Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
式（Ｉ）によって表される化合物：またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリル化合物に関する。詳細には、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（ＫＩＴ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞成長因子受容体としても知られている）の阻害剤であるＮ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成；メラニン産生；造血；ならびに肥満細胞症、胃腸腫瘍および他の充実性腫瘍ならびに一定の白血病（ＡＭＬを含む）の病理発生において、重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することは、望ましいことであろう。
【０００３】
高増殖性疾患（癌）の現行治療方式の多くが、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物の作用メカニズムは、細胞、特に急速に分裂する腫瘍細胞に有毒でなければならない。従って、これらの広範な毒性は、対象患者にとって問題となることがある。しかし、ＤＮＡ合成を阻害する以外の方法で作用する抗癌剤への他のアプローチを調査して、抗癌作用の選択性を向上させ、これによって有害な副作用を減少させる試みもなされている。
【０００４】
細胞は、そのＤＮＡの一部分が癌遺伝子に形質転換することにより癌性になり得る（すなわち、遺伝子が、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成を招く）ことは、公知である。多くの癌遺伝子が、細胞を形質転換させることができる異常型蛋白質−チロシンキナーゼである蛋白質をコードする。異なる経路により、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過発現が、増殖性疾患を生じさせることもあり、時には悪性表現型を生じさせる。また、同じ細胞タイプ内での受容体チロシンキナーゼとこの同族リガンドの共発現も、悪性形質転換を導くことがある。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる大きな酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）または肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）としても知られている）などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、およびｉｉｉ）キナーゼとして機能して、蛋白質中の特定のチロシン残基をリン酸化する細胞内部分を有する。ＫＩＴリガンドのＫＩＴチロシンキナーゼへの結合は、受容体ホモダイマー化、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の活性化、および多様な蛋白質基質（これらの多くが、細胞内シグナル変換のエフェクタである）の二次的なリン酸化を生じさせる。これらの事象は、細胞増殖増大を導くこともあり、細胞生存増大を促進することもある。受容体キナーゼによっては、受容体のヘテロダイマー化が発生することもある。
【０００６】
こうしたキナーゼは、乳癌、頭頚部癌、胃腸癌（例えば大腸癌、直腸癌または胃癌）、白血病、および卵嚢、気管支、肺または膵臓癌などの一般的なヒトの癌において、多くの場合、異常発現することが知られている。肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、副鼻腔（ｓｉｏｎａｓａｌ）天然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫などの多種多様なヒトの悪性病変の際のＫＩＴキナーゼの発現が、文献に記載されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらおよびさらなる腫瘍（乳癌腫、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽腫、ＡＭＬ、黒色腫および卵巣癌腫を含む）に関するいくつかの病態生理に関係している。
【０００７】
活性化突然変異、受容体キナーゼのそれ自体のリガンドによる自己分泌およびパラクリン活性化、蛋白質−チロシンホスファターゼ活性の喪失、ならびに他のキナーゼによる交差活性化を含む、腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化の幾つかのメカニズムが報告されている。活性化突然変異により起動する形質転換メカニズムは、ダイマーの形成およびキナーゼドメインの固有活性増加を含むと考えられ、これらの両方が、構成的にリガンド依存性キナーゼを活性化し、ことによると基質特異性を変化させる。３０より多くのＫｉｔ蛋白質活性化突然変異が、ヒトにおける高悪性腫瘍に関係付けられている。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞成長の選択的阻害剤として有用であることが認知されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ、またはＳＴＩ５７１としても知られている）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤は、ＣＭＬの治療用として米国食品医薬局により最近承認された。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼのすべての突然変異アイソフォームに対して有効ではない。Ｋｉｔリガンドでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）によって阻害され、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。対照的に、ＧＭ−ＣＳＦ刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）による影響を受けない。さらに、ＧＩＳＴ、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病に罹患している患者の治療にＧｌｅｅｖｅｃ（商標）を使用する最近の臨床試験では、患者の多くが、顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、成長がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をＫＩＴキナーゼ阻害剤がいかに治療できるかを示している。他のキナーゼ阻害剤は、いっそう大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物Ｔａｒｃｅｖａ（商標）は、おそらくこれらの受容体がＥＧＦ受容体をヘテロダイマー化することにより、高い有効性でＥＧＦ受容体キナーゼのみを阻害するが、他の受容体キナーゼのシグナル変換を阻害することはできない。
【００１０】
上で説明したものなどの抗癌化合物は、当該技術分野に有意に貢献しているが、改善された抗癌薬が、引き続き必要とされており、よりよい選択性もしくは効力、または低減された毒性もしくは副作用を有する新たな化合物を開発することは、望ましいことだろう。
【００１１】
米国特許第５，９９０，１４６号および同第６，２１８，３８８号には、蛋白質チロシンキナーゼによって媒介される細胞増殖を阻害するためのベンズイミダゾールが記載されている。米国特許第６，３４８，０３２号には、ベンズイミダゾール誘導体で新生細胞を阻害する方法が記載されている。国際特許公開公報第０１／２１６３４号には、ベンズイミダゾール誘導体およびこれらのコンビナトリアルライブラリが記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０２０号には、Ｘａ因子のインドールおよびベンズイミダゾール阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１５２２２号には、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの融合ピリジン阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０１／１２６００号には、Ｘａ因子の阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第９７／１２６１３号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。
【００１２】
米国特許第６，３１６，４７４号には、２−ベンジルおよび２−ヘテロアリールベンズイミダゾールＮＭＤＡ／ＮＲ２ｂ拮抗薬が記載されている。米国特許第６，４７９，５０８号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４４４，６１７号には、融合複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体およびこれらの塩、除草薬ならびにこれらの使用が記載されている。米国特許第６，０８７，３８０号、同第６，４１４，００８号、および同第６，４６９，０３９号には、二置換二環式複素環が記載されている。米国特許第５，１１８，６８８号には、テトラヒドロピリドンキノロン誘導体が記載されている。米国特許第４，９７５，４３５号には、不安の治療に有用な一定の１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン−９−アミノ−２，３−ジヒドロ誘導体が記載されている。米国特許第６，５４８，５２４号には、オルト−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸が記載されている。米国特許第６，３４８，４７４号には、スルホンアミド化合物が記載されている。
【００１３】
米国特許第５，９７２，９８０号および同第６，００１，８６６号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。米国特許第５，８１４，６５１号には、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤としてのカテコールジエーテルが記載されている。米国特許第６，３２９，３８３号には、２−アミノ−５−ピリミジン酢酸化合物が記載されている。米国特許第５，６８８，８０９号には、５−ヘテロアリールインドール誘導体が記載されている。欧州特許出願第０ ８４６ ６８９号には、ベンズイミダゾール化合物が記載されている。国際特許公開公報第００／５９８８８号には、Ｎ−ベンズイミダゾリルメチル−およびＮ−インドリルメチル−ベンズアミドならびにＣＲＦモジュレータとしてのこれらの使用が記載されている。国際特許公開公報第０２／０６９９６５号には、治療薬としてのベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第０２／３０８８６号には、複素環式血管新生阻害剤が記載されている。米国特許第６，１６２，８０４号には、チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４６５，４８４号には、血管新生阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１２０８９号には、新規血管新生阻害剤が記載されている。
【００１４】
ドイツ特許公開第２２４４９０８号には、高分子選択的透析膜を記載している。欧州特許出願第０ ７０６ ７９５号には、ＴＮＦ放出抑制剤としてのカテコールジエーテルが記載されている。国際特許公開公報第０２／０７６９６０号には、遷移金属媒介プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０５９１１８号には、カルボキサミドのＮ−（オキシアルキル化）プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０４４２５号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０２／０８３１４３号には、ＣＸＣＲ３拮抗薬が記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０１９号には、Ｘａ因子のインドロンおよびベンズイミダゾロン阻害剤が記載されている。欧州特許出願第１ ０８５ ３７２号には、色の再現性が改善された写真材料が記載されている。国際特許公開公報第０１／１４３４２号には、アミノカルボニル置換ベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第００／７６５０１号には、ＩＬ−８受容体拮抗薬が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、腫瘍学を扱うためにＫｉｔ阻害を示す化合物を開発することが望ましい。さらに、こうした化合物は、例えば、ＧＩＳＴ、ＦＬＴ３、造血性Ｒ−ＰＴＫ、ＰＤＧＦＲ−ベータまたはＫＤＲなどの他のキナーゼにおいて、肥満細胞白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成障害、または血管新生依存性疾患における効能の付加に有効であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、腫瘍の治療に有用である。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
（式中、
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｒ５１は、１から５個の独立したハロゲン、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４ＣＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３４、−ＳＲ３４、−ＳＯ２Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ０−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ５２は、ハロゲン、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨ、または−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｘは、１から４個の独立したＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルまたはＣ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２０】
１つの側面において、本発明は、Ｘが、場合により置換されているシクリルであり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２１】
この側面の１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、場合により置換されているフェニルであり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２２】
第二の側面において、本発明は、Ｘが、場合により置換されているヘテロシクリルであり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２３】
特に述べない限り、ここで用いる「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどのような接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、これらの組合せであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。「アルケニル」、「アルケニル」および他の同様の用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を包含する。
