Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物
【課題】ＴＮＦ−α産生阻害活性を有する新規化合物を提供すること。
【解決手段】下記式で表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体、その類縁体又はこれらの医薬上許容される塩、および該化合物を含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
【解決手段】下記式で表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体、その類縁体又はこれらの医薬上許容される塩、および該化合物を含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体、該化合物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−α(Tumor Necrosis Factor- α：腫瘍壊死因子）は、現在、生体防御・免疫機構に広く係わるサイトカインとして認識されているが、ＴＮＦ−αの持続的かつ過剰の産生は組織障害を起こしたりして、さまざまな病気の原因や増悪をもたらす要因となっている。例えば、ＴＮＦ−αが関係する病態例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病などがあげられている（非特許文献１）。又、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患である慢性リウマチ及びクローン病の発症に重要な役割を果していることが報告されている(非特許文献２）。
従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害又はその作用を抑制できる化合物は、上記疾患の治療に有用であろうと期待され、種々の研究が行われてきている（非特許文献１及び２）。
【０００３】
一方、下記一般式Ｉにおいて、Ｒ1 とＲ3 とＲ4 とが同時に水素原子で、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である化合物が、増感色素の１つ（II−４０）として特許文献１に記載されている。又、下記一般式Ｉにおいて、Ｒ1 がアリール基又はフラニルメチル基、Ｒ3 がイソプロピル基で、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である化合物が不整脈治療剤としての効果を有する化合物の例（実施例１、２、３４、３７、５２及び５８）として、特許文献２に記載されている。
【０００４】
【非特許文献１】山崎、臨床免疫、２７、１２７０、１９９５
【非特許文献２】Andreas Eigler et al., Immunology Today, １８、４８７、１９９７
【特許文献１】特開平１−２２４７５８号公報
【特許文献２】特開昭５７−２０９２６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＴＮＦ−α産生阻害活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、該化合物を製造するのに有用な中間体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該化合物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、従来ほとんど薬物としての研究がなされていないウレア構造を基本構造とする化合物の合成研究を鋭意行い、数多くの新規化合物を創製し、このうち下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体が、優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有するとの知見に基づいてなされたのである。
すなわち、本発明は、下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
（式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、又は式IIで表される基を表し、
【０００８】
【化２】
【０００９】
Ｒ2 は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基又はエステル基を表し、又Ｒ1 と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ3 とＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はアリール基を表し、
Ｒ6 とＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、
Ａ1 とＡ2 は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキレン基を表すが、
但し、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である場合には、Ｒ1 とＲ3 とＲ4 とが同時に水素原子となることはなく、又はＲ3 がイソプロピル基で、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である場合、Ｒ1 はアリール基及びフラニルメチル基ではない。） 本発明は、又、下記一般式III表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその塩を提供する。
【００１０】
【化３】
本発明は、又、上記Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書において、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、イソヘキシルなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基があげられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくはメチル基である。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜１０のシクロアルキル基があげられ、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、特に好ましくはシクロヘキシル基である。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルコキシ基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルコキシ基、特に好ましくは１〜３のアルコキシ基である。
【００１２】
これらの低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシル基などで置換されていてもよい。又、シクロアルキル基は、低級アルキル基や低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、メチルメチレン、テトラメチレン、２−メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖を有するアルキレン基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基、より好ましくは炭素数２〜４のアルキレン基、特に好ましくは炭素数２又は３のアルキレン基である。
又、アリール基として、置換又は未置換の炭素数６〜１２のフェニル基、ナフチル基及び芳香族複素環基があげられ、好ましくは置換又は未置換のフェニル基、特に好ましくは未置換のフェニル基及びビフェニリル基である。ここで、置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基などがあげられる。
シクロアルキルアルキル基及びアリールアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくはエチル基に、上記シクロアルキル基又はアリール基が結合したものがあげられる。
【００１３】
エステル基としては、低級アルキルエステル、ベンジルエステル、フェニルエステルなどがあげられる。
Ｒ2 とＲ1 が一緒になって形成する環としては、Ｒ1 が結合するイオウ原子を環内に取り込んでなる５又は６員の非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロチオフェン、チオラクトン及びジチオランなどがあげられる。
本発明の一般式Ｉで表される化合物がチオール基、ヒドロキシル基やアミノ基を有する場合には、これらの基は、汎用の保護基によって保護されていてもよい。
チオール基の保護基としては、アシル基、置換チオ基等のチオール基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、テノイル基、ニコチノイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基等のアシル基；低級アルキルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基およびフェニルチオ基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００１４】
これらのうち、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、テノイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基が好ましく、より好ましくは低級アルキルカルボニル基（特に炭素数２〜５）である。
ヒドロキシル基の保護基としては、アシル基、置換低級アルキル基、置換シリル基等のヒドロキシル基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルシリル基、フェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基およびフェニルシリル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００１５】
これらのうち、保護基として、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の置換アルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が好ましく、より好ましくは、トリ低級アルキルシリル基である。
アミノ基の保護基としては、アシル基、置換低級アルキル基、置換スルホニル基等のアミノ基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基およびフェニルスルホニル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００１６】
これらのうち、保護基として、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基等の置換アルキル基；ベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等の置換スルホニル基が好ましく、より好ましくは、低級アルコキシカルボニル基である。
本発明の一般式Ｉにおいて、Ｒ1 としては、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基であるのが好ましく、又Ｒ1 が水素原子の場合、チオール保護基によって保護されているものも好ましい。さらに、Ｒ1 としては、水素原子又は式IIで表される基であるのが好ましく、又、Ｒ1 が水素原子の場合、必ずチオール保護基によって保護されているのが好ましい。又、Ｒ1 が低級アルキル基の場合、無置換のものが好ましい。
Ｒ2 としては、水素原子又はアリール基であるのが好ましい。Ｒ2 がアリール基である場合、Ａ1 のＳ原子に結合している炭素原子を１番目の炭素原子と数えて、２番又は３番目の炭素原子に結合しているのが好ましく、２番目の炭素原子に結合しているのがより好ましい。
【００１７】
Ｒ3 とＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましい。さらに、Ｒ3 が水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましく、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましい。
上記Ｒ3 とＲ4 は、特に両者が異なったものを表すのが好ましく、なかでも一方が水素原子を表すのが好ましい。又、Ｒ3 とＲ4 における低級アルキル基としては、炭素数４〜８の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましく、特に炭素数４〜６のアルキル基が好ましく、さらにイソペンチル基が好ましい。
Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基を表すのが好ましく、より好ましくは水素原子、低級アルキル基又はアリール基である。
Ｒ5 がヒドロキシル基を表す場合、ヒドロキシ保護基によって保護されてもよい。Ｒ5 が水素原子以外の置換基である場合、Ｒ5 は、尿素を構成するＮ原子に結合しているＡ2 の炭素原子を１番目の炭素原子と数えて、１番、２番又は３番目の炭素原子に結合しているのが好ましく、１番又は２番目の炭素原子に結合しているのがより好ましい。
【００１８】
Ｒ6 とＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表すのが好ましく、より好ましくはＲ6 が水素原子又は低級アルキル基で、Ｒ7 が水素原子、低級アルキル基又はアリール基である。又、Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素原子の場合、アミノ保護基により保護されていてもよい。
Ａ1 とＡ2 は、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４の低級アルキレン基を表すのが好ましく、特にＡ1 は炭素数２又は３の低級アルキレン基を表すのがより好ましい。
さらに、一般式Ｉにおいて、Ｒ6 とＲ7 がともにアルキル基である場合には、Ｒ1 とＲ3 とＲ4 とが同時に水素原子とならないのが好ましい。又Ｒ3 とＲ6 とＲ7 がともにアルキル基である場合、Ｒ1 はアリール基や置換低級アルキル基ではないのが好ましい。
【００１９】
本発明の一般式Ｉにおいて、又、次のものが好ましい。
(i) 一般式Ｉ中、Ｒ1 が、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基、 Ｒ2 が、水素原子又はアリール基、
Ｒ3 とＲ4 が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基、
Ｒ5 が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基、
Ｒ6 とＲ7 が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、
Ａ1 とＡ2 が、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４のアルキレン基を表す場合。
(ii)一般式Ｉにおいて、又は上記(i) において、さらにＲ6 が、水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ7 が、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、
Ａ1 が炭素数２又は３のアルキレン基、
Ａ2 が炭素数２〜４のアルキレン基を表す場合。
【００２０】
(iii) 上記(i) 又は(ii)において、Ｒ3 が、水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基、
Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基であり、Ｒ3 かＲ4 のいずれか一方が水素原子である場合。
(iv)上記(i) 〜(iii) において、Ｒ5 が、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表す場合。
(v) 上記(i) 〜(iv)において、チオール基が低級アルキルカルボニル基により、ヒドロキシル基がトリ低級アルキルシリル基により、アミノ基が低級アルコキシカルボニル基により保護されている場合。
【００２１】
上記化合物として、具体的には、１−〔２−（アセチルチオ）エチル〕−３−〔（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１−フェネチルウレア、１−〔（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル〕−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−イソペンチルウレア、１−〔（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−〔（４−ビフェニリル）メチル〕エチル〕−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−イソペンチルウレア、ビス〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド〕−３−フェニルプロパン〕ジスルフィド、ビス〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド〕−３−（４−ビフェニリル）プロパン〕ジスルフィドよりなる群から選ばれる化合物及びその医薬上許容される塩が好ましい。
【００２２】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、例えば、以下の代表的な方法により又はこの方法に準じて合成することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】
上記方法には、次の２通りの合成方法が含まれている。
合成方法Ａ：式〔ＩＶ〕の化合物→式〔III〕の化合物→一般式Ｉで表される化合物
合成方法Ｂ：式〔ＩＶ〕の化合物→一般式Ｉで表される化合物
これらの合成方法を次に具体的に説明する。
合成方法Ａ
【００２５】
【化５】
【００２６】
式〔ＩＶ〕の化合物をアミノアルコール誘導体〔VI〕と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール〔VII〕）の存在下で反応させて、式〔III〕の化合物を得、次いで、得られた式〔III〕の化合物をチオール誘導体〔VIII〕とMitsunobu 反応を用いて縮合させて本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。
合成方法Ｂ
【００２７】
【化６】
【００２８】
式〔ＩＶ〕の化合物を式〔ＩＸ〕の化合物と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール〔VII〕）の存在下で反応させて、直接本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。ここで、式〔ＩＶ〕の化合物と式〔ＩＸ〕の化合物は、特願平１０−７９１５４号明細書に記載の方法により容易に合成することができる。
上記式〔III〕の化合物は、新規化合物であり、本発明の一般式Ｉで表される化合物の有用な製造中間体である。式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ａ1 とＡ2 は、一般式Ｉにおけると同じ意味を有し、又、好ましいものなども一般式Ｉにおけると同様である。
上記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、ヒドロキシル基またはアミノ基を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護していてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化してもよく、またエステルは加水分解によりカルボン酸にすることもできる。
【００２９】
本発明化合物において、Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結してチオラクトン環を形成する場合は、上記経路以外に次の様な方法によって合成することもできる。即ちチオラクトン環は、式［Ｉ］において、Ｒ2 がカルボキシル基を、Ｒ1 が水素原子を示す場合に、それらの基を縮合させ合成することもできる。
上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
本発明化合物のＴＮＦ−α産生阻害作用を後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされたＴＮＦ−αの遊離に対する抑制効果をin vitroで検討した結果、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を示した。
ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の発症と深く関わり合いがあることが知られているので、本発明化合物の様に、その産生を阻害する化合物はそれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。
【００３０】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り0.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３１】
〔製造例〕
参考例１
（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参考化合物１−１）
【化７】
窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム（７５９ｍｇ）を無水エーテル（２０ml）に懸濁し、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1 ，Ｎ1 −ジメチル−３−フェニルプロピオン酸アミド（１．９２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下した。室温で１．５時間撹拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを発泡しなくなるまで徐々に滴下した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物１−１、１．３５ｇ）を得た。
（参考化合物１−１）
［α］Ｄ２０ ＋１５．３°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８９，２９４０，２７６９，１６０１，１４９５，１３５７，１２６４
【００３２】
参考例１と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−フェネチルエチルアミン ２塩酸塩（参考化合物１−２）
［α］Ｄ２０ ＋４．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４０７，２９５０，２６９１，１４５６，７５０，７０１
参考例２
Ｎ−フェネチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン ２塩酸塩（参考化合物２−１）
【００３３】
【化８】
【００３４】
臭化フェネチル（３．００ｇ）のエタノール（５４ml）溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（２．１４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（７．２９ｇ）を加え、撹拌しながら一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をクロロホルム（５ml）に溶解し、氷冷下、４．６Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（８ml）を加えた。析出物を濾取し、標記化合物（参考化合物２−１、２．２３ｇ）を結晶として得た。
（参考化合物２−１）
ｍｐ １８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３４００，２９５７，２７１０，２４４２，１４７１，７６２，７０２
【００３５】
参考例２と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・Ｎ−イソペンチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参考化合物２−２）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３０７，２９５４，２８１８，１４６４，７５３
・２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）−Ｎ−イソペンチルエチルアミン（参考化合物２−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９５７，１７０１，１５２２，１３６７，１２７４，１２５１，１１７４，７５５
実施例１
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１）
