本発明はケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用な式Iの3-アミノピロリジン誘導体に関する:
【化１】


(式中、Ｒ_１、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｘ、ＹおよびＸは明細書中に定義するとおり)。特に、これら化合物はケモカイン受容体のモジュレーターとして有用であり、特に、CCR2および/またはCCR5受容体のモジュレーターとして有用である。本発明の化合物および組成物はケモカイン受容体、例えば、CCR2および/またはCCR5ケモカイン受容体と結合することが出来、そして、ケモカイン、例えば、CCR2および/またはCCR5、の活性と関連する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、狼瘡、臓器移植拒絶および関節リウマチの治療に有用である。
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少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の相乗作用的な組み合わせを投与することによる、心臓血管性の疾患または状態のための新規の組み合わせ治療を記載する。 （もっと読む）

式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；ＡはＳまたはＯであり；Ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり；Ｒ^２は、Ｂからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ置換されているアリール^１またはｈｅｔ^１を表し、ただし、Ｒ^２がハロで置換されているとき、ハロ以外のＢからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の他の置換基でも置換されており；Ｂは、アリール^２、ｈｅｔ^２、Ｏアリール^２、Ｏｈｅｔ^２、Ｓアリール^２、Ｓｈｅｔ^２、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、アリール^２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルを表し；アリール^２およびｈｅｔ^２基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；ｎは１または２であり、ただし、ｎが１であるとき、ｍは０または１であり、ｎが２であるとき、ｍは０であり、ｍが０である場合、^＊はキラル中心を表し；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、アリール^３、ｈｅｔ^３、アリール^３−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ^３−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール^３、またはｈｅｔ^３基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；アリール、アリール^１、アリール^２、およびアリール^３は、出現するごとに、それぞれ独立にフェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し；ｈｅｔ^１は、アリール基に縮合していてもよい、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族の５または６員複素環を表し；ｈｅｔ、ｈｅｔ^２、およびｈｅｔ^３は、出現するごとに、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよい、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環をそれぞれ独立に表す］。
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本発明は、動物におけるコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するための新規な方法を包含する。詳しくは、このモデルは、脂質の流れおよびリポタンパク質粒子の両者に関係する生物学的プロセスの表現を含んでいる。さらに本発明は、コレステロール代謝のコンピュータ・モデル、コレステロール代謝をシミュレートする方法、およびコレステロール代謝をシミュレートするためのコンピュータ・システムを包含する。脂質の流れに関係する生物学的プロセスは、とりわけ、肝臓組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、リポタンパク質粒子から肝臓組織への脂質の流れ、或るリポタンパク質粒子から同じまたは異なるクラスまたはサブクラスの他のリポタンパク質粒子への脂質の流れ、末梢組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、またはリポタンパク質粒子から末梢組織への脂質の流れに関係し得る。
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本発明により、ＣＲＴｈ２アンタゴニストとしての、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｑ、Ｑおよびｎは明細粗に記載の通りである)、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用が提供される。
【化１】

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本発明は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を有する、式（Ｉ）：


〔式中、Ｒ^１は、水素原子、シアノ基または式ＣＯＯＲ^Ａ（式中、Ｒ^Ａは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）で表される基を、Ｒ^２およびＲ^４は、同一または異なって、各々、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ_１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたＣ_２−６アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基を、Ｒ^３は、式（ａ）：


