Ｎ−ビアリールアミド化合物
本発明は、Ｎ−ビアリールアミド化合物、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ビアリールアミド化合物、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で産生されるメッセンジャーのアセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルの大型ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは５個のサブユニットからなり、それらは異なってもよく（α１−９およびβ１−４、γ、δ、εサブユニットの、ある一定の組合せ）、同一であってもよい（α７−９）。このことは、筋肉、神経系および他の器官において分布の異なる様々なサブタイプの形成を導く（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、陽イオンの細胞内への流入、そして神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、この刺激を対応するサブタイプを有する細胞タイプに限定し、従って、例えば筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの、望まざる副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験および様々な動物モデルにおける実験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が学習および記憶の過程に関与することを示している（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267）。アルファ７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、海馬や大脳皮質などの、学習と記憶に重要な脳の領域で特に高濃度である（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604）。α７ｎＡＣｈＲは、特に高いカルシウムイオン透過性を有し、グルタミン酸作動性神経伝達を増大させ、軸索の成長に影響を与え、かくして、神経の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。
【０００３】
ある種のキヌクリジンカルボキシアニリド化合物は、抗不整脈剤および局所麻酔剤として記載されている（例えば、ＦＲ１.５６６.０４５、ＧＢ１５７８４２１ および Oppenheimer et al. Life Sci. 1991, 48, 977-985 参照）。
【０００４】
ＷＯ０１／６０８２１は、学習および知覚の障害の処置用の、α７ｎＡＣｈＲに親和性のあるビアリールカルボキサミド化合物を開示している。
【０００５】
ＷＯ０３／０４３９９１、ＷＯ９３／０５５８７８およびＷＯ０４／０１３１３６は、キヌクリジンアミン誘導体を開示しており、ＷＯ０３／０５１８７４、ＷＯ０３／０７８４３１およびＤＥ１０１６２４４２.５は、学習および知覚の障害の処置用のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとして適するキヌクリジン酸誘導体を開示している。
【０００６】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ｒ１は、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されており、フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし３個の基により置換されている］、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（Ｉ）に包含され、後述する式を有する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分を、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であってもよい。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩は、本化合物の無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１０】
しかしながら、言及し得る塩はまた、常套の塩基との塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態に使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、それらの体内残存時間中に、（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００１３】
本発明のために、置換基は、一般的に次の意味を有する：
アリールは、ナフチルまたはフェニル、好ましくはフェニルを表す。
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ.ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ８−、Ｃ３−Ｃ６−およびＣ５−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表す。好ましく言及し得るものは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、そして特に好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１７】
５員ないし６員のヘテロアリールは、５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から４個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子を有する芳香族の基を表す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル。
【００１８】
５員ないし６員の複素環は、５個ないし６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、好ましくはＮおよびＯの系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する複素環の基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。飽和複素環の基が好ましい。複素環の基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、モルホリニル。
【００１９】
本発明の化合物中の基が置換されていることもある場合、断りのない限り、その基は、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有し得る。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００２０】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし２個の基により置換されている］、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２１】
同様に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３、ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、これは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、メトキシメチルまたはフェニルであり、これは、フッ素または塩素により置換されている］、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２２】
同様に好ましいのは、式
【化２】
式中、Ｒ１は上記の意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２３】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関し、その方法は、以下を特徴とする。
［Ａ］式
【化３】
（式中、Ｘは、ヒドロキシまたは適する脱離基、例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシである）
の化合物を、式
【化４】
（式中、Ｒ１は、上述の意味を有する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下に反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に式
【化５】
（式中、Ｙは、適する脱離基、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の化合物と、適するならば不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下で反応させ、式
【化６】
（式中、Ｙは、上述の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、上述の意味を有し、そして、Ｒ９は、水素またはメチルであるか、または、２つの基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、塩基の存在下、カップリング反応で反応させる、
そして、得られる本発明の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００２５】
Ｘが脱離基であるならば、好ましいのは、塩素、メシルオキシおよびイソブチルオキシカルボニルオキシ、特に塩素である。
【００２６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはクロロホルムが好ましい。
【００２７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの混合物である。
【００２８】
適するならば、これらの縮合剤を、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの補助求核剤の存在下で使用するのが有利であり得る。
【００２９】
ジメチルホルムアミド中の、ＨＡＴＵ、またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せが特に好ましい。
【００３０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための塩基の例は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸もしくは重炭酸塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、好ましくは、室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
【００３２】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）のための不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒である。例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくは１,２−ジメトキシエタンなどの溶媒が好ましい。
【００３３】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する触媒は、例えば、鈴木カップリングに通例のパラジウム触媒であり、触媒について好ましいのは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセテートまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドである（例えば、A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff; Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314 参照）。
【００３４】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する塩基は、例えば酢酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムもしくはナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムである。炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。
【００３５】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、好ましくは、室温ないし１３０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
【００３６】
一般式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆体から既知方法により合成できる［例えば、一般式（ＩＩ）の化合物について：Kato et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357; Orlek et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735; Plate et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 449-454；一般式（ＶＩ）の化合物について：D.S. Matteson, in: Stereodirected Synthesis with Organoboranes, edited by K. Hafner, C.W. Rees, B.M. Trost, J.-M. Lehn, P. v. Rague Schleyer, Springer-Verlag, Heidelberg 1995; H.C. Brown, G.W. Kramer, A.B. Levy, M.M. Midland, Organic Synthesis via Boranes, Wiley, New York 1975; A. Pelter, K. Smith, H.C. Brown, Borane Reagents, Academic Press, London 1988 参照］。
【００３７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、同様に、知られているか、または、適切な前駆体から既知方法により合成できる（例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky et al., editors, Elsevier, 1996 参照）。従って、例えば、安息香酸誘導体は、次の合成スキームに示す通りに、対応するカルボニルアジドの対応するアニリン誘導体への転位（クルチウス（Curtius）分解）により変換できる（例えば、S. Deprets, G. Kirsch, Eur. J. Org. Chem. 2000, 7, 1353ff 参照）：
