ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療用のリボヌクレオシド環状アセタール誘導体
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグである構造式Ｉのリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを提供する。これらの化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。それらはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、ＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、および／またはＣ型肝炎感染の治療に特に有用である。本発明はまた、そのようなリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを単独で又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染に対して活性な他の物質と共に含有する医薬組成物を記載する。本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールでＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製を阻害するための、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染を治療するための方法も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリボヌクレオシドの２’，３’−環状アセタールならびにその或る種の類似体および誘導体、それらの合成、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとしてのそれらの使用に関する。本発明の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグであり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、ＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、およびＣ型肝炎ウイルス感染の治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界人口の２から１５％と見積られる感染個体のかなりの数において肝硬変および肝細胞癌のような慢性肝臓疾患を引き起こす重大な健康問題である。Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌによると、米国だけでも推定３９０万人の感染者が存在し、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染者数の約５倍である。世界保健機関によると、全世界には１億７千万人以上の感染者が存在し、毎年少なくとも３００万から４００万人が感染している。感染すると、感染者の約２０％は該ウイルスを排除するが、残りの感染者は生涯にわたりＨＣＶを体内に留めることになる。慢性感染者の１０から２０％が最終的に、肝臓を破壊する肝硬変または癌を発症する。該ウイルス疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針により非経口的に、または性行為により感染し、また、感染している母親またはキャリアーである母親から彼女らの子供へと垂直感染する。ＨＣＶ感染に対する現在の治療は、組換えインターフェロンαのみによる又はヌクレオシド類似体リバビリンと組合された免疫療法に限られており、限られた臨床的有用性しか有していない。さらに、ＨＣＶに対する確立されたワクチンは存在しない。したがって、慢性ＨＣＶ感染に有効に対処する改良された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療における最先端の技術が概説されており、以下の刊行物が参考になる：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら，“Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：７９−９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，５：３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１：１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，４０：３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４５：４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）；ならびにＣ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）（それらの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）。
【０００３】
ＨＣＶの治療に対する種々のアプローチが行われており、それらには、ウイルスセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害、ならびにワクチンの開発が含まれる。
【０００４】
ＨＣＶビリオンは、約３，０１０アミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の単一のオリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有する包膜プラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、およびＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂよりなる。非構造（ＮＳ）タンパク質はウイルス複製のための触媒装置を提供すると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂをポリタンパク質鎖から遊離する。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製周期において鋳型として機能する一本鎖ウイルスＲＮＡからの二本鎖ＲＮＡの合成に要求される。したがって、ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体における必須成分であるとみなされる［Ｋ．Ｉｓｈｉら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ｂ Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＲＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ，”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）およびＶ．Ｌｏｈｍａｎｎら，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，”Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）を参照されたい］。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は二本鎖ＨＣＶ ＲＮＡの形成を妨げ、したがって、ＨＣＶ特異的抗ウイルス療法の開発のための魅力的なアプローチとなる。
【０００５】
ＨＣＶ感染の治療の可能性を秘めたＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの開発が以下の刊行物に概説されている：Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒら，“Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：１２６９−１２８０（２００３）；Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎら，“Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），“Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ，”１３：１７０７−１７２３（２００３）；およびＶ．Ｂｒａｓｓら，“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ＨＣＶ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，”８：２９５−３０７（２００４）。プリンリボヌクレオシドによるＨＣＶ複製の阻害がＡ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＶ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）に報告されている。ＨＣＶ療法に対する治療アプローチとしてのＨＣＶポリメラーゼのインヒビターとしての構造的に多様なヌクレオシド誘導体が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
あるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその類似体および誘導体がＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の強力なインヒビターの前駆体またはプロドラッグであることが、本発明において見出された。該環状アセタールは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターであるリボヌクレオシド２’，３’−ジオールおよびその５’−三リン酸誘導体の前駆体またはプロドラッグである。したがって、本発明の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療に有用である。
【０００７】
したがって、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用であるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグ、特にＣ型肝炎ウイルスの複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用であるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【０００９】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に有用であるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１０】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１１】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターとして使用するための本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１２】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、特にＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして使用するための本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に使用するための本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１４】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体をＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス（特にＨＣＶ）に対して活性な他の物質と共に含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１５】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害のための方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１６】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害、特にＨＣＶ複製の阻害のための方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１７】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療方法、特にＨＣＶ感染の治療方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対して活性な他の物質と組合されたＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療方法、特にＨＣＶに対して活性な他の物質と組合されたＨＣＶ感染の治療方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１９】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療のための、特にＨＣＶ複製および／またはＨＣＶ感染の治療のための医薬としての本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体ならびにそれらの医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００２０】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＨＣＶ感染の治療のための医薬の製造のための、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００２１】
これらの及び他の目的は以下の詳細な説明から容易に理解されるであろう。
【００２２】
発明の概要
本発明は、示されている立体化学配置の構造式Ｉ：
【００２３】
【化８】
［式中、
Ｂは
【００２４】
【化９】
であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、アミノ、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
Ｃ１−１２アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
アリールおよび
ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されおり、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式：
【００２５】
【化１０】
のアミノアシル残基または構造式：
【００２６】
【化１１】
の残基よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており、Ａｒは、置換されていないフェニルであるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、メチル、アジド、シアノまたはアミノであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１０は水素、フッ素、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンゾイル；、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルアミノスルホニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルは置換されていないか、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルよりなる群から選ばれる１個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、水素、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれる１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールまたはその医薬上許容される塩に関する。
【００２７】
式Ｉの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用である。それらは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグでもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に有用である。
【００２８】
また、該化合物を単独で又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス（特にＨＣＶ）に対して活性な他の物質と共に含有する医薬組成物、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害のための及びＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療のための方法も、本発明に含まれる。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、示されている立体化学配置の構造式Ｉ：
【００３０】
【化１２】
［式中、
Ｂは
【００３１】
【化１３】
であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、アミノ、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
Ｃ１−１２アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
アリールおよび
ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されおり、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式：
【００３２】
【化１４】
のアミノアシル残基または構造式：
【００３３】
【化１５】
の残基よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており、Ａｒは、置換されていないフェニルであるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、メチル、アジド、シアノまたはアミノであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１０は水素、フッ素、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンゾイル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルアミノスルホニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルは置換されていないか、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルよりなる群から選ばれる１個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、水素、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれる１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３４】
式Ｉの化合物は宿主内で、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターである対応するリボヌクレオシド５’−三リン酸へと代謝される。式Ｉの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。特に、それらはＨＣＶ感染の治療に有用である。
【００３５】
本発明の化合物の実施形態の１つにおいては、Ｂは構造式：
【００３６】
【化１６】
のプリン塩基である。この実施形態のクラスにおいては、ＹはＮである。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ５はアミノである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＹはＣＲ１０である。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１０は水素またはフルオロであり、Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ５はアミノである。
【００３７】
もう１つの実施形態においては、Ｂは構造式：
【００３８】
【化１７】
のピリミジン塩基である。この第２の実施形態のクラスにおいては、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアミノである。
【００３９】
本発明の化合物の第３の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていないフェニルまたはナフチルであるか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである。この実施形態のクラスにおいては、Ｒ２は、置換されていないフェニルであるか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４０】
本発明の化合物の第４の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていないＣ１−６アルキルであるか、または独立して、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４１】
本発明の化合物の第５の実施形態においては、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、ここで、フェニルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されており、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは置換されていないか、または独立して、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されている。
【００４２】
本発明の化合物の第６の実施形態においては、Ｒ１は水素またはフルオロである。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ１は水素である。
【００４３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用な構造式Ｉの本発明の化合物の例示的な具体例（限定的なものではない）を以下に示す。
【００４４】
【化１８】
およびそれらの医薬上許容される塩。
【００４５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体もしくはプロドラッグとして、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体もしくはプロドラッグとして、および／またはプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスはフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）またはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルスはライノウイルス、ポリオウイルスまたはＡ型肝炎ウイルスである。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、バンジウイルスおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）よりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害方法および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療方法（それを要する哺乳動物におけるもの）であって、構造式Ｉの化合物の治療的有効量を該哺乳動物投与することを含む方法に関する。
【００４７】
本発明のこの態様の１つの実施形態においては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼである。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスポリメラーゼまたはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスポリメラーゼである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルスポリメラーゼはライノウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼまたはＡ型肝炎ウイルスポリメラーゼである。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼは、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、黄熱ウイルスポリメラーゼ、デングウイルスポリメラーゼ、ウエストナイルウイルスポリメラーゼ、日本脳炎ウイルスポリメラーゼ、バンジウイルスポリメラーゼおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）ポリメラーゼよりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼである。
【００４８】
本発明のこの態様の第２の実施形態においては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製はプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製である。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製はフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス複製またはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス複製である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルス複製はライノウイルス複製、ポリオウイルス複製またはＡ型肝炎ウイルス複製である。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス複製は、Ｃ型肝炎ウイルス複製、黄熱ウイルス複製、デングウイルス複製、ウエストナイルウイルス複製、日本脳炎ウイルス複製、バンジウイルス複製およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）複製よりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス複製はＣ型肝炎ウイルス複製である。
