本発明は、in vivoで哺乳類細胞上のＯｖｒ１１０に結合すると内部移行する、単離された、抗−卵巣癌抗原、膵臓癌抗原、肺癌抗原または乳癌抗原（Ｏｖｒ１１０）抗体を提供する。本発明はまた、抗Ｏｖｒ１１０抗体と担体を含む組成物を包含する。これらの組成物は、製造品またはキット中に提供することも可能である。本発明の他の観点は、抗Ｏｖｒ１１０抗体をコードする単離核酸、および該単離核酸を含む発現ベクターである。さらに提供されるのは、抗Ｏｖｒ１１０抗体を産生する細胞である。本発明は、抗Ｏｖｒ１１０抗体を産生する方法を包含する。本発明の他の観点は、癌細胞を抗Ｏｖｒ１１０抗体と接触させることを含む、Ｏｖｒ１１０発現癌細胞を死滅させる方法、および、治療的に有効量の抗Ｏｖｒ１１０抗体を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＯｖｒ１１０発現癌を寛解または処置する方法である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類細胞上のＯｖｒ１１０に結合する、単離されたＯｖｒ１１０抗体。
【請求項２】
哺乳類細胞上のＯｖｒ１１０に結合すると内部移行する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
抗体断片である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
抗体が、配列番号２７、３２、３４および３５からなる群から選択されるＯｖｒ１１０ペプチドに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
Ｏｖｒ１１０ペプチドが翻訳後修飾を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
翻訳後修飾がリン酸化である、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、配列番号４４〜４７からなるエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
アメリカンタイプカルチャーコレクション受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129からなる群から選択されるハイブリドーマにより産生される、請求項３に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体が、アメリカンタイプカルチャーコレクション受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129からなる群から選択されるハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体により結合されるエピトープと同一のエピトープへの結合に対して競合する、請求項３に記載の抗体。
【請求項１２】
増殖阻害剤に結合している、請求項３に記載の抗体。
【請求項１３】
細胞毒性剤に結合している、請求項３に記載の抗体。
【請求項１４】
細胞毒性剤が、毒素、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
細胞毒性剤が、毒素である、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
毒素が、リシン、サポニン、メイタンシノイドおよびカリケアマイシンからなる群から選択される、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
毒素が、メイタンシノイドである、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
哺乳類細胞が、癌細胞である、請求項３に記載の抗体。
【請求項１９】
Ｏｖｒ１１０発現細胞を選択的に結合する、抗Ｏｖｒ１１０モノクローナル抗体。
【請求項２０】
in vivoでＯｖｒ１１０発現癌細胞の増殖を阻害する、抗Ｏｖｒ１１０モノクローナル抗体。
【請求項２１】
ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
細菌中で産生される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
ＡＴＣＣ受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129からなる群から選択されるハイブリドーマにより産生される抗Ｏｖｒ１１０抗体のヒト化形態である、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２４】
癌細胞が、卵巣癌、膵臓癌、肺癌および乳癌からなる群から選択される癌からのものである、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２５】
癌が、卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌である、請求項２４に記載の抗体。
【請求項２６】
請求項３に記載の抗体を産生する、細胞。
【請求項２７】
細胞が、アメリカンタイプカルチャーコレクション受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129の下で寄託されるハイブリドーマ細胞からなる群から選択される、請求項２６に記載の細胞。
【請求項２８】
適切な細胞を培養し、抗体を該細胞培養物から回収することを含む、請求項３に記載の抗体を産生する方法。
【請求項２９】
請求項３または１９に記載の抗体、および担体を含む、組成物。
【請求項３０】
抗体が、細胞毒性剤に結合している、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
細胞毒性剤が、メイタンシノイドである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体であり、担体が、薬学的担体である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