【００２４】
ここで用いる「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分枝鎖状立体配置の、０から４個の炭素、すなわち０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するために用いる。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合の直接結合である。
【００２５】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「環状（環式）」、または「シクリル」は、ヘテロ原子を含有しない３から１０員の単環式または多環式芳香族、不完全芳香族または非芳香族環の炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに融合および架橋構造を包含する。こうした融合環構造は、ベンゼン融合炭素環のような融合環構造を形成するために、不完全または完全不飽和の環、例えばベンゼン環、を１個含むことができる。シクロアルキルは、スピロ融合環構造としてこうした融合環構造を含む。シクロアルキル環および炭素環の例には、Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
【００２７】
用語「カルバモイル」は、特に別様に記載しない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２８】
用語「アリール」は、化学者に周知である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２９】
用語「ヘタリール」は、化学者に周知である。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から４個含有する（この場合、酸素と硫黄は、互いに隣りあわない）５または６員ヘテロアリール環を包含する。こうしたヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「ヘタリール」は、不完全または完全不飽和の炭素環式環構造、例えばベンゼン環、と融合して、ベンゾ融合ヘタリールを形成する、ヘタリール環を包含する。例えば、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなど。
【００３０】
特に述べない限り、用語「複素環式の環」、「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、同義であり、環状だが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子ならびにこれらの酸化物を１個またはそれ以上含有するものと定義するが、但し、こうした誘導体が、適切で安定な原子価を示し、ならびにＯ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｎおよびＳ（Ｏ）ｎ−Ｏ結合（これらの式中、ｎ＝０から２）を含有する部分を含まないことを条件とする。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有する４から８員飽和環を包含する。ヘテロ環式の環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキソアゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。複素環式の環の他の例には、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシドおよびチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、複素環式の環であると考えられる。用語「複素環式」は、融合環構造も包含し、ならびにベンゾ融合複素環を形成するように、不完全または完全不飽和の炭素環式の環、例えばベンゼン環、を含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。
【００３１】
ここに記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのこうした可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにこれらの医薬適合性の塩を包含する。上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には公知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であり得る。
【００３２】
本発明は、医薬適合性担体との組合せでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【００３３】
好ましくは、本組成物は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）から成る。
【００３４】
さらに、この好ましい実施態様では、本発明は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）を含む、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（この蛋白質の野生型形態であってもよいし、突然変異形態であってもよい）の阻害により疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【００３５】
本発明の化合物および組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物の治療に有効である。
【００３６】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から適便に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬適合性で非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物が、塩基性である場合、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から適便に製造することができる。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）、および医薬適合性担体、ならびに場合により他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適する組成物が含まれるが、いずれの場合においてもこの最適な経路は、個々の宿主、ならびに本活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野において周知であるあらゆる方法によって製造することができる。
【００３９】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、均質混合物中の活性成分として、従来の医薬配合法に従って医薬用担体と併せることができる。この担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。本組成物は、あらゆる調剤方法によって製造することができる。一般に、こうした方法は、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微紛固体担体またはこれら両方と活性成分を均一及び均質に混合することによって製造する。この後、この生成物を所望の体裁に適便に成形することができる。
【００４０】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含むことができる。式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを１つまたはそれ以上の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する医薬適合性のリポソーム製剤を含む。
【００４２】
利用される医薬用担体は、固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００４３】
経口剤形用の組成物を製造する際には、あらゆる適便な医薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を作ることができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を作ることができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬用担体が利用される。場合により、錠剤を、標準的な水性または非水系の技法によって被覆してもよい。
【００４４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、分散剤または他のこうした賦形剤と場合により混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、適する機械で圧縮することによって、製造することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅れさせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法により被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。
【００４５】
硬質ゼラチンカプセルでは、本活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する。軟質ゼラチンカプセルでは、活性成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有する。
【００４６】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合物は、全組成物の約５から約９５パーセント間で変化し得る適切で適便な量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し得る。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００４７】
局所投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適する界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存薬を含めて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【００４８】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、この組成物は、こうした滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適するこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを利用して製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって製造する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが、好ましい。適する担体には、カカオ脂、および当該技術分野において一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体（複数を含む）と本組成物を先ず混合し、続いて、型の中で冷却し、成形することによって適便に形成することができる。
【００５１】
上述の担体材料に加えて、上で説明した医薬調合物は、適切な場合には、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）などのような追加の担体成分を１つまたはそれ以上含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、この調合物を所期の受容者の血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００５２】
一般に、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約１０ｇといったような投薬レベルが、上述の状態の治療に有用である。例えば、乳癌、頭頚部癌および胃腸癌（例えば、大腸癌、直腸癌または胃癌）は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００５３】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌および膵臓癌は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００５４】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、大腸癌、副鼻腔天然キラー／Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００５５】
しかし、いずれの個々の患者についても、この具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。
【００５６】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他の癌治療用化合物とともに有効に投与することもできる。例えば、細胞毒性剤および血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。従って、本発明は、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および細胞毒性剤または血管新生阻害剤を含む組成物を包含する。各々の量は、単独で治療に有効であり得、この場合、これらの相加効果によって、単独療法による治療に耐性である癌を克服することができる。いずれの量も、有害作用を、特に、感受性の高い患者において有害作用を最小にするために、治療量以下であり得る。
【００５７】
癌の治療が、癌のタイプに依存することは理解される。例えば、肺癌は、第一次療法として、大腸癌または乳癌を治療するのとは異なった治療をする。例えば、肺癌の中でさえ、第一次療法は、第二次療法とは異なり、この第二次療法が、また第三次療法と異なる。新たに診断された患者は、シスプラチンを含む方式で治療されることもある。これに失敗すると、タキサンなどの第二次療法へと移行する。最終的に、これが失敗した場合、第三次療法としてチロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤を受けることもある。さらに、規制認可プロセスは、国ごとに異なる。従って、許容される治療方式は、国ごとに異なり得る。これにもかかわらず、本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他のこうした癌療法薬とともに、または併せて、有益に共同投与することができる。こうした他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン結合剤）；血管新生阻害剤；ならびにＴａｒｃｅｖａ、モノクローナル抗体および癌ワクチンなどのキナーゼ阻害剤を含む異なる他の治療用形態が挙げられる。本発明の化合物と有益に共同投与することができる他のこうした化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビンおよびタキサンが挙げられる。従って、本発明の組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む。
【００５８】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌療法のほかに、他の療法用の化合物と併せて有効に投与することもできる。例えば、有害な副作用を改善するために有効な治療薬は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。