【００４９】
本発明のこの態様の第３の実施形態においては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染はプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染である。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染はフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染またはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルス感染はライノウイルス感染、ポリオウイルス感染またはＡ型肝炎ウイルス感染である。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染、黄熱ウイルス感染、デングウイルス感染、ウエストナイルウイルス感染、日本脳炎ウイルス感染、バンジウイルス感染およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）感染よりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【００５０】
特定の作用メカニズムに限定されるものではないが、本発明の式Ｉのリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、ＨＣＶ感染性の主要器官である肝臓への抗ＨＣＶリボヌクレオシド２’，３’−ジオールの標的化運搬を示す。ヌクレオシド化合物での抗ＨＣＶ療法の目標は依然として、肝臓への選択的運搬であり、肝臓において、該ヌクレオシド化合物はＨＣＶポリメラーゼのインヒビター、すなわち、ヌクレオシド５’−三リン酸誘導体へ変換されうる。本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、親リボヌクレオシドに比べて改善された薬物動態学的特性、例えば、改善された経口バイオアベイラビリティを示す。肝臓に入ると、該環状アセタールはシトクロムＰ４５０酵素複合体、特にアイソザイムシトクロムＣＹＰ３Ａ４（これは主として肝臓において発現される）により選択的に酸化されうる。該酸化はＮＡＤＰＨ依存的過程である。該親リボヌクレオシドは肝臓においてリボヌクレオシドキナーゼにより、生物学的に活性なリボヌクレオシド５’−三リン酸へ変換され、これは、該環状アセタールの経口または非経口投与の後、宿主の肝臓において検出されうる。この非限定的なメカニズムに関する証拠は、以下のスキームに示す酸化／加水分解／三リン酸化過程の副産物ＩＩからＶの分析により示される。
【００５１】
【化１９】
【００５２】
本出願の全体にわたり、以下の用語は、示されている意義を有する。
「アルキル」、ならびに接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルキルチオは、炭素鎖が特に定義されていない限り直鎖状または分枝状およびそれらの組合せでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。特記されている炭素原子数が許容される場合（例えば、Ｃ３−１０）には、アルキルなる語は、シクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と組合された直鎖状または分枝状アルキル鎖の組合せをも含む。
【００５３】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特記された数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。シクロアルキル基は一般に、特に示されていない限り単環式である。シクロアルキル基は、特に示されていない限り飽和基である。
【００５４】
「アルケニル」なる語は、２から６個またはこの範囲内の任意の数の総炭素原子数の直鎖状または分枝状アルケン（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）を意味する。
【００５５】
「アルキニル」なる語は、２から６個またはこの範囲内の任意の数の総炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキン（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなど）を意味する。
【００５６】
「アルコキシ」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルコキシ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を意味する。
【００５７】
「アルキルチオ」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルチオ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を意味する。
【００５８】
「アルキルアミノ」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルアミノ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］を意味する。
【００５９】
「アルキルスルホニル」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を意味する。
【００６０】
「アルキルオキシカルボニル」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状または分枝状エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を意味する。
【００６１】
「アルキルカルボニル」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルカルボニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルアシル基［すなわち、メチルカルボニル（ＭｅＣＯ−）、エチルカルボニルまたはブチルカルボニル］を意味する。
【００６２】
「アリール」なる語は、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香環系を意味する。好ましいアリールは単環式または二環式６から１０員芳香環系である。フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６３】
「アリールカルボニル」なる語は、フェニルカルボニル［ＰｈＣ（Ｃ＝）］およびナフチルカルボニル［Ｎａｐｈ（Ｃ＝Ｏ）］を意味する。
【００６４】
「アリールオキシカルボニル」なる語は、フェニルオキシカルボニル［ＰｈＯＣ（＝Ｏ）−］およびナフチルオキシカルボニル［ＮａｐｈＯ（Ｃ＝Ｏ）−］を意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」なる語は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキルおよび芳香族ではない複素環に縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが含まれる。ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの場合、１から３個の環を形成する３から１５個の原子を含有する環および環系が含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリールカルボニル」なる語は、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」と同意義を有するヘテロアリールＣ（＝Ｏ）−残基を意味する。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」なる語は、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」と同意義を有するヘテロアリールＯＣ（＝Ｏ）−残基を意味する。
【００６８】
「ハロゲン」なる語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むと意図される。
【００６９】
「ホスホリル」なる語は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。
【００７０】
「ジホスホリル」なる語は、構造：
【００７１】
【化２０】
を有する基を意味する。
【００７２】
「トリホスホリル」なる語は、構造
【００７３】
【化２１】
を有する基を意味する。
【００７４】
「置換」なる語は、挙げられている置換基による複数の置換度を含むとみなされるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、該置換化合物は、独立して、開示または特許請求されている置換基部分の１以上により単数または複数個、置換されうる。
【００７５】
Ｒ３のアミノアシル残基実施形態におけるＲ１１が
【００７６】
【化２２】
において水素以外である場合、該アミノアシル残基は不斉中心を含有し、個々のＲ−およびＳ−立体異性体ならびにＲＳ−ジアステレオ異性体混合物を含むと意図される。
【００７７】
Ｒ３が構造式：
【００７８】
【化２３】
の残基である本発明の化合物の１つの実施形態においては、Ａｒは、置換されていないフェニルである。
【００７９】
本発明の化合物の第２の実施形態においては、Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、２−メチル−１−プロピル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、３−グアニジノ−１−プロピル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニル、４−ヒドロキシベンジルおよび１Ｈ−インドール−３−イルメチルよりなる群から選ばれる。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである。
【００８０】
本発明の化合物の第３の実施形態においては、Ｒ１４はＣ１−６アルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはベンジルである。この実施形態のクラスにおいては、Ｒ１４はメチルである。
【００８１】
本発明の化合物の第４の実施形態においては、Ｒ３は、Ｒ１３が結合している立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素中心において、示されている立体配置を有する以下の構造式の残基である。
【００８２】
【化２４】
【００８３】
本発明の化合物のこの第４の実施形態の１つのクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないフェニルであり、Ｒ１３はメチルまたはベンジルであり、Ｒ１４はメチルである。
【００８４】
「医薬組成物」におけるような「組成物」なる語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分とを含む産物、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、あるいは１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の産物を包含すると意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体とを混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００８５】
化合物の「投与」および化合物を「投与する」なる語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、それを要する個体に供給することを意味すると理解されるべきである。
【００８６】
本発明のもう１つの態様は、ＨＣＶ感染の治療に有用な１以上の物質と組合された本発明の化合物を使用する、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法またはＨＣＶ感染の治療方法に関する。ＨＣＶに対して活性であるそのような物質には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α（ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、ならびにペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファコン−１）および精製インターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ａｍｇｅｎの組換えインターフェロンは商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンに類似した免疫調節活性を示している、リバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、ＷＯ ０１／６０３７９（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）に開示されているリバビリンの類似体を代表するものである。本発明の方法においては、該組合せの個々の成分は、治療の経過中の異なる時点で別々に、あるいは分割された又は単一の組合せ形態で同時に投与されうる。したがって、本発明は同時または連続的な治療の全てのそのような計画を含むと理解されるべきであり、「投与」なる語は、それに相応して解釈されるべきである。ＨＣＶ感染の治療に有用な他の物質との本発明の化合物の組合せの範囲は、原則として、ＨＣＶ感染の治療のための任意の医薬組成物との任意の組合せを含むと理解されるであろう。本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ＨＣＶに対して活性な第２の治療用物質と組合せて使用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合の用量と同一または異なりうる。
【００８７】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物はまた、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼのインヒビターである物質と組合せて投与されうる。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須のウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの、基質に基づくインヒビターおよび基質に基づかないインヒビターの両方が、ＷＯ ９８／２２４９６、ＷＯ ９８／４６６３０、ＷＯ ９９／０７７３３、ＷＯ ９９／０７７３４、ＷＯ ９９／３８８８８、ＷＯ ９９／５０２３０、ＷＯ ９９／６４４４２、ＷＯ ００／０９５４３、ＷＯ ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ ０２／４８１１６、ＷＯ ０２／４８１７２、ＷＯ ０５／０３７２１４および米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。ＨＣＶ感染の治療のための及びＨＣＶ複製のインヒビターの開発のための標的としてのＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼが、Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）において考察されている。本発明の化合物と組合せ可能な特異的ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターには、ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ９５０、ＳＣＨ６およびＳＣＨ７が含まれる。
【００８８】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素であるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介して、グアニンヌクレオチドの細胞内プールをモジュレーションすることにより、それらの抗ＨＣＶ効果を発揮しうる。ＩＭＰＤＨはｄｅ ｎｏｖｏグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路上の律速酵素である。リバビリンは細胞内で容易にリン酸化され、該一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨのインヒビターである。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製のインヒビターの発見のためのもう１つの有用な目標となる。したがって、本発明の化合物はまた、ＩＭＰＤＨのインヒビター、例えばＷＯ ９７／４１２１１およびＷＯ ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘに譲渡された）に開示されているＶＸ−４９７、もう１つのＩＭＰＤＨインヒビター、例えばＷＯ ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂに譲渡された）に開示されているもの、またはミコフェノラートモフェチル［Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）を参照されたい］と組合せて投与されうる。
【００８９】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物はまた、抗ウイルス物質であるアマンダジン（１−アミノアダマンタン）［この物質の包括的な説明は、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）を参照されたい］と組合せて投与されうる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染の治療のために、以下の刊行物に開示されている抗ウイルス性２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドと組合されうる：Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許番号３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）；米国特許第６，７７７，３９５号（２００４年８月１７日）；米国特許第６，９１４，０５４号（２００５年７月５日）；国際公開番号ＷＯ ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；ＷＯ ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；ＷＯ ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）；ＷＯ ０２／０５７２８７（２００２年７月２５日）；ＷＯ ０２／０５７４２５（２００２年７月２５日）；ＷＯ ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／００２９９９（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／００３０００（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；米国特許出願公開２００５／０１０７３１２；ＵＳ ２００５／００９０４６３；ＵＳ ２００４／０１４７４６４；およびＵＳ ２００４／００６３６５８（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）。そのような２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドには、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルウリジン、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン；フラノースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応アミノ酸エステル（例えば、３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−Ｃ−メチルシチジン二塩酸塩（バロピシタビン二塩酸またはＮＭ−２８３とも称される）および３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン）、ならびにそれらの５’−リン酸誘導体の、対応する所望により置換されていてもよい環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染の治療のために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば以下の刊行物に開示されているものと組合されうる：米国特許第６，８６４，２４４（２００５年３月８日）；ＷＯ ０２／５１４２５（２００２年７月４日）（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．に譲渡された）；ＷＯ ０１／７９２４６、ＷＯ ０２／３２９２０およびＷＯ ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．に譲渡された）；ＷＯ ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）；ＷＯ ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ ０２／１８４０４（２００２年３月７日）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅに譲渡された）；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）：ＵＳ ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ ２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）；ならびにＷＯ ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）。
【００９２】
１つの実施形態においては、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールと組合せて使用されるヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターは以下の化合物から選ばれる：４’−アジド−シチジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；ならびにそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグ。
【００９３】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶの治療のために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、例えばＷＯ ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．に譲渡された）；ＷＯ ０１／４７８８３（２００１年７月５日）（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に譲渡された）；ＷＯ ０２／０４４２５（２００２年１月１７日）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに譲渡された）；ＷＯ ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ Ｐ． Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｓ．Ｐ．Ａ．に譲渡された）；ＷＯ ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に譲渡された）（それらのそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているもの、およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）と組合されうる。
【００９４】
１つの実施形態においては、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールと組合されうる非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターは以下の化合物から選ばれる：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセタート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウム ビス（トリフルオロアセタート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−α］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；およびその医薬上許容される塩。
【００９５】
「医薬上許容される」なる語は、該担体、希釈剤または賦形剤が該製剤のその他の成分に適合可能でなければならずその被投与者に有害であってはならないことを意味する。
【００９６】
本発明には、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその類似体および誘導体と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も含まれる。本発明のもう１つの例は、前記の化合物のいずれかと医薬上許容される塩とを組合せることにより製造される医薬組成物である。本発明のもう１つの例は、前記の化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを組合せることを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００９７】