【００３６】
【化９】
【００３７】
窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイミダゾール（0.４３ｇ）を２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（0.１９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１１ml）溶液に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩（0.５０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１−１、0.６８ｇ）を得た。
（化合物１−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５４，２９２２，２８５１，１６２８，１５３８，１４４８，１４０５，１３７４，１２６８，１０５４
【００３８】
実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９２３，２８５１，１６２６，１５３６，１４４８，１４０６，１３７２，１２６６，１１７１，１０５３
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェネチルウレア（化合物１−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１１７，２９３９，１６２３，１５３４，１４９６，１４５４，１４０７，１３２６，１２５７，１０６３
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−［（Ｎ−メチル）フェニルアミノ］プロピル］ウレア（化合物１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２３，２９２２，２８５０，１６２１，１６００，１５４１，１５０７，１４４８，１４０７，１３７２，１２７０，１２２９，１１９７，１１３２，１０５４，７４８
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソペンチルウレア（化合物１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５３，２９５４，１６３２，１５３７，１４６７，１４０６，１３６７，１２３６，１０５６，７５６
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１−６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１７８，２９２３，２８５２，２７７７，１６２４，１５３３，１４５１，１２５７，１０６４，８４３，７４５
実施例２
１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物２−１）
【００３９】
【化１０】
【００４０】
窒素雰囲気下、（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチルアミン塩酸塩（３５１mg）の無水テトラヒドロフラン（４．２ml）溶液にイミダゾール（８７mg）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（２６８mg）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、Ｎ−フェネチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン ２塩酸塩（参考化合物２−１、４０８mg）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物２−１、５３２mg）を得た。
（化合物２−１）
［α］Ｄ２０ −１０．７°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９４４，１６４７，１４９６，１４５３，１２５３，１０２７，７４６，６９９
実施例２と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物２−２）
［α］Ｄ２０ −８．５°（ｃ＝０．５７，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５７，３２２２，２９５２，１６４７，１４９６，１４５４，１２５２，７４７，７００
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物２−３）
［α］Ｄ２０ −４０．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４５８，３０２６，２９３７，２８５８，１６４６，１４９６，１４５４，７４６，７００
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物２−４）
［α］Ｄ２０ −１７．４°（ｃ＝０．６６，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９５６，２８６８，１６８８，１６３１，１５１６，１３６６，１２８３，１２５１，１１７１，７６４，６９９
実施例３
１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物３−１）
【００４１】
【化１１】
【００４２】
窒素雰囲気下、１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物２−１、４１４mg）のエタノール（４．５ml）溶液に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（１００mg）を加えた。水素雰囲気下、３日間撹拌した。セライト濾過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（化合物３−１、２９９mg）を得た。
（化合物３−１）
［α］Ｄ２０ −５４．６°（ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４６，２９４９，１６２２，１５３８，７５０，７０２
実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物３−２）
［α］Ｄ２０ −４７．６°（ｃ＝０．５０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４２３，２９５７，１６２６，１５３８
【００４３】
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−１−フェネチルウレア
（化合物３−３）
［α］Ｄ２０ −５２．１°（ｃ＝０．５２，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３８４，３０２７，２９５１，１６３１，１５２５，１４５５，７５１，７０２
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物３−４） ［α］Ｄ２０ −２６．８°（ｃ＝０．９５，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２８，２９５６，１６８７，１６２７，１５２４，１３６７，１２８３，１２５１，１１７１，７５６，７０１
実施例４
１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物４−１）
【００４４】
【化１２】
【００４５】
窒素雰囲気下、４−ビフェニリル−L −アラニンベンジルエステル塩酸塩（２７０mg）の無水テトラヒドロフラン（２ml）懸濁液にイミダゾール（５０mg）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１５５mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いでＮ−イソペンチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参考化合物２−２、５８９mg）の無水テトラヒドロフラン（３ml）溶液を加え、１．５時間加熱還流した。氷冷下、反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１、４０２mg）を得た。
（化合物４−１）
［α］Ｄ２０ −８．７°（ｃ＝０．４９，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５３，１７４１，１６５０，１５１９，１４８７，１４６６，１２５２，７５８，６９８
【００４６】
実施例４と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物４−２）
［α］Ｄ２０ −１８．８°（ｃ＝０．９７，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９５７，１７４０，１６８４，１６３７，１５１８，１４５４，１１７２，７５６
実施例５
１−［（１Ｓ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物５−１）
【００４７】
【化１３】
【００４８】
窒素雰囲気下、臭化リチウム（１７９mg）及び水素化ホウ素ナトリウム（５２mg）を無水エタノール（１ml）中で懸濁し、室温で１時間撹拌した。氷冷下、１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物４−１、３１０mg）の無水エタノール（５．８ml）溶液を滴下した。室温で２４時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物５−１、１３８mg）を得た。
（化合物５−１）
［α］Ｄ２０ −３７．９°（ｃ＝０．２０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５８，２９５３，１６２８，１５２１，１４８７，１４６７，７６２，６９８
【００４９】
実施例５と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物５−２）
［α］Ｄ２０ −３５．１°（ｃ＝０．４８，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２９，２９５６，１６８７，１６２７，１５２０，１３６６，１２５０，１１７０，７６１
実施例６
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（化合物６−１）
【００５０】
【化１４】
【００５１】
窒素雰囲気下、１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１、０．５７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、塩化ナトリウム−氷冷却下で３０分間撹拌した。液温を５℃以下に保ちながらアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．７８ml）、さらにチオ酢酸（０．３０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液を滴下した。１時間撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物６−１、０．４３ｇ）を得た。
（化合物６−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９２４，２８５２，２７７１，１６９２，１６３３，１５３３，１４４９，１４０６，１３５６，１２９４，１１８７，１１３７
【００５２】
実施例６と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物６−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５２，２９２３，２８５１，２８１６，１６９２，１６３２，１５３４，１４４８，１４０５，１３５６，１２９４，１２１７，１１３５
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−フェネチルウレア（化合物６−３）
［α］Ｄ２０ −２６．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９２，２９４０，１６８２，１６４４，１５３１，１４９７，１４５４，１１３８，７５０，７０１
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−［（Ｎ−メチル）フェニルアミノ］プロピル］ウレア（化合物６−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４８，２９２２，２８５０，１６９０，１６３０，１５９９，１５０６，１２９１，１２１７，１１３５