（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは炭素原子または窒素原子を、Ａｌｋは置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を、Ｒ^Ｂは水素原子またはアシル基を示す。）で表される基を、Ｒ^５は、その４位または３位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される新規ピロール誘導体またはその塩を提供する。また、本発明は、該ピロール誘導体またはその塩を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤も提供する。
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式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｙ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、ここで、前記のシクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、置換されていてもよく、Ａは、ＳまたはＯであり、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、アリールは、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルから独立に選択され、ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む第２の４員、５員または６員の複素環に縮合していてもよい４員、５員または６員の芳香族または非芳香族複素環から独立に選択され、Ｒ^２は、それぞれ置換されていてもよいアリール^１またはｈｅｔ^１であり、アリール^１は、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルまたはインダニルから独立に選択され、ｈｅｔ^１は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、アリール基を含んでもよい５員から１０員の芳香族複素環系であり、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜８アルキルＳＣ_１〜８アルキル、ｈｅｔ^３またはｈｅｔ^３−Ｃ_１〜４アルキルであり、ここで、前記のアルキル、シクロアルキルおよびｈｅｔ^３基はそれぞれ、置換されていてもよく、ｈｅｔ^３は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含み、５員または６員の炭素環基または少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含む４員、５員または６員の第２の複素環に縮合していてもよい４員、５員または６員の非芳香族複素環であるか、Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）_ａ’Ｋであり、ここで、ａ’は、０、１または２であり、Ｋは、式（ｉ）（ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１２、（ＣＨ_２）_ｖまたは結合であり、ａは、１、２、３または４であり、ｂは、１、２または３であり、ｖは、１または２であり、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルであり、この際、隣接する炭素または窒素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、式（ｉｉ）６から１２個の炭素原子を含む炭素環式スピロ基、式（ｉｉｉ）（ここで、ｃは、１、２、３または４であり、ｄは、１、２または３であり、ｅは、１または２であり、Ｒ^３０は、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、この際、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、式（ｉｖ）（ここで、ｆは、０、１、２または３であり、Ｌは、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^４０であり、Ｒ^４０は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルであり、この際、隣接する炭素原子上の１つまたは複数の水素原子対は、その環系が芳香族でなければ、対応する数の二重結合に置き換えられていてもよい）、式（ｖ）（ここで、ｇは、０、１、２または３であり、Ｒ^５０は、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルである）および式（ｖｉ）−ＣＨ（シクロプロパン）_２から選択される基であり、Ｘは、共有結合、−Ｃ_１〜８アルキルまたは−Ｃ_３〜８シクロアルキルであり、ここで、ＸがＣ_３〜８シクロアルキルである場合、Ｒ^２−Ｘは、縮合アリール−シクロアルキル環系を形成することができ、ｎは、１または２であるが、但し、ｎが１である場合、ｍは０または１であり、ｎが２である場合、ｍは０であり、この際、ｍが０である場合には、＊はキラル中心を表す］。
【化１】

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本発明は、Fc受容体に結合し、Fc受容体活性を調節することができ、p電子に富む基で置換されたアリール環の形態のコア親油性基を含む化合物を提供する。本発明はさらに、そのような化合物を用いてFc受容体活性に関係する自己免疫疾患を治療する方法を提供する。(a)FcγRIIa構造の溝に適合する構造特性を有する化合物を提供または設計する段階と、(b)Fc受容体上の活性の調節について化合物をスクリーニングする段階とを含むFc受容体活性を調節する化合物を得る方法も提供する。 （もっと読む）

本発明は、薬理学的活性を有する新規なインデニル誘導体、それらを調製するための方法、それらを含む組成物、ならびに神経学的障害および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。 （もっと読む）

【課題】
本発明の目的は、アレルギーによる目の炎症、ドライアイ、強い紫外線の照射、化学薬品や挨、砂などの異物の侵入、コンタクトレンズの装着、事故やスポーツ及び格闘等の物理的ショック、あるいはこれらの要因が組み合わさることにより生じる角膜の損傷に対して、充分に高い治療効果を有する眼科用組成物を提供することを課題とする。

【解決手段】
本発明者らは、多数の眼疾患者のニーズに応えるべく上記課題を克服するため、角膜損傷の治癒に対して有効な成分の組み合わせについて鋭意研究を重ねた結果、コンドロイチン硫酸ナトリウム、消炎成分、クロモグリク酸ナトリム及び抗ヒスタミン剤を同時に配合した眼科用組成物に、アレルギー症状の緩和効果のほかに優れた角膜創傷治癒効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 （もっと読む）