合成スキーム
【化８】
【００３８】
本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物において疾患を処置および／または予防するための医薬として使用するのに適する。
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
それらは、α７ｎＡＣｈＲのリガンド、特にアゴニストとして傑出している。
【００３９】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または認識障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。α７ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのそれらの選択的効果のために、本発明の化合物は、特に、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群において生じるもののような認識障害の後に、知覚力、集中力、学習力または記憶力を改善するのに特に適する。
【００４０】
本発明はさらに、本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で、または、神経変性障害の後遺症の予防および処置用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。神経変性障害の言及し得る好ましい例は、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。
【００４２】
本発明の化合物は、単独で、または、急性および／または慢性疼痛（分類には、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994 を参照）の予防および処置用、特に癌に誘導される疼痛、および、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛に関連するもののような慢性神経因性疼痛、および、例えば、腰痛、背中の痛み（下背部痛）またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の処置用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。加えて、これらの有効成分は、いかなる起源の一次急性疼痛、およびそこから生じる二次的疼痛状態の治療にも、そして以前は急性であったが慢性化した疼痛状態の治療にも適する。
【００４３】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．ラットの脳の膜への［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合の阻害による、試験物質のα７ｎＡＣｈＲ親和性の測定
［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の変法である。
ラットの脳組織（海馬または全脳）を、ホモジナイゼーション緩衝液（１０％ｗ／ｖ、０.３２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０.０１％（ｗ／ｖ）ＮａＮ３、ｐＨ７.４、４℃）中、ガラスホモジナイザー中、６００ｒｐｍでホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）、上清を除去する。ペレットを再懸濁（２０％ｗ／ｖ）し、懸濁液を遠心分離する（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）。２つの上清を合わせ、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。このペレットを、Ｐ２画分と称する。
【００４４】
Ｐ２ペレットを、２回、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７.４）で洗浄し、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。
このＰ２膜を結合緩衝液に再懸濁し、２５０μｌ（膜タンパク質の量０.１−０.５ｍｇ）の体積で、１−５ｎＭ［３Ｈ］−メチルリカコニチン、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃で２.５時間インキュベートする。非特異的結合を、１μＭ □−ブンガロトキシンまたは１００μＭニコチンまたは１０μＭ ＭＬＡ（メチルリカコニチン）の存在下でのインキュベーションにより決定する。
【００４５】
ＰＢＳ（２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、４℃）４ｍｌを添加し、事前に０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に３時間置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止する。ＰＢＳ（４℃）４ｍｌで濾紙を２回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。化合物のＩＣ５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［３Ｈ］−メチルリカコニチンの解離定数ＫＤおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋｉを決定する（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ））。
【００４６】
［３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンなどの他のα７ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と一緒に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを用いることも可能である。
【００４７】
本発明の化合物の効果に関する代表的なインビトロのデータを、表Ａに示す：
表Ａ
【表１】
【００４８】
本発明の化合物の認識障害の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
２．物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
この試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載されている通りに実行する。
【００４９】
第１ランでは、ラットを、それら以外は空である比較的大きいサイズの観察域において、２つの同一物体に直面させる。ラットは、両物体を詳細に調べる；即ち、臭いをかぎ回ったり、触ったりする。第２ランでは、２４時間の間隔の後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の一方を新しい未知物体で置きかえておく。ラットが既知物体を認識するならば、それは未知物体を調べるのに集中するであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常第１ランでどちらの物体を調べたかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べるであろう。学習力および記憶力の改善効果を有する物質の投与は、ラットが第１ランで２４時間前に見た物体を既知と認識するように導くであろう。それは、新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べるであろう。この記憶力は、識別指数で表現される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい時間調べることを意味する；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体が未知で新しいかのように反応することを意味する。０より大きい識別指数は、ラットが古い物体よりも新しい物体を長く調べることを、即ち、ラットが古い物体を認識したことを意味する。
【００５０】
３．社会的認識試験：
社会的認識試験は、試験物質の学習力または記憶力改善効果を調べる試験である。
群れで飼育した成体ラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる総時間を２分間測定する（試行１）。年少の動物に対して明らかに向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す（２４時間の保留のためには、この動物をそのホームケージへ戻す）。最初の試験の前または後に、試験動物を物質で処置する。処置の時機により、年少の動物に関する学習または情報の蓄積は、その物質に影響され得る。一定期間（保留）の後、試験を繰り返す（試行２）。試行１および２で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていることを意味する。
【００５１】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用の医薬としての使用に適する。
本発明はまた、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有するか、または、１種またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、これらの製剤中に、混合物全体の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度で存在すべきである。
本発明の化合物の他に、本医薬製剤は、他の有効医薬成分を含有してもよい。
上述の医薬製剤は、既知方法により、常套のやり方で、例えば賦形剤または担体を使用して、製造できる。
【００５３】
新規有効成分は、既知方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で混合物全体の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５４】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５５】
投与は常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸、特に経舌または静脈内で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を通して吸入によって、または皮膚を介して局所的に行うこともできる。
【００５６】
約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると一般的に判明した。
【００５７】
それでもやはり、適するならば、特に、体重または投与様式、医薬に対する個体の挙動、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量からはずれることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを一日にわたり数回の単回用量に分割することが望ましい。
【００５８】
略号：
【表２】
【００５９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６０】
方法２：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Water Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６１】
方法３：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／Ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／Ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６２】
出発化合物：
実施例１Ａ
（ｒａｃ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル
【化９】
３−キヌクリジノン２０.４ｇ（１６３ｍｍｏｌ）および（４−トルエンスルホニル）メチルイソシアニド４１.４ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン４３５ｍｌおよび乾燥エタノール１６ｍｌに、氷冷しながら導入する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４５.７ｇ（４０７ｍｍｏｌ）を温度が１０℃より高く上がらないようにゆっくりと添加する。次いで混合物を４０℃で２.５時間加熱する。ＲＴに冷却後、得られる固体を濾過する。濾液を濃縮し、中性アルミナでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール５０：１）。ラセミ体生成物２２.９ｇ（定量的）を、わずかに純粋でない形態で得る。
【００６３】
実施例２Ａ
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル
【化１０】
実施例１Ａ由来ラセミ体のエナンチオマー分離を、キラル相のＨＰＬＣ；［カラム：Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm；溶離剤：水５％、アセトニトリル８７％、ジエチルアミン２％を含むアセトニトリル８％；流速：１０ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量：０.３ｍｌ］により行う。表題化合物８.７ｇ（理論値の８７％）をラセミ体の１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル２０ｇの分離から単離する。
Ｒｔ＝６.１９分［Chiralpak AD 250 mm x 4.6 mm, 10 μm；溶離剤：水５％、ジエチルアミン２％を含むアセトニトリル９５％；温度：３０℃；流速：１.０ｍｌ／分］
【００６４】
実施例３Ａ
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸
【化１１】
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル（実施例２Ａ）７.５０ｇ（５５.１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸７８ｍｌと一緒に還流下で４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、トルエンで数回蒸留して残っている水を除去する。依然として無機塩を含有する表題物質１２.９ｇを得、これ以上精製せずに反応させる。
【００６５】