本発明には、本発明の化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含む、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼを阻害するのに有用な医薬組成物も含まれる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療に有用な医薬組成物、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法、およびＲＮＡ依存性ウイルス複製、特にＨＣＶ複製の治療方法も本発明に含まれる。また、本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス、特にＨＣＶに対して活性な別の物質の治療的有効量と組合された本発明の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性な物質には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼのインヒビター、インターフェロン−α、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α（ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、ならびにペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびＨＣＶに対するその活性の考察は、Ｊ．Ｏ．ＳａｕｎｄｅｒｓおよびＳ．Ａ．Ｒａｙｂｕｃｋ，“Ｉｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：２０１−２１０（２０００）を参照されたい。
【００９８】
本発明のもう１つの態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療のための医薬の製造のための、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその類似体および誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用を提供する。本発明の更にもう１つの態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療のための医薬として使用するための、フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド化合物およびその誘導体ならびにそれらの医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含み、また、医薬上許容される担体、場合によっては治療用成分をも含有しうる。
【０１００】
該組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（眼科）、肺（鼻腔内または頬側吸入）または鼻腔内投与に適した組成物が含まれるが、いずれかの与えられた場合に最も適した経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに有効成分の性質に左右される。それらは単位投与形として簡便に提供されることが可能であり、薬学の分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。
【０１０１】
実際の使用においては、構造式Ｉの化合物は有効成分として、通常の薬剤製剤化技術により医薬担体と密接に混合されて組合されうる。該担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）のような、投与に望ましい製剤形態に応じて多種多様な形態をとりうる。経口剤形用の組成物の製造においては、通常の医薬媒体のいずれかが使用されうる。例えば懸濁剤、エリキシル剤および水剤（溶液剤）のような経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが使用されうる。例えば散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤のような経口固体製剤の場合には、担体、例えばデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが使用されうる。固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【０１０２】
錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易性のため、最も有利な経口単位投与形を代表するものであり、それらの場合には明らかに固体医薬担体が使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングされうる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の比率は勿論、様々でありうるが、簡便には該単位の重量の約２％から約６０％でありうる。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。該活性化合物は例えば液滴剤または噴霧剤として鼻腔内にも投与されうる。
【０１０３】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有しうる。投与単位形がカプセル剤である場合、それは、前記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有しうる。
【０１０４】
種々の他の物質が、コーティングとして、または剤形の物理的形態を修飾するために存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはそれらの両方でコーティングされうる。シロップ剤またはエリキシル剤は、該有効成分に加えて、甘味剤としての糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例えばチェリーまたはオレンジの香料を含有しうる。
【０１０５】
構造式Ｉの化合物はまた、非経口的に投与されうる。これらの活性化合物の水剤（溶液剤）または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で製造されうる。分散液（分散剤）はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で製造されうる。保存および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げるための保存剤を含有する。
【０１０６】
注射可能な使用に適した医薬形態には、無菌水性溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液の要時調合用製剤のための無菌散剤が含まれる。いずれの場合も、該形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が確保される程度の流体でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して防護されなければならない。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒でありうる。
【０１０７】
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効量を投与するためには、任意の適当な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内経路などが用いられうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤（分散液）、懸濁剤、水剤（溶液剤）、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、構造式Ｉの化合物は経口投与される。
【０１０８】
ヒトへの経口投与の場合、投与量範囲は分割量で０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態においては、投与量範囲は分割量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重である。もう１つの実施形態においては、投与量範囲は分割量で０．５から２０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者の症状に応じて調節された投与量の、好ましくは１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供される。
【０１０９】
使用される有効成分の有効量は、使用する個々の化合物、投与様式、治療する状態および治療する状態の重症度によって様々となりうる。そのような投与量は当業者により容易に確認されうる。この投与計画は、最適な治療応答が得られるよう調節されうる。
【０１１０】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在しうる。本発明は、以下の構造式ＶＩに示すとおり５員フラノース環に関してβ−Ｄ立体化学配置を有するリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタール、すなわち、５員フラノース環のＣ−１およびＣ−４における置換基がβ立体化学配置（太線により示された「紙面手前」向きの配向）を有するリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを包含すると意図される。
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
特に、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、以下の構造式ＶＩＩにおいて＊で示された立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素中心において不斉中心を含有する。
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】
本発明は、以下の構造式ＶＩＩＩおよびＩＸの両方のジアステレオマーを、純粋な単一のジアステレオマーとして個別に又はそれらの２つのジアステレオマーの種々の混合物として含むと意図される。
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】
本明細書に記載の化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含有し、特に示さない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと意図される。
【０１１７】
本明細書に記載の化合物のいくつかはケト−エノールおよびイミン−エナミン互変異性体のような互変異性体として存在しうる。個々の互変異性体およびその混合物は構造式Ｉの化合物に含まれる。本発明の化合物に含まれると意図されるケト−エノールおよびイミン−エナミン互変異性体の具体例を以下に例示する。
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
構造式Ｉの化合物は、例えば適当な溶媒（例えばメタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物）からの分別晶出により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、それらの個々のジアステレオマーへと分離されうる。
【０１２０】
好都合なことに、光学的に純粋な出発物質または既知立体配置の試薬を使用する立体特異的合成により、構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体が得られうる。
【０１２１】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で投与されうる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬上許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般には、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセタート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩。テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、その適当な医薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導された塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０１２２】
また、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）、リン酸［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］またはアルコール基の場合、カルボン酸誘導体の医薬上許容されるプロドラッグエステル、例えばメチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルエステル；リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの５’−リン酸誘導体（５’−一リン酸、５’−二リン酸および５’−三リン酸を含む）の医薬上許容されるプロドラッグエステル；リボースＣ５ヒドロキシルのプロドラッグアシル誘導体、例えばＯ−アセタート、Ｏ−マレアートおよびＯ−アミノアシルが使用されうる。徐放性またはプロドラッグ製剤として使用するための、バイオアベイラビリティ、組織分布、溶解度および加水分解特性を修飾するための当技術分野で公知のそれらのエステルおよびアシル基が含まれる。意図される誘導体は、必要な化合物へとインビボで容易に変換される。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」および「投与」なる語は、具体的に開示されている化合物または具体的には開示されていないかもしれないが哺乳動物（ヒト患者を含む）への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物での、記載されているウイルス感染の治療を含むと意図される。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の手法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【０１２３】
本発明の化合物の製造
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、ヌクレオシド化学の実施において十分に確立されている以下の合成法に従い製造されうる。また、１，２−ジオールの環状アセタールの製造のための合成法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．１１８−１３５，１９９１に記載されている。
【０１２４】
典型的な方法はスキーム１に記載する。この方法においては、リボヌクレオシド１ａを、適当なプロトン性または非プロトン性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、クロロホルムおよびジクロロメタン中、適当な酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびテトラフルオロホウ酸の存在下、式１ｂのジメチルアセタールと反応させる。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
適用される条件に応じて、リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタール１ｃは、立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）アセタール炭素原子における単一のジアステレオマーの形態またはジアステレオマーの混合物として得られうる。それぞれの純粋なジアステレオマーは分別晶出またはクロマトグラフィー法によっても得られうる。
【０１２７】
スキーム２に示すとおり、本発明のヌクレオシドアセタールは、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ベンゼンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ルイス酸触媒、例えば塩化亜鉛およびホウ素トリフルオリドエテラート、またはプロトン性酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、場合によってはトリアルキルオルトホルマート、例えばトリメチルおよびトリエチルオルトホルマートの存在下、構造式１ａのリボヌクレオシドを式２ａのアルデヒドと反応させることにより製造されうる。該反応は氷温から反応溶媒の還流温度までの温度で行われる。
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
以下の実施例においては、本発明の化合物の製造に用いる条件の具体例を記載する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、該実施例はそのように解釈されるべきである。本発明のこれらの及び他の化合物を製造するために、以下の製造操作の条件および方法の公知の変更が行われうることが、ヌクレオシドおよびヌクレオチド合成の分野の当業者に容易に理解されるであろう。特に示さない限り、すべての温度は摂氏度である。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチルアデノシン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：１７０８（１９９８）に記載の条件に従い製造されたもの］（６．５０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（１５．８ｇ，１１５．５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロベンズアルデヒド（３２．５ｇ，２３１ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間攪拌した。該反応を水酸化ナトリウムの水溶液（１５０ｍＬ，２Ｎ）でクエンチし、粗生成物をクロロホルム（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。９：１のジクロロメタン／メタノールを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を更に精製して、２つのジアステレオマー生成物の混合物（５：１の比）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）：主異性体：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２４，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２３，２Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．４９，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３．４３，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝３．５４，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。副異性体：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２３，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．７２，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．５８，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝３．８９，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）：主異性体：δ＝１５６．１，１５２．８，１４８．９，１３９．１，１３５．４，１３４．３，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１１８．８，１０４．８，１０２．３，９１．３，９０．８，８６．４，８４．４，６１．３，１６．９。
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４としての計算値４０３．１０，実測値４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチルアデノシン（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（４１７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を２５℃で１２時間攪拌した。追加的なプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（４１７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３２ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５０℃まで３時間加熱した。該反応を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。質量誘導性（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ １０μｍ［３０×１００ｍｍ］，アセトニトリル［０．１％ ＴＦＡ］／水［０．１％ ＴＦＡ］勾配）により残渣を更に精製して生成物を透明な油として得た。１Ｈ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝４．４６，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．２０，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝３．５１，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ’＝３．７８，Ｊ”＝１２．１３，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５５，３Ｈ）。１３Ｃ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝１４７．４，１４３．２，１０９．５，９４．４，９１．７，８７．８，８６．８，６２．８，２８．０，１７．４，８．１。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４としての計算値３２１．３３，実測値３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例３
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
２’−Ｃ−メチルアデノシン（２４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（５８１ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２ｍＬ）の懸濁液を６０℃で１２時間攪拌した。該アルデヒドを蒸留により除去した。質量誘導性（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ １０μｍ［３０×１００ｍｍ］，アセトニトリル［０．１％ ＴＦＡ］／水［０．１％ ＴＦＡ］勾配）により残渣を精製して純粋な生成物（白色粉末）を２つのジアステレオマーの混合物（４：１の比）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２３，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２４，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．９７，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝３．００，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ’＝３．４３，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ’＝３．４３，Ｊ”＝１２．３５，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。副異性体：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．５７，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝３．００，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ’＝２．７５，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ’＝３．２１，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝１５２．５，１４９．８，１４６．３，１４６．２，１４３．５，１２８．７，１２６．５，１２６．４，１０７．０，１０４．４，９４．２，９３．１，９２．５，８８．６，８６．４，６２．８，６２．６，１７．４。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４としての計算値４３７．３７，実測値４３８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
２’−Ｃ−メチルアデノシンの以下の追加的な２’，３’−環状アセタールを前記の方法に従い製造した。
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの５’−エステル誘導体を、スキーム３に示すとおり及び実施例２４に記載のとおりに製造した。
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】
実施例２４
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】
