プリン誘導体の製造方法
【課題】
本発明は、医薬として有用なトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の高品質かつ工業的な製造方法を提供せんとするものである。
【解決手段】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を、水又は加湿した不活性気体で処理することにより、目的化合物の結晶を製造することができる。
本発明は、医薬として有用なトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の高品質かつ工業的な製造方法を提供せんとするものである。
【解決手段】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を、水又は加湿した不活性気体で処理することにより、目的化合物の結晶を製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物（以下、化合物Ｉと略す場合がある）の結晶の新規な製造方法、当該製造方法に有用な新規製造中間体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
国際公開パンフレット：ＷＯ２００４／００２９８６（特許文献１）には、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンが、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用であることが開示されている。当該特許文献の実施例１３に記載された化合物のＦｏｒｍ−Ｃなる結晶形が本発明に係るトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶である。
【特許文献１】国際公開パンフレット：ＷＯ２００４／００２９８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前記特許文献１に開示された製造方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要とされているなど、工業的な製造方法として、好ましくない製造方法である。本発明は、前記特許文献１に開示された製造方法の工業的な製法として不適な点を解消することができる、工業的な製造方法として簡便な、着色物質及び副生成物等の不純物の混入が少ない高品質な当該化合物の結晶の工業的な製造方法を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン（以下、化合物ＩＩＩと略す場合がある）の無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を冷却することにより、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物（以下、化合物ＩＩと略す場合がある）の結晶とし、該化合物ＩＩの結晶を水又は加湿した不活性気体で処理することにより、着色物質及び副生成物等の不純物が除去された高品質な化合物Ｉの結晶を製造できることを見出した。
さらに、新規な化合物ＩＩの結晶は、本発明に係る製造方法の中間体として有用であることも併せて見い出し本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（７）に関するものである。
（１）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を、水又は加湿した不活性気体で処理することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造方法；
（２）加湿した不活性気体が、相対湿度７０％〜８０％に加湿した空気、窒素ガス、ヘリウム又はアルゴンである、（１）の製造方法；
（３）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶；
（４）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を冷却することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の製造方法；
（５）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの塩が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンのマレイン酸塩、フマール酸塩又は酒石酸塩であることを特徴とする（４）の製造方法；
（６）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの溶媒和物が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの水和物、ジメチルアセトアミド和物又はジメチルホルムアミド和物であることを特徴とする（４）の製造方法及び
（７）ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒が、ジメチルスルホキシドとトルエンからなる混合溶媒であることを特徴とする（４）の製造方法。
【０００６】
以下に、本発明に係る化合物Ｉの製造方法について具体的に説明する。
化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物から化合物ＩＩの結晶を製造する工程は、化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加え、例えば８０℃〜１００℃に加熱して溶解させ、得られた溶液を、６０℃〜７０℃に冷却して１時間〜３時間熟成させた後、２０℃〜４０℃に冷却して１時間〜２０時間熟成させ、ついで−１５℃〜−５℃に冷却して３時間〜１０時間熟成させ、生成した結晶を濾取した後、これを洗浄・乾燥することにより実施することができる。化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物は精製物であっても、粗製物であってもよい。