【００５３】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−イソペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（化合物６−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９５４，２３６１，１６９０，１６３２，１５３２，１３６０，１２９６，１２３５，１１３６，９５０，７６６
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物６−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３０５，２９２３，２８５２，２７７６，１６９３，１６４１，１５２４，１４５０，１３５５，１２９３，１２１８，１１３６，１０４０，９５０，８４４，７５３
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物６−７）
［α］Ｄ２０ ＋１５．９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９４３，１６９１，１６４８，１６０２，１２５３，１１３６，７０１
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−８）
［α］Ｄ２０ ＋２２．４°（ｃ＝０．４４，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５１，２９５３，１６９４，１６５１，１５２４，７０１
【００５４】
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物６−９）
［α］Ｄ２０ −３２．０°（ｃ＝０．５５，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４１６，２９３７，１６９０，１６４４，１４９６，７４９，７００
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１０）
［α］Ｄ２０ ＋７．０°（ｃ＝０．５２，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３１６，２９５７，１６９０，１６３２，１５２８，１２５２，７０１
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１１）
［α］Ｄ２０ ＋１５．９°（ｃ＝０．４７，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５３，１６９３，１６５１，１５１９，１２５０，１１３６，７６２
【００５５】
・ １−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１２）
［α］Ｄ２０ ＋６．０°（ｃ＝０．４９，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３１６，２９５６，１６８６，１６３２，１５２０，１３６６，７６１
実施例７
ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド（化合物７−１）
【００５６】
【化１５】
【００５７】
１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１０、１６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、２８％アンモニア水（１０ｍｌ）及び少量のヨウ素結晶を加え、室温で１晩撹拌した。反応液に水を加えてエーテルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物７−１、７０ｍｇ）を得た。
（化合物７−１）
［α］Ｄ２０ ＋３０．７°（ｃ＝０．１４，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，２９５６，１６８４，１６２９，１５３２，１４５４，１３６６，１１７１，７５２
実施例７と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィド（化合物７−２）
［α］Ｄ２０ ＋１２．８°（ｃ＝０．２６，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，２９５７，１６８４，１６３０，１５２０，１３６６，１２５０，１１７０，７６０
実施例８
ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド ２塩酸塩（化合物８−１）
【００５８】
【化１６】
【００５９】
窒素雰囲気下、ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド（化合物７−１、５３ｍｇ）のクロロホルム（０．６ｍｌ）溶液に４．６Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．３ｍｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加え析出物を濾取して、標記化合物（化合物８−１、２１ｍｇ）を結晶として得た。
（化合物８−１）
ｍｐ １００℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３２６，２９５６，１６１９，１５３５，７４８，７０１
実施例８と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィド ２塩酸塩（化合物８−２）
ｍｐ １３２．０〜１３６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）２９５６，１６１７，１５３１，７６２，６９９
【００６０】
［製剤例］
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
１）錠剤
処方１ １００mg中
本発明化合物 １ mg
乳糖 ６６．４mg
トウモロコシデンプン ２０ mg
カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ mg
ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg
ステアリン酸 マグネシウム ０．６mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【００６１】
２）カプセル剤
処方１ １５０mg中
本発明化合物 ５ mg
乳糖 １４５ mg
本発明化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
３）注射剤
処方１ １０ml中
本発明化合物 １０〜１００mg
塩化ナトリウム ９０ mg
水酸化ナトリウム（又は塩酸） 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
【００６２】
［薬理試験］
McGeehanらの方法（Nature,370,558-561(1994)）に準じて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産生に対する抑制効果を次に示すin vitro試験で検討した。
アッセイは、ＬＰＳの刺激によるヒト単球細胞系ＴＨＰ−１からのＴＮＦ−αの産生量を測定することによった。
培地は、ウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（５０μＭ）、ペニシリン（ 50units/ml ）およびストレプトマイシン（50μｇ/ml ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を使用した。
細胞は、上記培地で培養されたヒト由来単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を１００×ｇで５分間遠心分離して上清を除いたのち、培地に再懸濁して使用した。ＬＰＳは、 S.Typhimurium由来のものを精製水に溶解後、培地で希釈して使用した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地で希釈して使用した。
【００６３】
上記のように調製した細胞（１０6 個／ｍｌ）、ＬＰＳ（２μｇ／ｍｌ）および被験化合物（１０-5Ｍ）を混合し、３７℃で２時間インキュベートした後、１０００×ｇで５分間遠心分離した。培養上清液中のＴＮＦ−αレベルについてヒトＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ不在下（コントロール）では培養上清中にＴＮＦ−αの産生を認めなかった。
被験化合物のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式により求めた。
（式１） 抑制率（％）＝１００×（Ａ−Ｂ）／Ａ
Ａ：被験化合物不在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレベル
Ｂ：被験化合物存在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレベル
（結果）
表１に試験結果の一例として、１０-5Ｍ濃度におけるＴＮＦ−αの抑制率（％）を示した。
【００６４】
表１
被験化合物 抑制率（％）
化合物６−３ ８３
化合物６−８ ６０
化合物６−１１ ７６
化合物８−１ ８１
化合物８−２ ６６
表１に示されるように、本発明化合物は低濃度でＴＮＦ−αの産生を抑制する作用が認められた。
以上のことから、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤として広い医薬用途を有することは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体、該化合物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−α(Tumor Necrosis Factor- α：腫瘍壊死因子）は、現在、生体防御・免疫機構に広く係わるサイトカインとして認識されているが、ＴＮＦ−αの持続的かつ過剰の産生は組織障害を起こしたりして、さまざまな病気の原因や増悪をもたらす要因となっている。例えば、ＴＮＦ−αが関係する病態例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病などがあげられている（非特許文献１）。又、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患である慢性リウマチ及びクローン病の発症に重要な役割を果していることが報告されている(非特許文献２）。
従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害又はその作用を抑制できる化合物は、上記疾患の治療に有用であろうと期待され、種々の研究が行われてきている（非特許文献１及び２）。
【０００３】
一方、下記一般式Ｉにおいて、Ｒ1 とＲ3 とＲ4 とが同時に水素原子で、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である化合物が、増感色素の１つ（II−４０）として特許文献１に記載されている。又、下記一般式Ｉにおいて、Ｒ1 がアリール基又はフラニルメチル基、Ｒ3 がイソプロピル基で、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である化合物が不整脈治療剤としての効果を有する化合物の例（実施例１、２、３４、３７、５２及び５８）として、特許文献２に記載されている。
【０００４】
【非特許文献１】山崎、臨床免疫、２７、１２７０、１９９５
【非特許文献２】Andreas Eigler et al., Immunology Today, １８、４８７、１９９７
【特許文献１】特開平１−２２４７５８号公報
【特許文献２】特開昭５７−２０９２６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＴＮＦ−α産生阻害活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、該化合物を製造するのに有用な中間体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該化合物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、従来ほとんど薬物としての研究がなされていないウレア構造を基本構造とする化合物の合成研究を鋭意行い、数多くの新規化合物を創製し、このうち下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体が、優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有するとの知見に基づいてなされたのである。