実施例４Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボキサミド
【化１２】
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸（実施例３Ａ）９.１７ｇ（４７.８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル１６０ｍｌと一緒に還流下で１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、トルエンと一緒に共沸蒸留することにより残渣を除去する。こうして得られる酸塩化物を、４−ブロモアニリン８.１９ｇ（４７.６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４.６ｍｌ（１９０.４ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ５９ｍｌ中、ＲＴで７２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル６０上のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン７０：３０：２）により精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物５.５ｇ（理論値の３７％）を単離する。絶対配置を結晶構造の単結晶解析により割り当てた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.94-2.45 (m, 6H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.73-1.45 (m, 3H), 1.45-1.15 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
実施例５Ａ
（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩
【化１３】
塩化オキサリル８.１８ｇ（６４.４３ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌ中の（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸（実施例３Ａ）２.０ｇ（１２.８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと２回共蒸留する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２.３１ｇ（理論値の８５.２％）を得る。これをこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００６７】
実施例６Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−ニトロビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１４】
炭酸カリウム４８０ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物１１ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）４９０ｍｇ（２.３３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−４'−ニトロビフェニル２５０ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をメタノールに懸濁し、濾過する。濾過残渣を水で洗浄し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物２０ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。上記の濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物５ｍｌに取り、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２９１ｍｇ（理論値の６１.７％）を濾過残渣から得、さらに６５ｍｇ（理論値の１２.４％）を濾液からこのやり方で得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
実施例７Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【化１５】
メタノール１０ｍｌおよび２Ｎ塩酸５ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−（４'−ニトロビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド（実施例６Ａ）７３９ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下で、炭素上の５％パラジウム４４８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の存在下、２ｈ水素化する。珪藻土を通して濾過し、続いてメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物７５５ｍｇ（理論値の８９.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
実施例８Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（３'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【化１６】
ＤＭＦ３ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボキサミド（実施例４Ａ）２００ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩（hemisulfate）２１５.２ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液５７９μｌ（１.７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２１.２ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、９０℃で１８時間加熱する。ＲＴに冷却し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１４６ｍｇ（理論値の３９.４％）を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。
【００７０】
実施例９Ａ
Ｎ−ベンジル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド
【化１７】
ベンジルアミン０.２８ｍｌ（２.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中の４'−ニトロビフェニル−４−スルホニルクロリド１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水２.５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１５９ｍｇ（理論値の７４.４％）を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.８３分；ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
実施例１０Ａ
４'−アミノ−Ｎ−ベンジルビフェニル−４−スルホンアミド
【化１８】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物４１６.５ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中のＮ−ベンジル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド（実施例９Ａ）１３６ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１１７ｍｇ（理論値の８４.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
実施例１１Ａ
Ｎ−イソプロピル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド
【化１９】
イソプロピルアミン０.２２ｍｌ（２.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中の４'−ニトロビフェニル−４−スルホニルクロリド１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水２.５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１２６ｍｇ（理論値の６４.４％）を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６６分；ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
実施例１２Ａ
４'−アミノ−Ｎ−イソプロピルビフェニル−４−スルホンアミド
【化２０】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物２８８.８ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中のＮ−イソプロピル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド（実施例１１Ａ）１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４７ｍｇ（理論値の６３.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
例示的実施態様：
実施例１
［（４'−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルカルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）アミノ］（オキソ）酢酸塩酸塩
【化２１】
炭酸カリウム３００ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物１１ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）３００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）および［（４'−アミノビフェニル−４−イル）アミノ］（オキソ）酢酸［ＣＡＳ登録番号１００８７２−６６−０］１８０ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分を、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物６４ｍｇ（理論値の２０.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例２
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（メチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
炭酸カリウム３００ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物１１ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）３００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）メチルスルホンアミド［ＣＡＳ登録番号８２３１５−４７−７］１８７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分を、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１８６ｍｇ（理論値の５８.３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.42-3.10 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
実施例３
（３Ｒ）−Ｎ−｛３'−［（メチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２３】
トリエチルアミン６３.６μｌ（０.４６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド２１.２μｌ（０.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−（３'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例８Ａ）６０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。室温で１８時間後、反応混合物をアセトニトリルと水の１：１混合物で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸１ｍｌに取り、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１４ｍｇ（理論値の３５.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７０分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４５分；ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
実施例４
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（エチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
エタンスルホニルクロリド３９.１ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の１：１混合物２ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２６ｍｇ（理論値の３５.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例５