実施例１の化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（２２μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２５℃で１２時間攪拌した。該溶液を真空中で濃縮し、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色粉末の形態の２つのジアステレオマーの混合物（３：１の比）として得た。１Ｈ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２４，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．３５，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４９，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ’＝１．６０，Ｊ”＝４．５７，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。副異性体：δ＝８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４７，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４７，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．５８，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．５７，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝１７９．６，１５７．４，１５４．２，１４０．８，１３６．９，１３６．５，１２９．７，１２９．６，１２９．５，１０７．４，１０４．７，９２．３，９２．０，８７．９，８３．２，８０．６，６５．０，３９．８，２７．８，２７．６，２７．５，１９．９，１７．５。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４としての計算値４８７．１６，実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの以下の追加的な５’−エステル誘導体を実施例２４に記載の方法に従い製造した。
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】
【表２】
【０１５０】
実施例３９
【０１５１】
【化３８】
【０１５２】
２’−Ｃ−メチルシチジン［Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，１６６：２１９−２３２（１９８７）に記載の条件に従い製造されたもの］（６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（１７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および２−エチルブチルアルデヒド（１ｍＬ）を６０℃で１２時間攪拌した。該反応を水酸化ナトリウムの水溶液（５ｍＬ，２Ｎ）でクエンチし、粗生成物を８５／１５ クロロホルム／イソプロピルアルコール（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。９：１のジクロロメタン／メタノールを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を更に精製して、所望の生成物を白色粉末の形態の２つのジアステレオマー生成物の３：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５５，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．３５，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．３４，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝３．６６，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ’＝２．９２，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ’＝３．６６，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）。副異性体：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０１，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．８９，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．２６，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ’＝２．５２，Ｊ”＝１２．１３，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝１６７．６，１５８．２，１４３．２，１１０．４，９５．６，９２．０，８６．８，８６．０，６２．５，４５．８，２２．３，２２．０，１９．７，１７．４，１１．８，１１．７。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４としての計算値３３９．３９，実測値３４０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
２’−Ｃ−メチルシチジンの以下の追加的な２’，３’−環状アセタールを前記の方法に従い製造した。
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
実施例４６
ヌクレオシド５’−三リン酸
構造式Ｖの５’−三リン酸をＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１００：２０４７（２０００）に記載の一般的方法に従い製造した。
【０１５７】
実施例４７
ヌクレオシド５’−三リン酸の精製および純度分析
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）のバッファー系と共に３０×１００ｍｍ Ｍｏｎｏ Ｑカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用するアニオン交換（ＡＸ）クロマトグラフィーにより三リン酸を精製した。溶出勾配は、典型的には、６．５ｍＬ／分での２カラム体積中の４０ｍＭ ＮａＣｌから０．８Ｍ ＮａＣｌまでであった。アニオン交換クロマトグラフィーからの適当な画分を集め、Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×２１ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用する１０ｍｌ／分の流速の逆相（ＲＰ）クロマトグラフィーにより脱塩した。溶出勾配は、一般には、一定濃度の５ｍＭ 酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）中１４分間で１％から９５％までのメタノールであった。
【０１５８】
精製された三リン酸の質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）ＭＳＤ １１００上でオンラインＨＰＬＣ質量分析を用いて決定した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（Ｃ１８（２））（１５０×２ｍｍ、＋３０×２ｍｍガードカラム、粒径３μｍ）をＲＰ ＨＰＬＣに使用した。２０ｍＭ ＴＥＡＡ（酢酸トリエチルアンモニウム）（ｐＨ７）中のアセトニトリルの０から５０％までの直線勾配（１５分）溶出を、負イオン化モードの質量スペクトル検出と連続させて行った。窒素ガスおよび空気式煙霧器を使用してエレクトロスプレーを生成させた。１５０から９００の質量範囲をサンプル採取した。ＨＰ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ分析パッケージを使用して分子質量を測定した。
【０１５９】
精製された三リン酸の純度を分析用ＲＰおよびＡＸ ＨＰＬＣにより測定した。Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ ＬｕｎａまたはＪｕｐｉｔｅｒカラム（２５０×４．６ｍｍ）（粒径５μｍ）を使用するＲＰ ＨＰＬＣを、典型的には、１００ｍＭ ＴＥＡＡ（ｐＨ７）中、２から７０％までのアセトニトリル勾配で１５分間実施した。ＡＸ ＨＰＬＣは１．６×５ｍｍ Ｍｏｎｏ Ｑカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で行った。一定濃度の５０ｍＭ（ｐＨ８）での０から０．４ＭまでのＮａＣｌの勾配を用いて三リン酸を溶出した。該三リン酸の純度は一般には８０％を上回った。
【０１６０】
生物学的アッセイ
Ａ．インビトロ肝リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタール変換スクリーニング
シトクロムＰ４５０混合機能オキシダーゼに必要なＮＡＤＰＨ補因子の存在下または非存在下でラット、イヌまたはヒト肝Ｓ９ホモジネートと共にインキュベートされた場合の本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールから構造式ＩＶの対応リボヌクレオシドへの変換を評価するために、インビトロアッセイを行った。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝２）からの新鮮な肝臓の約８グラムの断片（カルシウム依存性エステラーゼ−パラオキソナーゼの不可逆性不活性化を防ぐためのＥＤＴＡ非含有バッファー中、３ ｗ／ｖ）をホモジナイズし、遠心分離（１０，０００ｇ、４℃で３０分間）することにより、ラット肝Ｓ９を調製した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準に対するビシンコニニック（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ）（ＢＣＡ）タンパク質アッセイを用いて、上清（Ｓ−９）のタンパク質濃度を推定した。
【０１６１】
１０μＭの濃度の構造式Ｉのリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを、１００ｍＭ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ再生系を伴う）中、４ｍｇ／ｍＬ ラット肝Ｓ９と共に３７℃で６０分間インキュベートした。ＮＡＤＰＨおよびＮＡＤＰＨ再生系の両方の非存在下、４ｍｇ／ｍＬ ラット肝Ｓ９（残留ＮＡＤＰＨを除去するために透析されたもの）の存在下で対照インキュベーションを行った。インキュベーションを２倍容量のアセトニトリル（０．２ ｖ／ｖ％ ギ酸を含有）の添加により停止させ、ボルテックスし、遠心分離した。上清を水で１０倍希釈し、正イオン選択反応モニターモードのＬＣ−ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳにより直接的に分析した。リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールからその対応リボヌクレオシドへの変換を標準に対して定量した。
【０１６２】
Ｂ．インビトロ肝リボヌクレオチド測定
リボヌクレオシドまたはリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを、比較ヌクレオシドである２’−Ｃ−メチルアデノシンおよび２’−Ｃ−メチルシチジンの５ｍｇ／ｋｇに等しいモルの用量で、経口ガバージュによりラットに投与した。投与後の特定の時点（例えば、３０分、１時間、２時間および５時間）で、動物にイソフルランを投与し、腹腔を開いた。門のサンプル（約２００μＬ）および全身血のサンプル（約５ｍＬ）をそれぞれ門脈または下大静脈から直接的に採取した。動物を深いイソフラン麻酔下に置きなが、液体窒素中で予め冷却されたブラスクランプを使用して肝臓の１から２個の切片をインビボで凍結−クランプした。ついで凍結肝臓切片を、分析まで−７０℃で保存した。選択されたプロドラッグに関する対応トリチウム化放射性トレーサーを投与し、Ｐａｃｋａｒｄ自動酸化装置上での燃焼およびそれに続く液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）の後、全肝臓放射能レベルを測定した。
【０１６３】
凍結肝臓の断片を、３ ｖ／ｗ ７０／３０ メタノール／２０ｍＭ 水性ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡ（ｐＨ７．０）中、氷上でホモジナイズした。マグネシウムをキレート化して、一リン酸、二リン酸および三リン酸の平衡を引き起こす残留アデニル酸キナーゼ活性を最小にするために、ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡの添加が必要であった。ホモジネートを遠心分離し、上清のアリコートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−放射化学的プロファイリング／分析により完全乾燥させ水で還元（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）するか（方法Ａ、後記）、または固相抽出（ＳＰＥ）法により更に純化させた後でＬＣ−ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳによる分析に付した（方法Ｂ、後記）。後者の方法を用いて、対応する５’−リン酸化リボヌクレオシドの肝臓レベルを標準に対して直接的に測定した。
【０１６４】
クロマトグラフィー分析法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ １２０Ａ ４．６×２５ｃｍ ＨＰＬＣカラムを１ｍＬ／分の流速で使用して（流量分割：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ ＥＳＩ ＭＳ源へ２００μＬ／分および放射能流動分析装置へ８００μＬ／分）、還元肝臓ホモジネートを分析した。放射能プロファイリングの実施のためにヌクレオチド、ヌクレオシドプロドラッグ、ヌクレオシドおよびプロドラッグ代謝産物を分離するために、以下の勾配法を用いた：０から１５分：０から１５％ 溶媒Ｂ；１５から２５分：１５から９０％ Ｂ；２５から２７分：９０から０％ Ｂ；２７から３０分：１００％ Ａ（ここで、溶媒Ａ＝１０ｍＭ 水性酢酸アンモニウム（ｐＨ未調節）および溶媒Ｂ＝１００％ アセトニトリル）。ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび対応代謝産物の同一性が正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードのＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより確認された。
【０１６５】
クロマトグラフィー分析法Ｂ：
肝臓ホモジネートを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−ＡＷ ３０ｍｇ弱アニオン交換９６ウェルプレートを使用する固相抽出（ＳＰＥ）により純化した。ＳＰＥ後、アナライトを逆相クロマトグラフィー法により分離し、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３０００質量分析装置上で検出した。該分離は、１００％ Ａ：１０ｍＭ 水性酢酸アンモニウム＋０．１％ ジメチルヘキシルアミンから４０％ 溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム＋０．１％ ジメチルヘキシルアミン（９５／５ アセトニトリル／水中）までの溶媒勾配を６分の勾配時間にわたって用おり；ＡＣＥ Ｃ１８カラム（０．２×５ｃｍ）上で行った。流速は０．５ｍＬ／分であった。一リン酸、二リン酸および三リン酸同化産物をＴｕｒｂｏＩｏｎｓｐｒａｙ源においてイオン化し、負イオンモードの選択反応モニタリング（ＳＲＭ）により測定した。ヌクレオチド標準を対照肝臓ホモジネート内に加え、サンプルと同様に加工した。肝臓内の各アナライトの既知濃度に対してピーク面積比（アナライト対内部標準）をプロットすることにより、検量線を得た。未知サンプルにおける各アナライトの濃度を該検量線からの内挿により決定した。
【０１６６】
血液を冷却アセトニトリル（０．２ ｖ／ｖ％ ギ酸を含有する）に直ちに加えて（１：２）、エステラーゼおよび／またはデアミナーゼ活性を不活性化した。このようにして得られた血液サンプルの上清において、リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールレベルおよび／または代謝産物レベルをＬＣ−ＭＳにより測定して、各リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの腸吸収および腸分解／代謝の度合の両方を確認した。選択されたリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールに関する対応トリチウム化放射性トレーサーを調製し、Ｐａｃｋａｒｄ自動酸化装置上での燃焼およびそれに続く液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）の後、全血液放射能レベルを測定した。放射化学的プロファイリングでのＬＣ分析も行った。
【０１６７】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）のインヒビターとしての構造式Ｖの５’−三リン酸誘導体の有効性を以下のアッセイにおいて測定した。
【０１６８】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害に関するアッセイ：
ヘテロマーＲＮＡ鋳型上のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の酵素活性を阻害する構造式Ｖの５’−三リン酸誘導体の能力を測定するために、このアッセイを用いた。
【０１６９】
方法：
アッセイバッファー条件：（５０μＬ−合計／反応）
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５
５０μＭ ＥＤＴＡ
５ｍＭ ＤＴＴ
２ｍＭ ＭｇＣｌ２
８０ｍＭ ＫＣｌ
０．４Ｕ／μＬ ＲＮアシン（Ｐｒｏｍｅｇａ，ストックは４０単位／μＬ）
０．７５μｇ ｔ５００（Ｃ型肝炎ゲノムのＮＳ２／３領域からの配列を使用するＴ７ランオフ転写を用いて製造された５００−ｎｔ ＲＮＡ）
１．６μｇの精製Ｃ型肝炎ＮＳ５Ｂ（Ｃ末端切断された２１アミノ酸を有する形態）
１μＭ Ａ、Ｃ、Ｕ、ＧＴＰ（ヌクレオシド三リン酸混合物）
［アルファ−３２Ｐ］−ＧＴＰまたは［アルファ−３３Ｐ］−ＧＴＰ
【０１７０】
リボヌクレオシド三リン酸を１００μＭの最終濃度までの種々の濃度で試験した。
【０１７１】
酵素および鋳型ｔ５００を含有する適当な容量の反応バッファーを調製した。本発明のリボヌクレオシド三リン酸を９６ウェルプレートのウェル内にピペッティングした。放射能標識ＧＴＰを含むヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ、ヌクレオシド三リン酸混合物）を調製し、９６ウェルプレートのウェル内にピペッティングした。該反応を該酵素−鋳型反応溶液の添加により開始させ、室温で１から２時間進行させた。
【０１７２】
該反応を２０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の添加によりクエンチした。該反応バッファーの添加の前に該ＮＴＰに該クエンチ溶液を加えたブランク反応を含めた。
【０１７３】
５０μＬの該クエンチ反応液をＤＥ８１フィルターディスク（Ｗｈａｔｍａｎ）上にスポットし、３０分間乾燥させた。該フィルターを０．３Ｍ ギ酸アンモニウム（ｐＨ８）（１５０ｍＬ）で洗浄した（１ｍＬの洗液中のｃｐｍが１００未満になるまで洗浄した；通常は６回の洗浄）。該フィルターをシンチレーションカウンター内の５ｍＬのシンチレーション流体中で計数した。
【０１７４】
阻害の比率を以下の式により計算した：％阻害＝［１−（試験反応におけるｃｐｍ−ブランクにおけるｃｐｍ）／（対照反応におけるｃｐｍ−ブランクにおけるｃｐｍ）］×１００。
【０１７５】
該ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイにおいて試験した代表的なリボヌクレオシド三リン酸は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０１７６】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、５０ｍｇの実施例１の化合物を十分な微細化ラクトースで製剤化して、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填するための総量５８０から５９０ｍｇを得る。
【０１７７】
本発明はその特定の実施形態に関して記載され例示されているが、それにおいては本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更、修飾および置換が施されうると当業者は理解するであろう。例えば、ＨＣＶ感染の重症度に関する治療されているヒトの応答性における変動の結果として、前記の本明細書中に記載されている好ましい用量以外の有効量が適用可能でありうる。同様に、観察される薬理学的応答は個々の活性化合物、あるいは医薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび用いる投与様式に相応して及びそれに応じて変動しうる。そのような予想される変動または結果における相違は本発明の目的および実施に相応して想定される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は、合理的な範囲で広く解釈されると意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明はリボヌクレオシドの２’，３’−環状アセタールならびにその或る種の類似体および誘導体、それらの合成、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとしてのそれらの使用に関する。本発明の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグであり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、ＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、およびＣ型肝炎ウイルス感染の治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界人口の２から１５％と見積られる感染個体のかなりの数において肝硬変および肝細胞癌のような慢性肝臓疾患を引き起こす重大な健康問題である。Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌによると、米国だけでも推定３９０万人の感染者が存在し、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染者数の約５倍である。世界保健機関によると、全世界には１億７千万人以上の感染者が存在し、毎年少なくとも３００万から４００万人が感染している。感染すると、感染者の約２０％は該ウイルスを排除するが、残りの感染者は生涯にわたりＨＣＶを体内に留めることになる。慢性感染者の１０から２０％が最終的に、肝臓を破壊する肝硬変または癌を発症する。該ウイルス疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針により非経口的に、または性行為により感染し、また、感染している母親またはキャリアーである母親から彼女らの子供へと垂直感染する。ＨＣＶ感染に対する現在の治療は、組換えインターフェロンαのみによる又はヌクレオシド類似体リバビリンと組合された免疫療法に限られており、限られた臨床的有用性しか有していない。さらに、ＨＣＶに対する確立されたワクチンは存在しない。したがって、慢性ＨＣＶ感染に有効に対処する改良された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療における最先端の技術が概説されており、以下の刊行物が参考になる：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら，“Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：７９−９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，５：３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１：１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，４０：３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４５：４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）；ならびにＣ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）（それらの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）。
【０００３】
ＨＣＶの治療に対する種々のアプローチが行われており、それらには、ウイルスセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害、ならびにワクチンの開発が含まれる。
【０００４】
ＨＣＶビリオンは、約３，０１０アミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の単一のオリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有する包膜プラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、およびＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂよりなる。非構造（ＮＳ）タンパク質はウイルス複製のための触媒装置を提供すると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂをポリタンパク質鎖から遊離する。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製周期において鋳型として機能する一本鎖ウイルスＲＮＡからの二本鎖ＲＮＡの合成に要求される。したがって、ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体における必須成分であるとみなされる［Ｋ．Ｉｓｈｉら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ｂ Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＲＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ，”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）およびＶ．Ｌｏｈｍａｎｎら，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，”Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）を参照されたい］。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は二本鎖ＨＣＶ ＲＮＡの形成を妨げ、したがって、ＨＣＶ特異的抗ウイルス療法の開発のための魅力的なアプローチとなる。
