ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性を有するピロール誘導体
本発明により、ＣＲＴｈ２アンタゴニストとしての、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ｑおよびｎは明細粗に記載の通りである)、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用が提供される。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｑは
【化２】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
【０００３】
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してから選択されＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキル；
ＷはＣ３−Ｃ１５炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環から選択され；
ｍは１−３から選択される整数であり；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物を提供する。
【０００４】
式(Ｉ)において、下記の意味が独立して、集合的にまたは任意の組み合わせで好ましい：
(ｉ) Ｒ１およびＲ２が、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(ii) Ｒ３およびＲ４がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(iii) Ｒ５がシアノであり；
(iv) Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、または−ＳＲ６ｂであり；
(ｖ) Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択され；
(vi) ＷがＣ３−Ｃ１０炭素環式基または１個以上の環酸素原子を有する４−１０員ヘテロ環式基であり；
(vii) ｍが１であり；そして
(viii) ｎが１−４の整数である。
【０００５】
好ましい遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)
【化３】
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を含む。
【０００６】
より好ましい遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ６がＨ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、および−ＳＲ６ｂから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
ＷがＣ６−Ｃ１０芳香族性炭素環式基または芳香環および１個以上の環酸素原子を含む６−１０員ヘテロ環式基であり；そして
ｎが２−３の整数である
式(Ｉａ)の化合物を含む。
【０００７】
他の態様において、本発明は炎症もしくはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、前記のいずれかの態様に記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０００８】
何れかのおよび全ての本発明の態様は、本発明のさらなる態様を記載するために、何らかの他の態様を組み合わせて考慮できることは理解すべきである。さらに、態様の何らかの要素は、他の態様を記載するために、何らかの態様の何らかのおよび全ての他の要素を組み合わせることを意図する。
【０００９】
定義
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換された”は、言及された基が、その前に記載の１個または任意の組み合わせにより１箇所またはそれ以上を置換され得ることを意味する。
【００１０】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくはそれは臭素または塩素またはフッ素である。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、これは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖−ペンチル、直鎖または分枝鎖−ヘキシル、直鎖または分枝鎖−ヘプチルまたは直鎖または分枝鎖−オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１２】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３個から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような環状脂肪族；またはフェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンまたはナフタレントリイルのような芳香族いずれかの単環式基；またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、特にＣ６−Ｃ１０芳香族性炭素環式基、例えば、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンまたはナフタレントリイル基である。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は１−３個の置換基で置換されていてよく、または非置換でよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【００１３】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６個から１５個の環炭素原子を有する二価芳香族基、例えば、フェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基は１−３個の置換基で置換されていてよく、または非置換でよい。好ましい置換基はハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【００１４】
“二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族”は、３個から８個の環炭素原子を有するシクロアルキレン、例えば、何れも１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよいシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレンのような単環式基；またはビシクロヘプチレンまたはビシクロオクチレンのような二環式基を意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン”はＣ３−Ｃ５−シクロアルキレン、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖−ペントキシ、直鎖または分枝鎖−ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖または分枝鎖−オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシである。“Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル”は、少なくとも１個のシアノ基で置換された、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。
【００１８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合した上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。
【００１９】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合した上記で定義のＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニルはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、とりわけトリフルオロメチルスルホニルである。
【００２０】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、上記で定義の通りの、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を各々意味する。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２１】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、同一または異なり得る上記で定義の１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基で各々置換されたアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００２２】
“Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノＣ１−Ｃ８−アルキル”は、各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノにより置換された、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２３】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、および同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合したヒドロキシを意味する。好ましくは、アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルはアミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００２４】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、炭素原子により各々前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したカルボキシを意味する。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを意味する。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００２６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同一でも異なってもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００２７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル”は、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合した、各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノカルボニル。
【００２８】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１０員ヘテロ環式基”は、単環式または二環式、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンゾジオキソールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基は、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソールおよびベンゾフランを含む。４から１０員ヘテロ環式基は非置換でも置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００２９】
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含んでなる”などのその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解される。
【００３０】
式(Ｉ)で示される多くの化合物は、酸付加、特に薬学的に許容される酸付加を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００３１】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に、当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩を形成できる。これらの塩は式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法で製造できる。
【００３２】
不斉炭素原子またはキラル軸が存在する化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体形でまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミまたはジアスレテオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアスレテオマー混合物を包含する。
【００３３】
具体的なとりわけ好ましい式(Ｉ)の化合物は、下記実施例に記載のものを含む。
【００３４】
プロドラッグが薬剤の多くの望まれる性質、例えば溶解性、バイオアベイラビリティ、および製造などを改善することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形で送達できる。故に、本発明は、現在請求している化合物のプロドラッグ、それの送達法およびそれを含む組成物も含むことを意図する。“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、インビボで本発明の活性親薬剤を放出する、何らかの共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が、親化合物に、通常の操作またはインビボのいずれかで開裂されるように、化合物に存在する慣用基を修飾することにより製造する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明プロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、開裂して各々遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する、何らかの基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
“治療的有効量”は、本発明の化合物単独の量、または請求している化合物の組み合わせの量、またはここに記載の炎症性疾患の処置に有効な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【００３６】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、そして下記を含む：
(ａ) 哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が疾患状態の素因があるがまだそれを有していると診断されていないとき、該疾患状態が起こるのを予防する；
(ｂ) 疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させる；および／または
(ｃ) 疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の緩解をもたらす。
【００３７】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)の化合物の合成法であって：
(ｉ)式(II)
【化４】
〔式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そして
残りの全ては上記で定義の通りである。〕
の化合物中のエステル基−ＣＯＯＲ７を開裂し；そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３８】
本方法は、エステル開裂のための既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。
【００３９】
本方法のための出発物質、およびこれらの出発物質の製造のための化合物は新規であり得るか、または既知であり得る；それらは、既知の方法に従ってまたは下記実施例に準じて製造できる。
【００４０】
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(II)
【化５】
〔式中、
Ｑは
【化６】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
【００４１】
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキルから選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ＷはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロ環を形成し；
ｍは１−３から選択される整数であり；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物を提供する。
【００４２】
式(II)の化合物は、既知の方法に従い、または下記実施例もしくはスキーム１に準じて式(Ｉ)の化合物を製造するために使用できる。
【００４３】
式(II)の化合物は、式(III)
【化７】
〔式中、全ての記号は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化８】
〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ７は上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により製造できる。本反応は、アミンとハロアルキルカルボン酸エステルの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および材料のために適当な、ならびに行う変換のために適当な溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には、分子上に存在する官能基が提案される変換に適合すべきであることは理解される。本発明の所望の化合物を得るための、合成工程の順序の変更、または他のものよりも一つの特定の方法スキームを選択する判断が必要である時がある。
【００４５】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基が、当業者には理解される通り必要なときは適当な保護基を伴うそれらの完全な形で、または、当業者に周知の方法によりそれらの最終形態に後に合成される前駆体形で存在できる。本置換基はまた合成手順を通して種々の工程で、または合成手順の完了後にも添加できる。多くの場合、一般に使用される官能基操作を、一つの中間体を他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換するために使用できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くの他の方法である。置換基はまたアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような通常の反応を使用して添加できる。このような操作は当分野で既知であり、多くの参考文献がこのような操作の工程および方法を要約している。例を示すいくつかの参考文献および多くの官能基操作のための有機合成の主要な文献、ならびに有機合成の分野において一般的に使用されている他の変換は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001);Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989);Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al., series editors, Pergamon (1995);Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming, series editors, Pergamon (1991);およびPavri and Trudell, J Org Chem, Vol. 62, No. 8, pp. 2649-2651 (1997)である。
【００４６】
一般に、本特許明細書の範囲内で記載されている化合物は、スキーム１に記載の経路により合成できる。
【００４７】
スキーム１は、ピロールの３位または４位のいずれかに結合したニトリル置換基が存在するときの一般的合成スキームを記載する。例えば、スキーム１において、シンナモニトリル誘導体２は、March, 5th ed., p. 1233に従って、無機塩基、例えば水素化ナトリウム、およびホスホネート誘導体、好ましくはジエチルシアノメチルホスホネートの存在下の、アルデヒド誘導体１の反応から製造できる。シンナモニトリル誘導体２を、次いで(アリールスルホニル)メチルイソシアニド、PavriおよびTrudell (1997), 前掲に従って、例えば、塩基の存在下(ｐ−トルエンスルホニル)メチルイソシアニドと反応させて、ピロール誘導体３を得る。ピロール誘導体３を、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、アルキルハライド、例えばメチル−２−ブロモアセテートでアルキル化させて、化合物４を得る。化合物４を次いで加水分解して、化合物５を得る。
【００４８】
【化９】
【００４９】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【００５０】
一般的条件
ＬＣＭＳは、Waters Xterra MS C18 4.6 x 100 5μMカラムを備えたAgilent 1100 LCシステムで、陰イオンエレクトロスプレーイオン化しながら５−９５％１０mM 水性炭酸水素アンモニウムのアセトニトリル溶液で２.５分、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化しながら５−９５％水 ＋ ０.１％ＴＦＡのアセトニトリルで溶出して記録する。[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ−Ｈ]−はモノアイソトピック分子量を意味する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
下記実施例は、ここに記載の方法を使用して製造された。
【化１０】
Ｒ３＝Ｈ、ただし実施例６７はＲ３＝ＣＨ３
【表２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【表５】
【００５４】
【表６】
【表７】
【００５５】
【表８】
【表９】
【００５６】
【表１０】
【表１１】
【００５７】
【表１２】
【表１３】
【００５８】
【表１４】
【００５９】
実施例１
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ) 氷冷した撹拌しているｔ−ＢｕＯＫ(０.４７１ｇ、４.２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、不活性雰囲気下１５−２０分にわたり、市販の３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリル(０.７９５ｇ、３mmol)およびＴｏｓＭＩＣ(０.７０２ｇ、３.６mmol)の組み合わせのＴＨＦ(１０mL)溶液を添加する。１時間後、氷浴の添加を除き、そして赤褐色懸濁液を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留固体をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、暗褐色ガムを得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０５。
【００６０】
ｂ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；１９.７mg、０.４９４mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.３２９mmol)のＤＭＦを添加する。４５分後、メチル−２−ブロモアセテート(３７.４μL、０.３９５mmol)を添加し、反応混合物を１.５時間撹拌し続ける。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルを薄オレンジ色固体として得て、それをさらに特徴付けすることなく次工程に使用する。
【００６１】
ｃ) １Ｍ 水性ＮａＯＨ(８０μL、０.０８mmol)を[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(３０mg、０.０８mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。２時間後、ＤＣＭを添加し、混合物を１０分撹拌する。水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸をオフホワイト色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３６１.３。
【００６２】
実施例２
