吸着剤と逆作用薬とを含有する不正使用防止投与剤型
【課題】吸着剤及び逆作用薬、例えばオピオイドアンタゴニスト、を含有する医薬組成物及び投与剤型の提供。
【解決手段】逆作用薬の少なくとも一部が吸着剤材料の表面上又はミクロ細孔構造内に存在する。吸着剤と逆作用薬とを含有する医薬組成物及び投与剤型は、活性薬剤、例えばオピオイド、を含有する投与剤型の不正使用、乱用、誤用又は転用を防止する又は阻止するために有用である。また、そのような投与剤型で患者を治療するための方法、並びにそのような投与剤型及び患者を治療するための投与剤型の使用法を指示する説明書を含むキット。さらに、そのような医薬組成物及び投与剤型を製造するための方法。
【解決手段】逆作用薬の少なくとも一部が吸着剤材料の表面上又はミクロ細孔構造内に存在する。吸着剤と逆作用薬とを含有する医薬組成物及び投与剤型は、活性薬剤、例えばオピオイド、を含有する投与剤型の不正使用、乱用、誤用又は転用を防止する又は阻止するために有用である。また、そのような投与剤型で患者を治療するための方法、並びにそのような投与剤型及び患者を治療するための投与剤型の使用法を指示する説明書を含むキット。さらに、そのような医薬組成物及び投与剤型を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示全体が全ての目的に関して明白に参照により本明細書に組み込まれ
る、２００４年３月３０日出願の米国特許仮出願第６０／５５８，３０１号の優先権を主
張する。
【０００２】
本発明は、活性薬剤、例えばオピオイド、を含有する投与剤型の不正使用、乱用、誤用
又は転用を防止する又は阻止するために有用な、吸着剤及び逆作用薬、例えばオピオイド
アンタゴニスト、を含有する医薬組成物及び投与剤型に関する。本発明はまた、そのよう
な投与剤型で患者を治療するための方法、並びにそのような剤型と患者を治療するために
前記投与剤型を使用するための説明書とを含むキットに関する。本発明はさらに、そのよ
うな医薬組成物及び投与剤型を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
毒物又は薬剤の意図されたものでない又は不法な使用の治療又は防止に多大の努力が注
がれてきた。例えば過剰の薬剤又は毒物を摂取した患者のための１つの治療は、吸着剤、
例えば活性炭の投与を含む（Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 1238
(20th ed. 2000)参照）。活性炭は、薬剤又は毒物の一部を吸着し、それが循環系に入る
のを防ぐことが意図されている。
【０００４】
Proctorらへの米国特許第４，５９４，２４９号は、アルコール摂取の直前、摂取中又
は摂取直後のアルコール消費者への活性炭の投与による、アルコール飲料の摂取の後作用
を軽減するための方法を開示する。
【０００５】
ニシムラ(Nishimura)への米国特許第４，７６１，２８４号は、その開示によれば、医
薬組成物の崩壊を伴わずに患者の胃腸管において外因性又は内因性毒素を吸着するために
有用な活性炭の球状粒子を含有する医薬組成物を開示する。
【０００６】
米国特許出願公開第２００２／０１５５１０３ Ａ１号は、その開示によれば、アルコ
ール摂取に関連する後作用の発現を予防する又は遅延させるために有用な活性炭と石灰石
を含有する組成物を開示する。
【０００７】
また、投与剤型、例えばオピオイド鎮痛薬剤型、の不正使用防止性を高めるための試み
が当技術分野において為されてきた。不正使用防止オピオイド投与剤型の開発へのこれま
でのアプローチには、オピオイドアゴニストをオピオイドアンタゴニストと組み合わせる
ことが含まれていた。そのような組合せの特定例は、メタドンとナロキソン（Pachterら
への米国特許第３，７７３，９５５号）；メタドール又はアセチルメタドールとナロキソ
ン（Pachterらへの米国特許第３，９６６，９４０号）；オキシコドンとナロキソン（Gor
donらへの米国特許第４，４５７，９３３号）；及びブプレノルフィンとナロキソン（Lew
isらへの米国特許第４，５８２，８３５号）を含有する組成物を含む。
【０００８】
Palermoらへの米国特許第６，２２８，８６３号は、アゴニストを単離するために少な
くとも２つの分離工程を必要とする、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニスト
を組み合わせた経口投与剤型を開示する。
【０００９】
Al-Razzakらへの米国特許第５，６１０，１９３号は、製薬上許容し得るＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤と製薬上許容し得る吸着剤に吸着された溶媒を含有する医薬組成物を開示す
る。この参考文献は、前記組成物が、水に難溶性である活性化合物の経口バイオアベイラ
ビリティーの改善を提供すると主張する。
【００１０】
Oshlackらへの米国特許第６，６９６，０８８ Ｂ２号及び米国特許出願公開第２００
３／０００７３７１７ Ａ１号、同第２００３／０００４１７７ Ａ１号及び同第２００
３／００６５００２ Ａ１号は、放出可能形態のオピオイドアゴニストと、投与剤型を無
傷投与したときには実質的に放出されないオピオイドアンタゴニストを含有する経口投与
剤型を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
改善された不正使用防止投与剤型及びそれらの製造のための改善された手法が、現在も
当技術分野において求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含有する医薬組成物及び投与剤型に関する。本発明は
また、そのような組成物及び投与剤型を製造するための方法に関する。本発明はさらに、
そのような医薬組成物又は投与剤型で患者を治療するための方法、並びにそのような医薬
組成物又は投与剤型と患者を治療するための前記組成物又は投与剤型の使用法を指示する
説明書とを含むキットに関する。本発明に従った投与剤型は、カプセル又は錠剤、直腸坐
剤及び膣坐剤を含むがこれらに限定されない、経口投与剤型を含むが、これらに限定され
ない。ある実施形態では、投与剤型は複数の粒子を含有し得る。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、吸着剤と逆作用薬を含有する投与剤型に関する。もう
１つの実施形態では、本発明は、作用薬、吸着剤及び逆作用薬を含有する投与剤型に関す
る。
【００１４】
もう１つの実施形態では、本発明は、作用薬を含む複数の第一粒子；及び吸着剤と逆作
用薬とを含む複数の第二粒子を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に
吸着されている投与剤型に関する。１つの実施形態では、本発明は、オピオイドアゴニス
トを含む複数の第一粒子；及び吸着剤とオピオイドアンタゴニストとを含む複数の第二粒
子を含有し、前記第一粒子が、患者への経口投与時にオピオイドアゴニストの制御放出を
提供する投与剤型に関する。
【００１５】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含むコア；及び作用薬を含
むシェルを含有し、前記シェルが前記コアを少なくとも部分的に覆う又は取り囲む投与剤
型に関する。
【００１６】
１つの実施形態では、前記逆作用薬の少なくとも一部が前記吸着剤の少なくとも一部に
吸着されている。もう１つの実施形態では、前記逆作用薬の少なくとも大部分、すなわち
５０重量％が前記吸着剤の少なくとも一部に吸着されている。さらなる実施形態では、前
記逆作用薬の基本的に全部が前記吸着剤の少なくとも一部に吸着されている。
【００１７】
本発明の組成物及び投与剤型は、作用薬及び／又は逆作用薬の制御放出、即時放出又は
遅延放出を提供することができる。
【００１８】
本発明はまた、吸着剤と逆作用薬とを含有する投与剤型を製造するための方法に関する
。１つの実施形態では、本発明は、吸着剤を提供すること；逆作用薬を含有する液体を提
供すること；前記吸着剤を、逆作用薬を含有する前記液体と、逆作用薬の少なくとも一部
が吸着剤に吸着するのに十分な時間接触させること；前記吸着剤を液相から分離すること
；及び場合により、前記吸着剤を洗浄すること、を含む、投与剤型を製造するための方法
に関する。
【００１９】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤を提供すること；逆作用薬を含有する液体
を提供すること；前記吸着剤を流動床に添加すること；前記吸着剤を流動化すること；前
記液体を流動化した吸着剤に噴霧すること；及び場合により、前記吸着剤を乾燥すること
、
を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、吸着剤と逆作用薬とを含有する本発明の投与剤型を患者に投与すること
を含む、病気又はその症状を治療する方法に関する。本発明の１つの実施形態では、疼痛
を有する患者を治療する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の投与剤型をその必要のある患者に投与することを含む、疼痛を
治療するための投与剤型の乱用、誤用又は転用を低減するための方法に関する。
【００２２】
さらにもう１つの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の投与剤型及び患
者を治療するための投与剤型の使用法を指示する説明書のセットを含む、患者を治療する
ためのキットに関する。本発明の１つの実施形態では、キットは患者の疼痛を治療するこ
とを目的とする。
【００２３】
本発明は、本発明の非制限的な実施形態の例示を意図する、以下の詳細な説明及び実施
例を参照することにより、さらに十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
5.1
定義
本明細書における何らかの薬剤、例えば作用薬、逆作用薬、オピオイドアゴニスト又は
オピオイドアンタゴニストへの言及は、異なる規定がない限り、そのような薬剤の製薬上
許容し得る形態、例えば遊離形態、製薬上許容し得る塩形態、製薬上許容し得る塩基形態
、製薬上許容し得る水和物、製薬上許容し得る溶媒和物、立体異性体、光学異性体；並び
にそのような薬剤のプロドラッグ及びそのような薬剤の製薬活性類似体、及び前記のいず
れか２つ以上の混合物を包含する。
【００２５】
本明細書で使用する「製薬上許容し得る塩」という語句は、作用薬又は逆作用薬の、酸
性及び塩基性基、例えば窒素基から形成される塩であり得る。そのような塩の例は、硫酸
塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロ
ン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルビオナー
ト及びパルモエート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエート））塩を含むが、これらに限定されない。「製薬上許容し得る塩」という用語は
、選択的に、酸性官能基、例えばカルボン酸又はスルホン酸官能基を有する作用薬又は逆
作用薬と、製薬上許容し得る無機又は有機塩基から生成される塩であり得る。そのような
塩基の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物；アル
カリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミ
ニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例えば不飽和又はヒドロキシ
置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン
；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン
；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−
、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アル
キル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含むが、これらに限定さ
れない。
【００２６】
「患者」又は「動物」は、好ましくは哺乳動物であり、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブ
タ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ及びモル
モット、及び最も好ましくはヒトを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する、「活性吸着剤」という語句は、その吸着能力を高めるために物理