【０００５】
ＨＣＶ感染の治療の可能性を秘めたＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの開発が以下の刊行物に概説されている：Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒら，“Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：１２６９−１２８０（２００３）；Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎら，“Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），“Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ，”１３：１７０７−１７２３（２００３）；およびＶ．Ｂｒａｓｓら，“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ＨＣＶ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，”８：２９５−３０７（２００４）。プリンリボヌクレオシドによるＨＣＶ複製の阻害がＡ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐら，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＶ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）に報告されている。ＨＣＶ療法に対する治療アプローチとしてのＨＣＶポリメラーゼのインヒビターとしての構造的に多様なヌクレオシド誘導体が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
あるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその類似体および誘導体がＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の強力なインヒビターの前駆体またはプロドラッグであることが、本発明において見出された。該環状アセタールは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターであるリボヌクレオシド２’，３’−ジオールおよびその５’−三リン酸誘導体の前駆体またはプロドラッグである。したがって、本発明の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療に有用である。
【０００７】
したがって、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用であるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグ、特にＣ型肝炎ウイルスの複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用であるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【０００９】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に有用であるリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１０】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１１】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターとして使用するための本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１２】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、特にＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして使用するための本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に使用するための本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１４】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体をＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス（特にＨＣＶ）に対して活性な他の物質と共に含む医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１５】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害のための方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１６】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害、特にＨＣＶ複製の阻害のための方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１７】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療方法、特にＨＣＶ感染の治療方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１８】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対して活性な他の物質と組合されたＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療方法、特にＨＣＶに対して活性な他の物質と組合されたＨＣＶ感染の治療方法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１９】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療のための、特にＨＣＶ複製および／またはＨＣＶ感染の治療のための医薬としての本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体ならびにそれらの医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００２０】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＨＣＶ感染の治療のための医薬の製造のための、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその或る類似体および誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００２１】
これらの及び他の目的は以下の詳細な説明から容易に理解されるであろう。
【００２２】
発明の概要
本発明は、示されている立体化学配置の構造式Ｉ：
【００２３】
【化８】
［式中、
Ｂは
【００２４】
【化９】
であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、アミノ、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
Ｃ１−１２アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
アリールおよび
ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されおり、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式：
【００２５】
【化１０】
のアミノアシル残基または構造式：
【００２６】
【化１１】
の残基よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており、Ａｒは、置換されていないフェニルであるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、メチル、アジド、シアノまたはアミノであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１０は水素、フッ素、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンゾイル；、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルアミノスルホニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルは置換されていないか、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルよりなる群から選ばれる１個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、水素、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれる１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールまたはその医薬上許容される塩に関する。
【００２７】
式Ｉの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用である。それらは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグでもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療、特にＨＣＶ感染の治療に有用である。
【００２８】
また、該化合物を単独で又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス（特にＨＣＶ）に対して活性な他の物質と共に含有する医薬組成物、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害のための及びＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療のための方法も、本発明に含まれる。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、示されている立体化学配置の構造式Ｉ：
【００３０】
【化１２】
［式中、
Ｂは
【００３１】
【化１３】
であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、アミノ、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
Ｃ１−１２アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
アリールおよび
ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されおり、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式：
【００３２】
【化１４】
のアミノアシル残基または構造式：
【００３３】
【化１５】
の残基よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており、Ａｒは、置換されていないフェニルであるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、メチル、アジド、シアノまたはアミノであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１０は水素、フッ素、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンゾイル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルアミノスルホニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルは置換されていないか、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルよりなる群から選ばれる１個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、水素、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれる１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、フェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３４】
式Ｉの化合物は宿主内で、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターである対応するリボヌクレオシド５’−三リン酸へと代謝される。式Ｉの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。特に、それらはＨＣＶ感染の治療に有用である。
【００３５】
本発明の化合物の実施形態の１つにおいては、Ｂは構造式：
【００３６】
【化１６】
のプリン塩基である。この実施形態のクラスにおいては、ＹはＮである。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ５はアミノである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、ＹはＣＲ１０である。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１０は水素またはフルオロであり、Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ５はアミノである。
【００３７】
もう１つの実施形態においては、Ｂは構造式：
【００３８】
【化１７】
のピリミジン塩基である。この第２の実施形態のクラスにおいては、Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアミノである。
【００３９】
本発明の化合物の第３の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていないフェニルまたはナフチルであるか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである。この実施形態のクラスにおいては、Ｒ２は、置換されていないフェニルであるか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４０】
本発明の化合物の第４の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていないＣ１−６アルキルであるか、または独立して、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４１】
本発明の化合物の第５の実施形態においては、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、ここで、フェニルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されており、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは置換されていないか、または独立して、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されている。
【００４２】
本発明の化合物の第６の実施形態においては、Ｒ１は水素またはフルオロである。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ１は水素である。
【００４３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体またはプロドラッグとして有用な構造式Ｉの本発明の化合物の例示的な具体例（限定的なものではない）を以下に示す。
【００４４】
【化１８】
およびそれらの医薬上許容される塩。
【００４５】
本発明の１つの実施形態においては、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼのインヒビターの前駆体もしくはプロドラッグとして、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製のインヒビターの前駆体もしくはプロドラッグとして、および／またはプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスはフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）またはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルスはライノウイルス、ポリオウイルスまたはＡ型肝炎ウイルスである。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、バンジウイルスおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）よりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害方法および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療方法（それを要する哺乳動物におけるもの）であって、構造式Ｉの化合物の治療的有効量を該哺乳動物投与することを含む方法に関する。
【００４７】
本発明のこの態様の１つの実施形態においては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼである。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスポリメラーゼまたはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスポリメラーゼである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルスポリメラーゼはライノウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼまたはＡ型肝炎ウイルスポリメラーゼである。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼは、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、黄熱ウイルスポリメラーゼ、デングウイルスポリメラーゼ、ウエストナイルウイルスポリメラーゼ、日本脳炎ウイルスポリメラーゼ、バンジウイルスポリメラーゼおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）ポリメラーゼよりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼである。
【００４８】
本発明のこの態様の第２の実施形態においては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製はプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製である。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製はフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス複製またはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス複製である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルス複製はライノウイルス複製、ポリオウイルス複製またはＡ型肝炎ウイルス複製である。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス複製は、Ｃ型肝炎ウイルス複製、黄熱ウイルス複製、デングウイルス複製、ウエストナイルウイルス複製、日本脳炎ウイルス複製、バンジウイルス複製およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）複製よりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス複製はＣ型肝炎ウイルス複製である。
【００４９】
本発明のこの態様の第３の実施形態においては、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染はプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染である。この実施形態の１つのクラスにおいては、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染はフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染またはピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ピコルナウイルス科ウイルス感染はライノウイルス感染、ポリオウイルス感染またはＡ型肝炎ウイルス感染である。このクラスの第２のサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染、黄熱ウイルス感染、デングウイルス感染、ウエストナイルウイルス感染、日本脳炎ウイルス感染、バンジウイルス感染およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）感染よりなる群から選ばれる。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フラビウイルス科ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【００５０】
特定の作用メカニズムに限定されるものではないが、本発明の式Ｉのリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、ＨＣＶ感染性の主要器官である肝臓への抗ＨＣＶリボヌクレオシド２’，３’−ジオールの標的化運搬を示す。ヌクレオシド化合物での抗ＨＣＶ療法の目標は依然として、肝臓への選択的運搬であり、肝臓において、該ヌクレオシド化合物はＨＣＶポリメラーゼのインヒビター、すなわち、ヌクレオシド５’−三リン酸誘導体へ変換されうる。本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、親リボヌクレオシドに比べて改善された薬物動態学的特性、例えば、改善された経口バイオアベイラビリティを示す。肝臓に入ると、該環状アセタールはシトクロムＰ４５０酵素複合体、特にアイソザイムシトクロムＣＹＰ３Ａ４（これは主として肝臓において発現される）により選択的に酸化されうる。該酸化はＮＡＤＰＨ依存的過程である。該親リボヌクレオシドは肝臓においてリボヌクレオシドキナーゼにより、生物学的に活性なリボヌクレオシド５’−三リン酸へ変換され、これは、該環状アセタールの経口または非経口投与の後、宿主の肝臓において検出されうる。この非限定的なメカニズムに関する証拠は、以下のスキームに示す酸化／加水分解／三リン酸化過程の副産物ＩＩからＶの分析により示される。
【００５１】
【化１９】
【００５２】
本出願の全体にわたり、以下の用語は、示されている意義を有する。
「アルキル」、ならびに接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルキルチオは、炭素鎖が特に定義されていない限り直鎖状または分枝状およびそれらの組合せでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。特記されている炭素原子数が許容される場合（例えば、Ｃ３−１０）には、アルキルなる語は、シクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と組合された直鎖状または分枝状アルキル鎖の組合せをも含む。
【００５３】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特記された数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。シクロアルキル基は一般に、特に示されていない限り単環式である。シクロアルキル基は、特に示されていない限り飽和基である。
【００５４】
「アルケニル」なる語は、２から６個またはこの範囲内の任意の数の総炭素原子数の直鎖状または分枝状アルケン（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）を意味する。
【００５５】
「アルキニル」なる語は、２から６個またはこの範囲内の任意の数の総炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキン（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなど）を意味する。
【００５６】
「アルコキシ」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルコキシ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を意味する。
【００５７】
「アルキルチオ」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルチオ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を意味する。
【００５８】
「アルキルアミノ」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルアミノ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］を意味する。
【００５９】