すなわち、本発明は、下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
（式中、
Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、又は式IIで表される基を表し、
【０００８】
【化２】
【０００９】
Ｒ2 は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基又はエステル基を表し、又Ｒ1 と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ3 とＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はアリール基を表し、
Ｒ6 とＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、
Ａ1 とＡ2 は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキレン基を表すが、
但し、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である場合には、Ｒ1 とＲ3 とＲ4 とが同時に水素原子となることはなく、又はＲ3 がイソプロピル基で、Ｒ6 とＲ7 がともにメチル基である場合、Ｒ1 はアリール基及びフラニルメチル基ではない。） 本発明は、又、下記一般式III表されるＮ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその塩を提供する。
【００１０】
【化３】
本発明は、又、上記Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書において、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、イソヘキシルなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基があげられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくはメチル基である。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜１０のシクロアルキル基があげられ、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、特に好ましくはシクロヘキシル基である。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルコキシ基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルコキシ基、特に好ましくは１〜３のアルコキシ基である。
【００１２】
これらの低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシル基などで置換されていてもよい。又、シクロアルキル基は、低級アルキル基や低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、メチルメチレン、テトラメチレン、２−メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖を有するアルキレン基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルキレン基、より好ましくは炭素数２〜４のアルキレン基、特に好ましくは炭素数２又は３のアルキレン基である。
又、アリール基として、置換又は未置換の炭素数６〜１２のフェニル基、ナフチル基及び芳香族複素環基があげられ、好ましくは置換又は未置換のフェニル基、特に好ましくは未置換のフェニル基及びビフェニリル基である。ここで、置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基などがあげられる。
シクロアルキルアルキル基及びアリールアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくはエチル基に、上記シクロアルキル基又はアリール基が結合したものがあげられる。
【００１３】
エステル基としては、低級アルキルエステル、ベンジルエステル、フェニルエステルなどがあげられる。
Ｒ2 とＲ1 が一緒になって形成する環としては、Ｒ1 が結合するイオウ原子を環内に取り込んでなる５又は６員の非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロチオフェン、チオラクトン及びジチオランなどがあげられる。
本発明の一般式Ｉで表される化合物がチオール基、ヒドロキシル基やアミノ基を有する場合には、これらの基は、汎用の保護基によって保護されていてもよい。
チオール基の保護基としては、アシル基、置換チオ基等のチオール基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、テノイル基、ニコチノイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基等のアシル基；低級アルキルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基およびフェニルチオ基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００１４】
これらのうち、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、テノイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基が好ましく、より好ましくは低級アルキルカルボニル基（特に炭素数２〜５）である。
ヒドロキシル基の保護基としては、アシル基、置換低級アルキル基、置換シリル基等のヒドロキシル基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルシリル基、フェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基およびフェニルシリル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００１５】
これらのうち、保護基として、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の置換アルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が好ましく、より好ましくは、トリ低級アルキルシリル基である。
アミノ基の保護基としては、アシル基、置換低級アルキル基、置換スルホニル基等のアミノ基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基およびフェニルスルホニル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。
【００１６】
これらのうち、保護基として、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基等の置換アルキル基；ベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等の置換スルホニル基が好ましく、より好ましくは、低級アルコキシカルボニル基である。
本発明の一般式Ｉにおいて、Ｒ1 としては、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基であるのが好ましく、又Ｒ1 が水素原子の場合、チオール保護基によって保護されているものも好ましい。さらに、Ｒ1 としては、水素原子又は式IIで表される基であるのが好ましく、又、Ｒ1 が水素原子の場合、必ずチオール保護基によって保護されているのが好ましい。又、Ｒ1 が低級アルキル基の場合、無置換のものが好ましい。
Ｒ2 としては、水素原子又はアリール基であるのが好ましい。Ｒ2 がアリール基である場合、Ａ1 のＳ原子に結合している炭素原子を１番目の炭素原子と数えて、２番又は３番目の炭素原子に結合しているのが好ましく、２番目の炭素原子に結合しているのがより好ましい。
【００１７】
Ｒ3 とＲ4 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましい。さらに、Ｒ3 が水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましく、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基であるのが好ましい。
上記Ｒ3 とＲ4 は、特に両者が異なったものを表すのが好ましく、なかでも一方が水素原子を表すのが好ましい。又、Ｒ3 とＲ4 における低級アルキル基としては、炭素数４〜８の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましく、特に炭素数４〜６のアルキル基が好ましく、さらにイソペンチル基が好ましい。
Ｒ5 は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基を表すのが好ましく、より好ましくは水素原子、低級アルキル基又はアリール基である。
Ｒ5 がヒドロキシル基を表す場合、ヒドロキシ保護基によって保護されてもよい。Ｒ5 が水素原子以外の置換基である場合、Ｒ5 は、尿素を構成するＮ原子に結合しているＡ2 の炭素原子を１番目の炭素原子と数えて、１番、２番又は３番目の炭素原子に結合しているのが好ましく、１番又は２番目の炭素原子に結合しているのがより好ましい。
【００１８】
Ｒ6 とＲ7 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表すのが好ましく、より好ましくはＲ6 が水素原子又は低級アルキル基で、Ｒ7 が水素原子、低級アルキル基又はアリール基である。又、Ｒ6 及び／又はＲ7 が水素原子の場合、アミノ保護基により保護されていてもよい。
Ａ1 とＡ2 は、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４の低級アルキレン基を表すのが好ましく、特にＡ1 は炭素数２又は３の低級アルキレン基を表すのがより好ましい。
さらに、一般式Ｉにおいて、Ｒ6 とＲ7 がともにアルキル基である場合には、Ｒ1 とＲ3 とＲ4 とが同時に水素原子とならないのが好ましい。又Ｒ3 とＲ6 とＲ7 がともにアルキル基である場合、Ｒ1 はアリール基や置換低級アルキル基ではないのが好ましい。
【００１９】
本発明の一般式Ｉにおいて、又、次のものが好ましい。
(i) 一般式Ｉ中、Ｒ1 が、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基、 Ｒ2 が、水素原子又はアリール基、
Ｒ3 とＲ4 が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基、
Ｒ5 が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基、
Ｒ6 とＲ7 が、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、
Ａ1 とＡ2 が、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４のアルキレン基を表す場合。
(ii)一般式Ｉにおいて、又は上記(i) において、さらにＲ6 が、水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ7 が、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、
Ａ1 が炭素数２又は３のアルキレン基、
Ａ2 が炭素数２〜４のアルキレン基を表す場合。
【００２０】
(iii) 上記(i) 又は(ii)において、Ｒ3 が、水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基、
Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基であり、Ｒ3 かＲ4 のいずれか一方が水素原子である場合。
(iv)上記(i) 〜(iii) において、Ｒ5 が、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表す場合。
(v) 上記(i) 〜(iv)において、チオール基が低級アルキルカルボニル基により、ヒドロキシル基がトリ低級アルキルシリル基により、アミノ基が低級アルコキシカルボニル基により保護されている場合。
【００２１】