的及び／又は化学的処理を受けた吸着剤を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する、「作用薬」という語句は、患者の血流中に十分な量で吸収された
とき生物学的作用を生じさせる薬剤を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「吸着剤」という語句は、他の分子又は物質をその表面及び／又は
孔及び／又はチャネルに保有する又は保持することができる大きな表面積及び／又はミク
ロ細孔容積を示す製薬上許容し得る物質を指す。
【００３０】
本明細書で使用する、「吸着剤／逆作用薬」という用語は、逆作用薬がその表面及び／
又は孔及び／又はチャネルの少なくとも一部に吸着されている吸着剤を指す。
【００３１】
本明細書で使用する「逆作用薬」という語句は、投与剤型中に存在する作用薬の少なく
とも１つの生物学的作用、例えば陶酔作用を部分的に又は完全に取り消す又は無効にする
、あるいは患者又は動物の血流中に十分な量で吸収されたとき、１種以上の不快な生理的
反応、例えば嘔吐、吐き気、下痢、まずい味を生じさせる薬剤を指す。
【００３２】
本明細書で使用する、「制御放出」という用語は、長い時間にわたっての制御された方
式での投与剤型からの作用薬のインビボ放出を指す。例えば制御放出経口投与剤型は、例
えば５〜２４時間にわたって薬剤を放出することができる。
【００３３】
本明細書で使用する、「遅延放出」という語句は、作用薬が、投与後少なくとも１時間
、投与剤型から実質的に放出されないインビボ放出工程を指す。一旦、遅延放出が起これ
ば、投与剤型は制御放出又は即時放出によって作用薬を放出することができる。
【００３４】
本明細書で使用する、「ラミネート」という用語は、２つ以上の層を含む構造、すなわ
ち多層構造を指す。
【００３５】
本明細書で使用する、「オピオイドアゴニスト」という語句は、場合により立体特異的
に、オピオイド受容体のいくつかの亜種の１種以上に結合して、アゴニスト活性を生じさ
せる作用薬を指す。
【００３６】
本明細書で使用する、「オピオイドアンタゴニスト」という語句は、患者又は動物の血
流中に十分な量で吸収されたとき、オピオイドアゴニストの少なくとも１つの生物学的作
用、例えば陶酔作用を低減する、遅延させる又は無効にする逆作用薬を指す。
【００３７】
吸着剤と逆作用薬とを含有する投与剤型
本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含有する医薬組成物及び投与剤型、及びそのような組
成物及び投与剤型を製造するための方法を対象とする。ある実施形態では、本発明は、作
用薬、吸着剤及び逆作用薬を含有する投与剤型に関する。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は、作用薬を含む複数の第一粒子；及び吸着剤と逆作用薬
とを含む複数の第二粒子を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着
されている投与剤型に関する。もう１つの実施形態では、本発明は、オピオイドアゴニス
トを含む複数の第一粒子；及び吸着剤とオピオイドアンタゴニストとを含む複数の第二粒
子を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されており、及び前記
第一粒子が、患者への経口投与後に前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供する、経
口投与剤型に関する。
【００３９】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含有するコア、及び作用薬
を含有するシェルを含み、前記シェルが前記コアを少なくとも部分的に覆う又は取り囲む
投与剤型に関する。
【００４０】
本発明の組成物及び投与剤型は、作用薬の任意の放出速度（制御放出、即時放出又は遅
延放出を含むが、限定はされない。）を提供することができる。
【００４１】
本発明は、少なくとも１つの吸着剤／逆作用薬を含む。ある実施形態では、逆作用薬の
少なくとも一部が吸着剤の少なくとも一部に吸着されている。１つの実施形態では、逆作
用薬の少なくとも大部分、すなわち少なくとも５０重量％が吸着剤の少なくとも一部に吸
着されている。他の実施形態では、吸着剤の少なくとも一部に吸着される逆作用薬のパー
センテージは、例えば少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも９
０重量％又はそれ以上であり得る。１つの実施形態では、逆作用薬の基本的に全部が吸着
剤の少なくとも一部に吸着されている。
【００４２】
ある実施形態では、本発明の組成物及び投与剤型は、無傷投与剤型の患者への意図され
た通りの投与後に逆作用薬が血流中にインビボで放出又は吸収されるのを低減する又は防
止するように製剤又は製造される。そこで、ある実施形態では、投与剤型中に存在する逆
作用薬の小量だけが、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約１重量％未満又は
０％が、無傷投与剤型の患者への意図された通りの投与後にインビボで血流中に放出又は
吸収される。ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬の逆作用薬がオピオイドアンタゴニス
トであるとき、好ましくは約０．５ｍｇ未満、より好ましくは約０．０５ｍｇ未満のオピ
オイドアンタゴニストが、無傷投与剤型の患者への意図された通りの投与後にインビボで
放出される。
【００４３】
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、誤処置又は誤用された場合、インビボで有意
の量の逆作用薬を放出するように設計される。例えば乱用者が、作用薬の即時放出を提供
することが期待できる、粉末形態の組成物を得るために投与剤型を粉砕しようとすること
があり得る。この場合、製剤を粉砕することは、逆作用薬／吸着剤中に存在する逆作用薬
を露出させ、それにより、投与された場合逆作用薬を放出させるはずである。あるいは、
乱用者が製剤を有機溶媒、例えばエタノールに溶解して、溶液から作用薬を単離しようと
することがあり得る。この場合、エタノールなどの溶媒の存在下では逆作用薬が脱着又は
溶解するので、有機溶媒による抽出工程が有意の割合の逆作用薬の放出を生じさせるはず
である。
【００４４】
１つの実施形態では、吸着剤と逆作用薬とを他の物質、例えば結合剤、可塑剤、加工助
剤、賦形剤等、又は前記の２つ以上の組合せと共に押出することができる。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明は、作用薬、吸着剤及び逆作用薬を含有する複数の粒子を
含み、前記粒子が吸着剤と逆作用薬とを含有するコアを含み、前記コアが作用薬を含有す
るシェルによって少なくとも部分的に取り囲まれている、固体投与剤型に関する。前記粒
子は、コアとシェルとの共押出を含む工程によって作られる。好ましくは、シェルはコア
成分の大部分を取り囲む。
【００４６】
ある実施形態では、吸着剤及び逆作用薬はコア全体に存在し得る。１つの実施形態では
、吸着剤と逆作用薬はコアとシェルとの両方に存在し得る。もう１つの実施形態では、吸
着剤と逆作用薬とは多層粒子の１つ以上の内層に存在し得る。
【００４７】
ある実施形態では、シェルは吸着剤／逆作用薬を全く含まない。他の実施形態では、シ
ェルは吸着剤／逆作用薬を含み得る。１つの実施形態では、シェル中に存在する逆作用薬
の量は、コア中に存在する逆作用薬の量よりも少ない。他の実施形態では、シェルは、任
意の放出速度（即時放出又は制御放出を含むが、限定はされない。）を有し得る、吸着剤
／逆作用薬ではない逆作用薬を含み得る。
【００４８】
１つの実施形態では、吸着剤と逆作用薬はコアにのみ存在し、作用薬は多層粒子のシェ
ルにのみ存在する。この実施形態では、少量の作用薬及び／又は逆作用薬が共押出後に他
の成分又は層に移動することが許容し得る。
【００４９】
他の実施形態では、本発明の投与剤型は、何らかの適切な大きさの１又はそれ以上の粒
子を含み得る。１つの実施形態では、投与剤型は、複数の小さな粒子、例えば全ての寸法
において約０．１ｍｍから約５．０ｍｍ、好ましくは全ての寸法において約０．１ｍｍか
ら約３．０ｍｍの大きさを有する粒子を含み得る。前記粒子は、所望に応じて、任意の形
状も有することができ、例えば円柱状、球状、正方形、楕円体、又は何らかの規則的な又
は不規則な形態をとり得る。
【００５０】
１つの実施形態では、投与剤型は、硬又は軟ゼラチンカプセル内に作用薬を含有する有
効量の溶融押出マルチ微粒子（「ＭＥＭ」）を含むように製造される。例えばコア及びシ
ェルを含む複数のＭＥＭを、摂取されて体液と接触したとき、吸着剤／逆作用薬からの逆
作用薬の有意の放出を伴わずに作用薬の有効な持続放出用量を提供するのに十分な量でゼ
ラチンカプセル中に入れることができる。本発明の投与剤型のマルチ微粒子の粒径は、全
ての寸法において約０．１ｍｍから約５．０ｍｍ、より好ましくは全ての寸法において約
０．１ｍｍから約３．０ｍｍである。
【００５１】
本発明の投与剤型は、経口的に、例えば錠剤又はカプセルの形態で、あるいは直腸又は
膣経路で、例えば坐薬の形態で投与することができる。好ましい実施形態では、本発明は
経口投与剤型を対象とする。
【００５２】
ある実施形態では、投与剤型は、例えば約５から８時間にわたって、好ましくは少なく
とも１２時間にわたって、より好ましくは少なくとも２４時間、又はそれ以上にわたって
、インビボで作用薬の制御放出を提供するように製剤される。
【００５３】
作用薬と吸着剤／逆作用薬とを含有する無傷投与剤型を患者に投与するとき、逆作用薬
の少量だけがインビボで放出され、好ましくはほとんど全く放出されず、一方作用薬は、
即時放出から制御放出まで変化し得る、意図された速度で放出される。しかし、作用薬、
吸着剤及び逆作用薬を含有する投与剤型が、特に高温（例えば約４５℃から約５０℃以上
、約１００℃まで又はそれ以上）の溶媒中で、不正使用される、例えば砕かれる、破砕、
粉砕又は溶解されるとき、体内への吸収のために利用され得る逆作用薬の量は実質的に上
昇する。逆作用薬は、その後、作用薬の少なくとも１つの作用、例えば陶酔作用を低減す
ることによって、又は患者において１種以上の不快な作用を惹起することによってその作
用を及ぼすために利用可能となる。そこで、逆作用薬が作用薬のアンタゴニストである場
合、逆作用薬の作用によって作用薬の少なくとも１つの作用が、好ましくは実施的に低下
するか、又はさらには排除される。例えば作用薬がオピオイドアゴニストであり、逆作用
薬がオピオイドアンタゴニストである場合、投与剤型が不正使用されたとき高い量のオピ
オイドアンタゴニストが体内で利用可能となり、オピオイド−受容体結合を妨げ、オピオ
イドアゴニストの陶酔作用を低減する。従って、無傷投与剤型として意図された通りに本
発明の投与剤型を服用する患者だけが、実質的に作用薬の完全な薬理作用を享受する。逆
作用薬が催吐薬であり、投与剤型が不正使用される場合、催吐薬の放出及び吸収は吐き気
及び／又は嘔吐を誘発して使用者が投与剤型を不正使用するのを阻止し、また、ある種の
場合には、被験者の体内から作用薬を除去する。従って、投与剤型中の作用薬の乱用は、
逆作用薬により引き起こされる好ましくない作用のために、より望ましくないものとなる
。
【００５４】
発明者は、作用薬と逆作用薬の放出速度はインビボ法又はインビトロ法によって測定す
ることができると考える。しかし、本発明者は、２つの異なる方法によって得られる結果
の間に必ずしも直接の相関があると主張するわけではない。
【００５５】
意図された通りに患者に投与されたとき、無傷投与剤型からの逆作用薬のインビボ放出
は、好ましくは作用薬の恩恵を実質的に低下させない又は不快な生理的反応を生じさせな
いように十分に低い。逆作用薬の放出速度は、主としてコア、鞘（sheath）及びシェルの
組成物によって決定される。本発明の投与剤型は、典型的には無傷投与剤型の意図された
通りの投与後にインビボで約１０重量％未満、好ましくは約１重量％未満の逆作用薬を放
出し、より好ましくは逆作用薬を実質的に全く放出しない。逆作用薬がオピオイドアンタ
ゴニストであるとき、投与剤型は、無傷投与剤型の意図された通りの投与後にインビボで
、好ましくは約０．５ｍｇ未満、より好ましくは約０．０５ｍｇ未満のオピオイドアンタ
ゴニストを放出する。例えば１つの実施形態では、逆作用薬がナルトレキソンオピオイド
アンタゴニストであるとき、好ましくは０．０６２５ｍｇ未満のナルトレキソンが、意図
された通りの無傷投与剤型の投与後にインビボで放出される。
【００５６】
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、標準インビトロ溶解試験において３６時間に
わたって、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の逆作用薬を放