化合物ＩＩの結晶の洗浄・乾燥工程は、前記で得られた化合物ＩＩの結晶を、体積１のジメチルスルホキシドに対して、体積１０〜２０、好ましくは１５のトルエン又はヘプタンからなる洗液で１０分間練り洗いし、結晶を濾取し、ついで、例えばヘプタン又はトルエンにて練り洗いし、結晶を濾取し、ついで窒素気流下減圧にて、５０℃〜７０℃で１時間〜１０時間乾燥することにより実施することができる。
ジメチルスルホキシド、及びトルエン又はヘプタンからなる洗液の使用量は、前記工程で得られた化合物ＩＩの結晶１ｋｇに対して、３Ｌ〜５Ｌである。
トルエン又はヘプタンからなる洗液の使用量は、当該化合物ＩＩの結晶１ｋｇに対して、３Ｌ〜５Ｌである。
【０００７】
本工程の原料である化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物としては、例えば前記特許文献１に開示された製造方法により製造され、シリカゲルクロマトグラフィーによる処理をされていない粗製物等が挙げられる。当該塩としてはマレイン酸塩、フマール酸塩又は酒石酸塩等が挙げられ、当該溶媒和物としては、水和物、ジメチルアセトアミド和物又はジメチルホルムアミド和物等が挙げられる。
【０００８】
本工程の原料である化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物と、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒との使用割合は、当該原料化合物１ｋｇあたり、混合溶媒が０．５Ｌ〜２Ｌである。
【０００９】
ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒とは、ジメチルスルホキシドと、例えばトルエン、ヘプタン又は水との混合溶媒であり、その混合比は、体積比でジメチルスルホキシドが１に対して、当該その他の溶媒が２〜５である。
【００１０】
以上の工程により、着色物質及び副生成物等の不純物が除去された高品質な化合物ＩＩの結晶を製造することができ、当該結晶を以下の工程に付すことにより、高品質な化合物Ｉの結晶を得ることができる。すなわち、化合物ＩＩの結晶は、着色物質及び副生成物等の不純物が除去された高品質な新規化合物であり、化合物Ｉの製造原料又は製造中間体として有用である。
【００１１】
化合物ＩＩの結晶を水で処理し、化合物Ｉの結晶を製造する工程は、２０℃〜１００℃にて化合物ＩＩの結晶を水に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取し、これを洗浄・乾燥することにより実施することができる。
本工程の所要時間を短縮するためには、６０℃〜１００℃に昇温することが好ましい。更に好ましい方法は、２０℃〜３０℃で１０分〜３０時間攪拌した後、６０℃〜１００℃に昇温することである。
水の使用量は、化合物ＩＩの結晶１ｋｇあたり、５Ｌ〜５０Ｌである。
化合物Ｉの結晶の洗浄・乾燥工程は、上記で得られた化合物Ｉの結晶を、体積比で水１に対してメタノール1からなる洗液にて、練り洗いし、ついで窒素気流下減圧にて、５０℃〜７０℃で１時間〜１０時間乾燥することにより実施することができる。
水及びメタノールからなる洗液の使用量は、前記工程で得られた化合物Ｉの結晶１ｋｇに対して、３Ｌ〜５Ｌである。
【００１２】
一方、化合物ＩＩの結晶を、加湿した不活性気体で処理し、化合物Ｉの結晶を製造する工程は、化合物ＩＩの結晶を、相対湿度７０％〜８０％に加湿した不活性気体に、５０℃〜６０℃で接触させることにより実施することができる。
【００１３】
「不活性気体」とは、例えば空気、窒素ガス、ヘリウム又はアルゴン等の化合物Ｉの結晶の物理化学的性状を変化させない気体を意味する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、着色物質及び副生成物等の不純物の混入が少ない高品質なトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶を、従来知られた方法に比して、簡便に工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００１６】
実施例１
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の製造
結晶化用タンクにジメチルスルホキシド１１．０９ｋｇ（１０．１Ｌ）、トルエン２９．０８ｋｇ（３３．６Ｌ）をシャワーボールより加えた後、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン粗結晶（着色度（ＣＯＳ）：１００；総副生成物含量：０．６１％）８．７４ｋｇをハンドホールより添加した。ジメチルスルホキシド３．３３ｋｇ（３．０２Ｌ）、トルエン８．７２ｋｇ（１０．１Ｌ）をシャワーボールより加え洗いこんだ。当該結晶化用タンクの内温を７５〜８０℃とし、当該粗結晶を溶解させた。
ついで、当該結晶化用タンクの内温を３０分間かけて６３〜６７℃まで冷却した後、種晶５０ｇをハンドホールより加え、内温６３〜６７℃で２時間熟成した。さらに１時間かけて内温２０〜３０℃まで冷却し、同温度で１８時間熟成した。その後、４０分間かけて内温−１０±５℃に冷却し、同温度で４時間結晶を熟成させた。
濾過乾燥機を５℃の冷媒を循環させて冷却した後、当該結晶を濾取した。
別のタンクにジメチルスルホキシド１．２０ｋｇ（１．０９Ｌ）、トルエン１４．２ｋｇ（１６．４Ｌ）を加え結晶の洗浄液を調製した。当該結晶化用タンクに当該洗浄液をシャワーボールより加えて洗浄し、ついで当該洗浄液を、結晶を濾取した上記の濾過乾燥機に移液し、当該結晶を５分間練り洗いした後、結晶を濾取した。
