Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの塩
【課題】ヘッジホッグシグナル経路の活性の調節に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含み、特に癌に対する新規治療薬の提供。
【解決手段】下記式で表される、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの硫酸塩。
【解決手段】下記式で表される、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの硫酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−
３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの塩に関し、これを含む医薬組成物、およびそれを用いた治療方法に
関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３
−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドは、ＷＯ２００７／１３１２０１に記載の通り、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
を有する。有益な薬理学的特性が、この化合物に起因するので、これを、例えばヘッジホ
ッグシグナル経路の活性の調節に応答する疾患の治療に有用な、ヘッジホッグシグナル経
路の活性の調節時に用いることができる。ＷＯ２００７／１３１２０１は、Ｎ−［６−（
ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドのいか
なる具体的な塩または塩水和物または溶媒和物も開示していない。
【０００４】
本発明の塩の形態は、良好な物理化学的特性の他に、その塩が、高い浸透性、および高
いバイオアベイラビリティーを有し得ることを示すことを見出した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−
３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの塩を対象とする。本発明の好ましい実施形態は、Ｎ−［６−（ｃｉ
ｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’
−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの塩酸塩、
二リン酸塩および硫酸塩を対象とする。
【０００６】
本発明は、
（ａ）治療有効量のＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミドの本発明の塩、および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含む医薬組成物をさらに対象とする。
【０００７】
本発明は、治療有効量のＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル
）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミドの本発明の塩を、ヘッジホッグシグナル経路の活性の調
節に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、このような疾患の
治療方法も対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの二リン酸塩の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの一硫酸塩の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの一塩酸塩の粉末Ｘ線回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で用いられるとき、「塩」は、有機の酸または塩基の薬剤を、薬学的に許容で
きる無機または有機の酸または塩基と反応させることにより調製される化合物を指し、本
明細書において用いられるとき、「塩」には、本発明に従って作製される塩の水和物およ
び溶媒和物が含まれる。代表的な薬学的に許容できる無機または有機の酸または塩基は、
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａ
ｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＶＨＣＡ、チューリッヒ ２００２、３３４
〜３４５頁における表１〜８に示されている通りである。特に、塩には、塩酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩およびベシル酸塩の形態が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。本明細書において用いられるとき、「多形」は、異なる「結晶
変態」または「多形形態」または「結晶形態」を指し、それは、粉末Ｘ線回折図、物理化
学的および／または薬物動態学的な特性、ならびに熱力学的安定性の点で他のものと異な
る。
【００１０】
本発明の実施形態は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミドの塩を対象とする。好ましい実施形態において、塩は、Ｎ
−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２
−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの一塩酸塩、二リン酸塩および一硫酸塩から選択される。本発明の特に好ましい実施
形態は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−
イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミドの二リン酸塩および一硫酸塩である。
【００１１】
本発明は、膀胱（促進された膀胱癌および転移性膀胱癌を含む）、胸部、結腸（結腸直
腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞の肺癌ならびに肺腺癌を含む）、
卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌および内分泌の膵