ヒト化抗体が、ＡＴＣＣ受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129からなる群から選択されるハイブリドーマにより産生される抗Ｏｖｒ１１０抗体のヒト化形態である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｏｖｒ１１０発現癌細胞を死滅させる方法であって、該癌細胞を、請求項１または２に記載の抗体と接触させ、これにより該癌細胞を死滅させることを含む、前記方法。
【請求項３５】
癌細胞が、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞および乳癌細胞からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
癌細胞が、卵巣癌細胞または乳癌細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
卵巣癌または乳癌が、卵巣漿液性腺癌または乳房浸潤性乳管癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
癌細胞が、転移性の卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌からのものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
抗体が、抗体断片である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
抗体が、ヒト化抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
抗体が、細胞毒性剤に結合している、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
細胞毒性剤が、メイタンシノイド、リシン、サポリンおよびカリケアマイシンからなる群から選択される毒素である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
抗体が、ＡＴＣＣ受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129からなる群から選択されるハイブリドーマにより産生される抗体のヒト化形態である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
細胞毒性剤が、放射性同位体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
哺乳類におけるＯｖｒ１１０発現癌を寛解する方法であって、請求項１９に記載の抗体の治療的に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
癌が、卵巣癌、膵臓癌、肺癌および乳癌からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
卵巣癌または乳癌が、卵巣漿液性腺癌または乳房浸潤性乳管癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗体が、ヒト化抗体である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
抗体が、細胞毒性剤に結合している、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
細胞毒性剤が、メイタンシノイドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
抗体を、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
化学療法剤が、パクリタキセルまたはその誘導体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
容器およびその中に含まれた組成物を含む製造品であって、該組成物が、請求項３に記載の抗体を含む、前記製造品。
【請求項５４】
組成物が卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌を処置するために使用可能であることを示す添付文書をさらに含む、請求項５３に記載の製造品。
【請求項５５】
試料中の細胞がＯｖｒ１１０を発現するか否かを決定する方法であって、
（ａ）細胞の試料を、請求項３に記載のＯｖｒ１１０抗体と、Ｏｖｒ１１０抗体のＯｖｒ１１０への特異的な結合に適する条件の下で接触させること、および
（ｂ）該抗体の前記試料中の細胞への結合のレベル、または前記試料中の細胞によるＯｖｒ１１０抗体の内部移行のレベルを、決定すること、
を含み、ここで、前記試料中の細胞に結合するＯｖｒ１１０抗体、または前記試料中の細胞によるＯｖｒ１１０抗体の内部移行が、前記試料中の細胞がＯｖｒ１１０を発現することを示す、前記方法。
【請求項５６】
細胞の試料を、アメリカンタイプカルチャーコレクション受託番号PTA-5180、PTA-5855、PTA-5856、PTA-5884、PTA-6266、PTA-7128およびPTA-7129からなる群から選択されるハイブリドーマにより産生される抗体と接触させる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
細胞の試料が、癌を有するか、癌を有することが疑われるか、または癌を発生する素因を有し得る対象からのものである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
癌が、乳癌、結腸癌または卵巣癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
抗体が、標識抗体である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
試験細胞試料中でのＯｖｒ１１０過剰発現を検出するための方法であって：