当該乾燥濾過機にトルエン１５．１ｋｇ（１７．５Ｌ）をシャワーリングより加えスラリーを５分間練り洗いした後、濾取した。ついで当該濾過乾燥機にトルエン７．５６ｋｇ（８．８Ｌ）をシャワーリングより加えて当該結晶を洗浄し、濾取した。ついで、当該濾過乾燥機に６０分間窒素ガス（圧力０．１７ＭＰａ）を吹き込んだ。さらに濾過乾燥機で低速攪拌、５０℃加温下、減圧下窒素ガス（２０Ｌ／時間）で１時間、減圧乾燥し、表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１３．４６（１Ｈ，ｓ）
【００１７】
高速液体クロマトグラフィーによる分析：
純度（ＨＰＬＣ）：９９．９面積％
総副生成物量：０．１０面積％
ガスクロマトグラフィーによる分析：
ジメチル スルホキシド含量：１５．５重量％
トルエン 含量：０．０９重量％
水分含量（ＫＦ）：０．１重量％
着色度（ＣＯＳ）：８
【００１８】
高速液体クロマトグラフィーの分析法
試料として上記で得られた結晶約２５ｍｇを精密に量り、試料溶媒に溶かし正確に１００ｍＬ（約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度）とし試料溶液とする。また、３標準品約２５ｍｇを精密に量り、試料溶媒に溶かし正確に１００ｍＬ（約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度）とし標準溶液とした。試料溶液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。同様の方法にて空試験を行い、生ずるピークを補正した。
本試験は、本品及び標準品をそれぞれ２秤量し、試料溶液及び標準溶液を調製した。それぞれの結果を平均し、報告値とした。なお、試料溶液は室温で４時間安定であった。
含量（ｗ／ｗ％）の算定式：
１００ × Ａｉ ／ ［Ｒｆ × Ｃｉ（１−０．０１Ｆ）］
Ａｉ： 試料溶液のピーク面積
Ｃｉ： 試料溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｆ ： 試料中における（水分 ＋ 溶媒）の重量％
（水分値は＜０．１％の場合は、０とする）
Ｒｆ＝Ａｓｔｄ／（Ｃｓｔｄ×Ｐｓｔｄ）
Ａｓｔｄ：標準溶液のピーク面積
Ｃｓｔｄ：標準溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｐｓｔｄ：標準試料の純度（脱水脱溶媒）
＜操作条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：
ＹＭＣ ＡＭ１２Ｓ０３−１０４６ＷＴ
（ＡＭ−３０１−３；４．６ｍｍ×１００ｍｍ，３μｍ）
カラム温度：２５℃
試料溶媒：
１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（ｐＨ６．５）：ＣＨ３ＣＮ＝１：３
移動相：
Ａ：１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（ｐＨ６．５；ＮａＯＨにより調整）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流量： １．８ｍＬ／分
面積測定時間：８分
直線グラジエント：
経時 移動相Ａ 移動相Ｂ
スタート時 ８０％ ２０％
１分後 ６０％ ４０％
２．５分後 ６０％ ４０％
５分後 ２０％ ８０％
７分後 ２０％ ８０％
７．５分後 ８０％ ２０％
【００１９】
着色度（ＣＯＳ）の測定法：
濁度測定で用いた溶液を使用し４４０ｎｍの吸光度を測定した。ブランク（テトラヒドロフラン）を１０回測定し平均した値を、試料の測定値から差し引き以下の式により求めた。試料の測定は１０回行った。ただし、吸光度が２．００を超える場合は、テトラヒドロフランにより吸光度が２．００内におさまるように希釈し測定した。
着色度（ＣＯＳ）の算定式：
（−ｌｏｇＴ Ａｖｅ．）×希釈（ｍＬ）／試料量（ｍｇ）×１０×１０００
【００２０】
実施例２
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造
実施例１で製造されたトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を収納した濾過乾燥機を、内温２５±５℃に冷却した後、当該濾過乾燥機を中速攪拌（５５ｒｐｍ）下で、水約７０Ｌをシャワーリングより加え、同温度で１０分間攪拌した。ついで水の残り約２０．６Ｌをシャワーリングより加え、内温２５±５℃で１５時間攪拌した。４５分間かけて内温８０±２℃に昇温し、当該濾過乾燥機中速攪拌（５５ｒｐｍ）下、同温度で１５時間熟成し、結晶変換の完了を確認した。ついで、１００分間かけて内温２０±５℃に冷却し、同温度で３時間熟成した。当該濾過乾燥機で結晶の濾過を行った。
さらに、水２２．７ｋｇ（２２．７Ｌ）、メタノール１７．９ｋｇ（２２．７Ｌ）からなる洗液の約３０Ｌをシャワーリングより加え、懸濁液を５分間練り洗い後、濾過し、ついで残りの洗液約１５Ｌをシャワーリングより加えてケーキを洗浄、結晶を濾取した。窒素ガス（圧力０．１８ＭＰａ）を４０分間吹き込んだ後、濾過乾燥機を低速攪拌下、５０℃加温下、減圧下、窒素ガスを２０Ｌ／時間で吹き込み１７時間、減圧乾燥し、表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶７．７４９ｋｇ（８８．４％Ａ）を白色結晶として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４−２．５８（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）
【００２１】
高速液体クロマトグラフィー分析：
含量：９９．９面積％，
総副生成物含量：０．０９面積％
ガスクロマトグラフィー分析：
メタノール含量：＜０．０１ｗｔ％，
トルエン含量：０．０４ｗｔ％，
ジメチルスルホキシド：＜０．０１ｗｔ％，
水分含量（カールフィッシャー）：４．３ｗｔ％，
着色度（ＣＯＳ）：８
【００２２】
ガスクロマトグラフィーの測定条件