癌を含む）、食道、胃、胆嚢、頸部、甲状腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌と、星
状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄芽細胞腫および神経鞘腫を含む、中枢神経系およ
び末梢神経系の腫瘍と、線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉を起源とする腫
瘍と、黒色腫、メルケル細胞癌、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌
および奇形腫を含む他の腫瘍とを含む癌を治療するために用いられ得る。本発明は、肥満
細胞症、胚細胞腫瘍、小児肉腫、および他の癌を治療するためも用いられ得る。
【００１２】
本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球白血病を含む白血病、Ｂ細
胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ
腫、組織球性リンパ腫およびバーキットリンパ腫等のリンパ系統の造血の腫瘍と、急性お
よび慢性の骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球白
血病を含む骨髄系統の造血の腫瘍との成長および増殖を阻害するためにも有用である。
【実施例１】
【００１３】
二リン酸塩の調製
２５０ｍＬ容の三つ口反応フラスコに、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビ
フェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モリホリン−４−イル）
−ピリジン−３−イル］−アミドの遊離塩基７．０ｇ（０．０１４４モル）、およびアセ
トニトリル（１７８．５ｍＬ、ＨＰＬＣ用）を、窒素下で加えた。この懸濁液を、窒素下
で２０分間、５８℃に加熱して、清澄な溶液を得た。この反応溶液に、８５％リン酸水溶
液３．４０３ｇ（２当量）を１８分間添加した。リン酸添加の５分以内に、Ｎ−［６−（
ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドジホス
フェートが沈殿した。この白色のスラリーを攪拌し、１００分間、室温に冷却した。次い
で、このスラリーを、５分間で０±５℃に冷却し、１時間攪拌した。この混合物を吸引濾
過し、固体を、アセトニトリル（３×９．４ｍＬ）で洗浄した。この原薬を、真空下にお
いて５０℃で１６時間乾燥して、リン酸塩９．６３ｇを得た（収率９８％）。
【実施例２】
【００１４】
一硫酸塩の調製
１００ｍＬ容の三つ口反応フラスコに、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホ
リン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの遊離塩基３．０ｇ（６．１８ｍモル）
、およびアセトニトリル（３５ｍＬ、ＨＰＬＣ用）を、窒素下で充填した。この懸濁液を
、窒素下で３０分間、５０℃に加熱して、清澄な溶液を得た。この混合物に、６Ｍ硫酸１
．５ｍＬ（１．５当量）を１０分間添加した。この混合物を、５０℃で３時間攪拌し、２
５分間で２５℃に冷却させた。５分以内に、固体が出現した。このスラリーを、２５℃で
１６時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄
した。この原薬を、真空下において５５℃で１６時間乾燥して、硫酸塩３．０ｇを得た（
収率８３％）。
【実施例３】
【００１５】
一塩酸塩の調製
１００ｍＬ容の三つ口反応フラスコに、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホ
リン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ
）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの遊離塩基３．０ｇ（６．１８ｍモル
）、およびアセトン（２５ｍＬ、ＨＰＬＣ用）を、窒素下で充填した。この懸濁液を、窒
素下で３０分間、２５℃で攪拌して、清澄な溶液を得た。この混合物に、６Ｍ塩酸１．５
ｍＬ（１．５当量）を１０分間添加した。５分以内に、固体が出現した。このスラリーを
、２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をアセトン（１０ｍＬ）で
洗浄した。この原薬を、真空下において５５℃で１６時間乾燥して、塩酸塩３．０ｇを得
た（収率９３％）。
【実施例４】
【００１６】
以下の表１に、分解の生成物（すなわち検定）により測定された安定性と、見かけの色
とを示す。ＤＰは、ＨＰＬＣにより分析される（方法は表３参照）。それらは、生成物の
面積％として計算される。質量％での混合物の組成は、以下の通りである。混合物１は、
２００メッシュのラクトース／加工トウモロコシ澱粉１５００ＬＭ／Ａｅｒｏｓｉｌ ２
００／ステアリン酸マグネシウム ７８．５：２０：０．５：１（ｍ／ｍ／ｍ／ｍ）であ
り、混合物２は、マンニトール／Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２／Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ（５
７：３８：５）（ｍ／ｍ／ｍ）である。
【００１７】
【表１】
【実施例５】
【００１８】
以下の表２に、化学的または物理化学的な特徴を示す。
【００１９】
【表２】
【実施例６】
【００２０】
以下の表３に、形態の特性を示す。
【００２１】
【表３】
【実施例７】
【００２２】
懸濁液として投与されたＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル
）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミドジホスフェートのラットのＴＫデータは、１０倍増の投
与により、１０から１００ｍｐｋで３．１倍増の曝露を示した。被験体間の曝露は、特に
用量の多いとき（１００ｍｐｋ）でわずかに変動し得る。表４を参照されたい。
【００２３】
【表４】
【実施例８】
【００２４】
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル
］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミドの遊離形および二リン酸塩の懸濁製剤を、それぞれ３ｍｐｋから２．１ｍｐｋ