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（フェニルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２５】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびフェニルスルホニルクロリド７１.７ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５２ｍｇ（理論値の５１.５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.85 (br. s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 7H), 7.17 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.43-3.17 (m, 5H), 3.11 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
実施例６
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（ベンジルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２６】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンスルホニルクロリド７７.４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物３４ｍｇ（理論値の３２.７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例７
（３Ｒ）−Ｎ−［４'−（アミノスルホニル）ビフェニル−４−イル］キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２７】
炭酸カリウム２１３.５ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物５.５ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）２１６.３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）および（４'−アミノ−４−ビフェニル）スルホンアミド１２７.８ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、さらに２１６.３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩を添加する。さらに１００℃で１８時間後、生成物をアセトニトリル／水（２：１）の添加により沈殿させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物１４８ｍｇ（理論値の７１.９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.39 (s, 2H), 3.22 (dd, 1H), 2.93-2.58 (m, 6H), 2.09 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.33 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
実施例８
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（イソプロピルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２８】
炭酸カリウム６４.３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物２.２ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）６５.１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および４'−アミノ−Ｎ−イソプロピルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例１２Ａ）４５.０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２１ｍｇ（理論値の２９.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８２】
実施例９
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（ベンジルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２９】
炭酸カリウム７３.５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物２.２ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）７４.５ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）および４'−アミノ−Ｎ−ベンジルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例１０Ａ）６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、さらに７４.５ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩を添加する。１００℃でさらに２４時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物６４ｍｇ（理論値の７０.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
実施例１０
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド
【化３０】
メチルイソシアネート１７.４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。生じる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４７ｍｇ（理論値の７３.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
実施例１１
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−｛［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３１】
シクロペンチルイソシアネート３３.８ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。さらなる精製のために分取ＨＰＬＣを実行する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２８ｍｇ（理論値の３９.２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 6.29 (br. S, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 5H), 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例１２
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
エチルイソシアネート２１.６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５７ｍｇ（理論値の８８.０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
実施例１３
（３Ｒ）−Ｎ−［４'−（｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
３−メトキシフェニルイソシアネート４５.４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。さらなる精製のために分取ＨＰＬＣを実行する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２２ｍｇ（理論値の２７.６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
実施例１４
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾイルクロリド４４.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物６２ｍｇ（理論値の９８.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
実施例１５
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゾイルクロリド４０.２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４８ｍｇ（理論値の７３.４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 7.92-7.80 (m, 3H), 7.79-7.57 (m, 8H), 7.49 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.44-3.08 (m, 6H), 2.46 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例１６
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（２−メトキシアセチル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド２７.５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をＤＭＳＯ３ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１６ｍｇ（理論値の２９.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例１７
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド３８.５μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をＤＭＳＯ３ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２２ｍｇ（理論値の３８.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ビアリールアミド化合物、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で産生されるメッセンジャーのアセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルの大型ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは５個のサブユニットからなり、それらは異なってもよく（α１−９およびβ１−４、γ、δ、εサブユニットの、ある一定の組合せ）、同一であってもよい（α７−９）。このことは、筋肉、神経系および他の器官において分布の異なる様々なサブタイプの形成を導く（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、陽イオンの細胞内への流入、そして神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、この刺激を対応するサブタイプを有する細胞タイプに限定し、従って、例えば筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの、望まざる副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験および様々な動物モデルにおける実験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が学習および記憶の過程に関与することを示している（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267）。アルファ７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、海馬や大脳皮質などの、学習と記憶に重要な脳の領域で特に高濃度である（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604）。α７ｎＡＣｈＲは、特に高いカルシウムイオン透過性を有し、グルタミン酸作動性神経伝達を増大させ、軸索の成長に影響を与え、かくして、神経の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。
【０００３】
ある種のキヌクリジンカルボキシアニリド化合物は、抗不整脈剤および局所麻酔剤として記載されている（例えば、ＦＲ１.５６６.０４５、ＧＢ１５７８４２１ および Oppenheimer et al. Life Sci. 1991, 48, 977-985 参照）。
【０００４】
ＷＯ０１／６０８２１は、学習および知覚の障害の処置用の、α７ｎＡＣｈＲに親和性のあるビアリールカルボキサミド化合物を開示している。
【０００５】
ＷＯ０３／０４３９９１、ＷＯ９３／０５５８７８およびＷＯ０４／０１３１３６は、キヌクリジンアミン誘導体を開示しており、ＷＯ０３／０５１８７４、ＷＯ０３／０７８４３１およびＤＥ１０１６２４４２.５は、学習および知覚の障害の処置用のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとして適するキヌクリジン酸誘導体を開示している。
【０００６】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ｒ１は、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されており、フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし３個の基により置換されている］、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（Ｉ）に包含され、後述する式を有する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分を、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であってもよい。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩は、本化合物の無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１０】
しかしながら、言及し得る塩はまた、常套の塩基との塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態に使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、それらの体内残存時間中に、（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００１３】