カラム：
ＤＢ−ＷＡＸ（長さ×内径×膜厚＝３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．５０μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
移動層：
ヘリウム
注入口：
圧力：９０Ｋｐａ
初期流量：２．９８ｍＬ／分
温度：２００℃
オーブン：
５０℃−２５℃／分−２００℃（２分）
ＦＩＤ（検出器）温度：
２２０℃
【００２３】
実施例３
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造
実施例１で製造されたトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を収納した濾過乾燥機を中速攪拌（５５ｒｐｍ）下で、水約４５Ｌをシャワーリングより加え、７０分間かけて内温８０±２℃まで昇温し、残りの水４５Ｌを加え結晶変換を行った。当該濾過乾燥機中速攪拌（５５ｒｐｍ）下、同温度で２３時間熟成し、結晶変換の完了を確認した。ついで、７５分間かけて内温２０±５℃に冷却し、同温度で２時間熟成した。当該濾過乾燥機で結晶の濾過を行った。
さらに、水２２．７ｋｇ（２２．７Ｌ）、メタノール１７．９ｋｇ（２２．７Ｌ）からなる結晶洗液の約３０Ｌをシャワーリングより加え、スラリーを５分間練り洗いした後、濾過し、ついで結晶洗液の残り約１５Ｌをシャワーリングより加えてケーキを濾過洗浄し、結晶を濾取した。窒素ガス（圧力０．１８ＭＰａ）を４０分間ブローした。ついで、濾過乾燥機を低速攪拌下、５０℃加温下、減圧下、窒素ガスを２０Ｌ／時間で吹き込み２０時間、減圧乾燥し、表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶７．２３８ｋｇ（８２．６％Ａ）を白色結晶として得た。
【００２４】
高速液体クロマトグラフィー分析：
含量：９９．９面積％，
総副生成物量：０．０７面積％
ガスクロマトグラフィー分析：
メタノール含量：＜０．０１ｗｔ％，
トルエン含量：＜０．０１ｗｔ％，
ジメチルスルホキシド：＜０．０１ｗｔ％，
水分含量（カールフィッシャー）：４．３ｗｔ％，
着色度（ＣＯＳ）：７
なお、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー及び着色度（ＣＯＳ）の測定条件は、実施例２と同様である。
【００２５】
実施例４
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造
実施例１で製造されたトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶約５ｍｇをアルミパンにのせ、温度が６０℃に保たれた半密閉の粉末Ｘ線―示差走査熱量計（ＸＲＤ−ＤＳＣ）（リガク社製）の中に置いた。ついで、湿度発生装置で６０℃−相対湿度７５％の空気（水蒸気分圧約１５０００Ｐａに相当）を発生させ、系内に導入すると、瞬時に表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶に変化することを、粉末Ｘ線―示差走査熱量計のデータにより確認した。
当該変換過程は一瞬であり、その間に結晶が崩れる（アモルファス化する）ことはなかった。
なお、４０℃−７５％相対湿度の空気（水蒸気分圧：５５００Ｐａ）を使用した場合には、当該水和物への変化は起こらなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明により、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用であるトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶を、工業的かつ高品質に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の粉末Ｘ回折パターンを表す。
【図２】トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の粉末Ｘ回折パターンを表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物（以下、化合物Ｉと略す場合がある）の結晶の新規な製造方法、当該製造方法に有用な新規製造中間体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
国際公開パンフレット：ＷＯ２００４／００２９８６（特許文献１）には、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンが、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用であることが開示されている。当該特許文献の実施例１３に記載された化合物のＦｏｒｍ−Ｃなる結晶形が本発明に係るトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶である。
【特許文献１】国際公開パンフレット：ＷＯ２００４／００２９８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前記特許文献１に開示された製造方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要とされているなど、工業的な製造方法として、好ましくない製造方法である。本発明は、前記特許文献１に開示された製造方法の工業的な製法として不適な点を解消することができる、工業的な製造方法として簡便な、着色物質及び副生成物等の不純物の混入が少ない高品質な当該化合物の結晶の工業的な製造方法を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン（以下、化合物ＩＩＩと略す場合がある）の無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を冷却することにより、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物（以下、化合物ＩＩと略す場合がある）の結晶とし、該化合物ＩＩの結晶を水又は加湿した不活性気体で処理することにより、着色物質及び副生成物等の不純物が除去された高品質な化合物Ｉの結晶を製造できることを見出した。