「アルキルスルホニル」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を意味する。
【００６０】
「アルキルオキシカルボニル」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状または分枝状エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を意味する。
【００６１】
「アルキルカルボニル」なる語は、特記されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルキルカルボニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖状または分枝状アルキルアシル基［すなわち、メチルカルボニル（ＭｅＣＯ−）、エチルカルボニルまたはブチルカルボニル］を意味する。
【００６２】
「アリール」なる語は、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香環系を意味する。好ましいアリールは単環式または二環式６から１０員芳香環系である。フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６３】
「アリールカルボニル」なる語は、フェニルカルボニル［ＰｈＣ（Ｃ＝）］およびナフチルカルボニル［Ｎａｐｈ（Ｃ＝Ｏ）］を意味する。
【００６４】
「アリールオキシカルボニル」なる語は、フェニルオキシカルボニル［ＰｈＯＣ（＝Ｏ）−］およびナフチルオキシカルボニル［ＮａｐｈＯ（Ｃ＝Ｏ）−］を意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」なる語は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキルおよび芳香族ではない複素環に縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが含まれる。ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの場合、１から３個の環を形成する３から１５個の原子を含有する環および環系が含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリールカルボニル」なる語は、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」と同意義を有するヘテロアリールＣ（＝Ｏ）−残基を意味する。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」なる語は、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」と同意義を有するヘテロアリールＯＣ（＝Ｏ）−残基を意味する。
【００６８】
「ハロゲン」なる語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むと意図される。
【００６９】
「ホスホリル」なる語は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。
【００７０】
「ジホスホリル」なる語は、構造：
【００７１】
【化２０】
を有する基を意味する。
【００７２】
「トリホスホリル」なる語は、構造
【００７３】
【化２１】
を有する基を意味する。
【００７４】
「置換」なる語は、挙げられている置換基による複数の置換度を含むとみなされるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、該置換化合物は、独立して、開示または特許請求されている置換基部分の１以上により単数または複数個、置換されうる。
【００７５】
Ｒ３のアミノアシル残基実施形態におけるＲ１１が
【００７６】
【化２２】
において水素以外である場合、該アミノアシル残基は不斉中心を含有し、個々のＲ−およびＳ−立体異性体ならびにＲＳ−ジアステレオ異性体混合物を含むと意図される。
【００７７】
Ｒ３が構造式：
【００７８】
【化２３】
の残基である本発明の化合物の１つの実施形態においては、Ａｒは、置換されていないフェニルである。
【００７９】
本発明の化合物の第２の実施形態においては、Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、２−メチル−１−プロピル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、３−グアニジノ−１−プロピル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニル、４−ヒドロキシベンジルおよび１Ｈ−インドール−３−イルメチルよりなる群から選ばれる。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである。
【００８０】
本発明の化合物の第３の実施形態においては、Ｒ１４はＣ１−６アルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはベンジルである。この実施形態のクラスにおいては、Ｒ１４はメチルである。
【００８１】
本発明の化合物の第４の実施形態においては、Ｒ３は、Ｒ１３が結合している立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素中心において、示されている立体配置を有する以下の構造式の残基である。
【００８２】
【化２４】
【００８３】
本発明の化合物のこの第４の実施形態の１つのクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないフェニルであり、Ｒ１３はメチルまたはベンジルであり、Ｒ１４はメチルである。
【００８４】
「医薬組成物」におけるような「組成物」なる語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分とを含む産物、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、あるいは１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の産物を包含すると意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体とを混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００８５】
化合物の「投与」および化合物を「投与する」なる語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、それを要する個体に供給することを意味すると理解されるべきである。
【００８６】
本発明のもう１つの態様は、ＨＣＶ感染の治療に有用な１以上の物質と組合された本発明の化合物を使用する、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法またはＨＣＶ感染の治療方法に関する。ＨＣＶに対して活性であるそのような物質には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α（ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、ならびにペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファコン−１）および精製インターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ａｍｇｅｎの組換えインターフェロンは商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンに類似した免疫調節活性を示している、リバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、ＷＯ ０１／６０３７９（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）に開示されているリバビリンの類似体を代表するものである。本発明の方法においては、該組合せの個々の成分は、治療の経過中の異なる時点で別々に、あるいは分割された又は単一の組合せ形態で同時に投与されうる。したがって、本発明は同時または連続的な治療の全てのそのような計画を含むと理解されるべきであり、「投与」なる語は、それに相応して解釈されるべきである。ＨＣＶ感染の治療に有用な他の物質との本発明の化合物の組合せの範囲は、原則として、ＨＣＶ感染の治療のための任意の医薬組成物との任意の組合せを含むと理解されるであろう。本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ＨＣＶに対して活性な第２の治療用物質と組合せて使用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合の用量と同一または異なりうる。
【００８７】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物はまた、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼのインヒビターである物質と組合せて投与されうる。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須のウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの、基質に基づくインヒビターおよび基質に基づかないインヒビターの両方が、ＷＯ ９８／２２４９６、ＷＯ ９８／４６６３０、ＷＯ ９９／０７７３３、ＷＯ ９９／０７７３４、ＷＯ ９９／３８８８８、ＷＯ ９９／５０２３０、ＷＯ ９９／６４４４２、ＷＯ ００／０９５４３、ＷＯ ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ ０２／４８１１６、ＷＯ ０２／４８１７２、ＷＯ ０５／０３７２１４および米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。ＨＣＶ感染の治療のための及びＨＣＶ複製のインヒビターの開発のための標的としてのＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼが、Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）において考察されている。本発明の化合物と組合せ可能な特異的ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターには、ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ９５０、ＳＣＨ６およびＳＣＨ７が含まれる。
【００８８】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素であるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介して、グアニンヌクレオチドの細胞内プールをモジュレーションすることにより、それらの抗ＨＣＶ効果を発揮しうる。ＩＭＰＤＨはｄｅ ｎｏｖｏグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路上の律速酵素である。リバビリンは細胞内で容易にリン酸化され、該一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨのインヒビターである。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製のインヒビターの発見のためのもう１つの有用な目標となる。したがって、本発明の化合物はまた、ＩＭＰＤＨのインヒビター、例えばＷＯ ９７／４１２１１およびＷＯ ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘに譲渡された）に開示されているＶＸ−４９７、もう１つのＩＭＰＤＨインヒビター、例えばＷＯ ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂに譲渡された）に開示されているもの、またはミコフェノラートモフェチル［Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）を参照されたい］と組合せて投与されうる。
【００８９】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物はまた、抗ウイルス物質であるアマンダジン（１−アミノアダマンタン）［この物質の包括的な説明は、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）を参照されたい］と組合せて投与されうる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染の治療のために、以下の刊行物に開示されている抗ウイルス性２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドと組合されうる：Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許番号３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）；米国特許第６，７７７，３９５号（２００４年８月１７日）；米国特許第６，９１４，０５４号（２００５年７月５日）；国際公開番号ＷＯ ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；ＷＯ ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；ＷＯ ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）；ＷＯ ０２／０５７２８７（２００２年７月２５日）；ＷＯ ０２／０５７４２５（２００２年７月２５日）；ＷＯ ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／００２９９９（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／００３０００（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；米国特許出願公開２００５／０１０７３１２；ＵＳ ２００５／００９０４６３；ＵＳ ２００４／０１４７４６４；およびＵＳ ２００４／００６３６５８（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）。そのような２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドには、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルウリジン、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン；フラノースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応アミノ酸エステル（例えば、３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−Ｃ−メチルシチジン二塩酸塩（バロピシタビン二塩酸またはＮＭ−２８３とも称される）および３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン）、ならびにそれらの５’−リン酸誘導体の、対応する所望により置換されていてもよい環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染の治療のために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば以下の刊行物に開示されているものと組合されうる：米国特許第６，８６４，２４４（２００５年３月８日）；ＷＯ ０２／５１４２５（２００２年７月４日）（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．に譲渡された）；ＷＯ ０１／７９２４６、ＷＯ ０２／３２９２０およびＷＯ ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．に譲渡された）；ＷＯ ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）；ＷＯ ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ ０２／１８４０４（２００２年３月７日）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅに譲渡された）；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）：ＵＳ ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ ２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）；ならびにＷＯ ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）。
【００９２】
１つの実施形態においては、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールと組合せて使用されるヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターは以下の化合物から選ばれる：４’−アジド−シチジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；ならびにそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグ。
【００９３】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶの治療のために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、例えばＷＯ ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．に譲渡された）；ＷＯ ０１／４７８８３（２００１年７月５日）（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に譲渡された）；ＷＯ ０２／０４４２５（２００２年１月１７日）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに譲渡された）；ＷＯ ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ Ｐ． Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｓ．Ｐ．Ａ．に譲渡された）；ＷＯ ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に譲渡された）（それらのそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているもの、およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）と組合されうる。
【００９４】
１つの実施形態においては、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールと組合されうる非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターは以下の化合物から選ばれる：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセタート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウム ビス（トリフルオロアセタート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−α］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−α］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；およびその医薬上許容される塩。
【００９５】
「医薬上許容される」なる語は、該担体、希釈剤または賦形剤が該製剤のその他の成分に適合可能でなければならずその被投与者に有害であってはならないことを意味する。
【００９６】
本発明には、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその類似体および誘導体と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も含まれる。本発明のもう１つの例は、前記の化合物のいずれかと医薬上許容される塩とを組合せることにより製造される医薬組成物である。本発明のもう１つの例は、前記の化合物のいずれかと医薬上許容される担体とを組合せることを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００９７】
本発明には、本発明の化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含む、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼを阻害するのに有用な医薬組成物も含まれる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療に有用な医薬組成物、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法、およびＲＮＡ依存性ウイルス複製、特にＨＣＶ複製の治療方法も本発明に含まれる。また、本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス、特にＨＣＶに対して活性な別の物質の治療的有効量と組合された本発明の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性な物質には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼのインヒビター、インターフェロン−α、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α（ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、ならびにペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α製品が含まれるが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびＨＣＶに対するその活性の考察は、Ｊ．Ｏ．ＳａｕｎｄｅｒｓおよびＳ．Ａ．Ｒａｙｂｕｃｋ，“Ｉｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：２０１−２１０（２０００）を参照されたい。
【００９８】
本発明のもう１つの態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療のための医薬の製造のための、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールならびにその類似体および誘導体ならびにそれらの医薬組成物の使用を提供する。本発明の更にもう１つの態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療のための医薬として使用するための、フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド化合物およびその誘導体ならびにそれらの医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての構造式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含み、また、医薬上許容される担体、場合によっては治療用成分をも含有しうる。
【０１００】
該組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（眼科）、肺（鼻腔内または頬側吸入）または鼻腔内投与に適した組成物が含まれるが、いずれかの与えられた場合に最も適した経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに有効成分の性質に左右される。それらは単位投与形として簡便に提供されることが可能であり、薬学の分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。
【０１０１】
実際の使用においては、構造式Ｉの化合物は有効成分として、通常の薬剤製剤化技術により医薬担体と密接に混合されて組合されうる。該担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）のような、投与に望ましい製剤形態に応じて多種多様な形態をとりうる。経口剤形用の組成物の製造においては、通常の医薬媒体のいずれかが使用されうる。例えば懸濁剤、エリキシル剤および水剤（溶液剤）のような経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが使用されうる。例えば散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤のような経口固体製剤の場合には、担体、例えばデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが使用されうる。固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【０１０２】
錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易性のため、最も有利な経口単位投与形を代表するものであり、それらの場合には明らかに固体医薬担体が使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングされうる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の比率は勿論、様々でありうるが、簡便には該単位の重量の約２％から約６０％でありうる。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。該活性化合物は例えば液滴剤または噴霧剤として鼻腔内にも投与されうる。
【０１０３】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有しうる。投与単位形がカプセル剤である場合、それは、前記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有しうる。
【０１０４】