でラットに投与する。表５に概説する通り、二リン酸塩は、遊離形と比べて、曝露の大幅
な増加（１６倍増）をもたらすことを見出した。
【００２５】
【表５】
【実施例９】
【００２６】
実施例４〜５において用いた方法、機器および基準についての詳細
１ ｐＨ値
ｐＨは、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３
−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドの塩約１０ｍｇを２０ｍＬ容のバイアルに移し、対応する緩衝剤または
水を１０ｍＬ添加することにより測定された。ｐＨを測定したときは、溶液を連続的に攪
拌した。
２ 近似の溶解度の測定
過剰の塩を、２５±０．５℃で１日間、溶媒中で平衡させた。スラリーを濾過し、濾液
を、ＨＰＬＣの溶解度測定のために取り置いた。
３ 吸湿性
吸着／脱離の等温線：機器、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ
ＤＶＳ−１、２５±０．５℃の温度。
４ 多形性の挙動
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの塩のスラリーを、２５±０．５℃で２４時間、高速で攪拌した。このスラリー
を濾過し、固体をＸＲＰＤ分析のために収集した。
５ ＨＰＬＣ法
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、直径３．５マイクロメートル粒子、４．６×７５ｍ
ｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３５度
流速：１ｍＬ／分
移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液、およびＢ＝アセトニトリル
以下の表６に示す勾配の表：
【００２７】
【表６】
ＨＰＬＣ分析のための安定性の試料の調製：
ｐＨ１の緩衝溶液中のリン酸塩について、アセトニトリルを添加して、０．２％スラリ
ーを０．１％の清澄な溶液に希釈した。残りの緩衝溶液中のリン酸塩について、テトラヒ
ドロフランを添加して、０．２％スラリーを０．１％の清澄な溶液に希釈した。水中の塩
について、アセトニトリルを添加して、０．２％スラリーを０．１％の清澄な溶液に希釈
した。メタノール、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水（５０：５０、ｖ／ｖ）の
中の塩について、対応する溶媒または溶媒混合物を添加して、０．２％スラリーを０．１
％の清澄な溶液に希釈した。０．５％ＣＭＣ、ＨＰＭＣセルロース４０００ ０．５％ま
たはＴｗｅｅｎ８０、０．８％中の塩について、テトラヒドロフランおよび水を、２％ス
ラリーが０．１％の清澄な溶液に希釈され、テトラヒドロフラン／水 ５０：５０（ｖ／
ｖ）に達するように添加した。原体の安定性の試料（賦形剤混合物中の試料を含む）につ
いて、アセトニトリル／水（８０：２０、ｖ／ｖ）を添加して、０．１％の清澄な溶液を
作製した。
【実施例１０】
【００２８】
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの硫酸塩および二リン酸塩（以下の表７における化合物Ａ）を、０．５％メチル
セルロース／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０中１ｍｇ／ｍＬの懸濁液として、ウィスターラット
に１０ｍＬ／ｋｇの用量で投与する。二リン酸塩が、硫酸塩と比べたときに、ＡＵＣ（０
〜２４時間）ｎｇ＊時／ｍＬで１．６×多い曝露を与えることを見出した。結果を、以下
の表７に示す。
【００２９】
【表７】
表７に示す通り、硫酸塩についての平均ｔｍａｘは、二リン酸塩（６．７時間）に対し
て短い（２．３時間）。平均ｃｍａｘ／用量は、リン酸塩について３０３であり、硫酸塩
については２４４である。平均ａｕｃ／用量は、リン酸塩について４８５０であり、硫酸
塩については３０３０である。全体として、硫酸塩は、二リン酸塩より低いインビボにお
ける曝露（約４０％低い）を示した。
【００３０】
これらの具体的な実施形態を参照して、本発明を上記に説明したが、多くの変化、変更
および変形を、本明細書に開示される本発明の概念を逸脱せずに成すことができる。した
がって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲に含まれるすべてのこのような変化
、変更および変形を包含することが意図される。本明細書において引用されるすべての特
許出願、特許および他の刊行物は、これら全体として参照により組み込まれる。
本発明により、以下が提供される。
（１）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの塩。
（２）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの一塩酸塩である、（１）に記載の塩。
（３）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの二リン酸塩である、（１）に記載の塩。
（４）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの一硫酸塩である、（１）に記載の塩。
（５）
（ａ）（１）から（４）のいずれか一項に記載の治療有効量の塩、および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルおよび賦形剤
を含む医薬組成物。
（６）
（１）から（４）のいずれか一項に記載の治療有効量の塩を、タンパク質キナーゼの活
性の阻害に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、このような
疾患の治療方法。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−
３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの塩に関し、これを含む医薬組成物、およびそれを用いた治療方法に
関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３
−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドは、ＷＯ２００７／１３１２０１に記載の通り、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