本発明のために、置換基は、一般的に次の意味を有する：
アリールは、ナフチルまたはフェニル、好ましくはフェニルを表す。
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ.ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ８−、Ｃ３−Ｃ６−およびＣ５−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表す。好ましく言及し得るものは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、そして特に好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１７】
５員ないし６員のヘテロアリールは、５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から４個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子を有する芳香族の基を表す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル。
【００１８】
５員ないし６員の複素環は、５個ないし６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、好ましくはＮおよびＯの系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する複素環の基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。飽和複素環の基が好ましい。複素環の基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例として、そして好ましくは、次のものに言及し得る：ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、モルホリニル。
【００１９】
本発明の化合物中の基が置換されていることもある場合、断りのない限り、その基は、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有し得る。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００２０】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし２個の基により置換されている］、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２１】
同様に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３、ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、これは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、メトキシメチルまたはフェニルであり、これは、フッ素または塩素により置換されている］、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２２】
同様に好ましいのは、式
【化２】
式中、Ｒ１は上記の意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２３】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関し、その方法は、以下を特徴とする。
［Ａ］式
【化３】
（式中、Ｘは、ヒドロキシまたは適する脱離基、例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシである）
の化合物を、式
【化４】
（式中、Ｒ１は、上述の意味を有する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下に反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に式
【化５】
（式中、Ｙは、適する脱離基、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の化合物と、適するならば不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下で反応させ、式
【化６】
（式中、Ｙは、上述の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、上述の意味を有し、そして、Ｒ９は、水素またはメチルであるか、または、２つの基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、塩基の存在下、カップリング反応で反応させる、
そして、得られる本発明の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００２５】
Ｘが脱離基であるならば、好ましいのは、塩素、メシルオキシおよびイソブチルオキシカルボニルオキシ、特に塩素である。
【００２６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはクロロホルムが好ましい。
【００２７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの混合物である。
【００２８】
適するならば、これらの縮合剤を、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの補助求核剤の存在下で使用するのが有利であり得る。
【００２９】
ジメチルホルムアミド中の、ＨＡＴＵ、またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せが特に好ましい。
【００３０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための塩基の例は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸もしくは重炭酸塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、好ましくは、室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
【００３２】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）のための不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒である。例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくは１,２−ジメトキシエタンなどの溶媒が好ましい。
【００３３】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する触媒は、例えば、鈴木カップリングに通例のパラジウム触媒であり、触媒について好ましいのは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセテートまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドである（例えば、A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff; Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314 参照）。
【００３４】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する塩基は、例えば酢酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムもしくはナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムである。炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。
【００３５】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、好ましくは、室温ないし１３０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
【００３６】
一般式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆体から既知方法により合成できる［例えば、一般式（ＩＩ）の化合物について：Kato et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357; Orlek et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735; Plate et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 449-454；一般式（ＶＩ）の化合物について：D.S. Matteson, in: Stereodirected Synthesis with Organoboranes, edited by K. Hafner, C.W. Rees, B.M. Trost, J.-M. Lehn, P. v. Rague Schleyer, Springer-Verlag, Heidelberg 1995; H.C. Brown, G.W. Kramer, A.B. Levy, M.M. Midland, Organic Synthesis via Boranes, Wiley, New York 1975; A. Pelter, K. Smith, H.C. Brown, Borane Reagents, Academic Press, London 1988 参照］。
【００３７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、同様に、知られているか、または、適切な前駆体から既知方法により合成できる（例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky et al., editors, Elsevier, 1996 参照）。従って、例えば、安息香酸誘導体は、次の合成スキームに示す通りに、対応するカルボニルアジドの対応するアニリン誘導体への転位（クルチウス（Curtius）分解）により変換できる（例えば、S. Deprets, G. Kirsch, Eur. J. Org. Chem. 2000, 7, 1353ff 参照）：
合成スキーム
【化８】
【００３８】
本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物において疾患を処置および／または予防するための医薬として使用するのに適する。
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
それらは、α７ｎＡＣｈＲのリガンド、特にアゴニストとして傑出している。
【００３９】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または認識障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。α７ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのそれらの選択的効果のために、本発明の化合物は、特に、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群において生じるもののような認識障害の後に、知覚力、集中力、学習力または記憶力を改善するのに特に適する。
【００４０】
本発明はさらに、本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で、または、神経変性障害の後遺症の予防および処置用の他の有効成分と組み合わせて、用いることができる。神経変性障害の言及し得る好ましい例は、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。
【００４２】
本発明の化合物は、単独で、または、急性および／または慢性疼痛（分類には、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994 を参照）の予防および処置用、特に癌に誘導される疼痛、および、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛に関連するもののような慢性神経因性疼痛、および、例えば、腰痛、背中の痛み（下背部痛）またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の処置用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。加えて、これらの有効成分は、いかなる起源の一次急性疼痛、およびそこから生じる二次的疼痛状態の治療にも、そして以前は急性であったが慢性化した疼痛状態の治療にも適する。
【００４３】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．ラットの脳の膜への［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合の阻害による、試験物質のα７ｎＡＣｈＲ親和性の測定
［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の変法である。
ラットの脳組織（海馬または全脳）を、ホモジナイゼーション緩衝液（１０％ｗ／ｖ、０.３２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０.０１％（ｗ／ｖ）ＮａＮ３、ｐＨ７.４、４℃）中、ガラスホモジナイザー中、６００ｒｐｍでホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）、上清を除去する。ペレットを再懸濁（２０％ｗ／ｖ）し、懸濁液を遠心分離する（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）。２つの上清を合わせ、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。このペレットを、Ｐ２画分と称する。
【００４４】
Ｐ２ペレットを、２回、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７.４）で洗浄し、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。