【００５９】
Ｉ．無傷細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害についてのアッセイ
ｃ−Ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、元はヒト小細胞肺癌由来のＨ５２６細胞系統（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−５８１１）を使用して細胞ベースのＥＬＩＳＡで判定した。このアッセイは、Ｈ５２６細胞において内在的に発現される野生型ｃ−Ｋｉｔ受容体蛋白質のリガンド刺激によるチロシンのリン酸化を阻止する化合物の能力を判定するものである。細胞を様々な濃度の化合物と予めインキュベートした後、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼのリガンド、を添加する。この後、細胞溶解産物を作製し、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートに塗布したｃ−Ｋｉｔ抗体にｃ−Ｋｉｔ蛋白質を捕捉させる。捕捉された蛋白質の中でリン酸化されたチロシン残基だけを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体蛋白質のホスホチロシン含量をモニターする。使用する抗体は、リン酸化したｃ−Ｋｉｔへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、適切なＨＲＰ基質とのインキュベーションによりレポーター酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）と共有結合させたものである。
【００６０】
使用するストック試薬は、次のとおりである：
細胞溶解緩衝液：
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４
１５０ｍＭ ＮａＣｌ
１０％ グリセロール
１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
０．５ｍＭ ＥＤＴＡ
１μｇ／ｍＬ ロイペプチン
１μｇ／ｍＬ アプロチニン
１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
【００６１】
抗ｃ−Ｋｉｔ抗体：
５０ｍＭ 重炭酸ナトリウム中、０．５μｇ／ｍＬの抗ｃ−Ｋｉｔ Ａｂ−３（Ｌａｂ Ｖｉｓｉｏｎ、カタログ番号ＭＳ２８９Ｐ１）、ｐＨ９
【００６２】
ＥＬＩＳＡアッセイプレート：
ＥＬＩＳＡアッセイプレートは、９６ウエルＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート（Ｄｙｎｅｘ、カタログ番号７４１７）の各ウエルに１００μＬの抗ｃ−Ｋｉｔ抗体を添加し、この後、３７℃で２時間インキュベートすることによって作製する。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄する。
【００６３】
プレート洗浄緩衝液：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）
【００６４】
細胞アッセイ用培地：
０．１％ ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ
【００６５】
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ ＢＳＡ、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中２５ｎｇ／ｍＬ のｐＹ２０−ＨＲＰ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５２５３２０）
【００６６】
ＨＲＰ基質：
化学発光検出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０７５）
【００６７】
アッセイのプロトコル：
【００６８】
１０％ ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ中で成長させたＨ５２６細胞の培養物を、遠心分離によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、細胞アッセイ用培地に懸濁させた。次に、細胞をＶ底９６ウエルプレートに、１００μＬ 細胞アッセイ用培地中、１ウエルあたり細胞数７．５ｘ１０４で分配した。
【００６９】
化合物希釈液を、細胞アッセイ用培地での希釈により１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから調製した。このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。化合物インキュベーションウエルには、５０μＬの供試化合物を添加し（化合物は、０．１ｎＭと１００μＭの間の濃度でアッセイする）、正および負の対照ウエルには、０．１％ ＤＭＳＯを含有する５０μＬの細胞アッセイ用培地を添加した。この後、細胞を化合物とともに３７℃で３時間インキュベートした。この後、ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）を添加して、Ｋｉｔ受容体を刺激し、このチロシンリン酸化を誘導した。この後、細胞アッセイ用培地中のＳＣＦの１．６μｇ／ｍＬ溶液 １０μＬを負の対照ウエル以外のすべてのウエルに添加し、細胞をさらに１５分間、３７℃でインキュベートした。氷冷ＰＢＳの添加後、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を吸引により除去し、１ウエルあたり１２０μＬの氷冷細胞溶解緩衝液の添加により細胞ペレットを溶解した。このプレートを２０分間、氷の上で保持し、この後、各ウエルから１００μＬの細胞溶解産物をＥＬＩＳＡアッセイプレートのウエルに移し、４℃で１６時間インキュベートした。
【００７０】
ＥＬＩＳＡプレート内の細胞溶解産物をインキュベートした後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄し、この後、１００μＬのホスホチロシン検出抗体ｐＹ２０−ＨＲＰを各ウエルに添加し、プレートを２時間、室温でインキュベートした。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄した。この後、プレートに結合した抗ホスホチロシン−ＨＲＰ結合体の量を照度計で定量するために、５０μＬの化学発光ＨＲＰ基質を各ウエルに添加した。
【００７１】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルと正および負の対照（化合物を添加せず、ＳＣＦの存在下または不在下でインキュベートした細胞）の比較により、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンリンの酸化の阻害度を化合物濃度の範囲全体にわたって判定することができる。これらの阻害値をＳ字型用量反応阻害曲線に当てはめて、ＩＣ５０値（すなわち、ｃ−Ｋｉｔ蛋白質のＳＣＲ誘導チロシンリン酸化を５０％阻害する化合物濃度）を決定した。
【００７２】
本発明の実施例は、上のアッセイで判定したところ、１５μＭ未満のＩＣ５０値で無傷Ｈ５２６細胞におけるＫｉｔのＳＣＲ誘導チロシンリン酸化レベルを低下させた。ＩＣ５０値は、１μＭ未満であると好ましい。ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満であるとさらに好ましく、３０ｎＭ未満であるとさらにいっそう好ましい。
【実施例】
【００７３】
実験
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手順に従って調製した。適切な溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者が容易に選択することができる。同様に、適する出発原料は、市場で入手することができ、または当業者には容易に調製することができる。
【００７４】
【化４】
【００７５】
図式１において、ジアリールアミン（ＩＩＩ）をニトロベンゼン（Ｉ；Ｘ＝Ｆ、ＯＭＳ、ＯＴｓ）と置換アニリン（ＩＩ）の縮合から製造することができる。アニリン（ＩＩ）のカップリングは、Ｐｄ（０）媒介Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型条件を利用することにより、またはＣｕ（Ｉ）触媒および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆの場合にも達成することができる。フェニレンジアミン（ＩＶ）を得るためのＩＩＩの還元は、例えば、亜硫酸水素ナトリウムまたは塩化スズ（ＩＩ）・二水和物とともに、酸性条件下、適する遷移金属触媒（パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル）、鉄、亜鉛またはスズの存在下で水素を使用することにより、達成することができる。ベンズイミダゾール（Ｖ）へのＩＶの環化は、対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物またはオルトホルメート（例えば、（ＭｅＯ）３ＣＨ）および酸、例えばギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸、との反応により、達成することができる。ＩＩＩを還元するために使用される一定の条件（例えば、ギ酸中の鉄粉）のもとで、ベンズイミダゾールＶへの転化をワンポットで達成することができる。また、ＩＩＩとの水素化混合物にオルトギ酸トリメチルを含めることにより、Ｖに直接転化させることができる。
【００７６】
下の図式２は、Ｎ−アリールベンズイミダゾール（Ｖ）の生成が、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２０００），１２２，７６００に開示されているようなＰｄ（０）媒介条件下でＮ１Ｈベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）をアリール化することができる、概略を示したこのプロセスによっても達成できることを示している。ベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸など（しかし、これらに限定されない）の酸でのアニリド（ＶＩＩ）の結晶化から製造することもできる。また、このアニリド（ＶＩＩ）は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩなど（しかし、これらに限定されない）の当業者には周知の適切なカップリング試薬（これらの溶液相試薬の固体支持バージョンを含む）の存在下で、ｏ−フェニレンジアミンを酸ハロゲン化物もしくは無水物またはカルボン酸と反応させることにより、製造することができる。Ｒ３＝Ｈの場合、ＶＩＩのような化合物は、ＶＩをギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）でホルミル化することによって製造することができる。記載するプロセスでは、ＶＩＩへのＶＩの転化が、ＶＩＩＩへの不完全または完全な転化を導くこともある。
【００７７】
【化５】
【００７８】
官能基Ｒ１およびＲ２は、例えばタイプＩ、ＩＩ、ＶＩおよびＩＸの、出発原料の適切な選択により、ターゲット分子に含めることができる。最終的な官能基が、このプロセスにより直接得られない場合、またはこうした官能基が、最終分子を構築する後続の化学作用の間に損なわれる可能性がある場合、代替の官能基を使用し、この後、当業者により容易に決定される方法により、この順序における当業者により容易に決定される時点で、所望の最終官能基に変換することができる。例えば、こうした変換の非網羅的リストとして、次の転化が挙げられる：ＯＭｅ→ＯＨ（ＢＢｒ３）、ＮＨ２→Ｃｌ（ＮａＮＯ２、ＣｕＣｌ）、Ｂｒ→ＣＮ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＤＰＰＦ）、Ｍｅ→ＣＯ２Ｈ（ＫＭｎＯ４）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯ２Ｍｅ（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＯＨ→Ｏアルキル（ハロゲン化アルキル、塩基）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯＮＲ’Ｒ”（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ、ＨＮＲ’Ｒ”）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｍｅ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＣＯ（ｇ）、ＭｅＯＨ）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｈ（ｔＢｕＬｉ、ＣＯ２）、Ａｒ−Ｈ→Ａｒ−Ｂｒ（ＮＢＳ）、ＣＮ→ＣＯ２Ｈ（ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４）、Ｂｒ→ＮＲ’Ｒ”（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＨＮＲ’Ｒ”）。ターゲット分子へのこうした官能基の組み込みの代表例を、下の図式３から４に示す。
【００７９】
【化６】
【００８０】
エタノール中での加熱により３−フルオロアニリンと４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸の縮合が発生して、Ｘが得られ、これをエタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃでの接触水素化により還元して、フェニレンジアミン（ＸＩ）を得ることができる。ベンズイミダゾール（ＸＩＩ）へのＸＩの環化は、過剰なオルトギ酸トリメチルとともに加熱することにより達成される。ＥＤＣ／ＤＭＡＰによって媒介される３−アミノ−５−フェニルピラゾールとのカップリングにより、ターゲットアミドＸＩＩＩが得られる。また、ベンズイミダゾールカルボン酸（ＸＩＩ）を、塩化チオニル中で加熱し、この後、単離した化学種をピリジン中でピラゾールアミンと反応させることにより、この酸塩化物に転化させることができる。
【００８１】
【化７】
【００８２】
アミノピラゾールが市販されていなかった場合、様々な経路、例えば図式４に示す経路、によって容易に製造することができる。置換ベンジルアセトニトリルを酸中、塩酸ｔ−ブチルヒドラジンで環化して、１−ｔ−ブチル−３−アリール−５−アミノピラゾール（ＸＶＩ）を良好な収率で得た。この後、これらを、上に記載したようなＸＩＩ由来のベンズイミダゾールカルボン酸塩化物とカップリングさせて、アミドＸＩＶを得ることができた。ｔ−ブチル基の切断をギ酸中で還流させながら行って、ピラゾールアミドＸＶを生じさせた。
【００８３】
定義：ＥＤＣ＝塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＢＴＵ＝テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ＝ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＴｓ＝ＯＳＯ２−（４−Ｍｅ）Ｐｈ、ＯＴｆ＝ＯＳＯ２ＣＦ３、ＤＰＰＦ＝、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＨＣｌ（水溶液）＝塩酸水溶液、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。
【００８４】