出し、より好ましくは逆作用薬を実質的に全く放出しない。例えば経口投与剤型が５．０
ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含有し、ＵＳＰバスケット法（ＵＳＰ Ｉ型バスケッ
ト、１００ｒｐｍ；充填擬似胃液７００ｍＬ、酵素なしでｐＨ１．２；３７℃で１時間、
次いで擬似腸液９００ｍＬ；試験期間酵素なしでｐＨ７．５）を用いて溶解試験を実施す
るとき、３６時間にわたって擬似胃腸液中に放出されるオピオイドアンタゴニストの量は
、０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満であり得る。
【００５７】
本発明の１つの実施形態では、固体投与剤型は、場合により化粧被覆物によって覆うこ
とができる。医薬投与剤型のために使用されるいかなる公知の種類の化粧被覆物も、被覆
された投与剤型が本発明の意図する目的を達成する限り、使用することができる。
【００５８】
ある実施形態では、投与剤型は、高い安定性を達成するために長時間高温に暴露するこ
とによって硬化することができる。本明細書で使用する、「硬化」という用語は、安定化
された最終投与剤型を得ることを目的とする投与剤型（又は中間生成物）の熱処理を意味
する。当業者に了解されるように、本発明の製剤が疎水性遅延剤の一部又は全部としてポ
リマーを組み込むとき、熱処理は硬化作用を引き起こし、ポリマーはおそらくそれ自体で
より安定な状態へと架橋する。本発明の製剤が疎水性物質、例えば硬化植物油又はステア
リルアルコールを含むとき、熱処理は、ポリマーの硬化よりはむしろ製剤のアニーリング
に近いことがある。しかし、本発明のために、「硬化」という用語の使用は、硬化及びア
ニーリングの両方を包含するとみなされる。疎水性材料がろう様物質だけを含む状況では
、硬化は、最大の安定性を達成するのに十分な時間、例えば約５から約７２時間、約３５
℃から約６５℃の温度で達成することができる。他の実施形態では、硬化は、約４０℃か
ら約６０℃の温度で約５〜約４８時間又はそれ以上、好ましくは少なくとも約２４時間、
実施される。安定な投与剤型の意図する結果を達成する適切な硬化時間は、当業者によっ
て決定され得る。
【００５９】
吸着剤材料
本発明のために有用な吸着剤材料は、窒素を吸着質として使用するBrunauer-Emmett-Te
ller（ＢＥＴ）モデル（全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み
込まれる、F. S. Baker et al., "Activated Carbon" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem.
Technol., 4:1016 (4th ed. 1995)参照）などの方法によって測定したとき高い表面積を
示す、水不溶性の製薬上許容し得る材料である。従って、１つの実施形態では、本発明に
おける使用に適する吸着剤材料は、１００ｍｇ／ｇ以上のＢＥＴ表面積を示す。好ましく
は、吸着剤材料は５００ｍｇ／ｇ以上のＢＥＴ表面積を示す。最も好ましくは、吸着剤材
料は１，０００ｍｇ／ｇ以上のＢＥＴ表面積を示す。
【００６０】
本発明において有用な製薬上許容し得る吸着剤材料の非限定的な例は、活性炭及び活性
黒鉛を含む活性炭素；カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、イライト、ベン
トナイト及びハロイサイトを含む活性白土；二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素（例
えばCabot Corp.より入手可能な、CAB-O-SIL）及びアルミナを含む活性無機金属酸化物及
び／又は無機イオン交換樹脂；活性ケイ酸アルミニウム及び／又は無機イオン交換組成物
、例えばゼオライト；有機イオン交換樹脂、例えばスルホン酸ポリスチレンを含む活性有
機酸；有機高分子ベースの吸着剤、例えば微結晶セルロース、デンプン、マルトデキスト
リン、クロスポビドン（例えばGAF Corp.より入手可能な、POLYPLAXDONE XL又はXL10）；
等の１種以上の高表面積形態を含む。
【００６１】
好ましくは、吸着剤材料は活性吸着剤材料である。活性吸着剤材料は、市販のものを入
手し得る及び／又は使用者により、当技術分野において周知の方法によって使用の直前に
活性化される。例えば無機吸着剤を活性化する方法は、真空又は不活性パージガスと組み
合わせた熱を使用して、表面吸着種、例えば水、有機化合物及び硫化物を除去することを
含む。
【００６２】
無機イオン交換組成物及び有機イオン交換樹脂を活性化する方法は、塩のイオンをイオ
ン交換樹脂材料の表面に吸着させ、場合により処理した樹脂又は材料を乾燥する、特定塩
を含有する溶液での処理を含む。活性化した樹脂又は材料を、次に、逆作用薬の塩形態で
処理すると、逆作用薬のイオンがあらかじめ吸着したイオンを置換し、それによって逆作
用薬をイオン交換樹脂又は材料に付着させる。
【００６３】
１つの実施形態では、吸着剤材料は、活性炭、アルミナ、ベントナイト及びカオリンか
らなる群より選択される。
【００６４】
好ましい実施形態では、吸着剤材料は活性炭又は活性炭素であり、この２つの用語は、
低レベルの不純物を含む大きな表面積及び／又はミクロ細孔容積の炭素を表すために、本
明細書では交換可能に使用される（例えば米国薬局方26 404(2003)参照）。全ての目的に
関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、F. S. Baker et al., "Act
ivated Carbon" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem.Techrzol., 4:1015-1022 (4th ed. 199
5)は、種々のグレードの活性炭を製造するための方法を開示する。本発明において有用な
活性炭は、約１００ｍ2／ｇ以上の表面積を示す。ある実施形態では、活性炭の表面積は
約３００ｍ2／ｇから約２，０００ｍ2／ｇである。
【００６５】
本発明において有用化活性吸着剤はまた、水溶液からのメチレンブルー染料の吸光度（
adsorbance）（「ＭＢ値」）によって測定したとき高い吸着能を示す（各々その全体が全
ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込まれる、ASTM D3860-98（活性炭の
吸着能）及びASTM C837-99（白土の吸着能）参照）。１つの実施形態では、本発明におけ
る使用に適する吸着剤材料は、３０ｍｇ／ｇ以上のＭＢ値を示す；もう１つの実施形態で
は、吸着剤材料は１５０ｍｇ／ｇ以上のＭＢ値を示す；及びもう１つの実施形態では、吸
着剤材料は３００ｍｇ／ｇ以上のＭＢ値を示す。
【００６６】
本発明において有用な吸着剤材料の非限定的な例は、以下の表１に列挙する活性炭を含
む。
【００６７】
【表１】
【００６８】
疎水性被覆材料
本発明の投与剤型は、吸着剤又は吸着剤／逆作用薬の表面の少なくとも一部に配置され
た少なくとも１つの疎水性被覆材料をさらに含み得る。理論的に制限されることなく、疎
水性被覆材料は吸着剤材料の細孔及びチャネルを密封し、それによって水性液体、例えば
胃液、が吸着剤材料の細孔又は格子構造に入り込むのを阻止する又は防止すると考えられ
る。１つの実施形態では、疎水性被覆材料は吸着剤／逆作用薬の少なくとも一部を覆う。
【００６９】
１つの実施形態では、前記の少なくとも１つの疎水性材料は、アクリル酸及びメタクリ
ル酸のポリマー及びコポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう
、脂肪アルコール、脂肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、
炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合
物からなる群より選択される。
【００７０】
１つの実施形態では、前記の少なくとも１つの疎水性被覆材料は、例えばグリセロール
のエステル；脂肪酸、例えばステアリン酸及びイソステアリン酸；アルコール、例えばス
テアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール及びセトステアリル
アルコール；蜜ろう；硬化ヒマシ油および硬化綿実油；及びそれらの混合物を含む。もう
１つの実施形態では、疎水性被覆材料はステアリルアルコールである。
【００７１】
疎水性マトリックス材料
ある実施形態では、本発明の投与剤型及び医薬組成物は疎水性マトリックス材料をさら
に含み得る。疎水性マトリックス材料は、疎水性被覆材料と同じであるか又は異なり得る
。疎水性マトリックス材料は、少なくとも部分的には、作用薬及び逆作用薬の放出特性を
制御することができ；及び逆作用薬の放出をさらに防止する、阻止する又は遅延させるこ
とができる。本発明において有用な疎水性マトリックス材料は、胃腸管において不溶性で
あるか又は低い溶解度を有することが当技術分野で公知であるものを含む。そのような材
料は、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、並びにアルキルセルロー
スからなる群より選択される疎水性材料を含むが、これらに限定されない。マトリックス
はまた、付加的な疎水性材料、例えばゼイン、シェラック、硬化ヒマシ油、硬化植物油又
はそれらの混合物を含有し得る。
【００７２】
１つの実施形態では、疎水性マトリックス材料はアクリルポリマーを含む。適切なアク
リルポリマーの例は、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート
コポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアル
キルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリ
ル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、
ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメ
タクリレート、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（
メタクリル酸無水物）、並びにグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに
限定されない。適切なアクリルポリマーの付加的な例は、アクリル及びメタクリルモノマ
ー１モル当り約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含むア
クリル酸エステル及びメタクリル酸エステルから合成されるコポリマー（例えばアクリル
酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルとのコポリマー）を含む、
アクリル樹脂を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
アクリルポリマーは、１種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含み得る。ア
ンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野において周知であり、低含量の第四級ア
ンモニウム基を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの十分に重合された
コポリマーである。所与の治療薬について望ましい溶解プロフィールを得るために、異な
る物理的性質を有する２種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが
必要な場合がある。例えば第四級アンモニウム基対中性アクリル（メタクリル）エステル
のモル比を変化させることによって、生じる被覆物の透過特性を変化させ得ることは公知
である。当業者は、所望放出速度で治療薬を放出するコポリマーを提供するためにモノマ
ーを容易に組み合わせることができる。第四級アンモニウム基の官能性を有するアクリレ
ート及びメタクリレートのコポリマーは、EUDRAGIT RS及びEUDRAGIT RL（Rohm Pharma, G
mbH, Weiterstat, Germany）として市販されている。好ましいアンモニオメタクリレート
樹脂は、全ての形態のEUDRAGIT RS、例えばEUDRAGIT RS POを含む。EUDRAGIT RSは、ＥＡ
：ＭＭ：ＴＡＭのモル比が１：２：0.01である、エチルアクリレート（ＥＡ）、メチルメ
タクリレート（ＭＭ）及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＡ
Ｍ）の水不溶性コポリマーであることが知られている；例えば米国特許第６，３０６，３
