＮ−アセチル体７ａが得られた。
【００４８】
（実施例１３−１８）
アントラニル酸８及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、反応しなかった。そこで、方法ＳＦで、温度１５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１％、選択率７１％でＮ−アセチル体８ａが得られ、温度５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率８２％、選択率９１％で、更に、温度７５℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率９６％、選択率９９％でＮ−アセチル体８ａが得られた。なお、方法Ｂで、無水酢酸／酢酸＝１．１／１５モル等量で行ったところ、転化率５３％と低かったが、無水酢酸のみで実施したところ、転化率９１％、選択率８０％の結果を得た。
【００４９】
（実施例１９、２０）
カプロラクタム９及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＳＦで、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒でＮ−アシル化を実施したところ、転化率８７％、選択率１００％でＮ−アセチル体９ａが得られ、温度２２５℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率８５％、選択率１００％でＮ−アセチル体９ａが得られた。
【００５０】
（実施例２１）
エチレンジアミン１０及び２．２モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を実施したところ、転化率９９％、選択率１００％でＮ，Ｎ−ジアセチル体１０ａが得られた。
【００５１】
（実施例２２、２３）
２−アミノエタノール１１及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１でＮ−アシル化を行った場合、転化率１００％、選択率１００％でＮ−アセチル体１１ａが得られた。ここで、方法ＳＦで、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１００％、選択率３５％でＮ−アセチル体１１ａが得られた。
【００５２】
（実施例２４、２５）
３−アミノエタノール１２及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１で行った場合、転化率１％、選択率７１％でＮ−アセチル体１２ａが得られた。ここで、方法ＳＦで、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１００％、選択率３５％でＮ−アセチル体１２ａが得られた。
【００５３】
（実施例２６−３０）
４−アミノフェノール１３及び１．１モル等量の無水酢酸を基質とし、方法ＡＦ１で行った場合、転化率７％、選択率２％でＮ−アセチル体１３ａが得られた。ここで、方法ＳＦで、温度１００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率９％、選択率１４％でＮ−アセチル体１３ａが得られ、温度１５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率７８％、選択率６５％で１３ａが得られた。４−アミノフェノール１３及び２．２モル等量の無水酢酸を基質として、方法ＳＦで温度５０℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒で実施したところ、転化率１００％、選択率９９．５％でＮ−アセチル体１３ａが得られた。
【００５４】
上記の結果から、好適な反応条件は、基質の化学構造に強く依存しており、発熱反応か吸熱反応であることにも深く関与する。１級アミンの場合には、通常、発熱反応であり、基質に対して無水カルボン酸１．１モル等量、方法ＡＦ１又は方法ＡＦ２で実施することが好適であり、滞留時間１．１秒で選択率９９％、収率９９％以上で対応するＮ−アシル化合物が得られた（実施例１１、２１、２２、２４）。また、２級アミンの場合にも、通常、発熱反応であり、方法ＡＦ１により基質に対して、無水カルボン酸１．１モル等量、滞留時間１．１秒で、転化率９９．８％、選択率９９％以上で対応するＮ−アシル化物が得られる（実施例１、３）。ところが、立体効果や共鳴効果が強い場合には、窒素原子に無水カルボン酸が攻撃しにくくなるか、窒素原子上の不対電子が小さくなることで反応性が低下し、吸熱反応に転じ、方法ＡＦ１では、Ｎ−アシル化合物を良好な収率で得ることはできなくなる（実施例５）。その場合、方法ＳＦ１で、温度１００℃〜２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間９．９秒でＮ−アシル化合物を得ることができる（実施例６、１９）。
【００５５】
３級アミンの場合には、通常、発熱反応であり、方法ＡＦ１により、基質に対して無水カルボン酸１．１モル等量、滞留時間１．１秒程度であり、対応するＮ−アシル化物が転化率８８％、選択率１００％と立体効果によりやや転化率が低下する（実施例１１、１２）。また、アニリン誘導体の場合、芳香環の置換基の立体効果はほとんど影響ないものの（実施例７、９）、共鳴効果の影響があり、電子吸引性置換基は窒素上の不対電子を小さくし、反応性を低下させ、吸熱反応になる（実施例７ｖｓ．１５、１６）のに対して、電子供与性置換基は、反応性を幾分向上させるが、吸熱反応である（実施例７ｖｓ．３０）。また、酢酸中でのアニリン誘導体は、酢酸塩を形成するため、窒素原子上の不対電子が小さくなり、Ｎ−アシル化が進行しにくくなり、立体効果が大きい場合には、顕著となってくる（実施例８、１０）。
【００５６】
また、生成物であるＮ−アシル化合物の熱安定性あるいは加水分解性も、収率に影響し、必ずしも温度が高い方が収率が良いとは限らない（実施例１ｖｓ．２、実施例１５ｖｓ．１４、実施例１９ｖｓ．２０、実施例２２ｖｓ．２３、実施例２４ｖｓ．２５）。そのため、無水カルボン酸を等モル以上添加し、より低温で実施した方が良い（実施例１６ｖｓ．１４、実施例３０ｖｓ．２９）が、それでも、バッチ式より流通式の方が良い結果を与える（実施例１８ｖｓ．１６）。
【００５７】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒でＮ−アシル化合物が高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する簡易な連続分離法を構築できることも明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧流体を反応溶媒として、カルボン酸無水物及びヘテロ水素化物から有機溶媒を用いることなく、無触媒でＮ−アシル化合物を合成する方法及びその反応組成物に係るものであり、従来法では、ヘテロ水素化物とカルボン酸無水物からＮ−アシル化合物の合成は、有機溶媒に触媒を添加し、数時間の反応を実施する必要があったが、本発明で示した亜臨界流体・超臨界流体を用いることにより、触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、高速で、連続的にＮ−アシル化合物を合成することが可能となった。このことは、香料、医薬品、食品として有用なＮ−アシル化合物を、短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し、回収する簡易な連続分離法により、氷酢酸と水を分離し、水をリサイクルすることが可能である。これらのことから、合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、香料、医薬品、食品として有用なＮ−アシル化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】触媒・有機溶媒用いるヘテロ水素化物のアシル化を示す。
【図２】触媒・有機溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図３】無触媒・水溶媒を用いるアシル化の後処理フローチャートを示す。