（実施例Ｂ１）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ａ）１５ｍＬのエタノール中の３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（４．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で５時間、還流させながら攪拌すると、橙色の沈殿が形成した。１２時間後、この不均質反応混合物を５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に注入し、１００ｍＬの水で希釈した。この溶液を２０分間攪拌し、この後、沈殿を濾過して、４−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−ニトロ安息香酸を生じさせた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９［ＭＨ＋］。
【００８５】
ｂ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（５．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を充填し、この反応フラスコを排気し、この後、Ｈ２（気体）を３回充填した。この混合物を１２時間激しく攪拌し、この後、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３−アミノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）安息香酸をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４７［ＭＨ＋］。
【００８６】
ｃ）ギ酸（４０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）安息香酸（４．９６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液にオルトギ酸トリメチル（２．４ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を充填し、３時間還流させながら加熱し、この後、この混合物を放置して室温に冷却し、１２時間攪拌した。この後、この反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに注入し、２０分間攪拌し、沈殿を生じさせ、これを濾過によって単離して、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７［ＭＨ＋］。
【００８７】
ｄ）ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣ（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１０分間攪拌した後、３（５）−アミノ−５（３）−フェニルピラゾール（２６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、この後、生成物を濾過によって単離し、このケークをメタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３９８（１００）［ＭＨ＋］。
【００８８】
以下の化合物は、実施例Ｂ１の調製において使用した手順に従って調製したが、パート（ａ）からの３−フルオロアニリンの代わりに適切に置換されたアニリンを利用し、パート（ｄ）において使用したような３（５）−アミノ−５（３）−フェニルピラゾールの代わりに置換アミンを利用した。
【００８９】
（実施例Ｂ２）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３２［ＭＨ＋］。
【００９０】
（実施例Ｂ３）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−ｐ−トリルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【００９１】
（実施例Ｂ４）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【００９２】
（実施例Ｂ５）
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０９．０［ＭＨ＋］。
【００９３】
（実施例Ｂ６）
１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７８．０［ＭＨ＋］。
【００９４】
（実施例Ｂ７）
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．１［ＭＨ＋］。
【００９５】
（実施例Ｂ８）
１−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３７．９［ＭＨ＋］。
【００９６】
（実施例Ｂ９）
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．９［ＭＨ＋］。
【００９７】
ピラゾール生成のための一般手順： ４−メトキシベンジルアセトニトリル（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、塩酸ｔ−ブチルヒドラジン（３９１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および触媒ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液（３ｍＬ）をアルゴン下、９０℃で４時間、封管の中で攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０から３０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すことによって、２−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを生じさせた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍｌｚ２４６［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ１９０［Ｍ−ｔブチル］。
【００９８】
この手順を用いて、以下のピラゾール誘導体も合成した。
【００９９】
２−ｔ−ブチル−５−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２８［Ｍ−ｔブチル］。
【０１００】
２−ｔ−ブチル−５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７４［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０１】
２−ｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：褐色；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７７［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０２】
２−ｔ−ブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：透明なフレーク；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１８［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０３】
２−ｔ−ブチル−５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：褐色のガラス質固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９４［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０４】
アミノピラゾール（上記）をベンズイミダゾールコアにカップリングさせるための塩化チオニル法： １−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間攪拌した。塩化チオニルをロータリーエバポレータによって除去し、残留物をピリジン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン中の３−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾール（１ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で褐色の油に濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ３中１％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。画分を併せ、濃縮し、残留物をＥｔＯＨ／ヘキサンから結晶させて、Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｓ，９Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７２［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ４１６［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０５】
以下の化合物は、上で説明した手順に従って調製した。
【０１０６】
Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８４［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ４２８［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０７】
Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ５６６［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０８】
Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ４１２［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０９】
Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１２［ＭＨ＋］，７ｍ／ｚ４５６［Ｍ−ｔブチル］。
【０１１０】
ｔ−ブチルを切断するための一般手順： Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドをギ酸（３ｍＬ）に溶解し、この混合物を還流させながら３時間攪拌した。この後、溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３およびＥｔ２Ｏでチェースし、残留物をＭｅＯＨと研和した。生じた沈殿を濾過して除去し、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３で洗浄して、Ｎ−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【０１１１】
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８［ＭＨ＋］。
【０１１２】
Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６６［ＭＨ＋］。
【０１１３】
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６［ＭＨ＋］。
【０１１４】
Ｎ−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５６［ＭＨ＋］。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリル化合物に関する。詳細には、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（ＫＩＴ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞成長因子受容体としても知られている）の阻害剤であるＮ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成；メラニン産生；造血；ならびに肥満細胞症、胃腸腫瘍および他の充実性腫瘍ならびに一定の白血病（ＡＭＬを含む）の病理発生において、重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することは、望ましいことであろう。
【０００３】
高増殖性疾患（癌）の現行治療方式の多くが、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物の作用メカニズムは、細胞、特に急速に分裂する腫瘍細胞に有毒でなければならない。従って、これらの広範な毒性は、対象患者にとって問題となることがある。しかし、ＤＮＡ合成を阻害する以外の方法で作用する抗癌剤への他のアプローチを調査して、抗癌作用の選択性を向上させ、これによって有害な副作用を減少させる試みもなされている。
【０００４】
細胞は、そのＤＮＡの一部分が癌遺伝子に形質転換することにより癌性になり得る（すなわち、遺伝子が、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成を招く）ことは、公知である。多くの癌遺伝子が、細胞を形質転換させることができる異常型蛋白質−チロシンキナーゼである蛋白質をコードする。異なる経路により、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過発現が、増殖性疾患を生じさせることもあり、時には悪性表現型を生じさせる。また、同じ細胞タイプ内での受容体チロシンキナーゼとこの同族リガンドの共発現も、悪性形質転換を導くことがある。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる大きな酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）または肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）としても知られている）などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、およびｉｉｉ）キナーゼとして機能して、蛋白質中の特定のチロシン残基をリン酸化する細胞内部分を有する。ＫＩＴリガンドのＫＩＴチロシンキナーゼへの結合は、受容体ホモダイマー化、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の活性化、および多様な蛋白質基質（これらの多くが、細胞内シグナル変換のエフェクタである）の二次的なリン酸化を生じさせる。これらの事象は、細胞増殖増大を導くこともあり、細胞生存増大を促進することもある。受容体キナーゼによっては、受容体のヘテロダイマー化が発生することもある。
【０００６】
こうしたキナーゼは、乳癌、頭頚部癌、胃腸癌（例えば大腸癌、直腸癌または胃癌）、白血病、および卵嚢、気管支、肺または膵臓癌などの一般的なヒトの癌において、多くの場合、異常発現することが知られている。肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、副鼻腔（ｓｉｏｎａｓａｌ）天然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫などの多種多様なヒトの悪性病変の際のＫＩＴキナーゼの発現が、文献に記載されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらおよびさらなる腫瘍（乳癌腫、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽腫、ＡＭＬ、黒色腫および卵巣癌腫を含む）に関するいくつかの病態生理に関係している。
【０００７】