さらに、新規な化合物ＩＩの結晶は、本発明に係る製造方法の中間体として有用であることも併せて見い出し本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（７）に関するものである。
（１）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を、水又は加湿した不活性気体で処理することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造方法；
（２）加湿した不活性気体が、相対湿度７０％〜８０％に加湿した空気、窒素ガス、ヘリウム又はアルゴンである、（１）の製造方法；
（３）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶；
（４）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を冷却することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の製造方法；
（５）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの塩が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンのマレイン酸塩、フマール酸塩又は酒石酸塩であることを特徴とする（４）の製造方法；
（６）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの溶媒和物が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの水和物、ジメチルアセトアミド和物又はジメチルホルムアミド和物であることを特徴とする（４）の製造方法及び
（７）ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒が、ジメチルスルホキシドとトルエンからなる混合溶媒であることを特徴とする（４）の製造方法。
【０００６】
以下に、本発明に係る化合物Ｉの製造方法について具体的に説明する。
化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物から化合物ＩＩの結晶を製造する工程は、化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加え、例えば８０℃〜１００℃に加熱して溶解させ、得られた溶液を、６０℃〜７０℃に冷却して１時間〜３時間熟成させた後、２０℃〜４０℃に冷却して１時間〜２０時間熟成させ、ついで−１５℃〜−５℃に冷却して３時間〜１０時間熟成させ、生成した結晶を濾取した後、これを洗浄・乾燥することにより実施することができる。化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物は精製物であっても、粗製物であってもよい。
化合物ＩＩの結晶の洗浄・乾燥工程は、前記で得られた化合物ＩＩの結晶を、体積１のジメチルスルホキシドに対して、体積１０〜２０、好ましくは１５のトルエン又はヘプタンからなる洗液で１０分間練り洗いし、結晶を濾取し、ついで、例えばヘプタン又はトルエンにて練り洗いし、結晶を濾取し、ついで窒素気流下減圧にて、５０℃〜７０℃で１時間〜１０時間乾燥することにより実施することができる。
ジメチルスルホキシド、及びトルエン又はヘプタンからなる洗液の使用量は、前記工程で得られた化合物ＩＩの結晶１ｋｇに対して、３Ｌ〜５Ｌである。
トルエン又はヘプタンからなる洗液の使用量は、当該化合物ＩＩの結晶１ｋｇに対して、３Ｌ〜５Ｌである。
【０００７】
本工程の原料である化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物としては、例えば前記特許文献１に開示された製造方法により製造され、シリカゲルクロマトグラフィーによる処理をされていない粗製物等が挙げられる。当該塩としてはマレイン酸塩、フマール酸塩又は酒石酸塩等が挙げられ、当該溶媒和物としては、水和物、ジメチルアセトアミド和物又はジメチルホルムアミド和物等が挙げられる。
【０００８】
本工程の原料である化合物ＩＩＩの無水物、塩又は溶媒和物と、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒との使用割合は、当該原料化合物１ｋｇあたり、混合溶媒が０．５Ｌ〜２Ｌである。
【０００９】
ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒とは、ジメチルスルホキシドと、例えばトルエン、ヘプタン又は水との混合溶媒であり、その混合比は、体積比でジメチルスルホキシドが１に対して、当該その他の溶媒が２〜５である。
【００１０】
以上の工程により、着色物質及び副生成物等の不純物が除去された高品質な化合物ＩＩの結晶を製造することができ、当該結晶を以下の工程に付すことにより、高品質な化合物Ｉの結晶を得ることができる。すなわち、化合物ＩＩの結晶は、着色物質及び副生成物等の不純物が除去された高品質な新規化合物であり、化合物Ｉの製造原料又は製造中間体として有用である。
【００１１】
化合物ＩＩの結晶を水で処理し、化合物Ｉの結晶を製造する工程は、２０℃〜１００℃にて化合物ＩＩの結晶を水に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取し、これを洗浄・乾燥することにより実施することができる。