を有する。有益な薬理学的特性が、この化合物に起因するので、これを、例えばヘッジホ
ッグシグナル経路の活性の調節に応答する疾患の治療に有用な、ヘッジホッグシグナル経
路の活性の調節時に用いることができる。ＷＯ２００７／１３１２０１は、Ｎ−［６−（
ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドのいか
なる具体的な塩または塩水和物または溶媒和物も開示していない。
【０００４】
本発明の塩の形態は、良好な物理化学的特性の他に、その塩が、高い浸透性、および高
いバイオアベイラビリティーを有し得ることを示すことを見出した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−
３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボキサミドの塩を対象とする。本発明の好ましい実施形態は、Ｎ−［６−（ｃｉ
ｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’
−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの塩酸塩、
二リン酸塩および硫酸塩を対象とする。
【０００６】
本発明は、
（ａ）治療有効量のＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリ
ジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミドの本発明の塩、および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含む医薬組成物をさらに対象とする。
【０００７】
本発明は、治療有効量のＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル
）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミドの本発明の塩を、ヘッジホッグシグナル経路の活性の調
節に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、このような疾患の
治療方法も対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの二リン酸塩の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの一硫酸塩の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの一塩酸塩の粉末Ｘ線回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で用いられるとき、「塩」は、有機の酸または塩基の薬剤を、薬学的に許容で
きる無機または有機の酸または塩基と反応させることにより調製される化合物を指し、本
明細書において用いられるとき、「塩」には、本発明に従って作製される塩の水和物およ
び溶媒和物が含まれる。代表的な薬学的に許容できる無機または有機の酸または塩基は、
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａ
ｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＶＨＣＡ、チューリッヒ ２００２、３３４
〜３４５頁における表１〜８に示されている通りである。特に、塩には、塩酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩およびベシル酸塩の形態が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。本明細書において用いられるとき、「多形」は、異なる「結晶
変態」または「多形形態」または「結晶形態」を指し、それは、粉末Ｘ線回折図、物理化
学的および／または薬物動態学的な特性、ならびに熱力学的安定性の点で他のものと異な
る。
【００１０】
本発明の実施形態は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミドの塩を対象とする。好ましい実施形態において、塩は、Ｎ
−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２
−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドの一塩酸塩、二リン酸塩および一硫酸塩から選択される。本発明の特に好ましい実施
形態は、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−
イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミドの二リン酸塩および一硫酸塩である。
【００１１】
本発明は、膀胱（促進された膀胱癌および転移性膀胱癌を含む）、胸部、結腸（結腸直
腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞の肺癌ならびに肺腺癌を含む）、
卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌および内分泌の膵
癌を含む）、食道、胃、胆嚢、頸部、甲状腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌と、星
状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄芽細胞腫および神経鞘腫を含む、中枢神経系およ
び末梢神経系の腫瘍と、線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉を起源とする腫
瘍と、黒色腫、メルケル細胞癌、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌
および奇形腫を含む他の腫瘍とを含む癌を治療するために用いられ得る。本発明は、肥満
細胞症、胚細胞腫瘍、小児肉腫、および他の癌を治療するためも用いられ得る。
【００１２】
本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球白血病を含む白血病、Ｂ細
胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ
腫、組織球性リンパ腫およびバーキットリンパ腫等のリンパ系統の造血の腫瘍と、急性お
よび慢性の骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球白