[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；０.２３ｇ、６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)懸濁液に、不活性雰囲気下ジエチル(シアノメチル)ホスホネート(０.９４mL、６mmol)を滴下する。５０分、０℃の後、３,５−ジクロロベンズアルデヒド(０.８７５ｇ、５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を１０分にわたり０℃で添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−アクリロニトリルをオレンジ色固体として得て、それをさらに特徴付けすることなく次工程に使用する。
【００６３】
ｂ) 氷冷した撹拌しているｔ−ＢｕＯＫ(０.６７３ｇ、６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、不活性雰囲気下、２０−３０分にわたり３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−アクリロニトリル(０.９９ｇ、５mmol)およびＴｏｓＭＩＣ(１.１７ｇ、６mmol)の組み合わせのＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下する。１時間後、氷浴の添加を除き、および反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留固体をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから１：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して、４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；[Ｍ−Ｈ]− ２３５／２３７。
【００６４】
ｃ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；２４.３mg、０.６３３mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.４２２mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。４５分後、メチル−２−ブロモアセテート(４８μL、０.５０６mmol)を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続ける。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルをオレンジ色固体として得て、それをさらに特徴付けすることなく次工程に使用する。
【００６５】
ｄ) １Ｍ 水性ＬｉＯＨ(１９４μL、０.１９４mmol)を０℃で、[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(６０mg、０.１９４mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で一晩撹拌する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸を固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ２９３／２９５。
【００６６】
実施例３−２７
これらの実施例、すなわち、[３−シアノ−４−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル)−ピロール−１−イル−酢酸、[３−シアノ−４−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、(３−シアノ−４−フェニル−ピロール−１−イル)酢酸、(３−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸、[３−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４(４−フルオロ−フェニル)−−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−フルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、および[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸を実施例１および２の記載に準じた方法で製造する。
【００６７】
実施例２８
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ) 氷冷した撹拌している１Ｍ ＢＨ３のＴＨＦ(２５mL、２５mmol)溶液に、不活性雰囲気下、１０分にわたり３−メタンスルホニル安息香酸(２ｇ、１０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌するし、次いで０℃に冷却して、その後水(２mL)を添加する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＤＣＭおよびＮａＯＨに分配する。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノールを得る；[Ｍ−Ｈ]− １８５。
【００６８】
ｂ) 塩化オキサリル(１.０５mL、１２mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ(１.９mL、２６.６mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を５分にわたり添加する。反応混合物を２０分撹拌し、次いで(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール(０.９９２ｇ、５.３３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を５分にわたり添加する。反応混合物を１５分撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ(３.７８mL、２７.２mmol)を５分にわたり添加する。氷浴を除去し、水(３０mL)を室温で添加する。反応混合物を１０分撹拌し、次いで有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを薄オレンジ色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− １８３。
【００６９】
ｃ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；０.２３ｇ、６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、ジエチル(シアノメチル)ホスホネート(０.９４mL、６mmol)。５０分、０℃の後、３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(０.９１８ｇ、５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を、１０分にわたり０℃で滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−(３−メタンスルホニルフェニル)−アクリロニトリルオレンジ色粘性固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ２０６。
【００７０】
ｄ) 氷冷した撹拌しているｔ−ＢｕＯＫ(０.６７３ｇ、６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、不活性雰囲気下を２０−３０分にわたり、３−(３−メタンスルホニルフェニル)−アクリロニトリル(１ｇ、５mmol)およびＴｏｓＭＩＣ(１.１７ｇ、６mmol)の組み合わせのＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下する。１時間後氷浴の添加を除き、および反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから１：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの勾配)で精製して、４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；[Ｍ−Ｈ]− ２４５。
【００７１】
ｅ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；４８.８mg、１.２２mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.２ｇ、０.８１４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。１０分、０℃および５０分、室温の後、メチル−２−ブロモアセテート(９２μL、０.９７６mmol)を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続ける。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから７：３ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの勾配)で精製して、[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルを得る；[Ｍ−Ｈ]− ３１７。
【００７２】
ｆ) １Ｍ 水性ＬｉＯＨ(１８９μL、０.１８９mmol)を、０℃で、[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(６０mg、０.１８９mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)陽的に滴下する。反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で５時間撹拌する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸を白色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３０３。
【００７３】
実施例２９
[３−(３−クロロ−５−シアノ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−クロロ−５−(２−シアノ−ビニル)−ベンゾニトリル：
市販の３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル(１ｇ、３.７９mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(１.３９ｇ、３.７９mmol)、酢酸パラジウム(II)(４２.６mg、０.１９mmol)、炭酸カリウム(１.５７ｇ、１１.３mmol)を含む、ＤＭＦ(１０mL)中の反応混合物をアクリロニトリル(０.３７５mL、５.６９mmol)で処理し、Personal Chemistry EmrysTm Optimizer電子レンジで１００℃で５時間加熱する。混合物を水(１００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。合わせた有機層を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られる粗生成物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(ＥｔＯＡｃが０−２０％に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]−
【００７４】
ｂ)[３−(３−クロロ−５−シアノ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリルを３−クロロ−５−(２−シアノ−ビニル)−ベンゾニトリルに代えることにより、実施例１に準じて製造する；(ＭＨ＋ＣＨ３ＣＮ)＋ ３２７。
【００７５】
実施例３０
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
表題化合物を、３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリルを３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(Bioorg Med Chem, Vol. 12, No. 9, pp. 2021-2034(2004)に従い製造)に代えることにより、実施例１に準じて製造する。
【００７６】
実施例３１
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル(実施例３０)(０.０８ｇ、０.０２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ(１mL)を添加し、反応混合物をPersonal Chemistry EmrysTＭ Optimizer電子レンジ中マイクロ波放射を使用して６０℃で３０分加熱する。さらにＲＴで２日間撹拌後、混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ５−６に調整し、生成物をＤＣＭで抽出する(３×３mL)。有機部分を合わせ、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、イソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３８０。
【００７７】
実施例３２
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ジメチルカルバモイル−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ＮＮ−ジメチル−アクリルアミド：
市販の(Ｅ)−３−(３,５−ビストリフルオロメチル)シンナム酸(１.０４ｇ、３.６５mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)溶液に、ＨＯＢｔ(０.５６ｇ、３.６５mmol)、続いてＰＳ−ＣＤＩ(１.２５mmol／ｇ樹脂の５.８５ｇ、７.３１mmol)および２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ(１.８２mL、３.６５mmol)溶液を添加する。反応混合物を、Personal Chemistry EmrysTＭ Optimizer電子レンジ中マイクロ波を使用して１００℃で５分加熱し、次いで濾過し、ＤＣＭ(５mL)、ＭｅＯＨ(５mL)、ＤＣＭ(５mL)、再びＭｅＯＨ(５mL)で濾過する。濾液を真空で濃縮し、得られる粗生成物をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)、水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アクリルアミドを得る；[Ｍ−Ｈ]−
【００７８】
ｂ)[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ジメチルカルバモイル−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリルを３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アクリルアミドに代えることにより、実施例１に準じて製造する。
【００７９】
実施例３３から３６
これらの実施例、すなわち、[３−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３３)、
(３−シアノ−４−ピリジン−３−イル−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例３４)、
３−シアノ−４−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３５)および
(３−ベンゾフラン−２−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例３６)
は実施例２に記載のものに準じた方法で製造する。
【００８０】
実施例３７
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール
冷却(−７８℃)した３−ヨード−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＥＰ６１２７２３)(１ｇ、３.０３mmol)のトルエン(２０mL)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下１.５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ(４.４４mL、６.６７mmol)で５分にわたり滴下して処理する。得られる薄黄色混合物を−７８℃で１時間、次いでＲＴで一晩撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ(７mL)を反応混合物に添加し、これは白色沈殿の形成をもたらす。混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出する。有機部分を合わせ、水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られるオフホワイト色結晶固体を真空下ＲＴで乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
【００８１】
ｂ)３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
アルゴンの不活性雰囲気下、予め４０分撹拌しているＤＭＳＯ(１.１mL、１５.６mmol)およびＤＣＭ(５mL)中の、冷却(−７８℃)した塩化オキサリル(０.６１２mL、７.０２mmol)の溶液に、(−７８℃)した(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(０.９４３ｇ、３.１２mL)のＤＣＭ(５mL)溶液を滴下する。約−７０℃で８時間撹拌後、反応混合物をＥｔ３Ｎ(２.２３mL、１５.９mmol)で処理し、次いで一晩撹拌しながらＲＴに暖める。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下除去して、表題化合物を油状物として得て、それは放置すると固化する。
【００８２】
ｃ)[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、３,５−ジクロロベンズアルデヒドを３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドに代えることにより実施例２に準じて製造する；[Ｍ−Ｈ]− ４１９。
【００８３】
実施例３８
[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(実施例２の中間体)に準じて、３,５−ジクロロベンズアルデヒドを３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(中間体３７ｂ)に代えることにより、製造する。
【００８４】
ｂ)[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.２ｇ、０.４６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を、シアン化銅(０.０４６ｇ、０.５１mmol)、続いて１結晶のシアン化ナトリウム(約４mg)で処理する。アルゴンの不活性雰囲気下、１０５℃で２日間撹拌後、反応混合物をＲＴに冷却させる。精製を、アセトニトリル：水で溶出する質量管理(mass directed)分取ＬＣ−ＭＳを使用して精製し、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３３２。
【００８５】
ｃ)[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ(６６μL、０.０６６mmol)を、冷却(０℃)した[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(２２mg、０.０６６mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。０℃で５分撹拌後、反応混合物をＲＴで２０分撹拌する。ＤＣＭ(４mL)を添加し、混合物をさらに５分撹拌する。水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ＤＣＭで抽出する(２×３mL)。有機相を真空で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃ(１mL)に溶解し、イソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物をオフホワイト色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３１８。
【００８６】
実施例３９
[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)[３−シアノ−４−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体２８ｅ)に準じて、３−メタンスルホニル安息香酸を３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸に代えることにより製造する。
【００８７】
ｂ)[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
[３−シアノ−４−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.８９７ｇ、２.５４mmol)および鉄粉(０.７０９ｇ、１２.７mmol)を含む、乾燥エタノール(３mL)およびＡｃＯＨ(５mL)中の懸濁液を、アルゴンの不活性雰囲気下１３５℃で１時間加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、得られる粗残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、褐色固体を得る。粗生成物を９：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３２２。
【００８８】
ｃ)[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
冷却(０℃)した[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.３９６ｇ、１.２２mmol)の濃ＨＣｌ(１０mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム(０.０８９ｇ、１.２９mmol)の水(０.５mL)溶液で処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をヨウ化カリウム(０.２４４ｇ、１.４７mmol)で処理し、ＲＴで一晩撹拌し続ける。得られる溶液をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機部分を、ｐＨ１２にｐＨが調整されるように、１Ｍ ＮａＯＨで処理する。有機部分を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ４３３。
【００８９】
ｄ)[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.２６３ｇ、０.６０６mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、エタンスルフィン酸ナトリウム(J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442(1989)に従い製造)(０.２８２ｇ、２.４３mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.４６２ｇ、２.４３mmol)で処理する。得られる懸濁液を１２０℃で一晩撹拌し、冷却後、反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(０.６０６mL、０.６０６mmol)で処理する。ＲＴで２日間撹拌後、２Ｍ ＮａＯＨ(０.６０６mL、０.６０６mmol)、続いて水を添加する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。精製を、ＭｅＣＮ：水で溶出する質量管理分取ＬＣ−ＭＳを使用して行い、固体を得て、それを１：１ ＥｔＯＨ：水から再結晶して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３８５。
【００９０】
実施例４０
{３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸の製造
ａ)[３−(３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
冷却(０℃)した[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体３９ｂ)(０.５２７ｇ、１.４９mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)および濃ＨＣｌ(５ml)中の溶液を、亜硝酸ナトリウム(０.１０３ｇ、１.４９mmol)の水(２mL)溶液の滴下により処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ(５０mL)(試薬の製造は下記)の撹拌している溶液に添加する。反応混合物をＲＴに暖め、一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出する。合わせた有機層を水(２×７０mL)、続いて塩水(２００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下除去して、表題化合物を得る。
【００９１】
試薬ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの製造：