９１号参照。EUDRAGIT RS POha,EUDRAGIT RSの粉末化形態であることが知られている；例
えば、全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国特
許第５，４９２，６９２号参照。
【００７４】
１つの実施形態では、疎水性マトリックス材料は、水不溶性セルロースポリマーを含む
。ある実施形態では、セルロースポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル
、又はセルロースエステルエーテルである。好ましくは、セルロースポリマーは、約０か
ら約３（３を含む）までの無水グルコース単位上の置換度（「Ｄ．Ｓ．」）を有する。本
明細書で使用するＤ．Ｓ．という用語は、置換基によって置換されている、セルロースポ
リマーの無水グルコース単位上に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。代表的セ
ルロースポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリ
アシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテー
ト、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリセルロース
アリーレート、及びモノ−、ジ−及びトリセルロースアルケニレートから選択されるポリ
マーを含むが、これらに限定されない。例示的なセルロースポリマーは、約１から約２の
Ｄ．Ｓ．を有するセルロースアセテート及び約２から約３のＤ．Ｓ．を有するセルロース
アセテートを含む。好ましくは、セルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロース
アセテート、セルロースプロピオネート（低、中又は高分子量）、セルロースアセテート
プロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、
又はセルローストリアセテートである。より好ましいセルロースはエチルセルロースであ
る。
【００７５】
より特定のセルロースポリマーは、約１．８のＤ．Ｓ．を有するセルロースプロピオネ
ート；約１．８のＤ．Ｓ．を有するセルロースアセテートブチレート；約２．９〜３のＤ
．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルロー
ストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルロー
ストリスクシネート及びセルローストリオクタノエート；約２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を
有するセルロースジアシレート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミ
テート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート；及びセルロースの
コエステル、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエ
ートブチレート及びセルロースアセテートプロピオネートを含む。
【００７６】
ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬を疎水性マトリックス材料と混合することができ
る。例えば吸着剤／逆作用薬を含有するコアは、約５０重量％までの１種以上の疎水性マ
トリックス材料、好ましくは約５０重量％までの１種以上の疎水性マトリックス材料、よ
り好ましくは約２５重量％までの１種以上の疎水性マトリックス材料をさらに含み得る。
コア中に疎水性マトリックス材料を含むことは、吸着剤材料からの逆作用薬の放出又は脱
着をさらに低減する、遅延させる又は防止することができる。
【００７７】
上述したように、作用薬及び逆作用薬の放出速度は、部分的には、疎水性マトリックス
材料の組成物によって制御される。製薬技術分野の当業者は、疎水性マトリックス材料の
組成物を変更することによってこれらの放出速度に影響を及ぼすことができ、そのような
変更は本発明の開示を考慮した常用実験によって決定される。
【００７８】
作用薬
いかなる種類の作用薬も、本発明の投与剤型において使用することができる。有用な作
用薬の例は、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬
、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア
薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫
薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β-遮断薬、心臓イオンチャ
ネル薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体
アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、cox-2阻害剤、ロイコトリエン
阻害剤、マクロライド系抗生物質、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ
阻害剤、性ホルモン、興奮薬、筋弛緩薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗
尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大症薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸を含むが、これ
らに限定されない。投与剤型は２つ以上の作用薬を含み得る。
【００７９】
作用薬のより特定の例は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び刺激
薬、例えばメチルフェニデート及びアンフェタミン、ドロナビノール、グルテチミド、メ
チルフェニデート、ナビロン、タンパク質同化ステロイド、メチルプリロン、エトクロル
ビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル
、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メ
ブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェ
タミン、抱水クロラール、エトクロルビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、及びデト
ロプロポキシフェンを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
ある実施形態では、作用薬はオピオイドアゴニストである。有用なオピオイドアゴニス
トは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル
モルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデ
イン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォ
ン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、
ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エト
ヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィ
ン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモ
ルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レ
ボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、
メタドン、メトフォン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレ
ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピ
パノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴ
リック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フ
ェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプ
タジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフ
ェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれ
か２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
ある実施形態では、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモル
フォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモ
ルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル及びその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、ト
ラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノー
ル及びそれらの混合物からなる群より選択される。１つの実施形態では、オピオイドアゴ
ニストは、オキシコドン、ヒドロモルフォン又はヒドロコドンである。
【００８２】
「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピンの誘導体
であって、中枢神経系を抑制することができる薬剤を指す。ベンゾジアゼピンは、アルプ
ラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタ
ゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼ
パム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート及び前
記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
バルビツレートは、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン
）から誘導される鎮静−催眠薬を指す。バルビツレートは、アモバルビタール、アプロバ
ルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビター
ル、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール及び
前記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
刺激薬は、中枢神経系を刺激する薬剤を指す。刺激薬は、アンフェタミン、例えばアン
フェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタン
フェタミン、メチルフェニデート及び前記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これら
に限定されない。
【００８５】
作用薬は、結腸疾患、例えば過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、便秘、術後
アトニー、胃腸感染を治療するために結腸領域で局所的に作用する薬剤、及び抗原性物質
をリンパ系組織に送達する治療薬を含むが、これらに限定されない、結腸への送達を意図
する薬剤であり得る。結腸疾患の治療のための作用薬は、５−ＡＳＡ；ステロイド類、例
えばヒドロコルチゾン及びブデゾニド；緩下薬；軟便剤；オクトレオチド；シサプリド；
抗コリン作用薬；オピオイド；カルシウムチャネル遮断薬；結腸の細胞への送達のための
ＤＮＡ；グルコサミン；トロンボキサンＡ2シンテターゼ阻害剤、例えばリドグレル；５
ＨＴ３−アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；感染性細菌、例えばクロストリジウ
ム・ディフィシル（Clostridium difficile）に対する抗体；及び、例えばＨＩＶの予防
のための、抗ウイルス薬を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