（ａ）Ｏｖｒ１１０の、試験試料中の細胞により発現されたＯｖｒ１１０への特異的な結合に適する条件の下で、前記試験細胞試料を請求項３に記載のＯｖｒ１１０抗体と混ぜ合わせること、
（ｂ）該Ｏｖｒ１１０抗体の前記試験試料中の細胞への結合のレベルを決定すること、
（ｃ）ステップ（ｂ）において細胞に結合したＯｖｒ１１０抗体のレベルを、対照の細胞試料中の細胞に結合するＯｖｒ１１０抗体のレベルと比較すること、
を含み、ここで、対照と比較した前記試験細胞試料中のＯｖｒ１１０抗体の結合の増加が、前記試験細胞試料中の細胞によるＯｖｒ１１０過剰発現を示す、前記方法。
【請求項６１】
試験細胞試料が、癌細胞試料である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
癌細胞試料が、乳癌または卵巣癌のものである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
卵巣癌が卵巣漿液性腺癌であり、乳癌が乳房浸潤性乳管癌または転移癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
対照が、隣接する正常組織の試料である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
Ｏｖｒ１１０過剰発現を、その検出を必要としている対象において検出する方法であって、
（ａ）対象の血清試料を、請求項３に記載のＯｖｒ１１０抗体と、Ｏｖｒ１１０抗体の、前記血清試料中のＯｖｒ１１０への特異的な結合に適する条件の下で混ぜ合わせること、
（ｂ）前記血清試料中のＯｖｒ１１０のレベルを決定すること、
（ｃ）ステップｂにおいて決定したＯｖｒ１１０のレベルを、対照中のＯｖｒ１１０のレベルと比較すること、を含み、ここで、対照と比較した、対象からの前記血清試料中のＯｖｒ１１０のレベルの増大が、対象におけるＯｖｒ１１０過剰発現を示す、前記方法。
【請求項６６】
対象が、癌を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
対象が、乳癌または卵巣癌を有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
卵巣癌が卵巣漿液性腺癌であり、乳癌が乳房浸潤性乳管癌または転移癌である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
対照が、Ｏｖｒ１１０を過剰発現する癌を有さない対象からの血清試料である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
請求項３に記載の抗体により結合されたエピトープに結合する抗体のスクリーニング方法であって、
（ａ）Ｏｖｒ１１０含有試料を、試験抗体および請求項３に記載の抗体と混ぜ合わせて、混合物を形成すること、
（ｂ）前記混合物中のＯｖｒ１１０に結合したＯｖｒ１１０抗体のレベルを決定すること、および
（ｃ）ステップ（ａ）の混合物中で結合したＯｖｒ１１０抗体のレベルを、対照混合物と比較すること、
を含み、ここで、対照と比較した、前記混合物中のＯｖｒ１１０に結合するＯｖｒ１１０抗体のレベルが、請求項３に記載の抗Ｏｖｒ１１０抗体により結合されたエピトープへの試験抗体の結合の指標である、前記スクリーニング方法。
【請求項７１】
Ｏｖｒ１１０に結合するＯｖｒ１１０抗体のレベルを、ＥＬＩＳＡにより決定する、請求項７０に記載のスクリーニング方法。
【請求項７２】
対照が、Ｏｖｒ１１０、請求項３に記載のＯｖｒ１１０抗体および、請求項３に記載のＯｖｒ１１０抗体により結合されるエピトープに結合することが知られている抗体の混合物である、請求項７０に記載のスクリーニング方法。
【請求項７３】
抗Ｏｖｒ１１０抗体が標識されている、請求項７０に記載のスクリーニング方法。
【請求項７４】
Ｏｖｒ１１０が固体支持体に結合された、請求項７３に記載のスクリーニング方法。
【請求項７５】
固体支持体がセファロースビーズである、請求項７４に記載のスクリーニング方法。
【請求項７６】
負のシグナリング免疫細胞Ｏｖｒ１１０受容体のシグナリングを、Ｏｖｒ１１０を請求項６に記載の抗体に結合させることにより調節し、これにより、抑制された免疫機能を、低減させる方法。
【請求項７７】
哺乳類におけるＯｖｒ１１０発現自己免疫疾患を寛解させる方法であって、請求項６に記載の抗体の治療的有効量を、該哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【請求項７８】
自己免疫疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害例えばギランバレー、自己免疫性ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、Ｉ型もしくは免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リューマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症例えば強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ−７Ｆ】

【図７Ｇ−７Ｉ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２００８−５１９８４１（Ｐ２００８−５１９８４１Ａ）
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４１３０６（Ｐ２００７−５４１３０６）
【出願日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４０７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５３１１０
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（５０２１６０５４５）ディアデクサス　インコーポレーテッド (8)
【Ｆターム（参考）】