報告された方法(E. E. Gilbert, Synthesis, 1-10, p6(1969))に従い、激しくＲＴで撹拌している氷ＡｃＯＨ(１００mL)を、ＳＯ２ガスのバブリングにより処理する。飽和溶液が達成されたら(１００mLあたり約１０ｇ)、溶液をＣｕＣｌ２(４ｇ)の水(５mL)溶液で処理する。得られる混合物を静置して、緑色溶液を得る。
【００９２】
ｂ){３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸
[３−(３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.１６６ｇ、０.４０８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を、ピペリジン(０.０４２mL、０.４８９mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０６９mL、０.４８９mmol)で処理する。ＲＴで４時間撹拌後、１Ｍ ＬｉＯＨ(０.４０８mL、０.４０８mmol)を添加し、反応混合物を２日間撹拌し続ける。水を添加し、次いで反応混合物を相分離カラムに載せ、ＤＣＭで洗浄する。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機部分を真空で濃縮し、ＭｅＣＮ：水で溶出する質量管理分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ４４０。
【００９３】
実施例４１から５０
これらの実施例、すなわち、
{３−シアノ−４−[３−(エチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４１)、
{３−シアノ−４−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４２)、
[３−シアノ−４−(３−ジエチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例４３)、
(３−シアノ−４−{３−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例４４)、
[３−(３−ブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例４５)、
３−シアノ−４−{３−[(２−シアノ−エチル)−メチル−スルファモイル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例４６)、
{３−シアノ−４−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４７)、
(３−シアノ−４−[３−(２,２−ジメチル−プロピルスルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４８)、
{３−[３−(ブチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４９)、
[３−シアノ−４−(３−シクロブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５０)および
[３−シアノ−４−(３−シクロヘキシルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５１)
を、実施例４０に記載の方法に準じて製造する。
【００９４】
実施例５２
３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(実施例２ｃ)に準じて、３,５−ジクロロベンズアルデヒドを３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドに代えて製造する。
【００９５】
ｂ)[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.２２１ｇ、０.６５mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、水(２mL)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(０.４１７ｇ、１.９５mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(６mg、０.０３２５mmol)を添加する。反応混合物を１０−１５℃で３０分、次いでＲＴで４時間撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られる粗生成物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(ＥｔＯＡｃが０−２０％に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３７１。
【００９６】
ｃ)３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ(０.２mL、０.１９３mmol)を、冷却(０℃)した[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(７２mg、０.１９３mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。ＲＴで１０分撹拌後、ＤＣＭ(４mL)を添加し、混合物を５分撹拌する。水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を真空で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ：水で溶出する質量管理分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３５７。
【００９７】
実施例５３
{３−[３−クロロ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸の製造
ａ)[３−(３−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体２８ｅ)に準じて、３−メタンスルホニル安息香酸を３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド(ＷＯ２００５／０３７１９６)に代えることにより製造する。
【００９８】
ｂ)[３−(３−アミノ−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
[３−(３−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.１６ｇ、０.５mmol)のエタノール(１０mL)懸濁液を、塩化スズ(II)(０.５６ｇ、２.５mmol)で処理し、次いで７０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却させ、氷(約２０ｇ)に注ぐ。溶液のｐＨを、５％炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨ７−８に調整し、得られるエマルジョンを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。合わせた有機部分を塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄赤色、油状固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ２８８。
【００９９】
ｃ)(３−[３−クロロ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸
表題化合物を(３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４０)に準じて、[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体３９ｂ)を[３−(３−アミノ−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルに代えることにより製造する。
【０１００】
実施例５４から５９
これらの実施例、すなわち、
{３−[３−クロロ−５−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例５４)、
３−(３−ブチルスルファモイル−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５５)、
{３−[３−クロロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例５６)、
(３−{３−クロロ−５−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例５７)、
[３−(３−クロロ−５−エタンスルホニル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５８)、および
(３−{３−クロロ−５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例５９)
を、実施例５３に記載の方法に準じて製造する。
【０１０１】
実施例６０
(３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸の製造
ａ)(３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸メチルエステル
表題化合物を、[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３９)に準じて、エタンスルフィン酸ナトリウム(J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442(1989)に従い製造)をブタンスルフィン酸ナトリウムに代えて、製造する。
【０１０２】
ｂ)(３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸
１Ｍ 水性ＬｉＯＨ(２７０μL、０.２７０mmol)を、０℃で{３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸メチルエステル(１１６mg、０.２７０mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。反応混合物をＲＴで６時間撹拌する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、黄色粗固体を得て、それを１：１ ＥｔＯＨ：水から再結晶して、表題化合物を白色結晶固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ４１３。
【０１０３】
実施例６１
{３−シアノ−４−[３−(プロパン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸の製造
表題化合物を、実施例６０に準じて、ブタンスルフィン酸ナトリウム(J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442(1989)に従い製造)を、プロパンスルフィン酸ナトリウムに代えることにより、製造する。
【０１０４】
実施例６２
[３−シアノ−４−(４'−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体３９ｄ)(０.３ｇ、０.６９１mmol)の脱気したジオキサン(２mL)溶液を、ＲＴで４−フルオロフェニルボロン酸(０.１０６ｇ、０.７６０mmol)、続いて炭酸ナトリウム(０.１４６ｇ、１.３８mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(０.０３９ｇ、０.０３５mmol)および水(０.３mL)で処理する。反応混合物をPersonal Chemistry EmrysTＭ Optimizer電子レンジ中でマイクロ波を使用して１２０℃で２時間加熱し、次いで水および２Ｍ ＮａＯＨ(２mL)を添加する。水性層を単離し、ＤＣＭで洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。水性をＤＣＭで抽出し、有機部分を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得て、それを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに増加させて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体を得る。生成物のＥｔＯＡｃからの再結晶により、表題化合物を薄ピンク色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３８７。
【０１０５】
実施例６３
(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−クロロ−５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル：
冷却(０℃)した３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)(２.２７ｇ、１２.２mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)および濃ＨＣｌ(２５mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム(０.８４３ｇ、１２.２mmol)の水(２mL)溶液の滴下により処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ(１００mL)(試薬の製造法はここに記載)の撹拌している溶液に添加する。反応混合物をＲＴに暖め、一晩撹拌する。次いで反応混合物を水(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×２００mL)。合わせた有機層を水(２×７０mL)、続いて塩水(２００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０１０６】
ｂ)３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
３−クロロ−５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル(０.４８ｇ、１.７８mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液を、アルゴンの不活性雰囲気下、２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ(１.０７mL、２.１４mmol)溶液、続いてＥｔ３Ｎ(０.３mL、２.１４mmol)で処理する。ＲＴで１.５時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解する。この有機部分を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を油状固体として得て、それは静置により固化する；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２７８。
【０１０７】
ｃ)(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３７)に準じて、３−ヨード−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＥＰ６１２７２３)を３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸メチルエステルに代えることにより製造する。
【０１０８】
実施例６４
[３−シアノ−４−(３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
表題化合物を、(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例６３)に準じて、３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)を３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)に代えることにより製造する。
【０１０９】
実施例６５
(３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸の製造
ａ)３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、３−クロロ−５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル(実施例６３ａ)に準じて、３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)を３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)に代えることにより製造する。
【０１１０】
ｂ)３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.３１ｇ、４.３４mmol)のジオキサン(３０mL)溶液を、亜硫酸ナトリウム(１.０９ｇ、８.６８mmol)および炭酸水素ナトリウム(０.７３ｇ、８.６８mmol)で処理し、８０℃で２時間撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、粗残渣をＤＭＦ(１５mL)にアルゴンの不活性雰囲気下溶解する。得られる黄色懸濁液に、２−ヨードプロパン(０.８７mL、８.６８mmol)をＲＴで滴下する。反応混合物を５分超音波処理し、次いでＲＴで一晩撹拌する。水(７０mL)を反応混合物に添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色固体を得る。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(イソヘキサンから１：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの溶出勾配)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ２９５／３０９。
【０１１１】
ｃ){３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸
表題化合物を(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例６３)に準じて、３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル(実施例６３ｂ)を３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(実施例６５ｂ)に代えることにより製造する。
【０１１２】
実施例６６
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
表題化合物を、{３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例６５)に準じて、２−ヨードプロパンをヨウ化メチルに代えて、製造する。
【０１１３】
実施例６７
２−[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−プロピオン酸の製造
表題化合物を[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例１)に準じて、メチル−２−ブロモアセテートを２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルに代えて、製造する。
【０１１４】
医薬的使用およびアッセイ
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶが、医薬として有用である。特に、本化合物は良好なＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト活性およびを有し、下記アッセイで試験できる。
【０１１５】
濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２アンタゴニストの結合を、ヒトＣＲＴｈ２発現チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２)から調製した膜を使用して決定する。細胞膜を調製するために、ローラーボトル中で培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞を、細胞解離緩衝液(Invitrogen)を使用して回収する。細胞を遠心分離(１６７ｇ、５分)によりペレット化する。細胞ペレットを低張緩衝液(１５mM Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２mM ＭｇＣｌ２、０.３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１個のCompleteＴＭ錠)中で、４℃で３０分インキュベートさせる。４℃で細胞をPolytron(登録商標)(IKA Ultra Turrax T25)を１秒の５バースト使用して均質化する。ホモジェネートを遠心分離する(Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge、４８０００ｇ、３０分、４℃)。懸濁液を廃棄し、膜ペレットを均質化緩衝液(７５mM Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２.５mM ＭｇＣｌ２、０.３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、２５０mM スクロース、１個のCompleteＴＭ錠)に再懸濁する。膜調製物を等分し、８０℃で貯蔵する。タンパク質含量をBradford Protein Assay Dye (Bio Rad)を使用して概算する。
【０１１６】
[３Ｈ]−ＰＧＤ２(１５７Ci／mmol)のＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への結合を、非標識ＰＧＤ２(１μM)の非存在下(全結合)および存在下(非特異的結合)で決定する。過剰の非標識ＰＧＤ２存在下の[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合のｃｐｍ(カウント毎分)を、過剰の非標識ＰＧＤ２非存在下で観察されたものから減算したものが、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ２アンタゴニストはＣＲＴｈ２受容体への結合に関して[３Ｈ]−ＰＧＤ２と結合でき、ｃｍｐ結合の数値の減少により同定される。
【０１１７】
本アッセイをGreiner Ｕ底９６ウェルプレートで、１００μl／ウェルの最終容量で行う。ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイ緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.４)、１mM ＥＤＴＡおよび１０mM ＭｎＣｌ２)中に希釈し、１０μgを各ウェルに添加する。[３Ｈ]−ＰＧＤ２をアッセイ緩衝液中に希釈し、各ウェルに２.５nMの最終濃度で添加する。非特異的結合を決定するために、ＣＲＴｈ２受容体への[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合を、１μMの最終ウェル濃度で非標識ＰＧＤ２を使用して、競合させる。本実験はトリプリケートで、下記の試薬をウェルに添加して行う：
・ 全結合のための２５μL アッセイ緩衝液または
・ 非特異的結合決定のための２５μL ＰＧＤ２
・ ２５μL [３Ｈ]ＰＧＤ２
・ ５０μL 膜
・ ２５μL ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中の試験化合物
【０１１８】
本プレートを、室温でシェーカー上１時間インキュベートし、次いで洗浄緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７.４)を使用してＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収(Tomtec Harvester 9600)する。本プレートを２時間乾燥させ、その後Micro-Scint 20ＴＭ(５０μL)を添加し、TopSeal-SＴＭでシールする。次いで、プレートをPackard Top Count装置を使用してカウントする。次いで、プレートを３Ｈシンチレーションプログラム(１分／ウェル)を用いてPackard Topcount上で読む。
【０１１９】
ＣＲＴｈ２アンタゴニストのＫｉ(阻害に関する解離定数)値を報告する。Ｋｉ値はSigma PlotＴＭソフトウェアを使用して、Cheng-Prussoff方程式
【数１】
〔式中、Ｓは放射リガンドの濃度であり、そしてＫｄは解離定数である。〕
を使用して決定する。
【０１２０】
ＣＲＴＨ２ ｃＡＭＰ機能的アッセイプロトコール
このアッセイはＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞で行う。ｃＡＭＰを、細胞をアデニレート・シクラーゼ・アクティベーターである５μM フォルスコリンを使用して刺激することにより細胞中で産生される。ＰＧＤ２を添加してＣＲＴｈ２受容体を活性化し、これはフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積の減弱をもたらす。可能性のあるＣＲＴｈ２アンタゴニストを、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中のフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２仲介減弱を阻害する能力について試験する。
【０１２１】