種々の他の物質が、コーティングとして、または剤形の物理的形態を修飾するために存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはそれらの両方でコーティングされうる。シロップ剤またはエリキシル剤は、該有効成分に加えて、甘味剤としての糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例えばチェリーまたはオレンジの香料を含有しうる。
【０１０５】
構造式Ｉの化合物はまた、非経口的に投与されうる。これらの活性化合物の水剤（溶液剤）または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で製造されうる。分散液（分散剤）はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で製造されうる。保存および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げるための保存剤を含有する。
【０１０６】
注射可能な使用に適した医薬形態には、無菌水性溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液の要時調合用製剤のための無菌散剤が含まれる。いずれの場合も、該形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が確保される程度の流体でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して防護されなければならない。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒でありうる。
【０１０７】
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効量を投与するためには、任意の適当な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内経路などが用いられうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤（分散液）、懸濁剤、水剤（溶液剤）、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、構造式Ｉの化合物は経口投与される。
【０１０８】
ヒトへの経口投与の場合、投与量範囲は分割量で０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態においては、投与量範囲は分割量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重である。もう１つの実施形態においては、投与量範囲は分割量で０．５から２０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者の症状に応じて調節された投与量の、好ましくは１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供される。
【０１０９】
使用される有効成分の有効量は、使用する個々の化合物、投与様式、治療する状態および治療する状態の重症度によって様々となりうる。そのような投与量は当業者により容易に確認されうる。この投与計画は、最適な治療応答が得られるよう調節されうる。
【０１１０】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在しうる。本発明は、以下の構造式ＶＩに示すとおり５員フラノース環に関してβ−Ｄ立体化学配置を有するリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタール、すなわち、５員フラノース環のＣ−１およびＣ−４における置換基がβ立体化学配置（太線により示された「紙面手前」向きの配向）を有するリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを包含すると意図される。
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
特に、本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、以下の構造式ＶＩＩにおいて＊で示された立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素中心において不斉中心を含有する。
【０１１３】
【化２６】
【０１１４】
本発明は、以下の構造式ＶＩＩＩおよびＩＸの両方のジアステレオマーを、純粋な単一のジアステレオマーとして個別に又はそれらの２つのジアステレオマーの種々の混合物として含むと意図される。
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】
本明細書に記載の化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含有し、特に示さない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと意図される。
【０１１７】
本明細書に記載の化合物のいくつかはケト−エノールおよびイミン−エナミン互変異性体のような互変異性体として存在しうる。個々の互変異性体およびその混合物は構造式Ｉの化合物に含まれる。本発明の化合物に含まれると意図されるケト−エノールおよびイミン−エナミン互変異性体の具体例を以下に例示する。
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
構造式Ｉの化合物は、例えば適当な溶媒（例えばメタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物）からの分別晶出により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、それらの個々のジアステレオマーへと分離されうる。
【０１２０】
好都合なことに、光学的に純粋な出発物質または既知立体配置の試薬を使用する立体特異的合成により、構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体が得られうる。
【０１２１】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で投与されうる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬上許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般には、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセタート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩。テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、その適当な医薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導された塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０１２２】
また、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）、リン酸［−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］またはアルコール基の場合、カルボン酸誘導体の医薬上許容されるプロドラッグエステル、例えばメチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルエステル；リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの５’−リン酸誘導体（５’−一リン酸、５’−二リン酸および５’−三リン酸を含む）の医薬上許容されるプロドラッグエステル；リボースＣ５ヒドロキシルのプロドラッグアシル誘導体、例えばＯ−アセタート、Ｏ−マレアートおよびＯ−アミノアシルが使用されうる。徐放性またはプロドラッグ製剤として使用するための、バイオアベイラビリティ、組織分布、溶解度および加水分解特性を修飾するための当技術分野で公知のそれらのエステルおよびアシル基が含まれる。意図される誘導体は、必要な化合物へとインビボで容易に変換される。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」および「投与」なる語は、具体的に開示されている化合物または具体的には開示されていないかもしれないが哺乳動物（ヒト患者を含む）への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物での、記載されているウイルス感染の治療を含むと意図される。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の手法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【０１２３】
本発明の化合物の製造
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールは、ヌクレオシド化学の実施において十分に確立されている以下の合成法に従い製造されうる。また、１，２−ジオールの環状アセタールの製造のための合成法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．１１８−１３５，１９９１に記載されている。
【０１２４】
典型的な方法はスキーム１に記載する。この方法においては、リボヌクレオシド１ａを、適当なプロトン性または非プロトン性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、クロロホルムおよびジクロロメタン中、適当な酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびテトラフルオロホウ酸の存在下、式１ｂのジメチルアセタールと反応させる。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
適用される条件に応じて、リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタール１ｃは、立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）アセタール炭素原子における単一のジアステレオマーの形態またはジアステレオマーの混合物として得られうる。それぞれの純粋なジアステレオマーは分別晶出またはクロマトグラフィー法によっても得られうる。
【０１２７】
スキーム２に示すとおり、本発明のヌクレオシドアセタールは、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ベンゼンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ルイス酸触媒、例えば塩化亜鉛およびホウ素トリフルオリドエテラート、またはプロトン性酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、場合によってはトリアルキルオルトホルマート、例えばトリメチルおよびトリエチルオルトホルマートの存在下、構造式１ａのリボヌクレオシドを式２ａのアルデヒドと反応させることにより製造されうる。該反応は氷温から反応溶媒の還流温度までの温度で行われる。
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
以下の実施例においては、本発明の化合物の製造に用いる条件の具体例を記載する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、該実施例はそのように解釈されるべきである。本発明のこれらの及び他の化合物を製造するために、以下の製造操作の条件および方法の公知の変更が行われうることが、ヌクレオシドおよびヌクレオチド合成の分野の当業者に容易に理解されるであろう。特に示さない限り、すべての温度は摂氏度である。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチルアデノシン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：１７０８（１９９８）に記載の条件に従い製造されたもの］（６．５０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（１５．８ｇ，１１５．５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロベンズアルデヒド（３２．５ｇ，２３１ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間攪拌した。該反応を水酸化ナトリウムの水溶液（１５０ｍＬ，２Ｎ）でクエンチし、粗生成物をクロロホルム（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。９：１のジクロロメタン／メタノールを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を更に精製して、２つのジアステレオマー生成物の混合物（５：１の比）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）：主異性体：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２４，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２３，２Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．４９，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３．４３，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝３．５４，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。副異性体：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２３，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．７２，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．５８，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝３．８９，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）：主異性体：δ＝１５６．１，１５２．８，１４８．９，１３９．１，１３５．４，１３４．３，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１１８．８，１０４．８，１０２．３，９１．３，９０．８，８６．４，８４．４，６１．３，１６．９。
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４としての計算値４０３．１０，実測値４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチルアデノシン（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（４１７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を２５℃で１２時間攪拌した。追加的なプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（４１７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３２ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５０℃まで３時間加熱した。該反応を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。質量誘導性（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ １０μｍ［３０×１００ｍｍ］，アセトニトリル［０．１％ ＴＦＡ］／水［０．１％ ＴＦＡ］勾配）により残渣を更に精製して生成物を透明な油として得た。１Ｈ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝４．４６，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．２０，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝３．５１，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ’＝３．７８，Ｊ”＝１２．１３，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５５，３Ｈ）。１３Ｃ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝１４７．４，１４３．２，１０９．５，９４．４，９１．７，８７．８，８６．８，６２．８，２８．０，１７．４，８．１。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４としての計算値３２１．３３，実測値３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例３
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
２’−Ｃ−メチルアデノシン（２４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（５８１ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２ｍＬ）の懸濁液を６０℃で１２時間攪拌した。該アルデヒドを蒸留により除去した。質量誘導性（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（逆相，Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＤＢ １０μｍ［３０×１００ｍｍ］，アセトニトリル［０．１％ ＴＦＡ］／水［０．１％ ＴＦＡ］勾配）により残渣を精製して純粋な生成物（白色粉末）を２つのジアステレオマーの混合物（４：１の比）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２３，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２４，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．９７，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝３．００，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ’＝３．４３，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ’＝３．４３，Ｊ”＝１２．３５，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。副異性体：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．５７，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝３．００，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ’＝２．７５，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ’＝３．２１，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝１５２．５，１４９．８，１４６．３，１４６．２，１４３．５，１２８．７，１２６．５，１２６．４，１０７．０，１０４．４，９４．２，９３．１，９２．５，８８．６，８６．４，６２．８，６２．６，１７．４。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４としての計算値４３７．３７，実測値４３８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
２’−Ｃ−メチルアデノシンの以下の追加的な２’，３’−環状アセタールを前記の方法に従い製造した。
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの５’−エステル誘導体を、スキーム３に示すとおり及び実施例２４に記載のとおりに製造した。
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】
実施例２４
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】
実施例１の化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（２２μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２５℃で１２時間攪拌した。該溶液を真空中で濃縮し、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色粉末の形態の２つのジアステレオマーの混合物（３：１の比）として得た。１Ｈ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２４，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．３５，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４９，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ’＝１．６０，Ｊ”＝４．５７，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。副異性体：δ＝８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４７，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４７，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．５８，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．５７，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝１７９．６，１５７．４，１５４．２，１４０．８，１３６．９，１３６．５，１２９．７，１２９．６，１２９．５，１０７．４，１０４．７，９２．３，９２．０，８７．９，８３．２，８０．６，６５．０，３９．８，２７．８，２７．６，２７．５，１９．９，１７．５。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４としての計算値４８７．１６，実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの以下の追加的な５’−エステル誘導体を実施例２４に記載の方法に従い製造した。
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】
【表２】
【０１５０】
実施例３９
【０１５１】
【化３８】
【０１５２】
２’−Ｃ−メチルシチジン［Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，１６６：２１９−２３２（１９８７）に記載の条件に従い製造されたもの］（６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（１７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および２−エチルブチルアルデヒド（１ｍＬ）を６０℃で１２時間攪拌した。該反応を水酸化ナトリウムの水溶液（５ｍＬ，２Ｎ）でクエンチし、粗生成物を８５／１５ クロロホルム／イソプロピルアルコール（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。９：１のジクロロメタン／メタノールを溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を更に精製して、所望の生成物を白色粉末の形態の２つのジアステレオマー生成物の３：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５５，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．３５，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．３４，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝３．６６，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ’＝２．９２，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ’＝３．６６，Ｊ”＝１２．３６，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）。副異性体：δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０１，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．８９，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．２６，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ’＝２．５２，Ｊ”＝１２．１３，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：主異性体：δ＝１６７．６，１５８．２，１４３．２，１１０．４，９５．６，９２．０，８６．８，８６．０，６２．５，４５．８，２２．３，２２．０，１９．７，１７．４，１１．８，１１．７。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ４としての計算値３３９．３９，実測値３４０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
２’−Ｃ−メチルシチジンの以下の追加的な２’，３’−環状アセタールを前記の方法に従い製造した。