上記化合物として、具体的には、１−〔２−（アセチルチオ）エチル〕−３−〔（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１−フェネチルウレア、１−〔（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル〕−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−イソペンチルウレア、１−〔（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−〔（４−ビフェニリル）メチル〕エチル〕−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−イソペンチルウレア、ビス〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド〕−３−フェニルプロパン〕ジスルフィド、ビス〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド〕−３−（４−ビフェニリル）プロパン〕ジスルフィドよりなる群から選ばれる化合物及びその医薬上許容される塩が好ましい。
【００２２】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、例えば、以下の代表的な方法により又はこの方法に準じて合成することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】
上記方法には、次の２通りの合成方法が含まれている。
合成方法Ａ：式〔ＩＶ〕の化合物→式〔III〕の化合物→一般式Ｉで表される化合物
合成方法Ｂ：式〔ＩＶ〕の化合物→一般式Ｉで表される化合物
これらの合成方法を次に具体的に説明する。
合成方法Ａ
【００２５】
【化５】
【００２６】
式〔ＩＶ〕の化合物をアミノアルコール誘導体〔VI〕と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール〔VII〕）の存在下で反応させて、式〔III〕の化合物を得、次いで、得られた式〔III〕の化合物をチオール誘導体〔VIII〕とMitsunobu 反応を用いて縮合させて本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。
合成方法Ｂ
【００２７】
【化６】
【００２８】
式〔ＩＶ〕の化合物を式〔ＩＸ〕の化合物と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール〔VII〕）の存在下で反応させて、直接本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。ここで、式〔ＩＶ〕の化合物と式〔ＩＸ〕の化合物は、特願平１０−７９１５４号明細書に記載の方法により容易に合成することができる。
上記式〔III〕の化合物は、新規化合物であり、本発明の一般式Ｉで表される化合物の有用な製造中間体である。式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ａ1 とＡ2 は、一般式Ｉにおけると同じ意味を有し、又、好ましいものなども一般式Ｉにおけると同様である。
上記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、ヒドロキシル基またはアミノ基を有する場合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護していてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化してもよく、またエステルは加水分解によりカルボン酸にすることもできる。
【００２９】
本発明化合物において、Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結してチオラクトン環を形成する場合は、上記経路以外に次の様な方法によって合成することもできる。即ちチオラクトン環は、式［Ｉ］において、Ｒ2 がカルボキシル基を、Ｒ1 が水素原子を示す場合に、それらの基を縮合させ合成することもできる。
上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
本発明化合物のＴＮＦ−α産生阻害作用を後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされたＴＮＦ−αの遊離に対する抑制効果をin vitroで検討した結果、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を示した。
ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の発症と深く関わり合いがあることが知られているので、本発明化合物の様に、その産生を阻害する化合物はそれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。
【００３０】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り0.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３１】
〔製造例〕
参考例１
（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参考化合物１−１）
【化７】
窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム（７５９ｍｇ）を無水エーテル（２０ml）に懸濁し、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1 ，Ｎ1 −ジメチル−３−フェニルプロピオン酸アミド（１．９２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下した。室温で１．５時間撹拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを発泡しなくなるまで徐々に滴下した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物１−１、１．３５ｇ）を得た。
（参考化合物１−１）
［α］Ｄ２０ ＋１５．３°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８９，２９４０，２７６９，１６０１，１４９５，１３５７，１２６４
【００３２】
参考例１と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−フェネチルエチルアミン ２塩酸塩（参考化合物１−２）
［α］Ｄ２０ ＋４．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４０７，２９５０，２６９１，１４５６，７５０，７０１
参考例２
Ｎ−フェネチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン ２塩酸塩（参考化合物２−１）
【００３３】
【化８】
【００３４】
臭化フェネチル（３．００ｇ）のエタノール（５４ml）溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（２．１４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（７．２９ｇ）を加え、撹拌しながら一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をクロロホルム（５ml）に溶解し、氷冷下、４．６Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（８ml）を加えた。析出物を濾取し、標記化合物（参考化合物２−１、２．２３ｇ）を結晶として得た。
（参考化合物２−１）
ｍｐ １８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３４００，２９５７，２７１０，２４４２，１４７１，７６２，７０２
【００３５】
参考例２と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・Ｎ−イソペンチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参考化合物２−２）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３０７，２９５４，２８１８，１４６４，７５３
・２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）−Ｎ−イソペンチルエチルアミン（参考化合物２−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９５７，１７０１，１５２２，１３６７，１２７４，１２５１，１１７４，７５５
実施例１
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１）
【００３６】
【化９】
【００３７】
窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイミダゾール（0.４３ｇ）を２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（0.１９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１１ml）溶液に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩（0.５０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１−１、0.６８ｇ）を得た。
（化合物１−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５４，２９２２，２８５１，１６２８，１５３８，１４４８，１４０５，１３７４，１２６８，１０５４
【００３８】
実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９２３，２８５１，１６２６，１５３６，１４４８，１４０６，１３７２，１２６６，１１７１，１０５３
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェネチルウレア（化合物１−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１１７，２９３９，１６２３，１５３４，１４９６，１４５４，１４０７，１３２６，１２５７，１０６３
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−［（Ｎ−メチル）フェニルアミノ］プロピル］ウレア（化合物１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２３，２９２２，２８５０，１６２１，１６００，１５４１，１５０７，１４４８，１４０７，１３７２，１２７０，１２２９，１１９７，１１３２，１０５４，７４８
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソペンチルウレア（化合物１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５３，２９５４，１６３２，１５３７，１４６７，１４０６，１３６７，１２３６，１０５６，７５６
・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１−６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１７８，２９２３，２８５２，２７７７，１６２４，１５３３，１４５１，１２５７，１０６４，８４３，７４５
実施例２
１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物２−１）
【００３９】
【化１０】
【００４０】
窒素雰囲気下、（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチルアミン塩酸塩（３５１mg）の無水テトラヒドロフラン（４．２ml）溶液にイミダゾール（８７mg）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（２６８mg）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、Ｎ−フェネチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン ２塩酸塩（参考化合物２−１、４０８mg）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物２−１、５３２mg）を得た。
（化合物２−１）