あるいは、作用薬は、全身的に活性であり、結腸領域において吸収が高い薬剤であり得
る。そのような薬剤は、極性化合物、例えばヘパリン；インスリン；カルシトニン；ヒト
成長ホルモン（ＨＧＨ）；成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）；インターフェロン；
ソマトスタチン及び類似体、例えばオクトレオチド及びバプレオチド；エリトロポエチン
（ＥＰＯ）；顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；黄体
化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びその類似体；心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮ
Ｆ）；バソプレシン；デスモプレシン；カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）；
及び鎮痛薬を含む。
【００８７】
作用薬粒子は、疎水性材料、結合剤、可塑剤、賦形剤、及び前記のいずれか２つ以上の
組合せをさらに含み得る。適切なマトリックス材料は、所望結果、例えば即時放出、持続
放出又は遅延放出を達成するのに十分な速度で作用薬を放出することを可能にするものを
含む。１つの実施形態では、作用薬の胃腸液への拡散放出を可能にする、透過性マトリッ
クス材料を使用する。
【００８８】
逆作用薬
逆作用薬は、作用薬の生物学的作用を少なくとも部分的に低減するか又は遮断する、あ
るいは動物又は患者の血流中に吸収されたとき不快な作用を作り出す、任意の医薬活性物
質であり得る。逆作用薬の例は、任意の治療的に活性な作用物質のアンタゴニストを含む
が、これらに限定されない。オピオイドアゴニストを本発明の投与剤型中の作用薬として
使用するときは、オピオイドアンタゴニストを逆作用薬として使用することができる。同
様に、ベンゾジアゼピンを本発明の投与剤型における作用薬として使用するときは、ベン
ゾジアゼピンアンタゴニストを逆作用薬として使用できる。バルビツレートを本発明の投
与剤型中の作用薬として使用するときは、バルビツレートアンタゴニストを逆作用薬とし
て使用することができる。アンフェタミンを本発明の投与剤型における作用薬として使用
するときは、アンフェタミンアンタゴニストを逆作用薬として使用できる。作用薬が、そ
の通常治療範囲以上の用量で投与したとき毒性であるとき、すなわち過量の重大な潜在的
可能性が存在するときは、毒性作用薬の解毒薬を逆作用薬として使用することができる。
【００８９】
１つの実施形態では、逆作用薬はオピオイドアンタゴニストである。本発明において有
用なオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブ
フィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの製薬上
許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
有用なオピオイドアンタゴニスト塩は、酸とオピオイドアンタゴニストの塩基性窒素基
とから形成される塩を含む。オピオイドアンタゴニスト塩の例は、硫酸塩、クエン酸塩、
酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイ
ン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリ
ン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパルモエート（すなわち１
，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、これら
に限定されない。
【００９１】
他のオピオイドアンタゴニスト塩は、酸性官能基、例えばカルボン酸又はスルホン酸官
能基を有するアンタゴニストと、製薬上許容し得る無機又は有機塩基から生成される塩を
含む。適切な塩基は、5.1章の「製薬上許容し得る塩」という用語に言及した項において
上記で特定したものを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
ある実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルメフェン、ナロキソン、ナルト
レキソン、又はそれらの製薬上許容し得る塩である。もう１つの実施形態では、オピオイ
ドアンタゴニストは、ナルトレキソン塩、例えば塩酸ナルトレキソンである。
【００９３】
本発明の逆作用薬として使用できるベンゾジアゼピンアンタゴニストは、フルマゼニル
を含むが、これに限定されない。
【００９４】
本発明の逆作用薬として使用できるバルビツレートアンタゴニストは、本明細書で述べ
るようなアンフェタミンを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の逆作用薬として使用できる刺激薬アンタゴニストは、本明細書で述べるベンゾ
ジアゼピンを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態では、逆作用薬は、望ましくない生理的反応、例えば嘔吐
を引き起こす薬剤である。このタイプの逆作用薬は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バ
ルビツレート、又は刺激薬を含むいかなる種類の治療薬に関しても使用できる。本発明に
おける逆作用薬としての使用に適する催吐薬の例は、イペカック（ipecac）及びアポモル
フィンを含むがこれらに限定されない、投与後安全且つ有効に嘔吐を誘発する薬剤を含む
。
【００９７】
本発明の投与剤型を製造するための方法
吸着剤／逆作用薬
ある実施形態では、本発明は、吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に関する。例え
ば、一部の実施形態では、本発明は、液相から逆作用薬を吸着剤材料に吸着させるための
方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、吸着剤材料を提供すること；逆作用薬を
含有する液体と吸着剤材料を、逆作用薬の少なくとも一部が吸着剤に吸着するのに十分な
時間接触させること；吸着剤／逆作用薬液相から分離すること；及び場合により、吸着剤
／逆作用薬を洗浄すること、を含む、吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に関する。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明は、吸着剤材料と逆作用薬とを含有する組成物を押出する
ことを含む、本発明の投与剤型を製造するための方法に関する。
【００９９】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；及
びii）コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む鞘、を共
押出して、押出物鎖（extrudate strand）を形成すること；及びｂ）例えば切断によって
、押出物鎖を複数の粒子にすること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１００】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；ii
）場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む
鞘；及びiii）コア及び／又は場合により鞘を少なくとも部分的に取り囲む、作用薬を含
有するシェル、を共押出して、押出物鎖を形成すること；及びｂ）例えば切断によって、
押出物鎖を複数の粒子にすること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１０１】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）作用薬を含有する複数の第一粒子を形成する
こと；ｂ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；及びii）コアを少なくとも部分的に
取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、疎水性マトリックス材料を含有する鞘、
を含む複数の第二粒子を共押出すること；及びｃ）第一及び第二粒子を投与剤型に添加す
ること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１０２】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；ii
）場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む
、より好ましくはコアを実質的に又は完全に取り囲む鞘；及びiii）鞘を少なくとも部分
的に取り囲む、好ましくは鞘の大部分を取り囲む、より好ましくは鞘を実質的に又は完全
に取り囲む、作用薬を含有するシェル、を共押出して、多層押出物シート又はラミネート
を形成すること；及びｂ）多層押出物シートを投与剤型、例えば錠剤、カプレット又は複
数の粒子に成形すること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１０３】
吸着（又は収着）過程及び吸着の速度と程度に影響を及ぼす因子は当技術分野において
周知である（例えば、全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込
まれる、Perry's Chemical Engineer's Handbook, 16: 1-48 (6th ed. 1984); D. M. Rut
hven, "Adsorption" in Kirk-Othmer Encyc.of Clzem. Technol., 4: 493-528 (4th ed.
1995); and S. A. Gembicki et al., "Adsorption, Liquid Separation" in Kirk-Othmer
Encyc. of Chem. Technol., 4:573-600 (4th ed. 1995)参照）。
【０１０４】
１つの実施形態では、吸着工程は、吸着剤と液相とを含む反応容器内で、場合により混
合しながら、実施する。もう１つの実施形態では、吸着剤はカラム内に含まれ、液相が吸
着剤材料を通って循環する。吸着剤の速度及び／又は程度は、例えば液相中の逆作用薬の
濃度変化を経時的に観測することによって、監視できる。
【０１０５】
液相からの吸着を含む工程のための適切な溶媒は、逆作用薬を溶解することができるが
、一旦逆作用薬が吸着剤材料に吸着された後は逆作用薬を再溶解する傾向が低いものであ
る。適切な溶媒の非限定的な例は、水、水溶液、例えば擬似胃液（ｐＨ１．２）、擬似腸
液（ｐＨ６．８）、０．１Ｎ塩酸溶液及び０．１Ｎリン酸溶液を含む。
【０１０６】
１つの実施形態では、約１から約７のｐＨを有する水性溶媒を溶液吸着工程において使
用する。より好ましくは、水性溶媒のｐＨは約１から約４である。より好ましくは水性溶
媒のｐＨは約１であり得る。
【０１０７】
ある実施形態では、溶液吸着工程において使用する液相の温度は、吸着の速度と程度に
影響を及ぼすように変化させ得る。当業者は常用実験によって最適反応温度を決定するこ
とができる。
【０１０８】
本発明はまた、逆作用薬を含む液相を吸着剤材料に噴霧することによって吸着剤／逆作
用薬を製造するための方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、吸着剤材料を提供
すること；逆作用薬を含有する液相を提供すること；吸着剤材料を流動床に添加すること
；吸着剤材料を流動化すること；流動化した材料に液相を噴霧すること；及び場合により
、吸着剤／逆作用薬を乾燥すること、を含む、吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に
関する。１つの実施形態では、噴霧した粒子を乾燥する方法は、強制通気、減圧、熱及び
前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される。
【０１０９】
噴霧適用工程は、外側表面は乾燥しているように見えるが、まだ内側表面は液相で「湿
潤」である吸着剤を提供する。溶媒の溶媒和力に依存して、逆作用薬が吸着剤材料の表面
に吸着されてもよく又は吸着されなくてもよい。しかし、例えば、場合により熱を伴う、
減圧蒸発による溶媒の除去は、液体ビヒクルが蒸発するので吸着剤材料の表面への逆作用
薬の沈着を生じさせる。噴霧工程は、逆作用薬を別に脱着させる溶媒の使用を可能にする
。
【０１１０】