活性化突然変異、受容体キナーゼのそれ自体のリガンドによる自己分泌およびパラクリン活性化、蛋白質−チロシンホスファターゼ活性の喪失、ならびに他のキナーゼによる交差活性化を含む、腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化の幾つかのメカニズムが報告されている。活性化突然変異により起動する形質転換メカニズムは、ダイマーの形成およびキナーゼドメインの固有活性増加を含むと考えられ、これらの両方が、構成的にリガンド依存性キナーゼを活性化し、ことによると基質特異性を変化させる。３０より多くのＫｉｔ蛋白質活性化突然変異が、ヒトにおける高悪性腫瘍に関係付けられている。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞成長の選択的阻害剤として有用であることが認知されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ、またはＳＴＩ５７１としても知られている）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤は、ＣＭＬの治療用として米国食品医薬局により最近承認された。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼのすべての突然変異アイソフォームに対して有効ではない。Ｋｉｔリガンドでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）によって阻害され、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。対照的に、ＧＭ−ＣＳＦ刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）による影響を受けない。さらに、ＧＩＳＴ、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病に罹患している患者の治療にＧｌｅｅｖｅｃ（商標）を使用する最近の臨床試験では、患者の多くが、顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、成長がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をＫＩＴキナーゼ阻害剤がいかに治療できるかを示している。他のキナーゼ阻害剤は、いっそう大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物Ｔａｒｃｅｖａ（商標）は、おそらくこれらの受容体がＥＧＦ受容体をヘテロダイマー化することにより、高い有効性でＥＧＦ受容体キナーゼのみを阻害するが、他の受容体キナーゼのシグナル変換を阻害することはできない。
【００１０】
上で説明したものなどの抗癌化合物は、当該技術分野に有意に貢献しているが、改善された抗癌薬が、引き続き必要とされており、よりよい選択性もしくは効力、または低減された毒性もしくは副作用を有する新たな化合物を開発することは、望ましいことだろう。
【００１１】
米国特許第５，９９０，１４６号および同第６，２１８，３８８号には、蛋白質チロシンキナーゼによって媒介される細胞増殖を阻害するためのベンズイミダゾールが記載されている。米国特許第６，３４８，０３２号には、ベンズイミダゾール誘導体で新生細胞を阻害する方法が記載されている。国際特許公開公報第０１／２１６３４号には、ベンズイミダゾール誘導体およびこれらのコンビナトリアルライブラリが記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０２０号には、Ｘａ因子のインドールおよびベンズイミダゾール阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１５２２２号には、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの融合ピリジン阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０１／１２６００号には、Ｘａ因子の阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第９７／１２６１３号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。
【００１２】
米国特許第６，３１６，４７４号には、２−ベンジルおよび２−ヘテロアリールベンズイミダゾールＮＭＤＡ／ＮＲ２ｂ拮抗薬が記載されている。米国特許第６，４７９，５０８号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４４４，６１７号には、融合複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体およびこれらの塩、除草薬ならびにこれらの使用が記載されている。米国特許第６，０８７，３８０号、同第６，４１４，００８号、および同第６，４６９，０３９号には、二置換二環式複素環が記載されている。米国特許第５，１１８，６８８号には、テトラヒドロピリドンキノロン誘導体が記載されている。米国特許第４，９７５，４３５号には、不安の治療に有用な一定の１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン−９−アミノ−２，３−ジヒドロ誘導体が記載されている。米国特許第６，５４８，５２４号には、オルト−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸が記載されている。米国特許第６，３４８，４７４号には、スルホンアミド化合物が記載されている。
【００１３】
米国特許第５，９７２，９８０号および同第６，００１，８６６号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。米国特許第５，８１４，６５１号には、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤としてのカテコールジエーテルが記載されている。米国特許第６，３２９，３８３号には、２−アミノ−５−ピリミジン酢酸化合物が記載されている。米国特許第５，６８８，８０９号には、５−ヘテロアリールインドール誘導体が記載されている。欧州特許出願第０ ８４６ ６８９号には、ベンズイミダゾール化合物が記載されている。国際特許公開公報第００／５９８８８号には、Ｎ−ベンズイミダゾリルメチル−およびＮ−インドリルメチル−ベンズアミドならびにＣＲＦモジュレータとしてのこれらの使用が記載されている。国際特許公開公報第０２／０６９９６５号には、治療薬としてのベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第０２／３０８８６号には、複素環式血管新生阻害剤が記載されている。米国特許第６，１６２，８０４号には、チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４６５，４８４号には、血管新生阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１２０８９号には、新規血管新生阻害剤が記載されている。
【００１４】
ドイツ特許公開第２２４４９０８号には、高分子選択的透析膜を記載している。欧州特許出願第０ ７０６ ７９５号には、ＴＮＦ放出抑制剤としてのカテコールジエーテルが記載されている。国際特許公開公報第０２／０７６９６０号には、遷移金属媒介プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０５９１１８号には、カルボキサミドのＮ−（オキシアルキル化）プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０４４２５号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０２／０８３１４３号には、ＣＸＣＲ３拮抗薬が記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０１９号には、Ｘａ因子のインドロンおよびベンズイミダゾロン阻害剤が記載されている。欧州特許出願第１ ０８５ ３７２号には、色の再現性が改善された写真材料が記載されている。国際特許公開公報第０１／１４３４２号には、アミノカルボニル置換ベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第００／７６５０１号には、ＩＬ−８受容体拮抗薬が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、腫瘍学を扱うためにＫｉｔ阻害を示す化合物を開発することが望ましい。さらに、こうした化合物は、例えば、ＧＩＳＴ、ＦＬＴ３、造血性Ｒ−ＰＴＫ、ＰＤＧＦＲ−ベータまたはＫＤＲなどの他のキナーゼにおいて、肥満細胞白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成障害、または血管新生依存性疾患における効能の付加に有効であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、腫瘍の治療に有用である。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
（式中、
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｒ５１は、１から５個の独立したハロゲン、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４ＣＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３４、−ＳＲ３４、−ＳＯ２Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ０−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ５２は、ハロゲン、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨ、または−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｘは、１から４個の独立したＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルまたはＣ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２０】
１つの側面において、本発明は、Ｘが、場合により置換されているシクリルであり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２１】
この側面の１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、場合により置換されているフェニルであり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２２】
第二の側面において、本発明は、Ｘが、場合により置換されているヘテロシクリルであり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２３】
特に述べない限り、ここで用いる「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどのような接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、これらの組合せであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。「アルケニル」、「アルケニル」および他の同様の用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を包含する。
【００２４】
ここで用いる「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分枝鎖状立体配置の、０から４個の炭素、すなわち０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するために用いる。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合の直接結合である。
【００２５】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「環状（環式）」、または「シクリル」は、ヘテロ原子を含有しない３から１０員の単環式または多環式芳香族、不完全芳香族または非芳香族環の炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに融合および架橋構造を包含する。こうした融合環構造は、ベンゼン融合炭素環のような融合環構造を形成するために、不完全または完全不飽和の環、例えばベンゼン環、を１個含むことができる。シクロアルキルは、スピロ融合環構造としてこうした融合環構造を含む。シクロアルキル環および炭素環の例には、Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
【００２７】
用語「カルバモイル」は、特に別様に記載しない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２８】
用語「アリール」は、化学者に周知である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２９】
用語「ヘタリール」は、化学者に周知である。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から４個含有する（この場合、酸素と硫黄は、互いに隣りあわない）５または６員ヘテロアリール環を包含する。こうしたヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「ヘタリール」は、不完全または完全不飽和の炭素環式環構造、例えばベンゼン環、と融合して、ベンゾ融合ヘタリールを形成する、ヘタリール環を包含する。例えば、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなど。
【００３０】
特に述べない限り、用語「複素環式の環」、「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、同義であり、環状だが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子ならびにこれらの酸化物を１個またはそれ以上含有するものと定義するが、但し、こうした誘導体が、適切で安定な原子価を示し、ならびにＯ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｎおよびＳ（Ｏ）ｎ−Ｏ結合（これらの式中、ｎ＝０から２）を含有する部分を含まないことを条件とする。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有する４から８員飽和環を包含する。ヘテロ環式の環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキソアゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。複素環式の環の他の例には、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシドおよびチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、複素環式の環であると考えられる。用語「複素環式」は、融合環構造も包含し、ならびにベンゾ融合複素環を形成するように、不完全または完全不飽和の炭素環式の環、例えばベンゼン環、を含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。
【００３１】
ここに記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのこうした可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにこれらの医薬適合性の塩を包含する。上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には公知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であり得る。