本工程の所要時間を短縮するためには、６０℃〜１００℃に昇温することが好ましい。更に好ましい方法は、２０℃〜３０℃で１０分〜３０時間攪拌した後、６０℃〜１００℃に昇温することである。
水の使用量は、化合物ＩＩの結晶１ｋｇあたり、５Ｌ〜５０Ｌである。
化合物Ｉの結晶の洗浄・乾燥工程は、上記で得られた化合物Ｉの結晶を、体積比で水１に対してメタノール1からなる洗液にて、練り洗いし、ついで窒素気流下減圧にて、５０℃〜７０℃で１時間〜１０時間乾燥することにより実施することができる。
水及びメタノールからなる洗液の使用量は、前記工程で得られた化合物Ｉの結晶１ｋｇに対して、３Ｌ〜５Ｌである。
【００１２】
一方、化合物ＩＩの結晶を、加湿した不活性気体で処理し、化合物Ｉの結晶を製造する工程は、化合物ＩＩの結晶を、相対湿度７０％〜８０％に加湿した不活性気体に、５０℃〜６０℃で接触させることにより実施することができる。
【００１３】
「不活性気体」とは、例えば空気、窒素ガス、ヘリウム又はアルゴン等の化合物Ｉの結晶の物理化学的性状を変化させない気体を意味する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、着色物質及び副生成物等の不純物の混入が少ない高品質なトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶を、従来知られた方法に比して、簡便に工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００１６】
実施例１
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の製造
結晶化用タンクにジメチルスルホキシド１１．０９ｋｇ（１０．１Ｌ）、トルエン２９．０８ｋｇ（３３．６Ｌ）をシャワーボールより加えた後、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン粗結晶（着色度（ＣＯＳ）：１００；総副生成物含量：０．６１％）８．７４ｋｇをハンドホールより添加した。ジメチルスルホキシド３．３３ｋｇ（３．０２Ｌ）、トルエン８．７２ｋｇ（１０．１Ｌ）をシャワーボールより加え洗いこんだ。当該結晶化用タンクの内温を７５〜８０℃とし、当該粗結晶を溶解させた。
ついで、当該結晶化用タンクの内温を３０分間かけて６３〜６７℃まで冷却した後、種晶５０ｇをハンドホールより加え、内温６３〜６７℃で２時間熟成した。さらに１時間かけて内温２０〜３０℃まで冷却し、同温度で１８時間熟成した。その後、４０分間かけて内温−１０±５℃に冷却し、同温度で４時間結晶を熟成させた。
濾過乾燥機を５℃の冷媒を循環させて冷却した後、当該結晶を濾取した。
別のタンクにジメチルスルホキシド１．２０ｋｇ（１．０９Ｌ）、トルエン１４．２ｋｇ（１６．４Ｌ）を加え結晶の洗浄液を調製した。当該結晶化用タンクに当該洗浄液をシャワーボールより加えて洗浄し、ついで当該洗浄液を、結晶を濾取した上記の濾過乾燥機に移液し、当該結晶を５分間練り洗いした後、結晶を濾取した。
当該乾燥濾過機にトルエン１５．１ｋｇ（１７．５Ｌ）をシャワーリングより加えスラリーを５分間練り洗いした後、濾取した。ついで当該濾過乾燥機にトルエン７．５６ｋｇ（８．８Ｌ）をシャワーリングより加えて当該結晶を洗浄し、濾取した。ついで、当該濾過乾燥機に６０分間窒素ガス（圧力０．１７ＭＰａ）を吹き込んだ。さらに濾過乾燥機で低速攪拌、５０℃加温下、減圧下窒素ガス（２０Ｌ／時間）で１時間、減圧乾燥し、表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１３．４６（１Ｈ，ｓ）
【００１７】
高速液体クロマトグラフィーによる分析：
純度（ＨＰＬＣ）：９９．９面積％
総副生成物量：０．１０面積％
ガスクロマトグラフィーによる分析：
ジメチル スルホキシド含量：１５．５重量％
トルエン 含量：０．０９重量％
水分含量（ＫＦ）：０．１重量％
着色度（ＣＯＳ）：８
【００１８】
高速液体クロマトグラフィーの分析法
試料として上記で得られた結晶約２５ｍｇを精密に量り、試料溶媒に溶かし正確に１００ｍＬ（約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度）とし試料溶液とする。また、３標準品約２５ｍｇを精密に量り、試料溶媒に溶かし正確に１００ｍＬ（約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度）とし標準溶液とした。試料溶液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。同様の方法にて空試験を行い、生ずるピークを補正した。
本試験は、本品及び標準品をそれぞれ２秤量し、試料溶液及び標準溶液を調製した。それぞれの結果を平均し、報告値とした。なお、試料溶液は室温で４時間安定であった。
含量（ｗ／ｗ％）の算定式：
１００ × Ａｉ ／ ［Ｒｆ × Ｃｉ（１−０．０１Ｆ）］
Ａｉ： 試料溶液のピーク面積
Ｃｉ： 試料溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｆ ： 試料中における（水分 ＋ 溶媒）の重量％
（水分値は＜０．１％の場合は、０とする）
Ｒｆ＝Ａｓｔｄ／（Ｃｓｔｄ×Ｐｓｔｄ）
Ａｓｔｄ：標準溶液のピーク面積
Ｃｓｔｄ：標準溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｐｓｔｄ：標準試料の純度（脱水脱溶媒）
＜操作条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：
ＹＭＣ ＡＭ１２Ｓ０３−１０４６ＷＴ
（ＡＭ−３０１−３；４．６ｍｍ×１００ｍｍ，３μｍ）
カラム温度：２５℃
試料溶媒：
１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（ｐＨ６．５）：ＣＨ３ＣＮ＝１：３
移動相：