噴霧乾燥工程のために有用な溶媒の非限定的な例は、上述したような水；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール及びｉ−プロパノールを含むアルコール；ジエチルエーテ
ル、ジ−プロピルエーテル及びｄ−ブチルエーテルを含むジアルキルエーテル；及び環状
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、及び前記のいずれか２つ以上の混合物を含む。
【０１１１】
ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬は、疎水性被覆材料をさらに含む。被覆材料は、
吸着剤／逆作用薬の細孔及びチャネルを密封し、それによって逆作用薬の放出をさらに遅
延させる、低減する又は排除する。疎水性被覆材料は、適用方法が吸着剤／逆作用薬から
の逆作用薬の有意の脱着を引き起こさないことを条件として、従来の任意の被覆手段を使
用して適用することができる。
【０１１２】
１つの実施形態では、疎水性被覆材料を適用するための方法は、疎水性被覆材料を含む
液相を提供すること；及び吸着剤／逆作用薬に液相を噴霧すること、を含む。
【０１１３】
もう１つの実施形態では、疎水性被覆材料を適用するための方法は、疎水性被覆材料の
溶融物を提供すること；及びその溶融物を吸着剤／逆作用薬に適用すること、を含む。１
つの実施形態では、固体を溶融物に浸漬被覆することによって疎水性被覆材料を吸着剤／
逆作用薬に適用する。
【０１１４】
本発明はまた、溶融押出又は造粒の間に疎水性被覆材料を吸着剤／逆作用薬に適用する
ための方法に関する。この実施形態では、吸着剤／逆作用薬と疎水性被覆材料を他の成分
と共にフィードホッパーに添加し、この混合物を押出する又は圧縮する。理論に縛られる
ことなく、押出又は圧縮工程に必要なエネルギーは、疎水性被覆材料を流動化し、吸着剤
／逆作用薬上に被覆物を形成するのに十分であると考えられる。
【０１１５】
放出可能形態のオピオイドアゴニスト及び実質的に放出されないオピオイドアンタゴニ
ストを含有する投与剤型の製剤及び製造に関するさらなる詳細は、全ての目的に関してそ
の全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、Oschlack et al.への米国特許第６
，６９６，０８８ Ｂ２号に開示されている。
【０１１６】
5.8.2
投与剤型を押出する又は共押出するための方法
ある実施形態では、本発明はまた、吸着剤／逆作用薬を含むコアを押出することによっ
て、例えば溶融押出することによって、吸着剤／逆作用薬を含有する医薬組成物又は投与
剤型を製造するための方法に関する。１つの実施形態では、コアは疎水性材料をさらに含
む。
【０１１７】
１つの実施形態では、本発明は、ａ）吸着剤／逆作用薬を含有するコア；及びコアを少
なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む鞘、を共押出して、押出
物鎖を形成すること；及びｂ）例えば切断によって、押出物鎖を複数の吸着剤／逆作用薬
粒子にすること、を含む、複数の吸着剤／逆作用薬粒子を製造するための方法に関する。
【０１１８】
１つの実施形態では、コアは吸着剤／逆作用薬と疎水性被覆材料とを含み、鞘は疎水性
マトリックス材料を含む。
【０１１９】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）作用薬を含有する複数の第一粒子を形成する
こと；ｂ）吸着剤／逆作用薬、及び場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好
ましくはコアの大部分を取り囲む、疎水性マトリックス材料を含有する鞘、を含む複数の
第二粒子を共押出すること；及びｃ）第一及び第二粒子を一緒にすること、を含む、投与
剤型を製造するための方法に関する。
【０１２０】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）吸着剤／逆作用薬を含有するコア；コアを少
なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、より好ましくはコアを
実質的に又は完全に取り囲む鞘；及び鞘を少なくとも部分的に取り囲む、好ましくは鞘の
大部分を取り囲む、より好ましくは鞘を実質的に又は完全に取り囲む、作用薬を含有する
シェル、を共押出して、押出物鎖を形成すること；及びｂ）例えば切断によって、押出物
鎖を複数の吸着剤／逆作用薬粒子にすること、を含む、投与剤型を製造するための方法に
関する。
【０１２１】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）吸着剤／逆作用薬を含有するコア；場合によ
り、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、より好ま
しくはコアを実質的に又は完全に取り囲む鞘；及び鞘を少なくとも部分的に取り囲む、好
ましくは鞘の大部分を取り囲む、より好ましくは鞘を実質的に又は完全に取り囲む、作用
薬を含有するシェル、を共押出して、多層押出物シート又はラミネートを形成すること；
及びｂ）多層押出物シートを投与剤型、例えば錠剤、カプレット又は複数の粒子に成形す
ること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。１つの実施形態では、前記方
法は、多層押出物シートを粒子にするためのローリングパンチの使用を含む。
【０１２２】
ある実施形態では、前記押出物を投与剤型において、例えば錠剤、カプレット又は複数
の粒子において使用する。
【０１２３】
押出及び／又は共押出によって作用薬含有組成物又は粒子を製造するための方法は周知
である。例えば粒子からなる投与剤型を含む、医薬投与剤型を押出し、形成するための公
知の方法を開示する、各々その全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組
み込まれる、米国特許第５，９５８，４５２号、同第５，９６５，１６１号及び同第６，
３３５，０３３号参照。
【０１２４】
作用薬を投与するための２層組成物又は粒子を形成するための共押出方法も公知である
。例えば全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国
特許出願公開第２００２／０１１９１９７ Ａ１号参照。
【０１２５】
共押出によって本発明の投与剤型を形成するための方法を以下で述べる。異なる記載が
ない限り、コアだけを含む押出粒子を製造するための方法は、(１)コア製剤を供給するた
めに１台のホッパーだけを使用する必要があること、及び(２)金型は１つの口だけを有す
ることを除き、共押出に関するものと同様である。
【０１２６】
１つの実施形態では、共押出工程は、患者への意図された通りの無傷投与後にインビボ
で限られた量の逆作用薬を放出する、吸着剤／逆作用薬を含有する医薬組成物又は投与剤
型を製造するために使用される。１つの実施形態では、前記組成物又は投与剤型は、好ま
しくは逆作用薬を全く含まない鞘により、その長さに沿って少なくとも部分的に放射状に
取り囲まれた、吸着剤／逆作用薬を含有するコアを有する、共押出された吸着剤／逆作用
薬円柱状粒子を含む。さらなる実施形態では、吸着剤／逆作用薬、例えばオピオイドアン
タゴニストを含有する共押出粒子を、作用薬を含有する粒子と共にゼラチンカプセルに入
れる。
【０１２７】
本発明はさらに、吸着剤／逆作用薬及び、場合により、疎水性被覆材料を含有するコア
製剤を第一押出機に充填すること；作用薬を含有するシェル製剤を第二押出機に充填する
こと；前記製剤を第一及び第二押出機において加熱すること；前記製剤を共押出して、作
用薬を含有するシェルによって放射状に取り囲まれた逆作用薬コアを含む鎖を形成するこ
と；及び例えば切断によって、前記鎖を粒子にすること、を含む、投与剤型において有用
な粒子状吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に関する。
【０１２８】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤／逆作用薬及び、場合により、疎水性被覆
材料を含有するコア製剤を第一押出機に充填すること；作用薬を含有するシェル製剤を第
二押出機に充填すること；前記製剤を第一及び第二押出機において加熱すること；前記製
剤を共押出して、多層押出物シート又はラミネートを形成すること；及び多層押出物シー
トを投与剤型、例えば錠剤、カプレット又は複数の粒子に成形すること、を含む、多層投
与剤型を形成するための方法に関する。１つの実施形態では、前記方法は、多層押出物シ
ートを粒子にするためのローリングパンチの使用を含む。
【０１２９】
本発明の共押出工程のために有用な装置の一例は、２台の粉末供給ホッパーを含み、１
台は吸着剤／逆作用薬コア成分を負荷するため及び１台はシェル成分を負荷するためであ
る。逆作用薬コア成分は、吸着剤／逆作用薬；及び場合により、疎水性被覆材料及び上述
したような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形剤を含むがこれらに限定されない付
加的な物質を含有する。シェル成分は、作用薬、制御放出マトリックス材料及び上述した
ような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形剤を含むがこれらに限定されない付加的
な物質を含有する。各々のホッパーの内容物が押出機に充填される。各々の押出機の出口
は、多数の同軸出口開口部を有する同じ同軸金型に接続されており、それによって鎖のコ
ア中に逆作用薬を含む押出物の鎖及びコアを放射状に取り囲むシェルが形成される。
【０１３０】
各々の押出機は、例えば単軸又は二軸スクリューと加熱バレルを備え得る。各々のスク
リュー押出機は、独立して、（i）逆方向回転（すなわち反対方向の回転で駆動される）
非かみ合い型；（ii）同方向回転（すなわち同方向の回転で駆動される）非かみ合い型；
（iii）逆方向回転かみ合い型；又は（iv）同方向回転かみ合い型であり得る。各々の押
出機は、独立して、その架構の先端に位置する単一排出口又は放射状排出口を有し得る。
各々のスクリュー押出機は、独立して、スクリューの各々の先端の駆動手段又は１つの先
端にだけ存在する駆動手段を有し得る。各々のスクリュー押出機は、独立して、５から７
０、好ましくは２０から６０の長さ対直径比、又はＬ／Ｄ比を有し得る。当業者はそのよ
うな装置、例えば真空付属物を有するLeistritz二軸スクリュー押出機、Leistritz Micro
18/GL 40D二軸スクリュー押出機、又はWarner & Pfleiderer ZSK-30型二軸スクリュー押
出機に精通する。
【０１３１】
各々の押出機の各々個別に調節可能なバレル区域の温度は、所与の製剤のために必要な
温度に設定され、押出機は、１つの形態では約３０分間、熱平衡させる。二軸スクリュー
押出機の内圧は、マイナス約６００から約９８０ミリバールに維持することができる。
【０１３２】
定常状態温度に達した後、各々の粉末供給ホッパーの内容物は別々の予備加熱された押
出機に供給され、それによって各々の押出機内で、かみ合い型スクリュー及び混練機によ
って一連の区域を通って駆動されながら、加熱及び混合を通して、１つの実施形態では約
３０℃から約２００℃の温度、好ましくは約５０℃から約１５０℃、の緊密に混合された
溶融塊を形成する。場合により、空気流通口が押出機内に存在し得る。液体成分を、粉末
製剤とは独立して、溶融塊に添加することを所望する場合は、何らかの公知の手段によっ
て、例えば容積移送式ポンプ、例えば歯車ポンプによって供給される注入口によって、液
体を押出機内に注入することができる。
【０１３３】
各々の押出機を出てくる溶融塊は、場合により結合ブロック及び／又は主ゲートアダプ
ターの下流にある、同軸金型内に集められ、その後金型の出口開口部を通過する。１つの
実施形態では、押出物は、逆作用薬コア及びコアを少なくとも部分的に取り囲む鞘を含有
する単一又は多数の押出鎖として成形される。もう１つの実施形態では、押出物は多層シ
ート又はラミネートとして成形される。
【０１３４】
各々の押出機の回転速度（ｒｐｍ）は、それらの結合産出量が、金型出口で、約１から
約２０ｋｇ／時又はそれ以上、好ましくは約６から約８ｋｇ／時であるように調節される
。各々の押出機の回転速度は、各々の押出機の産出量がコア対鞘の所望比率を生じるよう
に調節することができるパラメータの１つである。
【０１３５】
金型出口の寸法及び／又は横断面輪郭は、生じる鎖又はシートの厚さ及び形状を変化さ
せるように調節することができる。例えば金型口は円形横断面形状に限定されず、楕円形
、正方形、長方形、六角形、三角形、五望星等であり得る。ある実施形態では、円形横断
面を有する金型口は、約０．１ｍｍから約５．０ｍｍの直径を有する鎖を提供するように
調節することができる。鎖の形状は、数ある因子の中でも特に、金型出口開口部の形状及
び鎖を粒子にする方法によって決定される。