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
実施例４６
ヌクレオシド５’−三リン酸
構造式Ｖの５’−三リン酸をＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１００：２０４７（２０００）に記載の一般的方法に従い製造した。
【０１５７】
実施例４７
ヌクレオシド５’−三リン酸の精製および純度分析
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）のバッファー系と共に３０×１００ｍｍ Ｍｏｎｏ Ｑカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用するアニオン交換（ＡＸ）クロマトグラフィーにより三リン酸を精製した。溶出勾配は、典型的には、６．５ｍＬ／分での２カラム体積中の４０ｍＭ ＮａＣｌから０．８Ｍ ＮａＣｌまでであった。アニオン交換クロマトグラフィーからの適当な画分を集め、Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×２１ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用する１０ｍｌ／分の流速の逆相（ＲＰ）クロマトグラフィーにより脱塩した。溶出勾配は、一般には、一定濃度の５ｍＭ 酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）中１４分間で１％から９５％までのメタノールであった。
【０１５８】
精製された三リン酸の質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）ＭＳＤ １１００上でオンラインＨＰＬＣ質量分析を用いて決定した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（Ｃ１８（２））（１５０×２ｍｍ、＋３０×２ｍｍガードカラム、粒径３μｍ）をＲＰ ＨＰＬＣに使用した。２０ｍＭ ＴＥＡＡ（酢酸トリエチルアンモニウム）（ｐＨ７）中のアセトニトリルの０から５０％までの直線勾配（１５分）溶出を、負イオン化モードの質量スペクトル検出と連続させて行った。窒素ガスおよび空気式煙霧器を使用してエレクトロスプレーを生成させた。１５０から９００の質量範囲をサンプル採取した。ＨＰ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ分析パッケージを使用して分子質量を測定した。
【０１５９】
精製された三リン酸の純度を分析用ＲＰおよびＡＸ ＨＰＬＣにより測定した。Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ ＬｕｎａまたはＪｕｐｉｔｅｒカラム（２５０×４．６ｍｍ）（粒径５μｍ）を使用するＲＰ ＨＰＬＣを、典型的には、１００ｍＭ ＴＥＡＡ（ｐＨ７）中、２から７０％までのアセトニトリル勾配で１５分間実施した。ＡＸ ＨＰＬＣは１．６×５ｍｍ Ｍｏｎｏ Ｑカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で行った。一定濃度の５０ｍＭ（ｐＨ８）での０から０．４ＭまでのＮａＣｌの勾配を用いて三リン酸を溶出した。該三リン酸の純度は一般には８０％を上回った。
【０１６０】
生物学的アッセイ
Ａ．インビトロ肝リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタール変換スクリーニング
シトクロムＰ４５０混合機能オキシダーゼに必要なＮＡＤＰＨ補因子の存在下または非存在下でラット、イヌまたはヒト肝Ｓ９ホモジネートと共にインキュベートされた場合の本発明のリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールから構造式ＩＶの対応リボヌクレオシドへの変換を評価するために、インビトロアッセイを行った。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝２）からの新鮮な肝臓の約８グラムの断片（カルシウム依存性エステラーゼ−パラオキソナーゼの不可逆性不活性化を防ぐためのＥＤＴＡ非含有バッファー中、３ ｗ／ｖ）をホモジナイズし、遠心分離（１０，０００ｇ、４℃で３０分間）することにより、ラット肝Ｓ９を調製した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準に対するビシンコニニック（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ）（ＢＣＡ）タンパク質アッセイを用いて、上清（Ｓ−９）のタンパク質濃度を推定した。
【０１６１】
１０μＭの濃度の構造式Ｉのリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを、１００ｍＭ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ再生系を伴う）中、４ｍｇ／ｍＬ ラット肝Ｓ９と共に３７℃で６０分間インキュベートした。ＮＡＤＰＨおよびＮＡＤＰＨ再生系の両方の非存在下、４ｍｇ／ｍＬ ラット肝Ｓ９（残留ＮＡＤＰＨを除去するために透析されたもの）の存在下で対照インキュベーションを行った。インキュベーションを２倍容量のアセトニトリル（０．２ ｖ／ｖ％ ギ酸を含有）の添加により停止させ、ボルテックスし、遠心分離した。上清を水で１０倍希釈し、正イオン選択反応モニターモードのＬＣ−ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳにより直接的に分析した。リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールからその対応リボヌクレオシドへの変換を標準に対して定量した。
【０１６２】
Ｂ．インビトロ肝リボヌクレオチド測定
リボヌクレオシドまたはリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールを、比較ヌクレオシドである２’−Ｃ−メチルアデノシンおよび２’−Ｃ−メチルシチジンの５ｍｇ／ｋｇに等しいモルの用量で、経口ガバージュによりラットに投与した。投与後の特定の時点（例えば、３０分、１時間、２時間および５時間）で、動物にイソフルランを投与し、腹腔を開いた。門のサンプル（約２００μＬ）および全身血のサンプル（約５ｍＬ）をそれぞれ門脈または下大静脈から直接的に採取した。動物を深いイソフラン麻酔下に置きなが、液体窒素中で予め冷却されたブラスクランプを使用して肝臓の１から２個の切片をインビボで凍結−クランプした。ついで凍結肝臓切片を、分析まで−７０℃で保存した。選択されたプロドラッグに関する対応トリチウム化放射性トレーサーを投与し、Ｐａｃｋａｒｄ自動酸化装置上での燃焼およびそれに続く液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）の後、全肝臓放射能レベルを測定した。
【０１６３】
凍結肝臓の断片を、３ ｖ／ｗ ７０／３０ メタノール／２０ｍＭ 水性ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡ（ｐＨ７．０）中、氷上でホモジナイズした。マグネシウムをキレート化して、一リン酸、二リン酸および三リン酸の平衡を引き起こす残留アデニル酸キナーゼ活性を最小にするために、ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡの添加が必要であった。ホモジネートを遠心分離し、上清のアリコートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−放射化学的プロファイリング／分析により完全乾燥させ水で還元（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）するか（方法Ａ、後記）、または固相抽出（ＳＰＥ）法により更に純化させた後でＬＣ−ＥＳＩ ＭＳ／ＭＳによる分析に付した（方法Ｂ、後記）。後者の方法を用いて、対応する５’−リン酸化リボヌクレオシドの肝臓レベルを標準に対して直接的に測定した。
【０１６４】
クロマトグラフィー分析法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ １２０Ａ ４．６×２５ｃｍ ＨＰＬＣカラムを１ｍＬ／分の流速で使用して（流量分割：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ ＥＳＩ ＭＳ源へ２００μＬ／分および放射能流動分析装置へ８００μＬ／分）、還元肝臓ホモジネートを分析した。放射能プロファイリングの実施のためにヌクレオチド、ヌクレオシドプロドラッグ、ヌクレオシドおよびプロドラッグ代謝産物を分離するために、以下の勾配法を用いた：０から１５分：０から１５％ 溶媒Ｂ；１５から２５分：１５から９０％ Ｂ；２５から２７分：９０から０％ Ｂ；２７から３０分：１００％ Ａ（ここで、溶媒Ａ＝１０ｍＭ 水性酢酸アンモニウム（ｐＨ未調節）および溶媒Ｂ＝１００％ アセトニトリル）。ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび対応代謝産物の同一性が正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードのＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより確認された。
【０１６５】
クロマトグラフィー分析法Ｂ：
肝臓ホモジネートを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−ＡＷ ３０ｍｇ弱アニオン交換９６ウェルプレートを使用する固相抽出（ＳＰＥ）により純化した。ＳＰＥ後、アナライトを逆相クロマトグラフィー法により分離し、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３０００質量分析装置上で検出した。該分離は、１００％ Ａ：１０ｍＭ 水性酢酸アンモニウム＋０．１％ ジメチルヘキシルアミンから４０％ 溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム＋０．１％ ジメチルヘキシルアミン（９５／５ アセトニトリル／水中）までの溶媒勾配を６分の勾配時間にわたって用おり；ＡＣＥ Ｃ１８カラム（０．２×５ｃｍ）上で行った。流速は０．５ｍＬ／分であった。一リン酸、二リン酸および三リン酸同化産物をＴｕｒｂｏＩｏｎｓｐｒａｙ源においてイオン化し、負イオンモードの選択反応モニタリング（ＳＲＭ）により測定した。ヌクレオチド標準を対照肝臓ホモジネート内に加え、サンプルと同様に加工した。肝臓内の各アナライトの既知濃度に対してピーク面積比（アナライト対内部標準）をプロットすることにより、検量線を得た。未知サンプルにおける各アナライトの濃度を該検量線からの内挿により決定した。
【０１６６】
血液を冷却アセトニトリル（０．２ ｖ／ｖ％ ギ酸を含有する）に直ちに加えて（１：２）、エステラーゼおよび／またはデアミナーゼ活性を不活性化した。このようにして得られた血液サンプルの上清において、リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールレベルおよび／または代謝産物レベルをＬＣ−ＭＳにより測定して、各リボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールの腸吸収および腸分解／代謝の度合の両方を確認した。選択されたリボヌクレオシド２’，３’−環状アセタールに関する対応トリチウム化放射性トレーサーを調製し、Ｐａｃｋａｒｄ自動酸化装置上での燃焼およびそれに続く液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）の後、全血液放射能レベルを測定した。放射化学的プロファイリングでのＬＣ分析も行った。
【０１６７】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）のインヒビターとしての構造式Ｖの５’−三リン酸誘導体の有効性を以下のアッセイにおいて測定した。
【０１６８】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害に関するアッセイ：
ヘテロマーＲＮＡ鋳型上のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の酵素活性を阻害する構造式Ｖの５’−三リン酸誘導体の能力を測定するために、このアッセイを用いた。
【０１６９】
方法：
アッセイバッファー条件：（５０μＬ−合計／反応）
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５
５０μＭ ＥＤＴＡ
５ｍＭ ＤＴＴ
２ｍＭ ＭｇＣｌ２
８０ｍＭ ＫＣｌ
０．４Ｕ／μＬ ＲＮアシン（Ｐｒｏｍｅｇａ，ストックは４０単位／μＬ）
０．７５μｇ ｔ５００（Ｃ型肝炎ゲノムのＮＳ２／３領域からの配列を使用するＴ７ランオフ転写を用いて製造された５００−ｎｔ ＲＮＡ）
１．６μｇの精製Ｃ型肝炎ＮＳ５Ｂ（Ｃ末端切断された２１アミノ酸を有する形態）
１μＭ Ａ、Ｃ、Ｕ、ＧＴＰ（ヌクレオシド三リン酸混合物）
［アルファ−３２Ｐ］−ＧＴＰまたは［アルファ−３３Ｐ］−ＧＴＰ
【０１７０】
リボヌクレオシド三リン酸を１００μＭの最終濃度までの種々の濃度で試験した。
【０１７１】
酵素および鋳型ｔ５００を含有する適当な容量の反応バッファーを調製した。本発明のリボヌクレオシド三リン酸を９６ウェルプレートのウェル内にピペッティングした。放射能標識ＧＴＰを含むヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ、ヌクレオシド三リン酸混合物）を調製し、９６ウェルプレートのウェル内にピペッティングした。該反応を該酵素−鋳型反応溶液の添加により開始させ、室温で１から２時間進行させた。
【０１７２】
該反応を２０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の添加によりクエンチした。該反応バッファーの添加の前に該ＮＴＰに該クエンチ溶液を加えたブランク反応を含めた。
【０１７３】
５０μＬの該クエンチ反応液をＤＥ８１フィルターディスク（Ｗｈａｔｍａｎ）上にスポットし、３０分間乾燥させた。該フィルターを０．３Ｍ ギ酸アンモニウム（ｐＨ８）（１５０ｍＬ）で洗浄した（１ｍＬの洗液中のｃｐｍが１００未満になるまで洗浄した；通常は６回の洗浄）。該フィルターをシンチレーションカウンター内の５ｍＬのシンチレーション流体中で計数した。
【０１７４】
阻害の比率を以下の式により計算した：％阻害＝［１−（試験反応におけるｃｐｍ−ブランクにおけるｃｐｍ）／（対照反応におけるｃｐｍ−ブランクにおけるｃｐｍ）］×１００。
【０１７５】
該ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイにおいて試験した代表的なリボヌクレオシド三リン酸は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０１７６】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、５０ｍｇの実施例１の化合物を十分な微細化ラクトースで製剤化して、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填するための総量５８０から５９０ｍｇを得る。
【０１７７】
本発明はその特定の実施形態に関して記載され例示されているが、それにおいては本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更、修飾および置換が施されうると当業者は理解するであろう。例えば、ＨＣＶ感染の重症度に関する治療されているヒトの応答性における変動の結果として、前記の本明細書中に記載されている好ましい用量以外の有効量が適用可能でありうる。同様に、観察される薬理学的応答は個々の活性化合物、あるいは医薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび用いる投与様式に相応して及びそれに応じて変動しうる。そのような予想される変動または結果における相違は本発明の目的および実施に相応して想定される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は、合理的な範囲で広く解釈されると意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
示されている立体化学配置を有する構造式Ｉ：
【化１】
の化合物またはその医薬上許容される塩
［式中、
Ｂは
【化２】
であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、アミノ、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
Ｃ１−１２アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
アリールおよび
ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されおり、ならびにアリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式：
【化３】
のアミノアシル残基または構造式：
【化４】
の残基よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、ならびにアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており、Ａｒは、置換されていないフェニルであるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、メチル、アジド、シアノまたはアミノであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１０は水素、フッ素、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンゾイル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルアミノスルホニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルは置換されていないか、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルよりなる群から選ばれる１個の置換基で置換されており、ならびにフェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれる１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、ならびにフェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１から３個の置換基で置換されており；および
各Ｒ１５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］。
【請求項２】
Ｂが構造式：
【化５】
のプリン塩基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＹがＮである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ６が水素であり、ならびにＲ５がアミノである、請求項３の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＲ１０である、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ６が水素であり、ならびにＲ５がアミノである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｂが構造式：
【化６】
のピリミジン塩基である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が水素であり、およびＲ７がアミノである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、置換されていないフェニルであるか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、置換されていないＣ１−６アルキルであるか、または独立して、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、ここで、フェニルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルが置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されており、ならびにアルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルが置換されていないか、または独立して、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１２】
【化７】
よりなる群から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項１】
示されている立体化学配置を有する構造式Ｉ：
【化１】
の化合物またはその医薬上許容される塩
［式中、
Ｂは
【化２】
であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、アミノ、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒ２は、
Ｃ１−１２アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
アリールおよび
ヘテロアリール
よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されおり、ならびにアリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式：
【化３】
のアミノアシル残基または構造式：
【化４】
の残基よりなる群から選ばれ、
ここで、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、ならびにアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルは置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から５個の置換基で置換されており、Ａｒは、置換されていないフェニルであるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、メチル、アジド、シアノまたはアミノであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選ばれ；
Ｒ１０は水素、フッ素、シアノ、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンゾイル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０−２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルアミノスルホニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルは置換されていないか、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルよりなる群から選ばれる１個の置換基で置換されており、ならびにフェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選ばれる１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されており、ならびにフェニルおよびベンジルは置換されていないか、または独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１から３個の置換基で置換されており；および
各Ｒ１５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］。
【請求項２】
Ｂが構造式：
【化５】
のプリン塩基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＹがＮである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ６が水素であり、ならびにＲ５がアミノである、請求項３の化合物。
【請求項５】
ＹがＣＲ１０である、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ６が水素であり、ならびにＲ５がアミノである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｂが構造式：
【化６】
のピリミジン塩基である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が水素であり、およびＲ７がアミノである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、置換されていないフェニルであるか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、置換されていないＣ１−６アルキルであるか、または独立して、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、ここで、フェニルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルが置換されていないか、または独立して、Ｒ９から選ばれる１から３個の置換基で置換されており、ならびにアルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルが置換されていないか、または独立して、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選ばれる１から３個の置換基で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１２】
【化７】
よりなる群から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１３５６４（Ｐ２００９−５１３５６４Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６０９１（Ｐ２００８−５２６０９１）
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２１６１０
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０５４９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２１６１０
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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