Ａ：１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（ｐＨ６．５；ＮａＯＨにより調整）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流量： １．８ｍＬ／分
面積測定時間：８分
直線グラジエント：
経時 移動相Ａ 移動相Ｂ
スタート時 ８０％ ２０％
１分後 ６０％ ４０％
２．５分後 ６０％ ４０％
５分後 ２０％ ８０％
７分後 ２０％ ８０％
７．５分後 ８０％ ２０％
【００１９】
着色度（ＣＯＳ）の測定法：
濁度測定で用いた溶液を使用し４４０ｎｍの吸光度を測定した。ブランク（テトラヒドロフラン）を１０回測定し平均した値を、試料の測定値から差し引き以下の式により求めた。試料の測定は１０回行った。ただし、吸光度が２．００を超える場合は、テトラヒドロフランにより吸光度が２．００内におさまるように希釈し測定した。
着色度（ＣＯＳ）の算定式：
（−ｌｏｇＴ Ａｖｅ．）×希釈（ｍＬ）／試料量（ｍｇ）×１０×１０００
【００２０】
実施例２
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造
実施例１で製造されたトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を収納した濾過乾燥機を、内温２５±５℃に冷却した後、当該濾過乾燥機を中速攪拌（５５ｒｐｍ）下で、水約７０Ｌをシャワーリングより加え、同温度で１０分間攪拌した。ついで水の残り約２０．６Ｌをシャワーリングより加え、内温２５±５℃で１５時間攪拌した。４５分間かけて内温８０±２℃に昇温し、当該濾過乾燥機中速攪拌（５５ｒｐｍ）下、同温度で１５時間熟成し、結晶変換の完了を確認した。ついで、１００分間かけて内温２０±５℃に冷却し、同温度で３時間熟成した。当該濾過乾燥機で結晶の濾過を行った。
さらに、水２２．７ｋｇ（２２．７Ｌ）、メタノール１７．９ｋｇ（２２．７Ｌ）からなる洗液の約３０Ｌをシャワーリングより加え、懸濁液を５分間練り洗い後、濾過し、ついで残りの洗液約１５Ｌをシャワーリングより加えてケーキを洗浄、結晶を濾取した。窒素ガス（圧力０．１８ＭＰａ）を４０分間吹き込んだ後、濾過乾燥機を低速攪拌下、５０℃加温下、減圧下、窒素ガスを２０Ｌ／時間で吹き込み１７時間、減圧乾燥し、表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶７．７４９ｋｇ（８８．４％Ａ）を白色結晶として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４−２．５８（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）
【００２１】
高速液体クロマトグラフィー分析：
含量：９９．９面積％，
総副生成物含量：０．０９面積％
ガスクロマトグラフィー分析：
メタノール含量：＜０．０１ｗｔ％，
トルエン含量：０．０４ｗｔ％，
ジメチルスルホキシド：＜０．０１ｗｔ％，
水分含量（カールフィッシャー）：４．３ｗｔ％，
着色度（ＣＯＳ）：８
【００２２】
ガスクロマトグラフィーの測定条件
カラム：
ＤＢ−ＷＡＸ（長さ×内径×膜厚＝３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．５０μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
移動層：
ヘリウム
注入口：
圧力：９０Ｋｐａ
初期流量：２．９８ｍＬ／分
温度：２００℃
オーブン：
５０℃−２５℃／分−２００℃（２分）
ＦＩＤ（検出器）温度：
２２０℃
【００２３】
実施例３
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造
実施例１で製造されたトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を収納した濾過乾燥機を中速攪拌（５５ｒｐｍ）下で、水約４５Ｌをシャワーリングより加え、７０分間かけて内温８０±２℃まで昇温し、残りの水４５Ｌを加え結晶変換を行った。当該濾過乾燥機中速攪拌（５５ｒｐｍ）下、同温度で２３時間熟成し、結晶変換の完了を確認した。ついで、７５分間かけて内温２０±５℃に冷却し、同温度で２時間熟成した。当該濾過乾燥機で結晶の濾過を行った。
さらに、水２２．７ｋｇ（２２．７Ｌ）、メタノール１７．９ｋｇ（２２．７Ｌ）からなる結晶洗液の約３０Ｌをシャワーリングより加え、スラリーを５分間練り洗いした後、濾過し、ついで結晶洗液の残り約１５Ｌをシャワーリングより加えてケーキを濾過洗浄し、結晶を濾取した。窒素ガス（圧力０．１８ＭＰａ）を４０分間ブローした。ついで、濾過乾燥機を低速攪拌下、５０℃加温下、減圧下、窒素ガスを２０Ｌ／時間で吹き込み２０時間、減圧乾燥し、表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶７．２３８ｋｇ（８２．６％Ａ）を白色結晶として得た。
【００２４】
高速液体クロマトグラフィー分析：
含量：９９．９面積％，
総副生成物量：０．０７面積％
ガスクロマトグラフィー分析：
メタノール含量：＜０．０１ｗｔ％，
トルエン含量：＜０．０１ｗｔ％，
ジメチルスルホキシド：＜０．０１ｗｔ％，
水分含量（カールフィッシャー）：４．３ｗｔ％，
着色度（ＣＯＳ）：７
なお、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー及び着色度（ＣＯＳ）の測定条件は、実施例２と同様である。
【００２５】
実施例４
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造