【００３２】
本発明は、医薬適合性担体との組合せでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【００３３】
好ましくは、本組成物は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）から成る。
【００３４】
さらに、この好ましい実施態様では、本発明は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）を含む、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（この蛋白質の野生型形態であってもよいし、突然変異形態であってもよい）の阻害により疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【００３５】
本発明の化合物および組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物の治療に有効である。
【００３６】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から適便に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬適合性で非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物が、塩基性である場合、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から適便に製造することができる。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）、および医薬適合性担体、ならびに場合により他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適する組成物が含まれるが、いずれの場合においてもこの最適な経路は、個々の宿主、ならびに本活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野において周知であるあらゆる方法によって製造することができる。
【００３９】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、均質混合物中の活性成分として、従来の医薬配合法に従って医薬用担体と併せることができる。この担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。本組成物は、あらゆる調剤方法によって製造することができる。一般に、こうした方法は、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微紛固体担体またはこれら両方と活性成分を均一及び均質に混合することによって製造する。この後、この生成物を所望の体裁に適便に成形することができる。
【００４０】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含むことができる。式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを１つまたはそれ以上の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する医薬適合性のリポソーム製剤を含む。
【００４２】
利用される医薬用担体は、固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００４３】
経口剤形用の組成物を製造する際には、あらゆる適便な医薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を作ることができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を作ることができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬用担体が利用される。場合により、錠剤を、標準的な水性または非水系の技法によって被覆してもよい。
【００４４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、分散剤または他のこうした賦形剤と場合により混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、適する機械で圧縮することによって、製造することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅れさせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法により被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。
【００４５】
硬質ゼラチンカプセルでは、本活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する。軟質ゼラチンカプセルでは、活性成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有する。
【００４６】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合物は、全組成物の約５から約９５パーセント間で変化し得る適切で適便な量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し得る。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００４７】
局所投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適する界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存薬を含めて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【００４８】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、この組成物は、こうした滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適するこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを利用して製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって製造する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが、好ましい。適する担体には、カカオ脂、および当該技術分野において一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体（複数を含む）と本組成物を先ず混合し、続いて、型の中で冷却し、成形することによって適便に形成することができる。
【００５１】
上述の担体材料に加えて、上で説明した医薬調合物は、適切な場合には、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）などのような追加の担体成分を１つまたはそれ以上含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、この調合物を所期の受容者の血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００５２】
一般に、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約１０ｇといったような投薬レベルが、上述の状態の治療に有用である。例えば、乳癌、頭頚部癌および胃腸癌（例えば、大腸癌、直腸癌または胃癌）は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００５３】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌および膵臓癌は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００５４】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、大腸癌、副鼻腔天然キラー／Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から１００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００５５】
しかし、いずれの個々の患者についても、この具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。
【００５６】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他の癌治療用化合物とともに有効に投与することもできる。例えば、細胞毒性剤および血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。従って、本発明は、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および細胞毒性剤または血管新生阻害剤を含む組成物を包含する。各々の量は、単独で治療に有効であり得、この場合、これらの相加効果によって、単独療法による治療に耐性である癌を克服することができる。いずれの量も、有害作用を、特に、感受性の高い患者において有害作用を最小にするために、治療量以下であり得る。
【００５７】
癌の治療が、癌のタイプに依存することは理解される。例えば、肺癌は、第一次療法として、大腸癌または乳癌を治療するのとは異なった治療をする。例えば、肺癌の中でさえ、第一次療法は、第二次療法とは異なり、この第二次療法が、また第三次療法と異なる。新たに診断された患者は、シスプラチンを含む方式で治療されることもある。これに失敗すると、タキサンなどの第二次療法へと移行する。最終的に、これが失敗した場合、第三次療法としてチロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤を受けることもある。さらに、規制認可プロセスは、国ごとに異なる。従って、許容される治療方式は、国ごとに異なり得る。これにもかかわらず、本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他のこうした癌療法薬とともに、または併せて、有益に共同投与することができる。こうした他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン結合剤）；血管新生阻害剤；ならびにＴａｒｃｅｖａ、モノクローナル抗体および癌ワクチンなどのキナーゼ阻害剤を含む異なる他の治療用形態が挙げられる。本発明の化合物と有益に共同投与することができる他のこうした化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビンおよびタキサンが挙げられる。従って、本発明の組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む。
【００５８】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌療法のほかに、他の療法用の化合物と併せて有効に投与することもできる。例えば、有害な副作用を改善するために有効な治療薬は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。
【００５９】
Ｉ．無傷細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害についてのアッセイ
ｃ−Ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、元はヒト小細胞肺癌由来のＨ５２６細胞系統（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−５８１１）を使用して細胞ベースのＥＬＩＳＡで判定した。このアッセイは、Ｈ５２６細胞において内在的に発現される野生型ｃ−Ｋｉｔ受容体蛋白質のリガンド刺激によるチロシンのリン酸化を阻止する化合物の能力を判定するものである。細胞を様々な濃度の化合物と予めインキュベートした後、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼのリガンド、を添加する。この後、細胞溶解産物を作製し、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートに塗布したｃ−Ｋｉｔ抗体にｃ−Ｋｉｔ蛋白質を捕捉させる。捕捉された蛋白質の中でリン酸化されたチロシン残基だけを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体蛋白質のホスホチロシン含量をモニターする。使用する抗体は、リン酸化したｃ−Ｋｉｔへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、適切なＨＲＰ基質とのインキュベーションによりレポーター酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）と共有結合させたものである。
【００６０】
使用するストック試薬は、次のとおりである：
細胞溶解緩衝液：
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４
１５０ｍＭ ＮａＣｌ
１０％ グリセロール
１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
０．５ｍＭ ＥＤＴＡ
１μｇ／ｍＬ ロイペプチン
１μｇ／ｍＬ アプロチニン
１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
【００６１】
抗ｃ−Ｋｉｔ抗体：
５０ｍＭ 重炭酸ナトリウム中、０．５μｇ／ｍＬの抗ｃ−Ｋｉｔ Ａｂ−３（Ｌａｂ Ｖｉｓｉｏｎ、カタログ番号ＭＳ２８９Ｐ１）、ｐＨ９
【００６２】
ＥＬＩＳＡアッセイプレート：
ＥＬＩＳＡアッセイプレートは、９６ウエルＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート（Ｄｙｎｅｘ、カタログ番号７４１７）の各ウエルに１００μＬの抗ｃ−Ｋｉｔ抗体を添加し、この後、３７℃で２時間インキュベートすることによって作製する。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄する。
【００６３】
プレート洗浄緩衝液：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）
【００６４】
細胞アッセイ用培地：
０．１％ ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ
【００６５】
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ ＢＳＡ、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中２５ｎｇ／ｍＬ のｐＹ２０−ＨＲＰ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５２５３２０）
【００６６】
ＨＲＰ基質：
化学発光検出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０７５）
【００６７】
アッセイのプロトコル：
【００６８】
１０％ ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ中で成長させたＨ５２６細胞の培養物を、遠心分離によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、細胞アッセイ用培地に懸濁させた。次に、細胞をＶ底９６ウエルプレートに、１００μＬ 細胞アッセイ用培地中、１ウエルあたり細胞数７．５ｘ１０４で分配した。
【００６９】