用量応答曲線上の各濃度で、試験化合物はＤＭＳＯ(３％vol／vol)含有アッセイ刺激緩衝液(ＨＢＳＳ、５mM ＨＥＰＥＳ、１０μM ＩＢＭＸ±０.１％ヒト血清アルブミン)中に調製し、５μL／ウェルをアッセイプレート(３８４ウェル白色オプティプレート)に添加する。
【０１２２】
組織培養フラスコ中で培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離緩衝液で回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激緩衝液に０.４×１０６／mLの濃度になるよう再懸濁させ、アッセイプレート(１０μL／ウェル)に添加する。
アッセイプレートを室温でシェーカー上１５分インキュベートする。
【０１２３】
アゴニスト(１０nM プロスタグランジンＤ２)および５μM フォルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液中に調製し、アッセイプレート(５μL／ウェル)に添加する。
【０１２４】
加えて、ｃＡＭＰ標準をアッセイ刺激緩衝液中に連続的に希釈し、アッセイプレート上の別々の空のウェルに添加する(２０μL／ウェル)。ｃＡＭＰ標準は、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で産生されたｃＡＭＰの定量を可能にする。
アッセイプレートを室温でシェーカー上６０分インキュベートする。
【０１２５】
細胞溶解緩衝液(溶解緩衝液：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ２Ｏ、５mM ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.１％ヒト血清アルブミン)を、アッセイプレートへの添加６０分前に暗条件下で調製したビーズ混合物(AlphascreenＴＭ抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ０.０６単位／μL、AlphascreenＴＭストレプトアビジン被覆ドナービーズ０.０６単位／μL、ビオチニル化ｃＡＭＰ ０.０６単位／μL、１０μM ＩＢＭＸ含有)に添加する。得られる溶解混合物を、アッセイプレート(４０μL／ウェル)の全ウェルに添加する。
【０１２６】
アッセイプレートをTopseal-SＴＭでシールして、暗所で室温でシェーカー上、４５分インキュベートする。次いでプレートをPackard FusionＴＭ装置を使用してカウントする。
【０１２７】
得られるカウント毎分を、調製したｃＡＭＰ標準曲線の使用によりnM ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中でフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２仲介減弱の５０％阻害に必要なＣＲＴｈ２アンタゴニスト濃度)を、次いでPrismＴＭソフトウェアを使用して決定する。
【０１２８】
上記実施例の化合物は、一般に、濾過結合アッセイで１０μMより低いＫｉ値を有する。例えば、実施例１、２、３、８、１２、１５、１７、２１、２５、４０、４２、４５、５０、５３および６４の化合物は、それぞれ０.０１０、０.０３４、０.２４４、０.１６３、０.１７２、０.１４４、０.０８９、０.０９６、０.０４０、０.００２、０.００６、０.００６、０.００４、０.００２および０.０４２μMのＫｉ値を有する。
【０１２９】
上記実施例の化合物は、一般に、機能的アッセイで１０μMより低いＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１、２、３、８、１２、１５、１７、２１、２５、４０、４２、４５、５０、５３および６４の化合物は、それぞれ０.０２８、０.０５７、０.８４６、０.２５５、０.０６９、０.２８２、０.１６１、０.１４７、０.０２５、０.０１２、０.０１７、０.０１６、０.００９、０.０４６および０.０１４μMのＩＣ５０値を有する。
【０１３０】
遊離形または塩形の、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物、は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に発現されるＧ−タンパク質共役受容体ＣＲＴｈ２のアンタゴニストである。ＰＧＤ２はＣＲＴｈ２の天然リガンドである。故に、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギーおよび炎症状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。
【０１３１】
従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【０１３２】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【０１３３】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(それらに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。
【０１３４】
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
【０１３５】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置にも有用である。
【０１３６】
本発明の薬剤他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。
【０１３７】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、肺血症性ショック；関節リウマチ；骨関節症；増殖性疾患、例えば癌；アテローム性動脈硬化；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病；下痢疾患；虚血／再灌流傷害；糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症；および緑内障のような上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態を含む。
【０１３８】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997)202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931;Cernadas et al (1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al (2002)European Journal of Parmacological 438, 183-188に記載の通りの、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【０１３９】
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の治療の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量もしくは起こり得る副作用を減少する手段として、組み合わせて使用するのに有用である。本発明の薬剤を固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質の前に、同時にまたは後に別々に投与してよい。従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０１４０】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート；またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５およびＷＯ０３／０７２５９２、ＷＯ０４／０３９８２７、ＷＯ０４／０６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０１９９３５、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０４／０６３１６３、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０３／０８６２９４およびＷＯ０４／２６２４８、ＷＯ０４／０７１３８９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば米国特許５,４５１,７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ ３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８(Merck)、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもの；Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ(β)−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態)(本文献は、引用により本明細書に包含する)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１１】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態)を含む。さらなるβ−２−アドレナリン受容体は、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、米国特許２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０４２１６０、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０３／０４２１６４、ＷＯ０３／０９９７６４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３２９２１、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８、ＷＯ０４／０４６０８３、ＷＯ０４／０３３４１２、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３７７７３およびＥＰ１４４０９６６に記載の化合物を含む。
【０１４１】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesiだけでなく、ＷＯ０４／０９６８００、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ０４２４０２１、米国特許５,１７１,７４４、米国特許３,７１４,３５７およびＷＯ０３／３３４９５に記載のものを含む。
【０１４２】
このような併用治療用抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩を含む。
【０１４３】
本発明の薬剤と、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせ剤は、特に、ＣＯＰＤの、またはとりわけ喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせ剤は、例えば、喘息の、またはとりわけＣＯＰＤの処置に使用できる。
【０１４４】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組み合わせ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５とのものである；有用なのは、ＷＯ０２／０２６７２３に記載のもののようなＣＣＲ−３アンタゴニスト、特に４−｛３−[(Ｓ)−４−(３,４−ジクロロベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびＷＯ０３／０７７９０７、ＷＯ０３／００７９３９およびＷＯ０２／１０２７７５に記載のものである。
【０１４５】
また特に有用なのはＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；および米国特許６,１６６,０３７、ＷＯ００／６６５５８およびＷＯ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストである。
【０１４６】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または、例えば炎症性腸疾患において直腸に投与できる。
【０１４７】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤を併用治療剤として含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤(galenic)分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１４８】
本発明はまた炎症またはアレルギー状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、前記の態様のいずれかに記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、炎症またはアレルギー状態の処置または予防法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の活性剤を投与することを含む、方法も提供する。
【０１５０】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１５１】
本発明は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の本発明の薬剤；
(ｂ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；
(ｃ)吸入可能形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む医薬製品；および
(ｄ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む、吸入装置を含む。
【０１５２】
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存してもちろん変化する。一般に、経口投与のための適当な一日量は０.０１〜１００mg／kgの桁である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第一の局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｑは
【化２】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
【０００３】
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してから選択されＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキル；
ＷはＣ３−Ｃ１５炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環から選択され；
ｍは１−３から選択される整数であり；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物を提供する。
【０００４】
式(Ｉ)において、下記の意味が独立して、集合的にまたは任意の組み合わせで好ましい：
(ｉ) Ｒ１およびＲ２が、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(ii) Ｒ３およびＲ４がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(iii) Ｒ５がシアノであり；
(iv) Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、または−ＳＲ６ｂであり；
(ｖ) Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択され；
(vi) ＷがＣ３−Ｃ１０炭素環式基または１個以上の環酸素原子を有する４−１０員ヘテロ環式基であり；
(vii) ｍが１であり；そして
(viii) ｎが１−４の整数である。
【０００５】
好ましい遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)
【化３】
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を含む。
【０００６】
より好ましい遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ６がＨ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、および−ＳＲ６ｂから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
ＷがＣ６−Ｃ１０芳香族性炭素環式基または芳香環および１個以上の環酸素原子を含む６−１０員ヘテロ環式基であり；そして
ｎが２−３の整数である
式(Ｉａ)の化合物を含む。
【０００７】
他の態様において、本発明は炎症もしくはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、前記のいずれかの態様に記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０００８】
何れかのおよび全ての本発明の態様は、本発明のさらなる態様を記載するために、何らかの他の態様を組み合わせて考慮できることは理解すべきである。さらに、態様の何らかの要素は、他の態様を記載するために、何らかの態様の何らかのおよび全ての他の要素を組み合わせることを意図する。
【０００９】
定義
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
ここで使用する“所望により置換された”は、言及された基が、その前に記載の１個または任意の組み合わせにより１箇所またはそれ以上を置換され得ることを意味する。
【００１０】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくはそれは臭素または塩素またはフッ素である。
【００１１】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、これは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖−ペンチル、直鎖または分枝鎖−ヘキシル、直鎖または分枝鎖−ヘプチルまたは直鎖または分枝鎖−オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１２】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３個から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような環状脂肪族；またはフェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンまたはナフタレントリイルのような芳香族いずれかの単環式基；またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、ならびにナフチルを含むビシクロデシルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、特にＣ６−Ｃ１０芳香族性炭素環式基、例えば、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンまたはナフタレントリイル基である。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は１−３個の置換基で置換されていてよく、または非置換でよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【００１３】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基”は、６個から１５個の環炭素原子を有する二価芳香族基、例えば、フェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族基は１−３個の置換基で置換されていてよく、または非置換でよい。好ましい置換基はハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロ環式基を含む。
【００１４】
“二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族”は、３個から８個の環炭素原子を有するシクロアルキレン、例えば、何れも１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよいシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレンのような単環式基；またはビシクロヘプチレンまたはビシクロオクチレンのような二環式基を意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン”はＣ３−Ｃ５−シクロアルキレン、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。
【００１５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖−ペントキシ、直鎖または分枝鎖−ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖または分枝鎖−オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１６】
“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシは、１個、２個または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシである。“Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１７】
“Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル”は、少なくとも１個のシアノ基で置換された、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルである。
【００１８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合した上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。
【００１９】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合した上記で定義のＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニルはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、とりわけトリフルオロメチルスルホニルである。
【００２０】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、上記で定義の通りの、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を各々意味する。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２１】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、同一または異なり得る上記で定義の１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル基で各々置換されたアミノを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００２２】
“Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノＣ１−Ｃ８−アルキル”は、各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノにより置換された、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２３】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、および同じＣ１−Ｃ８−アルキルに酸素原子により結合したヒドロキシを意味する。好ましくは、アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルはアミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００２４】
“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、炭素原子により各々前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したカルボキシを意味する。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、各々、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２５】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”、“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合した各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを意味する。“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００２６】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同一でも異なってもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００２７】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル”は、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合した、各々上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−アミノカルボニルは、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノカルボニル。