実施例１で製造されたトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶約５ｍｇをアルミパンにのせ、温度が６０℃に保たれた半密閉の粉末Ｘ線―示差走査熱量計（ＸＲＤ−ＤＳＣ）（リガク社製）の中に置いた。ついで、湿度発生装置で６０℃−相対湿度７５％の空気（水蒸気分圧約１５０００Ｐａに相当）を発生させ、系内に導入すると、瞬時に表題のトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶に変化することを、粉末Ｘ線―示差走査熱量計のデータにより確認した。
当該変換過程は一瞬であり、その間に結晶が崩れる（アモルファス化する）ことはなかった。
なお、４０℃−７５％相対湿度の空気（水蒸気分圧：５５００Ｐａ）を使用した場合には、当該水和物への変化は起こらなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明により、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用であるトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶を、工業的かつ高品質に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の粉末Ｘ回折パターンを表す。
【図２】トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の粉末Ｘ回折パターンを表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を、水又は加湿した不活性気体で処理することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造方法。
【請求項２】
加湿した不活性気体が、相対湿度７０％〜８０％に加湿した空気、窒素ガス、ヘリウム又はアルゴンである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶。
【請求項４】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を冷却することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の製造方法。
【請求項５】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの塩が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンのマレイン酸塩、フマール酸塩又は酒石酸塩であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの溶媒和物が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの水和物、ジメチルアセトアミド和物又はジメチルホルムアミド和物であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒が、ジメチルスルホキシドとトルエンからなる混合溶媒であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項１】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶を、水又は加湿した不活性気体で処理することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン水和物の結晶の製造方法。
【請求項２】
加湿した不活性気体が、相対湿度７０％〜８０％に加湿した空気、窒素ガス、ヘリウム又はアルゴンである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶。
【請求項４】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの無水物、塩又は溶媒和物を、ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を冷却することを特徴とするトランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリン＝ジメチルスルホキシド和物の結晶の製造方法。
【請求項５】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの塩が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンのマレイン酸塩、フマール酸塩又は酒石酸塩であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの溶媒和物が、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−８−［３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−イル］プリンの水和物、ジメチルアセトアミド和物又はジメチルホルムアミド和物であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
ジメチルスルホキシドを含む混合溶媒が、ジメチルスルホキシドとトルエンからなる混合溶媒であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００７−１２６４２４（Ｐ２００７−１２６４２４Ａ）
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２２５８３（Ｐ２００５−３２２５８３）
【出願日】平成１７年１１月７日（２００５．１１．７）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月７日（２００５．１１．７）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
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