化合物希釈液を、細胞アッセイ用培地での希釈により１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから調製した。このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。化合物インキュベーションウエルには、５０μＬの供試化合物を添加し（化合物は、０．１ｎＭと１００μＭの間の濃度でアッセイする）、正および負の対照ウエルには、０．１％ ＤＭＳＯを含有する５０μＬの細胞アッセイ用培地を添加した。この後、細胞を化合物とともに３７℃で３時間インキュベートした。この後、ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）を添加して、Ｋｉｔ受容体を刺激し、このチロシンリン酸化を誘導した。この後、細胞アッセイ用培地中のＳＣＦの１．６μｇ／ｍＬ溶液 １０μＬを負の対照ウエル以外のすべてのウエルに添加し、細胞をさらに１５分間、３７℃でインキュベートした。氷冷ＰＢＳの添加後、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を吸引により除去し、１ウエルあたり１２０μＬの氷冷細胞溶解緩衝液の添加により細胞ペレットを溶解した。このプレートを２０分間、氷の上で保持し、この後、各ウエルから１００μＬの細胞溶解産物をＥＬＩＳＡアッセイプレートのウエルに移し、４℃で１６時間インキュベートした。
【００７０】
ＥＬＩＳＡプレート内の細胞溶解産物をインキュベートした後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄し、この後、１００μＬのホスホチロシン検出抗体ｐＹ２０−ＨＲＰを各ウエルに添加し、プレートを２時間、室温でインキュベートした。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄した。この後、プレートに結合した抗ホスホチロシン−ＨＲＰ結合体の量を照度計で定量するために、５０μＬの化学発光ＨＲＰ基質を各ウエルに添加した。
【００７１】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルと正および負の対照（化合物を添加せず、ＳＣＦの存在下または不在下でインキュベートした細胞）の比較により、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンリンの酸化の阻害度を化合物濃度の範囲全体にわたって判定することができる。これらの阻害値をＳ字型用量反応阻害曲線に当てはめて、ＩＣ５０値（すなわち、ｃ−Ｋｉｔ蛋白質のＳＣＲ誘導チロシンリン酸化を５０％阻害する化合物濃度）を決定した。
【００７２】
本発明の実施例は、上のアッセイで判定したところ、１５μＭ未満のＩＣ５０値で無傷Ｈ５２６細胞におけるＫｉｔのＳＣＲ誘導チロシンリン酸化レベルを低下させた。ＩＣ５０値は、１μＭ未満であると好ましい。ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満であるとさらに好ましく、３０ｎＭ未満であるとさらにいっそう好ましい。
【実施例】
【００７３】
実験
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手順に従って調製した。適切な溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者が容易に選択することができる。同様に、適する出発原料は、市場で入手することができ、または当業者には容易に調製することができる。
【００７４】
【化４】
【００７５】
図式１において、ジアリールアミン（ＩＩＩ）をニトロベンゼン（Ｉ；Ｘ＝Ｆ、ＯＭＳ、ＯＴｓ）と置換アニリン（ＩＩ）の縮合から製造することができる。アニリン（ＩＩ）のカップリングは、Ｐｄ（０）媒介Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型条件を利用することにより、またはＣｕ（Ｉ）触媒および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆの場合にも達成することができる。フェニレンジアミン（ＩＶ）を得るためのＩＩＩの還元は、例えば、亜硫酸水素ナトリウムまたは塩化スズ（ＩＩ）・二水和物とともに、酸性条件下、適する遷移金属触媒（パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル）、鉄、亜鉛またはスズの存在下で水素を使用することにより、達成することができる。ベンズイミダゾール（Ｖ）へのＩＶの環化は、対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物またはオルトホルメート（例えば、（ＭｅＯ）３ＣＨ）および酸、例えばギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸、との反応により、達成することができる。ＩＩＩを還元するために使用される一定の条件（例えば、ギ酸中の鉄粉）のもとで、ベンズイミダゾールＶへの転化をワンポットで達成することができる。また、ＩＩＩとの水素化混合物にオルトギ酸トリメチルを含めることにより、Ｖに直接転化させることができる。
【００７６】
下の図式２は、Ｎ−アリールベンズイミダゾール（Ｖ）の生成が、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２０００），１２２，７６００に開示されているようなＰｄ（０）媒介条件下でＮ１Ｈベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）をアリール化することができる、概略を示したこのプロセスによっても達成できることを示している。ベンズイミダゾール（ＶＩＩＩ）は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸など（しかし、これらに限定されない）の酸でのアニリド（ＶＩＩ）の結晶化から製造することもできる。また、このアニリド（ＶＩＩ）は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩなど（しかし、これらに限定されない）の当業者には周知の適切なカップリング試薬（これらの溶液相試薬の固体支持バージョンを含む）の存在下で、ｏ−フェニレンジアミンを酸ハロゲン化物もしくは無水物またはカルボン酸と反応させることにより、製造することができる。Ｒ３＝Ｈの場合、ＶＩＩのような化合物は、ＶＩをギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）でホルミル化することによって製造することができる。記載するプロセスでは、ＶＩＩへのＶＩの転化が、ＶＩＩＩへの不完全または完全な転化を導くこともある。
【００７７】
【化５】
【００７８】
官能基Ｒ１およびＲ２は、例えばタイプＩ、ＩＩ、ＶＩおよびＩＸの、出発原料の適切な選択により、ターゲット分子に含めることができる。最終的な官能基が、このプロセスにより直接得られない場合、またはこうした官能基が、最終分子を構築する後続の化学作用の間に損なわれる可能性がある場合、代替の官能基を使用し、この後、当業者により容易に決定される方法により、この順序における当業者により容易に決定される時点で、所望の最終官能基に変換することができる。例えば、こうした変換の非網羅的リストとして、次の転化が挙げられる：ＯＭｅ→ＯＨ（ＢＢｒ３）、ＮＨ２→Ｃｌ（ＮａＮＯ２、ＣｕＣｌ）、Ｂｒ→ＣＮ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＤＰＰＦ）、Ｍｅ→ＣＯ２Ｈ（ＫＭｎＯ４）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯ２Ｍｅ（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＯＨ→Ｏアルキル（ハロゲン化アルキル、塩基）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯＮＲ’Ｒ”（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ、ＨＮＲ’Ｒ”）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｍｅ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＣＯ（ｇ）、ＭｅＯＨ）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｈ（ｔＢｕＬｉ、ＣＯ２）、Ａｒ−Ｈ→Ａｒ−Ｂｒ（ＮＢＳ）、ＣＮ→ＣＯ２Ｈ（ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４）、Ｂｒ→ＮＲ’Ｒ”（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＨＮＲ’Ｒ”）。ターゲット分子へのこうした官能基の組み込みの代表例を、下の図式３から４に示す。
【００７９】
【化６】
【００８０】
エタノール中での加熱により３−フルオロアニリンと４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸の縮合が発生して、Ｘが得られ、これをエタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃでの接触水素化により還元して、フェニレンジアミン（ＸＩ）を得ることができる。ベンズイミダゾール（ＸＩＩ）へのＸＩの環化は、過剰なオルトギ酸トリメチルとともに加熱することにより達成される。ＥＤＣ／ＤＭＡＰによって媒介される３−アミノ−５−フェニルピラゾールとのカップリングにより、ターゲットアミドＸＩＩＩが得られる。また、ベンズイミダゾールカルボン酸（ＸＩＩ）を、塩化チオニル中で加熱し、この後、単離した化学種をピリジン中でピラゾールアミンと反応させることにより、この酸塩化物に転化させることができる。
【００８１】
【化７】
【００８２】
アミノピラゾールが市販されていなかった場合、様々な経路、例えば図式４に示す経路、によって容易に製造することができる。置換ベンジルアセトニトリルを酸中、塩酸ｔ−ブチルヒドラジンで環化して、１−ｔ−ブチル−３−アリール−５−アミノピラゾール（ＸＶＩ）を良好な収率で得た。この後、これらを、上に記載したようなＸＩＩ由来のベンズイミダゾールカルボン酸塩化物とカップリングさせて、アミドＸＩＶを得ることができた。ｔ−ブチル基の切断をギ酸中で還流させながら行って、ピラゾールアミドＸＶを生じさせた。
【００８３】
定義：ＥＤＣ＝塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＢＴＵ＝テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ＝ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＴｓ＝ＯＳＯ２−（４−Ｍｅ）Ｐｈ、ＯＴｆ＝ＯＳＯ２ＣＦ３、ＤＰＰＦ＝、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＨＣｌ（水溶液）＝塩酸水溶液、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。
【００８４】
（実施例Ｂ１）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ａ）１５ｍＬのエタノール中の３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（４．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で５時間、還流させながら攪拌すると、橙色の沈殿が形成した。１２時間後、この不均質反応混合物を５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に注入し、１００ｍＬの水で希釈した。この溶液を２０分間攪拌し、この後、沈殿を濾過して、４−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−ニトロ安息香酸を生じさせた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９［ＭＨ＋］。
【００８５】
ｂ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（５．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を充填し、この反応フラスコを排気し、この後、Ｈ２（気体）を３回充填した。この混合物を１２時間激しく攪拌し、この後、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３−アミノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）安息香酸をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４７［ＭＨ＋］。
【００８６】
ｃ）ギ酸（４０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）安息香酸（４．９６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液にオルトギ酸トリメチル（２．４ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を充填し、３時間還流させながら加熱し、この後、この混合物を放置して室温に冷却し、１２時間攪拌した。この後、この反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに注入し、２０分間攪拌し、沈殿を生じさせ、これを濾過によって単離して、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７［ＭＨ＋］。
【００８７】
ｄ）ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣ（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１０分間攪拌した後、３（５）−アミノ−５（３）−フェニルピラゾール（２６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、この後、生成物を濾過によって単離し、このケークをメタノール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３９８（１００）［ＭＨ＋］。
【００８８】
以下の化合物は、実施例Ｂ１の調製において使用した手順に従って調製したが、パート（ａ）からの３−フルオロアニリンの代わりに適切に置換されたアニリンを利用し、パート（ｄ）において使用したような３（５）−アミノ−５（３）−フェニルピラゾールの代わりに置換アミンを利用した。
【００８９】
（実施例Ｂ２）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３２［ＭＨ＋］。
【００９０】
（実施例Ｂ３）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−ｐ−トリルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【００９１】
（実施例Ｂ４）
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【００９２】
（実施例Ｂ５）
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０９．０［ＭＨ＋］。
【００９３】
（実施例Ｂ６）
１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７８．０［ＭＨ＋］。
【００９４】
（実施例Ｂ７）
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．１［ＭＨ＋］。
【００９５】
（実施例Ｂ８）
１−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３７．９［ＭＨ＋］。