このＰ２膜を結合緩衝液に再懸濁し、２５０μｌ（膜タンパク質の量０.１−０.５ｍｇ）の体積で、１−５ｎＭ［３Ｈ］−メチルリカコニチン、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃で２.５時間インキュベートする。非特異的結合を、１μＭ □−ブンガロトキシンまたは１００μＭニコチンまたは１０μＭ ＭＬＡ（メチルリカコニチン）の存在下でのインキュベーションにより決定する。
【００４５】
ＰＢＳ（２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、４℃）４ｍｌを添加し、事前に０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に３時間置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止する。ＰＢＳ（４℃）４ｍｌで濾紙を２回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。化合物のＩＣ５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［３Ｈ］−メチルリカコニチンの解離定数ＫＤおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋｉを決定する（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ））。
【００４６】
［３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンなどの他のα７ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と一緒に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを用いることも可能である。
【００４７】
本発明の化合物の効果に関する代表的なインビトロのデータを、表Ａに示す：
表Ａ
【表１】
【００４８】
本発明の化合物の認識障害の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
２．物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
この試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載されている通りに実行する。
【００４９】
第１ランでは、ラットを、それら以外は空である比較的大きいサイズの観察域において、２つの同一物体に直面させる。ラットは、両物体を詳細に調べる；即ち、臭いをかぎ回ったり、触ったりする。第２ランでは、２４時間の間隔の後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の一方を新しい未知物体で置きかえておく。ラットが既知物体を認識するならば、それは未知物体を調べるのに集中するであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常第１ランでどちらの物体を調べたかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べるであろう。学習力および記憶力の改善効果を有する物質の投与は、ラットが第１ランで２４時間前に見た物体を既知と認識するように導くであろう。それは、新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べるであろう。この記憶力は、識別指数で表現される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい時間調べることを意味する；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体が未知で新しいかのように反応することを意味する。０より大きい識別指数は、ラットが古い物体よりも新しい物体を長く調べることを、即ち、ラットが古い物体を認識したことを意味する。
【００５０】
３．社会的認識試験：
社会的認識試験は、試験物質の学習力または記憶力改善効果を調べる試験である。
群れで飼育した成体ラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる総時間を２分間測定する（試行１）。年少の動物に対して明らかに向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す（２４時間の保留のためには、この動物をそのホームケージへ戻す）。最初の試験の前または後に、試験動物を物質で処置する。処置の時機により、年少の動物に関する学習または情報の蓄積は、その物質に影響され得る。一定期間（保留）の後、試験を繰り返す（試行２）。試行１および２で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていることを意味する。
【００５１】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用の医薬としての使用に適する。
本発明はまた、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有するか、または、１種またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、これらの製剤中に、混合物全体の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度で存在すべきである。
本発明の化合物の他に、本医薬製剤は、他の有効医薬成分を含有してもよい。
上述の医薬製剤は、既知方法により、常套のやり方で、例えば賦形剤または担体を使用して、製造できる。
【００５３】
新規有効成分は、既知方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で混合物全体の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５４】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５５】
投与は常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸、特に経舌または静脈内で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を通して吸入によって、または皮膚を介して局所的に行うこともできる。
【００５６】
約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると一般的に判明した。
【００５７】
それでもやはり、適するならば、特に、体重または投与様式、医薬に対する個体の挙動、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量からはずれることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを一日にわたり数回の単回用量に分割することが望ましい。
【００５８】
略号：
【表２】
【００５９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６０】
方法２：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Water Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６１】
方法３：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／Ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／Ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６２】
出発化合物：
実施例１Ａ
（ｒａｃ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル
【化９】
３−キヌクリジノン２０.４ｇ（１６３ｍｍｏｌ）および（４−トルエンスルホニル）メチルイソシアニド４１.４ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン４３５ｍｌおよび乾燥エタノール１６ｍｌに、氷冷しながら導入する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４５.７ｇ（４０７ｍｍｏｌ）を温度が１０℃より高く上がらないようにゆっくりと添加する。次いで混合物を４０℃で２.５時間加熱する。ＲＴに冷却後、得られる固体を濾過する。濾液を濃縮し、中性アルミナでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール５０：１）。ラセミ体生成物２２.９ｇ（定量的）を、わずかに純粋でない形態で得る。
【００６３】
実施例２Ａ
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル
【化１０】
実施例１Ａ由来ラセミ体のエナンチオマー分離を、キラル相のＨＰＬＣ；［カラム：Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm；溶離剤：水５％、アセトニトリル８７％、ジエチルアミン２％を含むアセトニトリル８％；流速：１０ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量：０.３ｍｌ］により行う。表題化合物８.７ｇ（理論値の８７％）をラセミ体の１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル２０ｇの分離から単離する。
Ｒｔ＝６.１９分［Chiralpak AD 250 mm x 4.6 mm, 10 μm；溶離剤：水５％、ジエチルアミン２％を含むアセトニトリル９５％；温度：３０℃；流速：１.０ｍｌ／分］
【００６４】
実施例３Ａ
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸
【化１１】
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニトリル（実施例２Ａ）７.５０ｇ（５５.１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸７８ｍｌと一緒に還流下で４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、トルエンで数回蒸留して残っている水を除去する。依然として無機塩を含有する表題物質１２.９ｇを得、これ以上精製せずに反応させる。
【００６５】
実施例４Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボキサミド
【化１２】
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸（実施例３Ａ）９.１７ｇ（４７.８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル１６０ｍｌと一緒に還流下で１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、トルエンと一緒に共沸蒸留することにより残渣を除去する。こうして得られる酸塩化物を、４−ブロモアニリン８.１９ｇ（４７.６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４.６ｍｌ（１９０.４ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ５９ｍｌ中、ＲＴで７２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル６０上のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン７０：３０：２）により精製する。生成物画分を一緒にし、真空で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。表題化合物５.５ｇ（理論値の３７％）を単離する。絶対配置を結晶構造の単結晶解析により割り当てた。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.94-2.45 (m, 6H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.73-1.45 (m, 3H), 1.45-1.15 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
実施例５Ａ
（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩
【化１３】
塩化オキサリル８.１８ｇ（６４.４３ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌ中の（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸（実施例３Ａ）２.０ｇ（１２.８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと２回共蒸留する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２.３１ｇ（理論値の８５.２％）を得る。これをこれ以上精製せずにさらに反応させる。
【００６７】
実施例６Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−ニトロビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１４】
炭酸カリウム４８０ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物１１ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）４９０ｍｇ（２.３３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−４'−ニトロビフェニル２５０ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をメタノールに懸濁し、濾過する。濾過残渣を水で洗浄し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物２０ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。上記の濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の３：１混合物５ｍｌに取り、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２９１ｍｇ（理論値の６１.７％）を濾過残渣から得、さらに６５ｍｇ（理論値の１２.４％）を濾液からこのやり方で得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
実施例７Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【化１５】