血病を含む骨髄系統の造血の腫瘍との成長および増殖を阻害するためにも有用である。
【実施例１】
【００１３】
二リン酸塩の調製
２５０ｍＬ容の三つ口反応フラスコに、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビ
フェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モリホリン−４−イル）
−ピリジン−３−イル］−アミドの遊離塩基７．０ｇ（０．０１４４モル）、およびアセ
トニトリル（１７８．５ｍＬ、ＨＰＬＣ用）を、窒素下で加えた。この懸濁液を、窒素下
で２０分間、５８℃に加熱して、清澄な溶液を得た。この反応溶液に、８５％リン酸水溶
液３．４０３ｇ（２当量）を１８分間添加した。リン酸添加の５分以内に、Ｎ−［６−（
ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−
４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドジホス
フェートが沈殿した。この白色のスラリーを攪拌し、１００分間、室温に冷却した。次い
で、このスラリーを、５分間で０±５℃に冷却し、１時間攪拌した。この混合物を吸引濾
過し、固体を、アセトニトリル（３×９．４ｍＬ）で洗浄した。この原薬を、真空下にお
いて５０℃で１６時間乾燥して、リン酸塩９．６３ｇを得た（収率９８％）。
【実施例２】
【００１４】
一硫酸塩の調製
１００ｍＬ容の三つ口反応フラスコに、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホ
リン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの遊離塩基３．０ｇ（６．１８ｍモル）
、およびアセトニトリル（３５ｍＬ、ＨＰＬＣ用）を、窒素下で充填した。この懸濁液を
、窒素下で３０分間、５０℃に加熱して、清澄な溶液を得た。この混合物に、６Ｍ硫酸１
．５ｍＬ（１．５当量）を１０分間添加した。この混合物を、５０℃で３時間攪拌し、２
５分間で２５℃に冷却させた。５分以内に、固体が出現した。このスラリーを、２５℃で
１６時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄
した。この原薬を、真空下において５５℃で１６時間乾燥して、硫酸塩３．０ｇを得た（
収率８３％）。
【実施例３】
【００１５】
一塩酸塩の調製
１００ｍＬ容の三つ口反応フラスコに、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホ
リン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ
）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの遊離塩基３．０ｇ（６．１８ｍモル
）、およびアセトン（２５ｍＬ、ＨＰＬＣ用）を、窒素下で充填した。この懸濁液を、窒
素下で３０分間、２５℃で攪拌して、清澄な溶液を得た。この混合物に、６Ｍ塩酸１．５
ｍＬ（１．５当量）を１０分間添加した。５分以内に、固体が出現した。このスラリーを
、２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をアセトン（１０ｍＬ）で
洗浄した。この原薬を、真空下において５５℃で１６時間乾燥して、塩酸塩３．０ｇを得
た（収率９３％）。
【実施例４】
【００１６】
以下の表１に、分解の生成物（すなわち検定）により測定された安定性と、見かけの色
とを示す。ＤＰは、ＨＰＬＣにより分析される（方法は表３参照）。それらは、生成物の
面積％として計算される。質量％での混合物の組成は、以下の通りである。混合物１は、
２００メッシュのラクトース／加工トウモロコシ澱粉１５００ＬＭ／Ａｅｒｏｓｉｌ ２
００／ステアリン酸マグネシウム ７８．５：２０：０．５：１（ｍ／ｍ／ｍ／ｍ）であ
り、混合物２は、マンニトール／Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２／Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ（５
７：３８：５）（ｍ／ｍ／ｍ）である。
【００１７】
【表１】
【実施例５】
【００１８】
以下の表２に、化学的または物理化学的な特徴を示す。
【００１９】
【表２】
【実施例６】
【００２０】
以下の表３に、形態の特性を示す。
【００２１】
【表３】
【実施例７】
【００２２】
懸濁液として投与されたＮ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル
）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミドジホスフェートのラットのＴＫデータは、１０倍増の投
与により、１０から１００ｍｐｋで３．１倍増の曝露を示した。被験体間の曝露は、特に
用量の多いとき（１００ｍｐｋ）でわずかに変動し得る。表４を参照されたい。
【００２３】
【表４】
【実施例８】
【００２４】
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル
］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミドの遊離形および二リン酸塩の懸濁製剤を、それぞれ３ｍｐｋから２．１ｍｐｋ
でラットに投与する。表５に概説する通り、二リン酸塩は、遊離形と比べて、曝露の大幅
な増加（１６倍増）をもたらすことを見出した。
【００２５】
【表５】
【実施例９】
【００２６】
実施例４〜５において用いた方法、機器および基準についての詳細
１ ｐＨ値
ｐＨは、Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３
−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドの塩約１０ｍｇを２０ｍＬ容のバイアルに移し、対応する緩衝剤または
水を１０ｍＬ添加することにより測定された。ｐＨを測定したときは、溶液を連続的に攪
拌した。
２ 近似の溶解度の測定
過剰の塩を、２５±０．５℃で１日間、溶媒中で平衡させた。スラリーを濾過し、濾液
を、ＨＰＬＣの溶解度測定のために取り置いた。
３ 吸湿性
吸着／脱離の等温線：機器、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ
ＤＶＳ−１、２５±０．５℃の温度。
４ 多形性の挙動