【００２８】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４から１０員ヘテロ環式基”は、単環式または二環式、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンゾジオキソールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基は、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソールおよびベンゾフランを含む。４から１０員ヘテロ環式基は非置換でも置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００２９】
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含んでなる”などのその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことは理解される。
【００３０】
式(Ｉ)で示される多くの化合物は、酸付加、特に薬学的に許容される酸付加を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００３１】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に、当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩を形成できる。これらの塩は式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法で製造できる。
【００３２】
不斉炭素原子またはキラル軸が存在する化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体形でまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミまたはジアスレテオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアスレテオマー混合物を包含する。
【００３３】
具体的なとりわけ好ましい式(Ｉ)の化合物は、下記実施例に記載のものを含む。
【００３４】
プロドラッグが薬剤の多くの望まれる性質、例えば溶解性、バイオアベイラビリティ、および製造などを改善することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形で送達できる。故に、本発明は、現在請求している化合物のプロドラッグ、それの送達法およびそれを含む組成物も含むことを意図する。“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、インビボで本発明の活性親薬剤を放出する、何らかの共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が、親化合物に、通常の操作またはインビボのいずれかで開裂されるように、化合物に存在する慣用基を修飾することにより製造する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明プロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、開裂して各々遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する、何らかの基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
“治療的有効量”は、本発明の化合物単独の量、または請求している化合物の組み合わせの量、またはここに記載の炎症性疾患の処置に有効な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【００３６】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、そして下記を含む：
(ａ) 哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が疾患状態の素因があるがまだそれを有していると診断されていないとき、該疾患状態が起こるのを予防する；
(ｂ) 疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させる；および／または
(ｃ) 疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の緩解をもたらす。
【００３７】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)の化合物の合成法であって：
(ｉ)式(II)
【化４】
〔式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そして
残りの全ては上記で定義の通りである。〕
の化合物中のエステル基−ＣＯＯＲ７を開裂し；そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３８】
本方法は、エステル開裂のための既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。
【００３９】
本方法のための出発物質、およびこれらの出発物質の製造のための化合物は新規であり得るか、または既知であり得る；それらは、既知の方法に従ってまたは下記実施例に準じて製造できる。
【００４０】
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(II)
【化５】
〔式中、
Ｑは
【化６】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
【００４１】
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキルから選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ＷはＣ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロ環を形成し；
ｍは１−３から選択される整数であり；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物を提供する。
【００４２】
式(II)の化合物は、既知の方法に従い、または下記実施例もしくはスキーム１に準じて式(Ｉ)の化合物を製造するために使用できる。
【００４３】
式(II)の化合物は、式(III)
【化７】
〔式中、全ての記号は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化８】
〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ７は上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により製造できる。本反応は、アミンとハロアルキルカルボン酸エステルの反応の既知の方法を使用して、または下記実施例に準じて行い得る。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記反応および技術を使用して製造できる。本反応は、用いる試薬および材料のために適当な、ならびに行う変換のために適当な溶媒中で行い得る。有機合成の分野の当業者には、分子上に存在する官能基が提案される変換に適合すべきであることは理解される。本発明の所望の化合物を得るための、合成工程の順序の変更、または他のものよりも一つの特定の方法スキームを選択する判断が必要である時がある。
【００４５】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基が、当業者には理解される通り必要なときは適当な保護基を伴うそれらの完全な形で、または、当業者に周知の方法によりそれらの最終形態に後に合成される前駆体形で存在できる。本置換基はまた合成手順を通して種々の工程で、または合成手順の完了後にも添加できる。多くの場合、一般に使用される官能基操作を、一つの中間体を他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換するために使用できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くの他の方法である。置換基はまたアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような通常の反応を使用して添加できる。このような操作は当分野で既知であり、多くの参考文献がこのような操作の工程および方法を要約している。例を示すいくつかの参考文献および多くの官能基操作のための有機合成の主要な文献、ならびに有機合成の分野において一般的に使用されている他の変換は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001);Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989);Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al., series editors, Pergamon (1995);Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming, series editors, Pergamon (1991);およびPavri and Trudell, J Org Chem, Vol. 62, No. 8, pp. 2649-2651 (1997)である。
【００４６】
一般に、本特許明細書の範囲内で記載されている化合物は、スキーム１に記載の経路により合成できる。
【００４７】
スキーム１は、ピロールの３位または４位のいずれかに結合したニトリル置換基が存在するときの一般的合成スキームを記載する。例えば、スキーム１において、シンナモニトリル誘導体２は、March, 5th ed., p. 1233に従って、無機塩基、例えば水素化ナトリウム、およびホスホネート誘導体、好ましくはジエチルシアノメチルホスホネートの存在下の、アルデヒド誘導体１の反応から製造できる。シンナモニトリル誘導体２を、次いで(アリールスルホニル)メチルイソシアニド、PavriおよびTrudell (1997), 前掲に従って、例えば、塩基の存在下(ｐ−トルエンスルホニル)メチルイソシアニドと反応させて、ピロール誘導体３を得る。ピロール誘導体３を、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、アルキルハライド、例えばメチル−２−ブロモアセテートでアルキル化させて、化合物４を得る。化合物４を次いで加水分解して、化合物５を得る。
【００４８】
【化９】
【００４９】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【００５０】
一般的条件
ＬＣＭＳは、Waters Xterra MS C18 4.6 x 100 5μMカラムを備えたAgilent 1100 LCシステムで、陰イオンエレクトロスプレーイオン化しながら５−９５％１０mM 水性炭酸水素アンモニウムのアセトニトリル溶液で２.５分、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化しながら５−９５％水 ＋ ０.１％ＴＦＡのアセトニトリルで溶出して記録する。[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ−Ｈ]−はモノアイソトピック分子量を意味する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
下記実施例は、ここに記載の方法を使用して製造された。
【化１０】
Ｒ３＝Ｈ、ただし実施例６７はＲ３＝ＣＨ３
【表２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【表５】
【００５４】
【表６】
【表７】
【００５５】
【表８】
【表９】
【００５６】
【表１０】
【表１１】
【００５７】
【表１２】
【表１３】
【００５８】
【表１４】
【００５９】
実施例１
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ) 氷冷した撹拌しているｔ−ＢｕＯＫ(０.４７１ｇ、４.２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、不活性雰囲気下１５−２０分にわたり、市販の３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリル(０.７９５ｇ、３mmol)およびＴｏｓＭＩＣ(０.７０２ｇ、３.６mmol)の組み合わせのＴＨＦ(１０mL)溶液を添加する。１時間後、氷浴の添加を除き、そして赤褐色懸濁液を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留固体をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、暗褐色ガムを得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶出)で精製して、４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０５。
【００６０】
ｂ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；１９.７mg、０.４９４mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.３２９mmol)のＤＭＦを添加する。４５分後、メチル−２−ブロモアセテート(３７.４μL、０.３９５mmol)を添加し、反応混合物を１.５時間撹拌し続ける。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルを薄オレンジ色固体として得て、それをさらに特徴付けすることなく次工程に使用する。
【００６１】
ｃ) １Ｍ 水性ＮａＯＨ(８０μL、０.０８mmol)を[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(３０mg、０.０８mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。２時間後、ＤＣＭを添加し、混合物を１０分撹拌する。水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸をオフホワイト色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３６１.３。
【００６２】
実施例２
[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；０.２３ｇ、６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)懸濁液に、不活性雰囲気下ジエチル(シアノメチル)ホスホネート(０.９４mL、６mmol)を滴下する。５０分、０℃の後、３,５−ジクロロベンズアルデヒド(０.８７５ｇ、５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を１０分にわたり０℃で添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−アクリロニトリルをオレンジ色固体として得て、それをさらに特徴付けすることなく次工程に使用する。
【００６３】
ｂ) 氷冷した撹拌しているｔ−ＢｕＯＫ(０.６７３ｇ、６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、不活性雰囲気下、２０−３０分にわたり３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−アクリロニトリル(０.９９ｇ、５mmol)およびＴｏｓＭＩＣ(１.１７ｇ、６mmol)の組み合わせのＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下する。１時間後、氷浴の添加を除き、および反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留固体をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから１：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して、４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；[Ｍ−Ｈ]− ２３５／２３７。
【００６４】
ｃ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；２４.３mg、０.６３３mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.４２２mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。４５分後、メチル−２−ブロモアセテート(４８μL、０.５０６mmol)を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続ける。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルをオレンジ色固体として得て、それをさらに特徴付けすることなく次工程に使用する。
【００６５】
ｄ) １Ｍ 水性ＬｉＯＨ(１９４μL、０.１９４mmol)を０℃で、[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(６０mg、０.１９４mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で一晩撹拌する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸を固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ２９３／２９５。
【００６６】
実施例３−２７
これらの実施例、すなわち、[３−シアノ−４−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル)−ピロール−１−イル−酢酸、[３−シアノ−４−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、(３−シアノ−４−フェニル−ピロール−１−イル)酢酸、(３−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸、[３−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４(４−フルオロ−フェニル)−−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−フルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−(３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸、[３−シアノ−４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸、および[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸を実施例１および２の記載に準じた方法で製造する。
【００６７】
実施例２８
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ) 氷冷した撹拌している１Ｍ ＢＨ３のＴＨＦ(２５mL、２５mmol)溶液に、不活性雰囲気下、１０分にわたり３−メタンスルホニル安息香酸(２ｇ、１０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌するし、次いで０℃に冷却して、その後水(２mL)を添加する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＤＣＭおよびＮａＯＨに分配する。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノールを得る；[Ｍ−Ｈ]− １８５。
【００６８】
ｂ) 塩化オキサリル(１.０５mL、１２mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ(１.９mL、２６.６mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を５分にわたり添加する。反応混合物を２０分撹拌し、次いで(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノール(０.９９２ｇ、５.３３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を５分にわたり添加する。反応混合物を１５分撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ(３.７８mL、２７.２mmol)を５分にわたり添加する。氷浴を除去し、水(３０mL)を室温で添加する。反応混合物を１０分撹拌し、次いで有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを薄オレンジ色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− １８３。
【００６９】
ｃ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；０.２３ｇ、６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、ジエチル(シアノメチル)ホスホネート(０.９４mL、６mmol)。５０分、０℃の後、３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(０.９１８ｇ、５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を、１０分にわたり０℃で滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−(３−メタンスルホニルフェニル)−アクリロニトリルオレンジ色粘性固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ２０６。
【００７０】
ｄ) 氷冷した撹拌しているｔ−ＢｕＯＫ(０.６７３ｇ、６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、不活性雰囲気下を２０−３０分にわたり、３−(３−メタンスルホニルフェニル)−アクリロニトリル(１ｇ、５mmol)およびＴｏｓＭＩＣ(１.１７ｇ、６mmol)の組み合わせのＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下する。１時間後氷浴の添加を除き、および反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから１：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの勾配)で精製して、４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；[Ｍ−Ｈ]− ２４５。
【００７１】
ｅ) 氷冷した撹拌しているＮａＨ(鉱油中６０％分散；４８.８mg、１.２２mmol)のＤＭＦ(３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(０.２ｇ、０.８１４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を滴下する。１０分、０℃および５０分、室温の後、メチル−２−ブロモアセテート(９２μL、０.９７６mmol)を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続ける。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンから７：３ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの勾配)で精製して、[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルを得る；[Ｍ−Ｈ]− ３１７。
【００７２】
ｆ) １Ｍ 水性ＬｉＯＨ(１８９μL、０.１８９mmol)を、０℃で、[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(６０mg、０.１８９mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)陽的に滴下する。反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で５時間撹拌する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸を白色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３０３。
【００７３】
実施例２９
[３−(３−クロロ−５−シアノ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−クロロ−５−(２−シアノ−ビニル)−ベンゾニトリル：