メタノール１０ｍｌおよび２Ｎ塩酸５ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−（４'−ニトロビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド（実施例６Ａ）７３９ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下で、炭素上の５％パラジウム４４８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の存在下、２ｈ水素化する。珪藻土を通して濾過し、続いてメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物７５５ｍｇ（理論値の８９.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
実施例８Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（３'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【化１６】
ＤＭＦ３ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボキサミド（実施例４Ａ）２００ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩（hemisulfate）２１５.２ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液５７９μｌ（１.７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２１.２ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、９０℃で１８時間加熱する。ＲＴに冷却し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１４６ｍｇ（理論値の３９.４％）を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。
【００７０】
実施例９Ａ
Ｎ−ベンジル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド
【化１７】
ベンジルアミン０.２８ｍｌ（２.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中の４'−ニトロビフェニル−４−スルホニルクロリド１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水２.５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１５９ｍｇ（理論値の７４.４％）を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.８３分；ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
実施例１０Ａ
４'−アミノ−Ｎ−ベンジルビフェニル−４−スルホンアミド
【化１８】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物４１６.５ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中のＮ−ベンジル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド（実施例９Ａ）１３６ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１１７ｍｇ（理論値の８４.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
実施例１１Ａ
Ｎ−イソプロピル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド
【化１９】
イソプロピルアミン０.２２ｍｌ（２.５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中の４'−ニトロビフェニル−４−スルホニルクロリド１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水２.５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１２６ｍｇ（理論値の６４.４％）を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６６分；ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
実施例１２Ａ
４'−アミノ−Ｎ−イソプロピルビフェニル−４−スルホンアミド
【化２０】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物２８８.８ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中のＮ−イソプロピル−４'−ニトロビフェニル−４−スルホンアミド（実施例１１Ａ）１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４７ｍｇ（理論値の６３.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
例示的実施態様：
実施例１
［（４'−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルカルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）アミノ］（オキソ）酢酸塩酸塩
【化２１】
炭酸カリウム３００ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物１１ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）３００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）および［（４'−アミノビフェニル−４−イル）アミノ］（オキソ）酢酸［ＣＡＳ登録番号１００８７２−６６−０］１８０ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分を、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物６４ｍｇ（理論値の２０.３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例２
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（メチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
炭酸カリウム３００ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物１１ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）３００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）メチルスルホンアミド［ＣＡＳ登録番号８２３１５−４７−７］１８７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。濃縮した生成物画分を、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１８６ｍｇ（理論値の５８.３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.42-3.10 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
実施例３
（３Ｒ）−Ｎ−｛３'−［（メチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２３】
トリエチルアミン６３.６μｌ（０.４６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド２１.２μｌ（０.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−（３'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例８Ａ）６０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。室温で１８時間後、反応混合物をアセトニトリルと水の１：１混合物で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸１ｍｌに取り、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１４ｍｇ（理論値の３５.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７０分
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４５分；ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
実施例４
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（エチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
エタンスルホニルクロリド３９.１ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の１：１混合物２ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２６ｍｇ（理論値の３５.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.７１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例５
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（フェニルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２５】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびフェニルスルホニルクロリド７１.７ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５２ｍｇ（理論値の５１.５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.85 (br. s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 7H), 7.17 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.43-3.17 (m, 5H), 3.11 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
実施例６
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（ベンジルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２６】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンスルホニルクロリド７７.４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物３４ｍｇ（理論値の３２.７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例７
（３Ｒ）−Ｎ−［４'−（アミノスルホニル）ビフェニル−４−イル］キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２７】
炭酸カリウム２１３.５ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物５.５ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）２１６.３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）および（４'−アミノ−４−ビフェニル）スルホンアミド１２７.８ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、さらに２１６.３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩を添加する。さらに１００℃で１８時間後、生成物をアセトニトリル／水（２：１）の添加により沈殿させる。高真空下で乾燥させ、表題化合物１４８ｍｇ（理論値の７１.９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.39 (s, 2H), 3.22 (dd, 1H), 2.93-2.58 (m, 6H), 2.09 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.33 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
実施例８
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（イソプロピルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２８】
炭酸カリウム６４.３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物２.２ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）６５.１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および４'−アミノ−Ｎ−イソプロピルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例１２Ａ）４５.０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２１ｍｇ（理論値の２９.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８２】
実施例９
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（ベンジルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２９】