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの塩のスラリーを、２５±０．５℃で２４時間、高速で攪拌した。このスラリー
を濾過し、固体をＸＲＰＤ分析のために収集した。
５ ＨＰＬＣ法
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、直径３．５マイクロメートル粒子、４．６×７５ｍ
ｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３５度
流速：１ｍＬ／分
移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液、およびＢ＝アセトニトリル
以下の表６に示す勾配の表：
【００２７】
【表６】
ＨＰＬＣ分析のための安定性の試料の調製：
ｐＨ１の緩衝溶液中のリン酸塩について、アセトニトリルを添加して、０．２％スラリ
ーを０．１％の清澄な溶液に希釈した。残りの緩衝溶液中のリン酸塩について、テトラヒ
ドロフランを添加して、０．２％スラリーを０．１％の清澄な溶液に希釈した。水中の塩
について、アセトニトリルを添加して、０．２％スラリーを０．１％の清澄な溶液に希釈
した。メタノール、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水（５０：５０、ｖ／ｖ）の
中の塩について、対応する溶媒または溶媒混合物を添加して、０．２％スラリーを０．１
％の清澄な溶液に希釈した。０．５％ＣＭＣ、ＨＰＭＣセルロース４０００ ０．５％ま
たはＴｗｅｅｎ８０、０．８％中の塩について、テトラヒドロフランおよび水を、２％ス
ラリーが０．１％の清澄な溶液に希釈され、テトラヒドロフラン／水 ５０：５０（ｖ／
ｖ）に達するように添加した。原体の安定性の試料（賦形剤混合物中の試料を含む）につ
いて、アセトニトリル／水（８０：２０、ｖ／ｖ）を添加して、０．１％の清澄な溶液を
作製した。
【実施例１０】
【００２８】
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの硫酸塩および二リン酸塩（以下の表７における化合物Ａ）を、０．５％メチル
セルロース／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０中１ｍｇ／ｍＬの懸濁液として、ウィスターラット
に１０ｍＬ／ｋｇの用量で投与する。二リン酸塩が、硫酸塩と比べたときに、ＡＵＣ（０
〜２４時間）ｎｇ＊時／ｍＬで１．６×多い曝露を与えることを見出した。結果を、以下
の表７に示す。
【００２９】
【表７】
表７に示す通り、硫酸塩についての平均ｔｍａｘは、二リン酸塩（６．７時間）に対し
て短い（２．３時間）。平均ｃｍａｘ／用量は、リン酸塩について３０３であり、硫酸塩
については２４４である。平均ａｕｃ／用量は、リン酸塩について４８５０であり、硫酸
塩については３０３０である。全体として、硫酸塩は、二リン酸塩より低いインビボにお
ける曝露（約４０％低い）を示した。
【００３０】
これらの具体的な実施形態を参照して、本発明を上記に説明したが、多くの変化、変更
および変形を、本明細書に開示される本発明の概念を逸脱せずに成すことができる。した
がって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲に含まれるすべてのこのような変化
、変更および変形を包含することが意図される。本明細書において引用されるすべての特
許出願、特許および他の刊行物は、これら全体として参照により組み込まれる。
本発明により、以下が提供される。
（１）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの塩。
（２）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの一塩酸塩である、（１）に記載の塩。
（３）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの二リン酸塩である、（１）に記載の塩。
（４）
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］
−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボ
キサミドの一硫酸塩である、（１）に記載の塩。
（５）
（ａ）（１）から（４）のいずれか一項に記載の治療有効量の塩、および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルおよび賦形剤
を含む医薬組成物。
（６）
（１）から（４）のいずれか一項に記載の治療有効量の塩を、タンパク質キナーゼの活
性の阻害に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、このような
疾患の治療方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの硫酸塩。
【請求項２】
（ａ）請求項１に記載の治療有効量の塩、および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１】
Ｎ−［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの硫酸塩。
【請求項２】
（ａ）請求項１に記載の治療有効量の塩、および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含む医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１２−９７１０４（Ｐ２０１２−９７１０４Ａ）
【公開日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８２０６１（Ｐ２０１１−２８２０６１）
【出願日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【分割の表示】特願２０１１−５２７０３５（Ｐ２０１１−５２７０３５）の分割
【原出願日】平成２１年９月１５日（２００９．９．１５）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【分割の表示】特願２０１１−５２７０３５（Ｐ２０１１−５２７０３５）の分割
【原出願日】平成２１年９月１５日（２００９．９．１５）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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