市販の３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル(１ｇ、３.７９mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(１.３９ｇ、３.７９mmol)、酢酸パラジウム(II)(４２.６mg、０.１９mmol)、炭酸カリウム(１.５７ｇ、１１.３mmol)を含む、ＤＭＦ(１０mL)中の反応混合物をアクリロニトリル(０.３７５mL、５.６９mmol)で処理し、Personal Chemistry EmrysTm Optimizer電子レンジで１００℃で５時間加熱する。混合物を水(１００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。合わせた有機層を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られる粗生成物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(ＥｔＯＡｃが０−２０％に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]−
【００７４】
ｂ)[３−(３−クロロ−５−シアノ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリルを３−クロロ−５−(２−シアノ−ビニル)−ベンゾニトリルに代えることにより、実施例１に準じて製造する；(ＭＨ＋ＣＨ３ＣＮ)＋ ３２７。
【００７５】
実施例３０
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
表題化合物を、３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリルを３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(Bioorg Med Chem, Vol. 12, No. 9, pp. 2021-2034(2004)に従い製造)に代えることにより、実施例１に準じて製造する。
【００７６】
実施例３１
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル(実施例３０)(０.０８ｇ、０.０２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に１Ｍ ＮａＯＨ(１mL)を添加し、反応混合物をPersonal Chemistry EmrysTＭ Optimizer電子レンジ中マイクロ波放射を使用して６０℃で３０分加熱する。さらにＲＴで２日間撹拌後、混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ５−６に調整し、生成物をＤＣＭで抽出する(３×３mL)。有機部分を合わせ、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、イソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３８０。
【００７７】
実施例３２
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ジメチルカルバモイル−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ＮＮ−ジメチル−アクリルアミド：
市販の(Ｅ)−３−(３,５−ビストリフルオロメチル)シンナム酸(１.０４ｇ、３.６５mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)溶液に、ＨＯＢｔ(０.５６ｇ、３.６５mmol)、続いてＰＳ−ＣＤＩ(１.２５mmol／ｇ樹脂の５.８５ｇ、７.３１mmol)および２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ(１.８２mL、３.６５mmol)溶液を添加する。反応混合物を、Personal Chemistry EmrysTＭ Optimizer電子レンジ中マイクロ波を使用して１００℃で５分加熱し、次いで濾過し、ＤＣＭ(５mL)、ＭｅＯＨ(５mL)、ＤＣＭ(５mL)、再びＭｅＯＨ(５mL)で濾過する。濾液を真空で濃縮し、得られる粗生成物をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)、水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アクリルアミドを得る；[Ｍ−Ｈ]−
【００７８】
ｂ)[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ジメチルカルバモイル−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、３,５−ビス(トリフルオロメチル)シンナモニトリルを３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アクリルアミドに代えることにより、実施例１に準じて製造する。
【００７９】
実施例３３から３６
これらの実施例、すなわち、[３−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３３)、
(３−シアノ−４−ピリジン−３−イル−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例３４)、
３−シアノ−４−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３５)および
(３−ベンゾフラン−２−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例３６)
は実施例２に記載のものに準じた方法で製造する。
【００８０】
実施例３７
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール
冷却(−７８℃)した３−ヨード−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＥＰ６１２７２３)(１ｇ、３.０３mmol)のトルエン(２０mL)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下１.５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ(４.４４mL、６.６７mmol)で５分にわたり滴下して処理する。得られる薄黄色混合物を−７８℃で１時間、次いでＲＴで一晩撹拌する。１Ｍ ＨＣｌ(７mL)を反応混合物に添加し、これは白色沈殿の形成をもたらす。混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出する。有機部分を合わせ、水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られるオフホワイト色結晶固体を真空下ＲＴで乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
【００８１】
ｂ)３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
アルゴンの不活性雰囲気下、予め４０分撹拌しているＤＭＳＯ(１.１mL、１５.６mmol)およびＤＣＭ(５mL)中の、冷却(−７８℃)した塩化オキサリル(０.６１２mL、７.０２mmol)の溶液に、(−７８℃)した(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(０.９４３ｇ、３.１２mL)のＤＣＭ(５mL)溶液を滴下する。約−７０℃で８時間撹拌後、反応混合物をＥｔ３Ｎ(２.２３mL、１５.９mmol)で処理し、次いで一晩撹拌しながらＲＴに暖める。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下除去して、表題化合物を油状物として得て、それは放置すると固化する。
【００８２】
ｃ)[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、３,５−ジクロロベンズアルデヒドを３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドに代えることにより実施例２に準じて製造する；[Ｍ−Ｈ]− ４１９。
【００８３】
実施例３８
[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(実施例２の中間体)に準じて、３,５−ジクロロベンズアルデヒドを３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(中間体３７ｂ)に代えることにより、製造する。
【００８４】
ｂ)[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.２ｇ、０.４６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を、シアン化銅(０.０４６ｇ、０.５１mmol)、続いて１結晶のシアン化ナトリウム(約４mg)で処理する。アルゴンの不活性雰囲気下、１０５℃で２日間撹拌後、反応混合物をＲＴに冷却させる。精製を、アセトニトリル：水で溶出する質量管理(mass directed)分取ＬＣ−ＭＳを使用して精製し、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３３２。
【００８５】
ｃ)[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ(６６μL、０.０６６mmol)を、冷却(０℃)した[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(２２mg、０.０６６mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。０℃で５分撹拌後、反応混合物をＲＴで２０分撹拌する。ＤＣＭ(４mL)を添加し、混合物をさらに５分撹拌する。水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ＤＣＭで抽出する(２×３mL)。有機相を真空で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃ(１mL)に溶解し、イソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物をオフホワイト色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３１８。
【００８６】
実施例３９
[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)[３−シアノ−４−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体２８ｅ)に準じて、３−メタンスルホニル安息香酸を３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸に代えることにより製造する。
【００８７】
ｂ)[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
[３−シアノ−４−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.８９７ｇ、２.５４mmol)および鉄粉(０.７０９ｇ、１２.７mmol)を含む、乾燥エタノール(３mL)およびＡｃＯＨ(５mL)中の懸濁液を、アルゴンの不活性雰囲気下１３５℃で１時間加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、得られる粗残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、褐色固体を得る。粗生成物を９：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３２２。
【００８８】
ｃ)[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
冷却(０℃)した[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.３９６ｇ、１.２２mmol)の濃ＨＣｌ(１０mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム(０.０８９ｇ、１.２９mmol)の水(０.５mL)溶液で処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をヨウ化カリウム(０.２４４ｇ、１.４７mmol)で処理し、ＲＴで一晩撹拌し続ける。得られる溶液をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機部分を、ｐＨ１２にｐＨが調整されるように、１Ｍ ＮａＯＨで処理する。有機部分を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ４３３。
【００８９】
ｄ)[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.２６３ｇ、０.６０６mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、エタンスルフィン酸ナトリウム(J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442(1989)に従い製造)(０.２８２ｇ、２.４３mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.４６２ｇ、２.４３mmol)で処理する。得られる懸濁液を１２０℃で一晩撹拌し、冷却後、反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(０.６０６mL、０.６０６mmol)で処理する。ＲＴで２日間撹拌後、２Ｍ ＮａＯＨ(０.６０６mL、０.６０６mmol)、続いて水を添加する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。精製を、ＭｅＣＮ：水で溶出する質量管理分取ＬＣ−ＭＳを使用して行い、固体を得て、それを１：１ ＥｔＯＨ：水から再結晶して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３８５。
【００９０】
実施例４０
{３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸の製造
ａ)[３−(３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
冷却(０℃)した[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体３９ｂ)(０.５２７ｇ、１.４９mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)および濃ＨＣｌ(５ml)中の溶液を、亜硝酸ナトリウム(０.１０３ｇ、１.４９mmol)の水(２mL)溶液の滴下により処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ(５０mL)(試薬の製造は下記)の撹拌している溶液に添加する。反応混合物をＲＴに暖め、一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出する。合わせた有機層を水(２×７０mL)、続いて塩水(２００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下除去して、表題化合物を得る。
【００９１】
試薬ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの製造：
報告された方法(E. E. Gilbert, Synthesis, 1-10, p6(1969))に従い、激しくＲＴで撹拌している氷ＡｃＯＨ(１００mL)を、ＳＯ２ガスのバブリングにより処理する。飽和溶液が達成されたら(１００mLあたり約１０ｇ)、溶液をＣｕＣｌ２(４ｇ)の水(５mL)溶液で処理する。得られる混合物を静置して、緑色溶液を得る。
【００９２】
ｂ){３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸
[３−(３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.１６６ｇ、０.４０８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を、ピペリジン(０.０４２mL、０.４８９mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０６９mL、０.４８９mmol)で処理する。ＲＴで４時間撹拌後、１Ｍ ＬｉＯＨ(０.４０８mL、０.４０８mmol)を添加し、反応混合物を２日間撹拌し続ける。水を添加し、次いで反応混合物を相分離カラムに載せ、ＤＣＭで洗浄する。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機部分を真空で濃縮し、ＭｅＣＮ：水で溶出する質量管理分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ４４０。
【００９３】
実施例４１から５０
これらの実施例、すなわち、
{３−シアノ−４−[３−(エチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４１)、
{３−シアノ−４−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４２)、
[３−シアノ−４−(３−ジエチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例４３)、
(３−シアノ−４−{３−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例４４)、
[３−(３−ブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例４５)、
３−シアノ−４−{３−[(２−シアノ−エチル)−メチル−スルファモイル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例４６)、
{３−シアノ−４−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４７)、
(３−シアノ−４−[３−(２,２−ジメチル−プロピルスルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４８)、
{３−[３−(ブチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４９)、
[３−シアノ−４−(３−シクロブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５０)および
[３−シアノ−４−(３−シクロヘキシルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５１)
を、実施例４０に記載の方法に準じて製造する。
【００９４】
実施例５２
３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(実施例２ｃ)に準じて、３,５−ジクロロベンズアルデヒドを３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドに代えて製造する。
【００９５】
ｂ)[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.２２１ｇ、０.６５mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、水(２mL)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(０.４１７ｇ、１.９５mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(６mg、０.０３２５mmol)を添加する。反応混合物を１０−１５℃で３０分、次いでＲＴで４時間撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られる粗生成物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(ＥｔＯＡｃが０−２０％に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３７１。
【００９６】
ｃ)３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸
１Ｍ 水性ＮａＯＨ(０.２mL、０.１９３mmol)を、冷却(０℃)した[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(７２mg、０.１９３mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。ＲＴで１０分撹拌後、ＤＣＭ(４mL)を添加し、混合物を５分撹拌する。水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を真空で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ：水で溶出する質量管理分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ３５７。
【００９７】
実施例５３
{３−[３−クロロ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸の製造
ａ)[３−(３−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
表題化合物を[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体２８ｅ)に準じて、３−メタンスルホニル安息香酸を３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド(ＷＯ２００５／０３７１９６)に代えることにより製造する。
【００９８】
ｂ)[３−(３−アミノ−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル
[３−(３−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(０.１６ｇ、０.５mmol)のエタノール(１０mL)懸濁液を、塩化スズ(II)(０.５６ｇ、２.５mmol)で処理し、次いで７０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却させ、氷(約２０ｇ)に注ぐ。溶液のｐＨを、５％炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨ７−８に調整し、得られるエマルジョンを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。合わせた有機部分を塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄赤色、油状固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ２８８。
【００９９】
ｃ)(３−[３−クロロ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸
表題化合物を(３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例４０)に準じて、[３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体３９ｂ)を[３−(３−アミノ−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステルに代えることにより製造する。
【０１００】
実施例５４から５９
これらの実施例、すなわち、
{３−[３−クロロ−５−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例５４)、
３−(３−ブチルスルファモイル−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５５)、
{３−[３−クロロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸(実施例５６)、
(３−{３−クロロ−５−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例５７)、
[３−(３−クロロ−５−エタンスルホニル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例５８)、および
(３−{３−クロロ−５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例５９)
を、実施例５３に記載の方法に準じて製造する。
【０１０１】
実施例６０
(３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸の製造
ａ)(３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸メチルエステル
表題化合物を、[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３９)に準じて、エタンスルフィン酸ナトリウム(J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442(1989)に従い製造)をブタンスルフィン酸ナトリウムに代えて、製造する。
【０１０２】
ｂ)(３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸
１Ｍ 水性ＬｉＯＨ(２７０μL、０.２７０mmol)を、０℃で{３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸メチルエステル(１１６mg、０.２７０mmol)の１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に滴下する。反応混合物をＲＴで６時間撹拌する。ＤＣＭを添加し、水性層を単離し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を蒸発させて、黄色粗固体を得て、それを１：１ ＥｔＯＨ：水から再結晶して、表題化合物を白色結晶固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ４１３。
【０１０３】
実施例６１
{３−シアノ−４−[３−(プロパン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸の製造
表題化合物を、実施例６０に準じて、ブタンスルフィン酸ナトリウム(J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442(1989)に従い製造)を、プロパンスルフィン酸ナトリウムに代えることにより、製造する。
【０１０４】
実施例６２
[３−シアノ−４−(４'−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸メチルエステル(中間体３９ｄ)(０.３ｇ、０.６９１mmol)の脱気したジオキサン(２mL)溶液を、ＲＴで４−フルオロフェニルボロン酸(０.１０６ｇ、０.７６０mmol)、続いて炭酸ナトリウム(０.１４６ｇ、１.３８mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(０.０３９ｇ、０.０３５mmol)および水(０.３mL)で処理する。反応混合物をPersonal Chemistry EmrysTＭ Optimizer電子レンジ中でマイクロ波を使用して１２０℃で２時間加熱し、次いで水および２Ｍ ＮａＯＨ(２mL)を添加する。水性層を単離し、ＤＣＭで洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。水性をＤＣＭで抽出し、有機部分を水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得て、それを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに増加させて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体を得る。生成物のＥｔＯＡｃからの再結晶により、表題化合物を薄ピンク色固体として得る；[Ｍ−Ｈ]− ３８７。
【０１０５】
実施例６３
(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
ａ)３−クロロ−５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル：
冷却(０℃)した３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)(２.２７ｇ、１２.２mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)および濃ＨＣｌ(２５mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム(０.８４３ｇ、１２.２mmol)の水(２mL)溶液の滴下により処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ(１００mL)(試薬の製造法はここに記載)の撹拌している溶液に添加する。反応混合物をＲＴに暖め、一晩撹拌する。次いで反応混合物を水(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×２００mL)。合わせた有機層を水(２×７０mL)、続いて塩水(２００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０１０６】
ｂ)３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
３−クロロ−５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル(０.４８ｇ、１.７８mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液を、アルゴンの不活性雰囲気下、２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ(１.０７mL、２.１４mmol)溶液、続いてＥｔ３Ｎ(０.３mL、２.１４mmol)で処理する。ＲＴで１.５時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解する。この有機部分を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を油状固体として得て、それは静置により固化する；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２７８。
【０１０７】
ｃ)(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸
表題化合物を、[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例３７)に準じて、３−ヨード−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＥＰ６１２７２３)を３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸メチルエステルに代えることにより製造する。
【０１０８】
実施例６４
[３−シアノ−４−(３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
表題化合物を、(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例６３)に準じて、３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)を３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)に代えることにより製造する。
【０１０９】
実施例６５
(３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸の製造
ａ)３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、３−クロロ−５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル(実施例６３ａ)に準じて、３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)を３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(ＷＯ２００４／０１４３８２)に代えることにより製造する。
【０１１０】
ｂ)３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.３１ｇ、４.３４mmol)のジオキサン(３０mL)溶液を、亜硫酸ナトリウム(１.０９ｇ、８.６８mmol)および炭酸水素ナトリウム(０.７３ｇ、８.６８mmol)で処理し、８０℃で２時間撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、粗残渣をＤＭＦ(１５mL)にアルゴンの不活性雰囲気下溶解する。得られる黄色懸濁液に、２−ヨードプロパン(０.８７mL、８.６８mmol)をＲＴで滴下する。反応混合物を５分超音波処理し、次いでＲＴで一晩撹拌する。水(７０mL)を反応混合物に添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色固体を得る。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(イソヘキサンから１：１ イソヘキサン：ＥｔＯＡｃへの溶出勾配)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ−Ｈ]− ２９５／３０９。
【０１１１】
ｃ){３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸
表題化合物を(３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例６３)に準じて、３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル(実施例６３ｂ)を３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(実施例６５ｂ)に代えることにより製造する。
【０１１２】
実施例６６
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸の製造
表題化合物を、{３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸(実施例６５)に準じて、２−ヨードプロパンをヨウ化メチルに代えて、製造する。
【０１１３】
実施例６７
２−[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−プロピオン酸の製造
表題化合物を[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸(実施例１)に準じて、メチル−２−ブロモアセテートを２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルに代えて、製造する。
【０１１４】
医薬的使用およびアッセイ
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶが、医薬として有用である。特に、本化合物は良好なＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト活性およびを有し、下記アッセイで試験できる。
【０１１５】
濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ２アンタゴニストの結合を、ヒトＣＲＴｈ２発現チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２)から調製した膜を使用して決定する。細胞膜を調製するために、ローラーボトル中で培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞を、細胞解離緩衝液(Invitrogen)を使用して回収する。細胞を遠心分離(１６７ｇ、５分)によりペレット化する。細胞ペレットを低張緩衝液(１５mM Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２mM ＭｇＣｌ２、０.３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１個のCompleteＴＭ錠)中で、４℃で３０分インキュベートさせる。４℃で細胞をPolytron(登録商標)(IKA Ultra Turrax T25)を１秒の５バースト使用して均質化する。ホモジェネートを遠心分離する(Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge、４８０００ｇ、３０分、４℃)。懸濁液を廃棄し、膜ペレットを均質化緩衝液(７５mM Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２.５mM ＭｇＣｌ２、０.３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、２５０mM スクロース、１個のCompleteＴＭ錠)に再懸濁する。膜調製物を等分し、８０℃で貯蔵する。タンパク質含量をBradford Protein Assay Dye (Bio Rad)を使用して概算する。
【０１１６】
[３Ｈ]−ＰＧＤ２(１５７Ci／mmol)のＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜への結合を、非標識ＰＧＤ２(１μM)の非存在下(全結合)および存在下(非特異的結合)で決定する。過剰の非標識ＰＧＤ２存在下の[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合のｃｐｍ(カウント毎分)を、過剰の非標識ＰＧＤ２非存在下で観察されたものから減算したものが、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ２アンタゴニストはＣＲＴｈ２受容体への結合に関して[３Ｈ]−ＰＧＤ２と結合でき、ｃｍｐ結合の数値の減少により同定される。
【０１１７】
本アッセイをGreiner Ｕ底９６ウェルプレートで、１００μl／ウェルの最終容量で行う。ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイ緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.４)、１mM ＥＤＴＡおよび１０mM ＭｎＣｌ２)中に希釈し、１０μgを各ウェルに添加する。[３Ｈ]−ＰＧＤ２をアッセイ緩衝液中に希釈し、各ウェルに２.５nMの最終濃度で添加する。非特異的結合を決定するために、ＣＲＴｈ２受容体への[３Ｈ]−ＰＧＤ２結合を、１μMの最終ウェル濃度で非標識ＰＧＤ２を使用して、競合させる。本実験はトリプリケートで、下記の試薬をウェルに添加して行う：
・ 全結合のための２５μL アッセイ緩衝液または
・ 非特異的結合決定のための２５μL ＰＧＤ２
・ ２５μL [３Ｈ]ＰＧＤ２
・ ５０μL 膜
・ ２５μL ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中の試験化合物
【０１１８】
本プレートを、室温でシェーカー上１時間インキュベートし、次いで洗浄緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７.４)を使用してＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収(Tomtec Harvester 9600)する。本プレートを２時間乾燥させ、その後Micro-Scint 20ＴＭ(５０μL)を添加し、TopSeal-SＴＭでシールする。次いで、プレートをPackard Top Count装置を使用してカウントする。次いで、プレートを３Ｈシンチレーションプログラム(１分／ウェル)を用いてPackard Topcount上で読む。
【０１１９】
ＣＲＴｈ２アンタゴニストのＫｉ(阻害に関する解離定数)値を報告する。Ｋｉ値はSigma PlotＴＭソフトウェアを使用して、Cheng-Prussoff方程式
【数１】
〔式中、Ｓは放射リガンドの濃度であり、そしてＫｄは解離定数である。〕
を使用して決定する。
【０１２０】
ＣＲＴＨ２ ｃＡＭＰ機能的アッセイプロトコール
このアッセイはＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞で行う。ｃＡＭＰを、細胞をアデニレート・シクラーゼ・アクティベーターである５μM フォルスコリンを使用して刺激することにより細胞中で産生される。ＰＧＤ２を添加してＣＲＴｈ２受容体を活性化し、これはフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積の減弱をもたらす。可能性のあるＣＲＴｈ２アンタゴニストを、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中のフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２仲介減弱を阻害する能力について試験する。
【０１２１】
用量応答曲線上の各濃度で、試験化合物はＤＭＳＯ(３％vol／vol)含有アッセイ刺激緩衝液(ＨＢＳＳ、５mM ＨＥＰＥＳ、１０μM ＩＢＭＸ±０.１％ヒト血清アルブミン)中に調製し、５μL／ウェルをアッセイプレート(３８４ウェル白色オプティプレート)に添加する。
【０１２２】
組織培養フラスコ中で培養したＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離緩衝液で回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激緩衝液に０.４×１０６／mLの濃度になるよう再懸濁させ、アッセイプレート(１０μL／ウェル)に添加する。
アッセイプレートを室温でシェーカー上１５分インキュベートする。
【０１２３】
アゴニスト(１０nM プロスタグランジンＤ２)および５μM フォルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液中に調製し、アッセイプレート(５μL／ウェル)に添加する。
【０１２４】
加えて、ｃＡＭＰ標準をアッセイ刺激緩衝液中に連続的に希釈し、アッセイプレート上の別々の空のウェルに添加する(２０μL／ウェル)。ｃＡＭＰ標準は、ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞中で産生されたｃＡＭＰの定量を可能にする。
アッセイプレートを室温でシェーカー上６０分インキュベートする。
【０１２５】
細胞溶解緩衝液(溶解緩衝液：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ２Ｏ、５mM ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.１％ヒト血清アルブミン)を、アッセイプレートへの添加６０分前に暗条件下で調製したビーズ混合物(AlphascreenＴＭ抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ０.０６単位／μL、AlphascreenＴＭストレプトアビジン被覆ドナービーズ０.０６単位／μL、ビオチニル化ｃＡＭＰ ０.０６単位／μL、１０μM ＩＢＭＸ含有)に添加する。得られる溶解混合物を、アッセイプレート(４０μL／ウェル)の全ウェルに添加する。
【０１２６】
アッセイプレートをTopseal-SＴＭでシールして、暗所で室温でシェーカー上、４５分インキュベートする。次いでプレートをPackard FusionＴＭ装置を使用してカウントする。
【０１２７】
得られるカウント毎分を、調製したｃＡＭＰ標準曲線の使用によりnM ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値(ＣＨＯ.Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞中でフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２仲介減弱の５０％阻害に必要なＣＲＴｈ２アンタゴニスト濃度)を、次いでPrismＴＭソフトウェアを使用して決定する。
【０１２８】
上記実施例の化合物は、一般に、濾過結合アッセイで１０μMより低いＫｉ値を有する。例えば、実施例１、２、３、８、１２、１５、１７、２１、２５、４０、４２、４５、５０、５３および６４の化合物は、それぞれ０.０１０、０.０３４、０.２４４、０.１６３、０.１７２、０.１４４、０.０８９、０.０９６、０.０４０、０.００２、０.００６、０.００６、０.００４、０.００２および０.０４２μMのＫｉ値を有する。
【０１２９】
上記実施例の化合物は、一般に、機能的アッセイで１０μMより低いＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１、２、３、８、１２、１５、１７、２１、２５、４０、４２、４５、５０、５３および６４の化合物は、それぞれ０.０２８、０.０５７、０.８４６、０.２５５、０.０６９、０.２８２、０.１６１、０.１４７、０.０２５、０.０１２、０.０１７、０.０１６、０.００９、０.０４６および０.０１４μMのＩＣ５０値を有する。
【０１３０】
遊離形または塩形の、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物、は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に発現されるＧ−タンパク質共役受容体ＣＲＴｈ２のアンタゴニストである。ＰＧＤ２はＣＲＴｈ２の天然リガンドである。故に、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギーおよび炎症状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的または予防的であり得る。
【０１３１】
従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織傷害、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【０１３２】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【０１３３】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(それらに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。
【０１３４】
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
【０１３５】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置にも有用である。
【０１３６】
本発明の薬剤他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。
【０１３７】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、肺血症性ショック；関節リウマチ；骨関節症；増殖性疾患、例えば癌；アテローム性動脈硬化；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病；下痢疾患；虚血／再灌流傷害；糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症；および緑内障のような上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる状態を含む。
【０１３８】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997)202:49-57;Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939;Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931;Cernadas et al (1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8;およびFozard et al (2002)European Journal of Parmacological 438, 183-188に記載の通りの、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【０１３９】
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の治療の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量もしくは起こり得る副作用を減少する手段として、組み合わせて使用するのに有用である。本発明の薬剤を固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質の前に、同時にまたは後に別々に投与してよい。従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０１４０】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート；またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５およびＷＯ０３／０７２５９２、ＷＯ０４／０３９８２７、ＷＯ０４／０６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０１９９３５、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０４／０６３１６３、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０３／０８６２９４およびＷＯ０４／２６２４８、ＷＯ０４／０７１３８９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば米国特許５,４５１,７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ ３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８(Merck)、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもの；Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ(β)−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態)(本文献は、引用により本明細書に包含する)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１１】