【図４】高温高圧赤外フローセルを示す。
【図５】実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図６】窓なし高温高圧フローセルを示す。
【図７】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。
【図８】実施例で用いた流通式常温高圧反応装置を示す。
【符号の説明】
【００６０】
１ ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角ネジ
３ ワンリングフェラル付オネジ
４ ＳＵＳ３１６チューブ
５ 水送液ポンプ
６ 反応物送液ポンプ
７ 洗浄水送液ポンプ
８ 冷却フランジ（冷却水が循環する）
９ 水加熱コイル
１０ 反応物導入管
１１ 温度センサ
１２ 温度センサーシース
１３ 炉体
１４ 高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ ＺｎＳｅ窓
１６ 溶媒導入管
１７ 排出配管
１８ ティー
１９ 背圧弁
２１ 水溶液
２２ 洗浄水
２３ 水溶液ポンプ
２４ 洗浄用純水送液ポンプ
２５ 炉体加熱システム
２６ 炉体
２７ 高温高圧赤外フローセル
２８ 冷却水（入口）
２９ 冷却水（出口）
３０ 背圧弁
３１ 排出水溶液受器
３２ 可動鏡
３３ 可動鏡
３４ 干渉計
３５ 光源
３６ 赤外レーザー
３７ ＭＣＴ受光器
３８ ＴＧＳ受光器
３９ 解析モニター
４０ 反応物送液ポンプ
４１ 基質送液ポンプ
４２ 水送液ポンプ
４３ 反応ティー
４４ 配管
４５ 混合ティー
４６ 排出配管
４７ 冷却器
４８ 背圧弁
４９ 回収容器
５０ 温度センサ
５１ 温度センサ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水カルボン酸とヘテロ水素化物との反応組成物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＮ−アシル化合物組成物。
【請求項２】
無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を合成する方法であって、発熱反応の場合には、常温流体、吸熱反応の場合には、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、無水カルボン酸とヘテロ水素化物から一段階の合成反応でＮ−アシル化合物を選択的に合成することを特徴とするＮ−アシル化合物の製造方法。
【請求項３】
高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界水を反応溶媒として使用する、請求項２記載のＮ−アシル化合物の製造方法。
【請求項４】
ヘテロ水素化物におけるヘテロ原子又は置換ヘテロ原子が、窒化水素（ＮＨ）、又はアルキル置換窒素（ＮＲ’）である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
基質の反応点に隣接する１級、２級、３級の骨格に対して、温度又は無水カルボン酸の量を調整することにより、Ｎ−アシル化合物を選択的に合成する、請求項２記載の方法。
【請求項６】
温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、請求項２記載の方法。
【請求項７】
常温流体、亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒もしくは無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、請求項２記載の方法。
【請求項８】
流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２記載の方法。
【請求項９】
発熱反応の場合に、流通式常温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を１〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
水を送液する水送液ポンプ、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするＮ−アシル化合物合成装置。
【請求項１１】
吸熱反応の場合において、水加熱用コイルが配設されている、請求項１０記載のＮ−アシル化合物合成装置。
【請求項１２】
請求項２記載の方法において、Ｎ−アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し回収する簡易な連続分離法。
【請求項１】
無水カルボン酸とヘテロ水素化物との反応組成物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＮ−アシル化合物組成物。
【請求項２】
無水カルボン酸とヘテロ水素化物からＮ−アシル化合物を合成する方法であって、発熱反応の場合には、常温流体、吸熱反応の場合には、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、無水カルボン酸とヘテロ水素化物から一段階の合成反応でＮ−アシル化合物を選択的に合成することを特徴とするＮ−アシル化合物の製造方法。
【請求項３】
高温高圧状態の亜臨界ないし超臨界水を反応溶媒として使用する、請求項２記載のＮ−アシル化合物の製造方法。
【請求項４】
ヘテロ水素化物におけるヘテロ原子又は置換ヘテロ原子が、窒化水素（ＮＨ）、又はアルキル置換窒素（ＮＲ’）である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
基質の反応点に隣接する１級、２級、３級の骨格に対して、温度又は無水カルボン酸の量を調整することにより、Ｎ−アシル化合物を選択的に合成する、請求項２記載の方法。
【請求項６】
温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、請求項２記載の方法。
【請求項７】
常温流体、亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒もしくは無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、請求項２記載の方法。
【請求項８】
流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２記載の方法。
【請求項９】
発熱反応の場合に、流通式常温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を１〜６０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
水を送液する水送液ポンプ、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするＮ−アシル化合物合成装置。
【請求項１１】
吸熱反応の場合において、水加熱用コイルが配設されている、請求項１０記載のＮ−アシル化合物合成装置。
【請求項１２】
請求項２記載の方法において、Ｎ−アシル化後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、Ｎ−アシル化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは酢酸と水を共沸蒸留によって分離し回収する簡易な連続分離法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００７−２９７３３８（Ｐ２００７−２９７３３８Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２７１１１（Ｐ２００６−１２７１１１）
【出願日】平成１８年４月２８日（２００６．４．２８）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２８日（２００６．４．２８）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
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