【００９６】
（実施例Ｂ９）
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．９［ＭＨ＋］。
【００９７】
ピラゾール生成のための一般手順： ４−メトキシベンジルアセトニトリル（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、塩酸ｔ−ブチルヒドラジン（３９１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および触媒ｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液（３ｍＬ）をアルゴン下、９０℃で４時間、封管の中で攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０から３０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すことによって、２−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを生じさせた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍｌｚ２４６［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ１９０［Ｍ−ｔブチル］。
【００９８】
この手順を用いて、以下のピラゾール誘導体も合成した。
【００９９】
２−ｔ−ブチル−５−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２８［Ｍ−ｔブチル］。
【０１００】
２−ｔ−ブチル−５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７４［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０１】
２−ｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：褐色；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７７［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０２】
２−ｔ−ブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：透明なフレーク；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１８［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０３】
２−ｔ−ブチル−５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：褐色のガラス質固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９４［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０４】
アミノピラゾール（上記）をベンズイミダゾールコアにカップリングさせるための塩化チオニル法： １−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間攪拌した。塩化チオニルをロータリーエバポレータによって除去し、残留物をピリジン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン中の３−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾール（１ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で褐色の油に濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ３中１％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。画分を併せ、濃縮し、残留物をＥｔＯＨ／ヘキサンから結晶させて、Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｓ，９Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７２［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ４１６［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０５】
以下の化合物は、上で説明した手順に従って調製した。
【０１０６】
Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８４［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ４２８［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０７】
Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（４−フルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ５６６［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０８】
Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８［ＭＨ＋］，ｍ／ｚ４１２［Ｍ−ｔブチル］。
【０１０９】
Ｎ−［２−ｔ−ブチル−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１２［ＭＨ＋］，７ｍ／ｚ４５６［Ｍ−ｔブチル］。
【０１１０】
ｔ−ブチルを切断するための一般手順： Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドをギ酸（３ｍＬ）に溶解し、この混合物を還流させながら３時間攪拌した。この後、溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３およびＥｔ２Ｏでチェースし、残留物をＭｅＯＨと研和した。生じた沈殿を濾過して除去し、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３で洗浄して、Ｎ−（５−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【０１１１】
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８［ＭＨ＋］。
【０１１２】
Ｎ−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６６［ＭＨ＋］。
【０１１３】
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６［ＭＨ＋］。
【０１１４】
Ｎ−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：白色の固体；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５６［ＭＨ＋］。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｒ５１は、１から５個の独立したハロゲン、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４ＣＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３４、−ＳＲ３４、−ＳＯ２Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ０−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ５２は、ハロゲン、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨ、または−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｘは、１から４個の独立したＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルまたはＣ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｘが、場合により置換されているシクリルである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｘが、場合により置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび医薬適合性担体を含む組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび細胞障害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび血管新生阻害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項８】
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−ｐ−トリルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
から成る化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、高増殖性疾患の治療方法。
【請求項８】
抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記高増殖性疾患が、乳癌、頭部癌または頚部癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記高増殖性疾患が、胃腸癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記高増殖性疾患が、白血病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記高増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌または膵臓癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記高増殖性疾患が、小細胞肺癌または大腸癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記高増殖性疾患が、副鼻腔（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌腫、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫または前立腺癌腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｒ５１は、１から５個の独立したハロゲン、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４ＣＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、−ＯＲ３４、−ＳＲ３４、−ＳＯ２Ｒ３４、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ０−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ５２は、ハロゲン、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨ、または−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）であり；
Ｘは、１から４個の独立したＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ０−８アルキル、Ｃ０−８アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキルまたはＣ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｘが、場合により置換されているシクリルである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｘが、場合により置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび医薬適合性担体を含む組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび細胞障害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび血管新生阻害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項８】
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３（５）−ｐ−トリルピラゾール−５（３）−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（３（５）−フェニルピラゾール−５（３）−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
から成る化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、高増殖性疾患の治療方法。
【請求項８】
抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記高増殖性疾患が、乳癌、頭部癌または頚部癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記高増殖性疾患が、胃腸癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記高増殖性疾患が、白血病である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記高増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌または膵臓癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記高増殖性疾患が、小細胞肺癌または大腸癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記高増殖性疾患が、副鼻腔（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌腫、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫または前立腺癌腫である、請求項７に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０２８２０（Ｐ２００７−５０２８２０Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３９５４（Ｐ２００６−５２３９５４）
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１５３７
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（５００５０１５１３）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１５３７
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（５００５０１５１３）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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