［α］Ｄ２０ −１０．７°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９４４，１６４７，１４９６，１４５３，１２５３，１０２７，７４６，６９９
実施例２と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物２−２）
［α］Ｄ２０ −８．５°（ｃ＝０．５７，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５７，３２２２，２９５２，１６４７，１４９６，１４５４，１２５２，７４７，７００
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物２−３）
［α］Ｄ２０ −４０．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４５８，３０２６，２９３７，２８５８，１６４６，１４９６，１４５４，７４６，７００
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物２−４）
［α］Ｄ２０ −１７．４°（ｃ＝０．６６，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９５６，２８６８，１６８８，１６３１，１５１６，１３６６，１２８３，１２５１，１１７１，７６４，６９９
実施例３
１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物３−１）
【００４１】
【化１１】
【００４２】
窒素雰囲気下、１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物２−１、４１４mg）のエタノール（４．５ml）溶液に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（１００mg）を加えた。水素雰囲気下、３日間撹拌した。セライト濾過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（化合物３−１、２９９mg）を得た。
（化合物３−１）
［α］Ｄ２０ −５４．６°（ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４６，２９４９，１６２２，１５３８，７５０，７０２
実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物３−２）
［α］Ｄ２０ −４７．６°（ｃ＝０．５０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４２３，２９５７，１６２６，１５３８
【００４３】
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−１−フェネチルウレア
（化合物３−３）
［α］Ｄ２０ −５２．１°（ｃ＝０．５２，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３８４，３０２７，２９５１，１６３１，１５２５，１４５５，７５１，７０２
・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物３−４） ［α］Ｄ２０ −２６．８°（ｃ＝０．９５，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２８，２９５６，１６８７，１６２７，１５２４，１３６７，１２８３，１２５１，１１７１，７５６，７０１
実施例４
１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物４−１）
【００４４】
【化１２】
【００４５】
窒素雰囲気下、４−ビフェニリル−L −アラニンベンジルエステル塩酸塩（２７０mg）の無水テトラヒドロフラン（２ml）懸濁液にイミダゾール（５０mg）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１５５mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いでＮ−イソペンチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参考化合物２−２、５８９mg）の無水テトラヒドロフラン（３ml）溶液を加え、１．５時間加熱還流した。氷冷下、反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１、４０２mg）を得た。
（化合物４−１）
［α］Ｄ２０ −８．７°（ｃ＝０．４９，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５３，１７４１，１６５０，１５１９，１４８７，１４６６，１２５２，７５８，６９８
【００４６】
実施例４と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物４−２）
［α］Ｄ２０ −１８．８°（ｃ＝０．９７，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９５７，１７４０，１６８４，１６３７，１５１８，１４５４，１１７２，７５６
実施例５
１−［（１Ｓ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物５−１）
【００４７】
【化１３】
【００４８】
窒素雰囲気下、臭化リチウム（１７９mg）及び水素化ホウ素ナトリウム（５２mg）を無水エタノール（１ml）中で懸濁し、室温で１時間撹拌した。氷冷下、１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物４−１、３１０mg）の無水エタノール（５．８ml）溶液を滴下した。室温で２４時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物５−１、１３８mg）を得た。
（化合物５−１）
［α］Ｄ２０ −３７．９°（ｃ＝０．２０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５８，２９５３，１６２８，１５２１，１４８７，１４６７，７６２，６９８
【００４９】
実施例５と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［（１Ｓ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物５−２）
［α］Ｄ２０ −３５．１°（ｃ＝０．４８，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２９，２９５６，１６８７，１６２７，１５２０，１３６６，１２５０，１１７０，７６１
実施例６
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（化合物６−１）
【００５０】
【化１４】
【００５１】
窒素雰囲気下、１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１、０．５７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、塩化ナトリウム−氷冷却下で３０分間撹拌した。液温を５℃以下に保ちながらアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．７８ml）、さらにチオ酢酸（０．３０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液を滴下した。１時間撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物６−１、０．４３ｇ）を得た。
（化合物６−１）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９２４，２８５２，２７７１，１６９２，１６３３，１５３３，１４４９，１４０６，１３５６，１２９４，１１８７，１１３７
【００５２】
実施例６と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物６−２）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５２，２９２３，２８５１，２８１６，１６９２，１６３２，１５３４，１４４８，１４０５，１３５６，１２９４，１２１７，１１３５
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−フェネチルウレア（化合物６−３）
［α］Ｄ２０ −２６．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９２，２９４０，１６８２，１６４４，１５３１，１４９７，１４５４，１１３８，７５０，７０１
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−［（Ｎ−メチル）フェニルアミノ］プロピル］ウレア（化合物６−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４８，２９２２，２８５０，１６９０，１６３０，１５９９，１５０６，１２９１，１２１７，１１３５
【００５３】
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−イソペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ウレア（化合物６−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９５４，２３６１，１６９０，１６３２，１５３２，１３６０，１２９６，１２３５，１１３６，９５０，７６６
・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２，２−ジメチル−３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物６−６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３０５，２９２３，２８５２，２７７６，１６９３，１６４１，１５２４，１４５０，１３５５，１２９３，１２１８，１１３６，１０４０，９５０，８４４，７５３
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物６−７）
［α］Ｄ２０ ＋１５．９°（ｃ＝１．０，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９４３，１６９１，１６４８，１６０２，１２５３，１１３６，７０１
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−８）
［α］Ｄ２０ ＋２２．４°（ｃ＝０．４４，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５１，２９５３，１６９４，１６５１，１５２４，７０１
【００５４】
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア（化合物６−９）
［α］Ｄ２０ −３２．０°（ｃ＝０．５５，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４１６，２９３７，１６９０，１６４４，１４９６，７４９，７００
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１０）
［α］Ｄ２０ ＋７．０°（ｃ＝０．５２，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３１６，２９５７，１６９０，１６３２，１５２８，１２５２，７０１
・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１１）
［α］Ｄ２０ ＋１５．９°（ｃ＝０．４７，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５３，１６９３，１６５１，１５１９，１２５０，１１３６，７６２
【００５５】
・ １−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１２）
［α］Ｄ２０ ＋６．０°（ｃ＝０．４９，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３１６，２９５６，１６８６，１６３２，１５２０，１３６６，７６１
実施例７
ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド（化合物７−１）
【００５６】
【化１５】
【００５７】