炭酸カリウム７３.５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で製造したジオキサンとＤＭＦの１０：１混合物２.２ｍｌ中の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例５Ａ）７４.５ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）および４'−アミノ−Ｎ−ベンジルビフェニル−４−スルホンアミド（実施例１０Ａ）６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１００℃で１８時間後、さらに７４.５ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩を添加する。１００℃でさらに２４時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、アセトニトリルと１Ｎ塩酸の２：１混合物５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物６４ｍｇ（理論値の７０.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
実施例１０
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド
【化３０】
メチルイソシアネート１７.４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。生じる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４７ｍｇ（理論値の７３.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
実施例１１
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−｛［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３１】
シクロペンチルイソシアネート３３.８ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。さらなる精製のために分取ＨＰＬＣを実行する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２８ｍｇ（理論値の３９.２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 6.29 (br. S, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 5H), 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例１２
（３Ｒ）−Ｎ−（４'−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
エチルイソシアネート２１.６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物５７ｍｇ（理論値の８８.０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
実施例１３
（３Ｒ）−Ｎ−［４'−（｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
３−メトキシフェニルイソシアネート４５.４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４.８μｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.５ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１８時間後、水５ｍｌを反応混合物に添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。さらなる精製のために分取ＨＰＬＣを実行する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２２ｍｇ（理論値の２７.６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
実施例１４
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾイルクロリド４４.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物６２ｍｇ（理論値の９８.５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
実施例１５
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゾイルクロリド４０.２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸３ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４８ｍｇ（理論値の７３.４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.21 (br. s, 1H), 7.92-7.80 (m, 3H), 7.79-7.57 (m, 8H), 7.49 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.44-3.08 (m, 6H), 2.46 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例１６
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（２−メトキシアセチル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド２７.５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をＤＭＳＯ３ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１６ｍｇ（理論値の２９.４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例１７
（３Ｒ）−Ｎ−｛４'−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３７】
ピリジン１.０ｍｌ中の（（３Ｒ）−Ｎ−（４'−アミノビフェニル−４−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例７Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド３８.５μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をＤＭＳＯ３ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を濃縮し、１Ｎ塩酸５ｍｌと混合し、再度濃縮し、高真空下で乾燥させる。表題化合物２２ｍｇ（理論値の３８.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ｒ１は、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されており、フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし３個の基により置換されている］、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし２個の基により置換されている］、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、これは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、メトキシメチルまたはフェニルであり、これは、フッ素または塩素により置換されている］、
請求項１および請求項２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式
【化２】
式中、Ｒ１は請求項１に示す意味を有する、
の、請求項１、請求項２または請求項３のいずれかに記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化３】
（式中、Ｘは、ヒドロキシまたは適する脱離基、例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシである）
の化合物を、式
【化４】
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下に反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に式
【化５】
（式中、Ｙは、適する脱離基、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の化合物と、適するならば不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下で反応させ、式
【化６】
（式中、Ｙは、上述の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有し、そして、Ｒ９は、水素またはメチルであるか、または、２つの基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、塩基の存在下、カップリング反応で反応させる、
そして、得られる式Ｉの化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
を特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と混合された少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項８】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防方法。
【請求項１１】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ｒ１は、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはＣ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されており、フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし３個の基により置換されている］、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式−ＮＲ２−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもあるか、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５員ないし６員の複素環、アリールまたは５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アリールにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシの群から相互に独立して選択される１個ないし２個の基により置換されている］、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８の基である
［ここで、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、これは、フェニルにより置換されていることもあり、
Ｒ８は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、メトキシメチルまたはフェニルであり、これは、フッ素または塩素により置換されている］、
請求項１および請求項２のいずれかに記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式
【化２】
式中、Ｒ１は請求項１に示す意味を有する、
の、請求項１、請求項２または請求項３のいずれかに記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化３】
（式中、Ｘは、ヒドロキシまたは適する脱離基、例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシである）
の化合物を、式
【化４】
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下に反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に式
【化５】
（式中、Ｙは、適する脱離基、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である）
の化合物と、適するならば不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下で反応させ、式
【化６】
（式中、Ｙは、上述の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有し、そして、Ｒ９は、水素またはメチルであるか、または、２つの基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）
の化合物と、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、塩基の存在下、カップリング反応で反応させる、
そして、得られる式Ｉの化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
を特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と混合された少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項８】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防方法。
【請求項１１】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【公表番号】特表２００７−５００１５２（Ｐ２００７−５００１５２Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１４６２（Ｐ２００６−５２１４６２）
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２９９
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８０３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２９９
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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