【０１３６】
共押出工程から生産された鎖は、その後金型口から離れて運搬され、当業者に公知の方
法によって、例えば扇冷却トンネル又はその上で鎖が冷却時に凝結して硬化する連続移動
ベルトを使用して、凝固される。鎖は、当業者に公知の方法によって、例えばレーザー切
断、熱線カッター又は裁断機を用いて、押出された鎖を粒子にするための適切な装置に送
られる。鎖を粒子にすることは、凝結の前、凝結の間又は凝結の後に実施することができ
る。１つの実施形態では、共押出工程から生じる硬化した鎖はペレタイザーによって切断
され、これは、ローラー、固定ナイフ、回転カッター等が利用できる。ローラー速度及び
カッター速度は、所望の大きさ及び放出特性の粒子を生産するように設定される。適切な
機器及びシステムは、ニュージャージー(New Jersey)のRand Castle Inc.などの配給業者
から入手可能である。他の適切な装置は当業者に明白である。
【０１３７】
１つの実施形態では、共押出された鎖を切断して、逆作用薬含有コアが円柱の両端で露
出されている、図１に示すような多数の円柱を形成する。いかなる場合も、逆作用薬含有
コア及び鞘の組成物は、吸着剤／逆作用薬からの逆作用薬のインビボ放出速度を制限する
ように適宜製剤されるべきである。
【０１３８】
共押出工程からシートが生産される場合、シートは、押出物が多層シートとして形成さ
れることを除いて、鎖に関して上述したように加工される。シートは、次に、何らかの方
法によって、例えばローリングパンチを使用して、粒子又は錠剤に成形されうる。押出及
び／又は共押出によって組成物又は粒子を製造するための方法は周知である。例えば、粒
子からなる投与剤型を含む、医薬投与剤型を押出して形成するための公知の方法を開示す
る、各々その全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国
特許第５，９５８，４５２号、同第５，９６５，１６１号及び同第６，３３５，０３３号
参照。
【０１３９】
１つの実施形態では、共押出された多層押出物は、切断する、挟む、又は圧着すること
によって、多数の微粒子、例えば逆作用薬含有コアが鞘層及びシェル層によって実質的に
又は完全に包まれている、図１に示すものに成形される。好都合には、好ましい実施形態
では、ローリングパンチ装置の作用は、鞘がコアを実質的に又は完全に取り囲み、シェル
が鞘を実質的に又は完全に取り囲むようにシェル層及び鞘層を圧着する又は挟む。いかな
る場合も、コア及び鞘の組成物は、吸着剤／逆作用薬からの逆作用薬のインビボ放出速度
を制限する又は妨げるように適宜製剤されるべきである。装置、例えば成形圧延機、ピン
チ装置、ベルト及びローラー又は牽引ローラーを用いて押出物を粒子又は錠剤に成形する
ための方法は、例えば各々その全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組
み込まれる、米国特許第６，１２０，８０２号及び同第５，０７３，３７９号に開示され
ている。
【０１４０】
加えて、粒子が、金型出口に依存して、何らかの幾何学的形状、例えばビーズ、シード
、ペレット等であり得ることは了解されるべきである。１つの実施形態では、鎖から形成
される微粒子は、約０．１ｍｍから約３．０ｍｍの直径を有する楕円体である。もう１つ
の実施形態では、鎖から形成される微粒子は、約０．１から約３．０ｍｍの長さ及び約０
．１から約３．０ｍｍの直径を有する円柱状である。
【０１４１】
多層押出物から粒子が形成されるとき、粒子の形状は、変形円柱状（例えば上部及び／
又は底部が屈曲している円柱状側面を有する；側面はある程度屈曲しており、実質的に扁
平な上部及び／又は底部を有する、又はそれらの組合せ）、卵型、楕円形等、又はそれら
の何らかの組合せをさらに含み得るが、この場合「円柱状」は、円形横断面だけでなく以
下の横断面の１種以上も含み得る：角が少なくとも部分的に丸くなった形状を含む、三角
形、四角形、菱形、ダイアモンド型、台形、五角形、六角形、八角形、星型（例えば３、
４、５、６又はそれ以上の頂点を有する）、又はそれらの何らかの組合せ。１つの実施形
態では、形成される微粒子は、約０．１ｍｍから約３．０ｍｍの寸法（高さ、長さ及び幅
）を有する楕円体であり得る。もう１つの実施形態では、形成される微粒子は、類似の寸
法を有する円柱状であり得る。
【０１４２】
同様に、押出物がシートであるとき、金型口の寸法及び／又は横断面輪郭は、生じる多
層シートの厚さ及び形状を変化させるように調節することができる。例えば金型口は長方
形横断面輪郭に限定されず、台形特徴（すなわち押出物の上部の幅が押出物の底部の幅よ
り小さい場合、又はその逆の場合）を有し得るか；多層シート又はラミネートの幅及び／
又は厚さに関してある程度の屈曲を有し得るか（すなわち厚みが押出物の幅に沿って変化
するように、上部及び／又は底部面が凹型及び／又は凸型屈曲を有し得る；１つの実施形
態では、金型口開口部は非常に扁平な卵形を有する）；又はそれらの何らかの組合せを有
し得る。例えば円形横断面を有する口は、約０．１ｍｍから約５０ｍｍ、あるいは約０．
５ｍｍから約２０ｍｍ、例えば約１ｍｍから約１０ｍｍの直径を有する多層シート又はラ
ミネートを提供するように調節することができる。
【０１４３】
粒子に成形した後、共押出粒子を収集し、そのような固体医薬組成物が使用されるいか
なる方法でも使用することができる。場合により、粒子に成形した後、粒子をＮｏ．１６
ＴＢＣ（約０．０５４"）及びＮｏ．２６ ＴＢＣ（約０．０３１"）開放スクリーンを
使用する分離器に通して、収集する。好ましい実施形態では、逆作用薬を含有する共押出
粒子と作用薬を含有する粒子を、患者への経口投与のための硬ゼラチンカプセル中に一緒
に入れる。
【０１４４】
１つの実施形態では、投与剤型は、ゼラチンカプセルに入った、コア及び場合によりシ
ェルを含む複数の粒子を含有する。
【０１４５】
１つの実施形態では、投与剤型は、ゼラチンカプセルに入った、コア、場合により鞘、
及びシェルを含む複数の粒子を含有する。
【０１４６】
コア、場合により鞘、及びシェルの組成物及び寸法が、作用薬の所望放出速度を達成す
るように変化させ得ることは、製薬押出技術の当業者には明白である。例えば共押出金型
出口寸法を変えることにより、コア、鞘及びシェルの厚さを変化させ得る。ある実施形態
では、コア、鞘及びシェルの厚さは各々約０．０５ｍｍから約３．０ｍｍであり得る；１
つの実施形態では、約０．２ｍｍから約１．０ｍｍであり得る。鞘の所望の厚さは、例え
ば疎水性マトリックス材料の溶解速度及びコアの厚さによって決定され得る。ある実施形
態では、鞘の厚さは約０．０５ｍｍから約３．０ｍｍである；１つの実施形態では、約０
．１ｍｍから約１．０ｍｍである。シェルの厚さは、例えばシェル組成物及び作用薬の所
望放出速度に基づいて調節することができる。ある実施形態では、シェルの厚さは約０．
０５ｍｍから約３．０ｍｍであり得る；１つの実施形態では約０．１ｍｍから約１．０ｍ
ｍであり得る。ある実施形態では、コア、任意の鞘、及びシェルの厚さは、約５．０ｍｍ
以下の最大寸法；１つの実施形態では、約３．０ｍｍ以下の最大寸法、を有する粒子を提
供するように調節することができる。
【０１４７】
１つの実施形態では、投与剤型は複数のＭＥＭを含む。場合により、切断及び／又はパ
ンチ後、粒子を、例えばＮｏ．１６ ＴＢＣ及びＮｏ．２６ ＴＢＣ開放スクリーンを使
用する分離器に通して、収集することができる。１つの実施形態では、粒子を、患者への
経口投与のための硬又は軟ゼラチンカプセルに入れる。
【０１４８】
図１ａ、１ｂ及び１ｃは、本発明の共押出粒子又は錠剤の３つの実施形態の透視図を示
す。図１ａ、１ｂ及び１ｃの各々において、コア３は逆作用薬と疎水性材料を含有する。
図１ａにおいて、疎水性材料を含有する鞘２は、コア３を完全に覆って取り囲む。シェル
１は、作用薬と疎水性材料を含有し、鞘２を完全に覆って取り囲む。
【０１４９】
図１ｂに示す実施形態では、鞘２は、上方鞘成分２ａと下方鞘成分２ｂを含む。鞘２は
コア３の上部と底部を取り囲むが、少量のコア３を粒子の側面に沿って露出したまま残す
。同様に、シェル１は、上方シェル成分１ａと下方シェル成分１ｂを含む。シェル１は鞘
２の上部と底部を取り囲むが、鞘２及び／又はコア３の小さな部分を粒子の側面に沿って
露出したまま残す。
【０１５０】
図１ｃでは、鞘２は、コア３の上部と底部を取り囲み、コア３の小さな部分を側面に沿
って露出したまま残す、上方鞘成分２ａと下方鞘成分２ｂを含む。この実施形態では、シ
ェル１は鞘２とコア３の両方を完全に覆って取り囲む。
【０１５１】
ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬は、押出された粒子又は共押出された多層粒子の
コア中に存在する。吸着剤／逆作用薬を含有するコアは、場合により１種以上の結合剤、
付加的な遅延剤、可塑剤、及び／又は賦形剤を含み得る。結合剤は、マトリックスの完全
性を維持するために有用であり、また体液中への逆作用薬の放出を防止する、阻止する又
は遅延させるのに役立ち得る。結合剤の例は、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪ア
ルコール、例えばステアリルアルコール、脂肪酸、例えばステアリン酸、硬化脂肪、脂肪
酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、及び炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性
ポリマー、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシセルロース、並びに前記のいずれか２つ以
上の混合物を含む。
【０１５２】
可塑剤は、疎水性マトリックス材料がセルロースポリマー又はアクリルポリマーを含む
とき有用である。適切な可塑剤の非限定的な例は、例えばアセチルトリエチルシトレート
及び／又はアセチルトリブチルシトレートを含む。
【０１５３】
吸着剤／逆作用薬含有コアはまた、押出の間の製剤の加工性を改善するため及び／又は
最終生成物の性質を改善するために添加することができる、他の賦形剤も含み得る。液体
賦形剤の非限定的な例は、水及び、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例え
ば落花生油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、トリグリセリド等を含む。固体賦形
剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペー
スト、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等を含む。着色料もコアに添加し得る。
賦型剤は吸着剤材料と同じであってもよく又は異なっていてもよい。
【０１５４】
ある実施形態では、本発明の投与剤型のコアは、シェルに関して5.8.2.1章で開示する
物質の１種以上を含み得る。
【０１５５】
5.8.2.1
鞘（Sheath）
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、吸着剤／逆作用薬を含有するコアを少なくと
も部分的に取り囲む、好ましくは吸着剤／逆作用薬を含有するコアの大部分を取り囲む鞘
を含み得る。ある実施形態では、鞘は、好ましくは疎水性マトリックス材料を含み、及び
場合により結合剤、付加的な遅延剤、可塑剤及び賦形剤を含む。ある実施形態では、鞘は
小さなパーセンテージの逆作用薬及び／又は作用薬を含有し得るが、鞘はいかなる逆作用
薬又は作用薬も含有しないことが好ましい。
【０１５６】
１つの実施形態では、鞘の疎水性マトリックス材料は、アクリル酸及びメタクリル酸の
ポリマー及びコポリマー、及び疎水性被覆材料について上述した水不溶性アルキルセルロ
ースからなる群より選択される１種以上の物質を含む。鞘は、場合により１種以上の付加
的な疎水性材料、例えばコアについて上述したような、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ
油、硬化植物油及びそれらの混合物を含有し得る。
【０１５７】
鞘において使用される疎水性マトリックス材料は、場合により疎水性被覆材料として使
用されるものと同じであってもよく又は異なっていてもよい。鞘において使用される疎水
性材料は、好ましくは胃腸管内で実質的に不溶性であるが、この材料はインビボである限
られた程度まで経時的に溶解又は生分解することができ、それによって吸着剤材料からの
少量の逆作用薬がコアからインビボ放出することを許容する。製薬技術の当業者は、例え
ば鞘の組成物を変えること、鞘の厚さを上昇させること、コアのより大きな割合を鞘で取
り囲むこと、コアの大きさ及び／又は寸法を変えること、及び／又は鞘及び／又はコアの
組成物を変えることによって、そのような放出の速度を変化させることができる。これら
や他の方法は、当業者に公知であるか又はこの開示を考慮して常用実験によって決定され