１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１０、１６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、２８％アンモニア水（１０ｍｌ）及び少量のヨウ素結晶を加え、室温で１晩撹拌した。反応液に水を加えてエーテルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物７−１、７０ｍｇ）を得た。
（化合物７−１）
［α］Ｄ２０ ＋３０．７°（ｃ＝０．１４，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，２９５６，１６８４，１６２９，１５３２，１４５４，１３６６，１１７１，７５２
実施例７と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィド（化合物７−２）
［α］Ｄ２０ ＋１２．８°（ｃ＝０．２６，クロロホルム）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，２９５７，１６８４，１６３０，１５２０，１３６６，１２５０，１１７０，７６０
実施例８
ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド ２塩酸塩（化合物８−１）
【００５８】
【化１６】
【００５９】
窒素雰囲気下、ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド（化合物７−１、５３ｍｇ）のクロロホルム（０．６ｍｌ）溶液に４．６Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．３ｍｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加え析出物を濾取して、標記化合物（化合物８−１、２１ｍｇ）を結晶として得た。
（化合物８−１）
ｍｐ １００℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３２６，２９５６，１６１９，１５３５，７４８，７０１
実施例８と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
・ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィド ２塩酸塩（化合物８−２）
ｍｐ １３２．０〜１３６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）２９５６，１６１７，１５３１，７６２，６９９
【００６０】
［製剤例］
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
１）錠剤
処方１ １００mg中
本発明化合物 １ mg
乳糖 ６６．４mg
トウモロコシデンプン ２０ mg
カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ mg
ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg
ステアリン酸 マグネシウム ０．６mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【００６１】
２）カプセル剤
処方１ １５０mg中
本発明化合物 ５ mg
乳糖 １４５ mg
本発明化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
３）注射剤
処方１ １０ml中
本発明化合物 １０〜１００mg
塩化ナトリウム ９０ mg
水酸化ナトリウム（又は塩酸） 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
【００６２】
［薬理試験］
McGeehanらの方法（Nature,370,558-561(1994)）に準じて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産生に対する抑制効果を次に示すin vitro試験で検討した。
アッセイは、ＬＰＳの刺激によるヒト単球細胞系ＴＨＰ−１からのＴＮＦ−αの産生量を測定することによった。
培地は、ウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（５０μＭ）、ペニシリン（ 50units/ml ）およびストレプトマイシン（50μｇ/ml ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を使用した。
細胞は、上記培地で培養されたヒト由来単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を１００×ｇで５分間遠心分離して上清を除いたのち、培地に再懸濁して使用した。ＬＰＳは、 S.Typhimurium由来のものを精製水に溶解後、培地で希釈して使用した。被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地で希釈して使用した。
【００６３】
上記のように調製した細胞（１０6 個／ｍｌ）、ＬＰＳ（２μｇ／ｍｌ）および被験化合物（１０-5Ｍ）を混合し、３７℃で２時間インキュベートした後、１０００×ｇで５分間遠心分離した。培養上清液中のＴＮＦ−αレベルについてヒトＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ不在下（コントロール）では培養上清中にＴＮＦ−αの産生を認めなかった。
被験化合物のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式により求めた。
（式１） 抑制率（％）＝１００×（Ａ−Ｂ）／Ａ
Ａ：被験化合物不在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレベル
Ｂ：被験化合物存在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレベル
（結果）
表１に試験結果の一例として、１０-5Ｍ濃度におけるＴＮＦ−αの抑制率（％）を示した。
【００６４】
表１
被験化合物 抑制率（％）
化合物６−３ ８３
化合物６−８ ６０
化合物６−１１ ７６
化合物８−１ ８１
化合物８−２ ６６
表１に示されるように、本発明化合物は低濃度でＴＮＦ−αの産生を抑制する作用が認められた。
以上のことから、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤として広い医薬用途を有することは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩。
（式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基を表し、
Ｒ2は、水素原子又はアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基を表し、
Ｒ3かＲ4のいずれか一方が水素原子であり、かつ、Ｒ3とＲ4が異なる基を表し、
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ6とＲ7は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表し、
Ａ1とＡ2は、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４のアルキレン基を表す。
ここで、アリール基はフェニル基又はビフェニリル基であり、シクロアルキルアルキル基は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基に炭素数１〜８のアルキル基が結合したものであり、アリールアルキル基は、上記アリール基に炭素数１〜８のアルキル基が結合したものである。）
【請求項２】
一般式Ｉ中、Ｒ1が水素原子である場合、低級アルキルカルボニル基で保護されている、請求項１記載のウレア誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−フェネチルウレア、１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア、１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア、ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド、ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィドよりなる群から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
下記一般式IIIで表されるＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその塩。
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ1とＡ2は、請求項１におけると同じ意味を有する。）
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する自己免疫性疾患治療剤。
【請求項１】
下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩。
（式中、Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は式IIで表される基を表し、
Ｒ2は、水素原子又はアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキル基を表し、
Ｒ3かＲ4のいずれか一方が水素原子であり、かつ、Ｒ3とＲ4が異なる基を表し、
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ6とＲ7は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表し、
Ａ1とＡ2は、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４のアルキレン基を表す。
ここで、アリール基はフェニル基又はビフェニリル基であり、シクロアルキルアルキル基は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基に炭素数１〜８のアルキル基が結合したものであり、アリールアルキル基は、上記アリール基に炭素数１〜８のアルキル基が結合したものである。）
【請求項２】
一般式Ｉ中、Ｒ1が水素原子である場合、低級アルキルカルボニル基で保護されている、請求項１記載のウレア誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−フェネチルウレア、１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア、１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア、ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジスルフィド、ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィドよりなる群から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
下記一般式IIIで表されるＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその塩。
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ1とＡ2は、請求項１におけると同じ意味を有する。）
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−置換−Ｎ'−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する自己免疫性疾患治療剤。
【公開番号】特開２００６−１１７６７９（Ｐ２００６−１１７６７９Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３１４７７３（Ｐ２００５−３１４７７３）
【出願日】平成１７年１０月２８日（２００５．１０．２８）
【分割の表示】特願２０００−１０５９００（Ｐ２０００−１０５９００）の分割
【原出願日】平成１２年４月７日（２０００．４．７）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２８日（２００５．１０．２８）
【分割の表示】特願２０００−１０５９００（Ｐ２０００−１０５９００）の分割
【原出願日】平成１２年４月７日（２０００．４．７）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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