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態)を含む。さらなるβ−２−アドレナリン受容体は、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、米国特許２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０４２１６０、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０３／０４２１６４、ＷＯ０３／０９９７６４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３２９２１、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８、ＷＯ０４／０４６０８３、ＷＯ０４／０３３４１２、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３７７７３およびＥＰ１４４０９６６に記載の化合物を含む。
【０１４１】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６(Chiesiだけでなく、ＷＯ０４／０９６８００、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ０４２４０２１、米国特許５,１７１,７４４、米国特許３,７１４,３５７およびＷＯ０３／３３４９５に記載のものを含む。
【０１４２】
このような併用治療用抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩を含む。
【０１４３】
本発明の薬剤と、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせ剤は、特に、ＣＯＰＤの、またはとりわけ喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせ剤は、例えば、喘息の、またはとりわけＣＯＰＤの処置に使用できる。
【０１４４】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組み合わせ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５とのものである；有用なのは、ＷＯ０２／０２６７２３に記載のもののようなＣＣＲ−３アンタゴニスト、特に４−｛３−[(Ｓ)−４−(３,４−ジクロロベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびＷＯ０３／０７７９０７、ＷＯ０３／００７９３９およびＷＯ０２／１０２７７５に記載のものである。
【０１４５】
また特に有用なのはＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；および米国特許６,１６６,０３７、ＷＯ００／６６５５８およびＷＯ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストである。
【０１４６】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または、例えば炎症性腸疾患において直腸に投与できる。
【０１４７】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤を併用治療剤として含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤(galenic)分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１４８】
本発明はまた炎症またはアレルギー状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、前記の態様のいずれかに記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、炎症またはアレルギー状態の処置または予防法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の活性剤を投与することを含む、方法も提供する。
【０１５０】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１５１】
本発明は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の本発明の薬剤；
(ｂ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；
(ｃ)吸入可能形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む医薬製品；および
(ｄ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む、吸入装置を含む。
【０１５２】
本発明の実施に際して用いる式Ｉの化合物の投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存してもちろん変化する。一般に、経口投与のための適当な一日量は０.０１〜１００mg／kgの桁である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｑは
【化２】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキルから選択され；
ＷはＣ３−Ｃ１５炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環から選択され；
ｍは１−３から選択される整数であり；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物。
【請求項２】
記号が独立して、集合的にまたは何らかの組み合わせまたは下位の組み合わせで下記の意味を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物：
(ｉ) Ｒ１およびＲ２が、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(ii) Ｒ３およびＲ４がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(iii) Ｒ５がシアノであり；
(iv) Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、および−ＳＲ６ｂであり；
(ｖ) Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立してから選択されＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ８−ハロアルキル；
(vi) ＷがＣ３−Ｃ１０炭素環式基または１個以上の環酸素原子を有する４−１０員ヘテロ環式基であり；
(vii) ｍが１であり；そして
(viii) ｎが１−４から選択される整数である。
【請求項３】
化合物が式(Ｉａ)
【化３】
の化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がＨであり；そして
Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、および−ＳＲ６ｂであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；そして
ｎが２−３から選択される整数である、
遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル)−ピロール−１−イル−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−シアノ−４−フェニル−ピロール−１−イル)酢酸；
(３−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−フルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２−ｔ(フルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−５−シアノ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−ｌＨ−ピロール−３−カルボン酸；
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ジメチルカルバモイル−ピロール−１−イル]−酢酸[３−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−シアノ−４−ピリジン−３−イル−ピロール−１−イル)−酢酸；
３−シアノ−４−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−ベンゾフラン−２−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(エチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−ジエチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−シアノ−４−{３−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−(３−ブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
３−シアノ−４−{３−[(２−シアノ−エチル)−メチル−スルファモイル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(モルホリン−４スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(２,２−ジメチル−プロピルスルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−[３−(ブチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シクロブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シクロヘキシルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−[３−クロロ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−[３−クロロ−５−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
３−(３−ブチルスルファモイル−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−[３−クロロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
(３−{３−クロロ−５−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−(３−クロロ−５−エタンスルホニル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−{３−クロロ−５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
{３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(プロパン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
[３−シアノ−４−(４'−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；および
２−[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−プロピオン酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＴｈ２受容体が仲介する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症もしくはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の組み合わせ剤。
【請求項１１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
(ｉ)式(II)
【化４】
〔式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そして
残りの全ては上記で定義の通りである。〕
の化合物中のエステル基−ＣＯＯＲ７を開裂し；そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(II)
【化５】
〔式中、
Ｑは
【化６】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキルから選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ＷはＣ３−Ｃ１５炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロ環から選択され；
ｍは１−３の整数であり；そして
ｎは１−４の整数である。〕
の化合物。
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｑは
【化２】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキルから選択され；
ＷはＣ３−Ｃ１５炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環から選択され；
ｍは１−３から選択される整数であり；そして
ｎは１−４から選択される整数である。〕
の化合物。
【請求項２】
記号が独立して、集合的にまたは何らかの組み合わせまたは下位の組み合わせで下記の意味を有する、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物：
(ｉ) Ｒ１およびＲ２が、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(ii) Ｒ３およびＲ４がＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
(iii) Ｒ５がシアノであり；
(iv) Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、および−ＳＲ６ｂであり；
(ｖ) Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立してから選択されＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ８−ハロアルキル；
(vi) ＷがＣ３−Ｃ１０炭素環式基または１個以上の環酸素原子を有する４−１０員ヘテロ環式基であり；
(vii) ｍが１であり；そして
(viii) ｎが１−４から選択される整数である。
【請求項３】
化合物が式(Ｉａ)
【化３】
の化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がＨであり；そして
Ｒ６がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、および−ＳＲ６ｂであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−炭素環式基、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；そして
ｎが２−３から選択される整数である、
遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル)−ピロール−１−イル−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−シアノ−４−フェニル−ピロール−１−イル)酢酸；
(３−ベンゾ[１,３]ジオキソル−４−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−(２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(４−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,５−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２−シアノ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−フルオロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２,６−ジクロロ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(２−ｔ(フルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−(３−クロロ−５−シアノ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
４−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−１−カルボキシメチル−ｌＨ−ピロール−３−カルボン酸；
[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−ジメチルカルバモイル−ピロール−１−イル]−酢酸[３−(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−シアノ−４−ピリジン−３−イル−ピロール−１−イル)−酢酸；
３−シアノ−４−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−ベンゾフラン−２−イル−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(ピペリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(エチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(ピロリジン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−ジエチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−シアノ−４−{３−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−(３−ブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
３−シアノ−４−{３−[(２−シアノ−エチル)−メチル−スルファモイル]−５−トリフルオロメチル−フェニル}−ピロール−１−イル)−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(モルホリン−４スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(２,２−ジメチル−プロピルスルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−[３−(ブチル−メチル−スルファモイル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シクロブチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−シクロヘキシルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
３−シアノ−４−(３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−[３−クロロ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−[３−クロロ−５−(ピロリジン−１−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
３−(３−ブチルスルファモイル−５−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−[３−クロロ−５−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
(３−{３−クロロ−５−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−スルホニル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
[３−(３−クロロ−５−エタンスルホニル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
(３−{３−クロロ−５−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル}−４−シアノ−ピロール−１−イル)−酢酸；
{３−[３−(ブタン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−４−シアノ−ピロール−１−イル}−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(プロパン−１−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
[３−シアノ−４−(４'−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
３−(３−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；
{３−シアノ−４−[３−(プロパン−２−スルホニル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−ピロール−１−イル}−酢酸；
[３−シアノ−４−(３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−１−イル]−酢酸；および
２−[３−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル]−プロピオン酸
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＴｈ２受容体が仲介する疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症もしくはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の組み合わせ剤。
【請求項１１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
(ｉ)式(II)
【化４】
〔式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そして
残りの全ては上記で定義の通りである。〕
の化合物中のエステル基−ＣＯＯＲ７を開裂し；そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を、遊離形または薬学的に許容される塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(II)
【化５】
〔式中、
Ｑは
【化６】
であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって二価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、−ＳＲ６ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ＳＯ２ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ｅＲ６ｆ、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ６ｇＳＯ２Ｒ６ｈ、ＮＲ６ｉ(ＣＯ)Ｒ６ｊ、ＳＯＲ６ｋ、Ｃ６−Ｃ１５芳香族性炭素環式基、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｋ、およびＲ６ｂは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ６ｇおよびＲ６ｉは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ｈおよびＲ６ｊは独立してＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４から１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、ジ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)アミノ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、およびＣ１−Ｃ８−シアノアルキルから選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ＷはＣ３−Ｃ１５炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロ環から選択され；
ｍは１−３の整数であり；そして
ｎは１−４の整数である。〕
の化合物。
【公表番号】特表２００８−５２３１３０（Ｐ２００８−５２３１３０Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４５９１７（Ｐ２００７−５４５９１７）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３２９７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３７６３
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３２９７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３７６３
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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