得る。
【０１５８】
ある実施形態では、鞘は、約１０重量％から約９９重量％、好ましくは約４０重量％か
ら約９５重量％、より好ましくは約６０重量％から約９０重量％の１種以上の疎水性マト
リックス材料を含有し得る。
【０１５９】
鞘は、１種以上の付加的な遅延剤、あるいは１種以上の結合剤又は可塑剤又は賦形剤、
あるいはそれらの何らかの組合せ、例えば逆作用薬含有コアに関して5.8.2章で上述した
ものをさらに含有し得る。
【０１６０】
5.8.2.2
シェル
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、作用薬を含有するシェルを含み得る。投与剤
型は、投与後にシェルからインビボで作用薬の何らかの速度の放出、例えば即時放出、制
御放出又は遅延放出を提供することができる。ある実施形態では、投与剤型は、作用薬、
例えばオピオイドアゴニストの制御放出を提供する。オピオイドアゴニストの制御放出投
与剤型の製剤及び製造の方法は、当技術分野において公知である。例えば、各々その全体
が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国特許第５，９５８
，４５２号；同第５，９６５，１６１号；同第５，９６８，５５１号；同第６，２９４，
１９５号及び同第６，３３５，０３３号は、制御放出オピオイドアゴニスト投与剤型を開
示する。そのような特許の１つ以上の開示は、制御放出オピオイドアゴニスト投与剤型に
ついての詳細、例えば製剤、疎水性マトリックス材料、遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形
剤、並びにＭＥＭを含有する錠剤、カプレット及びカプセルを形成するための押出方法を
含む。
【０１６１】
ある実施形態では、作用薬は、経口投与後インビボで作用薬の制御放出を提供するマト
リックス中に分散し得る。医薬組成物又は投与剤型を製造するためのいかなる適切な制御
放出マトリックスも使用できる。ある種の制御放出マトリックスが経口製剤に関して公知
である（例えばその開示全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込ま
れる、Lee et al., "Controlled-Release Drug-Delivery Systems" in Remington's: The
Science and Practice of Pharmacy 903-929 (20th ed.2000)参照）。上記で特定した特
許及び出版物に開示されている制御放出投与剤型に加えて、有用な制御放出マトリックス
の他の例は、各々その内容全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込
まれる、米国特許第６，１４３，３２８号；同第５，２６６，３３１号；同第５，５４９
，９１２号；同第５，５０８，０４２号；同第５，６５６，２９５号；同第５，３２４，
３５１号；同第５，３５６，４６７号及び同第５，４７２，７１２号に述べられている。
【０１６２】
制御放出マトリックスは、場合により親水性材料と組み合わせた、可融疎水性材料を含
み得る。可融疎水性材料は、例えば約４５℃から約１００℃の融点、１つの実施形態では
約５０℃から約９０℃の融点を有し得る、例えば疎水性ポリマーあるいは天然又は合成ろ
う又は油、例えば硬化植物油又は硬化ヒマシ油であり得る。疎水性材料は、疎水性被覆材
料として使用されるものと同じであり得る。親水性材料は、親水性ポリマー、例えばヒド
ロキシセルロース；水溶性可融物質、例えばポリエチレングリコール；水溶性微粒子物質
、例えばラクトース；又はわずかに水溶性の微粒子物質、例えばリン酸二カルシウムであ
り得る。
【０１６３】
本発明に従った制御放出投与剤型を製造するため、任意の公知の共押出方法を使用でき
るが、好ましい方法は、適切なマトリックス材料と成分の溶融共押出である。例えば制御
放出マトリックスに分散した作用薬を含有するシェルは、例えば以下の１種以上を含むが
これらに限定されない、適切な非可融材料と共に作用薬を押出することによって製造する
ことできる：
【０１６４】
(ａ)親水性又は疎水性ポリマー、例えばゴム、セルロースエーテル、タンパク質由来物
質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、デンプン、ポリビニルピロリ
ドン、及びセルロースアセテートフタレート。これらのポリマーのうちで、セルロースエ
ーテル、例えば置換セルロースエーテル、例えばアルキルセルロース（例えばエチルセル
ロース）、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス及びヒドロキシエチルセルロース）、及びアクリル樹脂（例えばメタクリレート、例え
ばメタクリル酸コポリマー）が使用できる。制御放出マトリックスは、好都合には約１重
量％から約８０重量％の疎水性及び／又は親水性ポリマーを含有し得る。
【０１６５】
(ｂ)可消化、長鎖（Ｃ8−Ｃ50、１つの実施形態ではＣ8−Ｃ40）置換又は非置換炭化水
素、例えば脂肪酸；硬化植物油；脂肪アルコール、例えばラウリル、ミリスチル、ステア
リル、セチル又は、１つの実施形態ではセトステアリルアルコール；脂肪酸のグリセリル
エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル；鉱物油；及びろう、例えば蜜ろう、グリ
コワックス、カスターワックス、及びカルナウバろう。１つの実施形態では約２５℃から
約９０℃の融点を有する炭化水素を使用する。これらの長鎖炭化水素物質のうちで、脂肪
アルコールは１つの実施形態において有用である。制御放出マトリックスは、約６０重量
％までの少なくとも１つの可消化長鎖炭化水素を含有し得る。
【０１６６】
(ｃ)ポリアルキレングリコール。制御放出マトリックスは、約６０重量％までの少なく
とも１つのポリアルキレングリコールを含有し得る。ポリアルキレングリコールは、例え
ばポリプロピレングリコール、又は１つの実施形態ではポリエチレングリコールであり得
る。ポリアルキレングリコールの数平均分子量は、１つの実施形態では約２００から約１
５，０００ダルトンであり、もう１つの実施形態では約４００から約１２，０００ダルト
ンである。
【０１６７】
１つの実施形態では、本発明の投与剤型における使用のための適切な制御放出マトリッ
クスは、１種以上のセルロースエーテル又はアクリル樹脂、あるいは１種以上のＣ12−Ｃ
36脂肪アルコール；もう１つの実施形態では、Ｃ12−Ｃ22脂肪アルコール及び／又は１種
以上の硬化植物油を含み得る。１つの実施形態では、特に適切なマトリックスは、１種以
上のアルキルセルロース、あるいは１種以上のＣ12−Ｃ36脂肪アルコール；もう１つの実
施形態では、Ｃ12−Ｃ22脂肪アルコール及び、場合により、１種以上のポリアルキレング
リコールを含む。もう１つの実施形態では、マトリックスは、約０．５重量％から約６０
重量％、もう１つの実施形態では約１重量％から約５０重量％のセルロースエーテルを含
有し得る。
【０１６８】
アクリル樹脂は、例えばメタクリレート、例えばメタクリル酸コポリマー、ＵＳＮＦ
Ａ型（EUDRAGIT L）、Ｂ型（EUDRAGIT S）、Ｃ型（EUDRAGIT L 100-55）、ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ ＮＥ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、又はＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ ＲＳ（Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Germanyから市販されている）であり
得る。１つの実施形態では、マトリックスは、約０．５重量％から約９５重量％のアクリ
ル樹脂、もう１つの実施形態では約１０重量％から約５０重量％のアクリル樹脂を含有す
る。
【０１６９】
ポリアルキレングリコールが存在しない場合、マトリックスは、１つの実施形態では約
１重量％から約４０重量％、もう１つの実施形態では約２重量％から約３６重量％の脂肪
アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口投与剤型中に存在するときは、
脂肪アルコールとポリアルキレングリコールの合計重量は、１つの実施形態ではマトリッ
クスの約２重量％から約４０重量％、もう１つの実施形態ではマトリックスの約２重量％
から約３６重量％を構成する。
【０１７０】
ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコール又は、１つの実施形態
ではポリエチレングリコールであり得る。ポリアルキレングリコールの数平均分子量は、
１つの実施形態では約２００〜約１５，０００ダルトン、もう１つの実施形態では約４０
０〜約１２，０００ダルトンである。
【０１７１】
錠剤製剤を製造するための方法
上述したように、本発明はまた、吸着剤／逆作用薬を含有する錠剤又は粒子に関する。
本発明の吸着剤／逆作用薬を含有する錠剤は従来の手段によって製造することができる（
例えば、全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、Rudn
ic et al., "Oral Dosage Forms" in Remington's: The Science and Practiceof Pharma
cy 858-885 (20th ed. 2000)参照）。１つの実施形態では、粒子又は錠剤は、作用薬と吸
着剤／逆作用薬を含有する製剤を造粒し、圧縮することによって製造される。
【０１７２】
もう１つの実施形態では、錠剤は、作用薬を含有する複数の第一粒子及び吸着剤／逆作
用薬を含有する複数の第二粒子を圧縮することによって製造される。
【０１７３】
もう１つの実施形態では、粒子又は錠剤は、吸着剤／逆作用薬を含有するコア及び作用
薬を含有するシェルを含み、シェルがコアを少なくとも部分的に覆う投与剤型を造粒し、
圧縮することによって製造される。
【０１７４】
粒子又は錠剤は、何らかの幾何学的形状、例えば球、長円体、ペレット等であり得、製
造の方法、作用薬及び吸着剤／逆作用薬の量及び種類、及び標的とする患者に依存してい
かなる寸法においても大きさが異なり得ることは了解されるべきである。ある実施形態で
は、本発明の錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍから約７５ｍｍの寸法を有する；もう１
つの実施形態では、錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍから約３０ｍｍの寸法を有する；
及びもう１つの実施形態では、錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍから約１５ｍｍの寸法
を有する。
【０１７５】
本発明の粒子又は錠剤は、上記5.8.2.1章で定義したような製薬上許容し得る疎水性被
覆材料；賦形剤、例えば結合剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニ
ルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、
微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、滑石又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸デンプンナ
トリウム）；湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；及び当技術分野で周知の他の添
加物又は賦形剤をさらに含み得る。錠剤は、そのような被覆が錠剤の意図される使用を妨
げないことを条件として、当技術分野で周知の方法によって被覆することができる。被覆
工程の非限定的な例は、噴霧被覆である。１つの実施形態では、錠剤は浸漬被覆によって
形成される。
【０１７６】
溶融押出組成物から錠剤を製造するための他の方法は上記に述べられている。
【０１７７】
投与のための方法
本発明はまた、治療の必要のある患者に本発明の投与剤型を投与することを含む、患者
において病気を治療するための方法を対象とする。投与剤型は、例えば経口投与剤型、例
えば錠剤又はカプセル、あるいは直腸又は膣投与剤型、例えば坐薬であり得る。１つの実
施形態では、病気は疼痛であり、投与剤型はオピオイドと吸着剤／オピオイドアンタゴニ
ストを含有する。ある実施形態では、投与剤型を１日２回患者に投与し、他の実施形態で
は１日１回投与する。
【０１７８】
投与単位当りの量
本発明の投与剤型では、投与単位当りの作用薬の量は、その特定適応症についての有効
量であり、逆作用薬の量とは無関係である。例えば治療薬がオピオイドアゴニストである
場合、本発明の投与剤型中のオピオイドアゴニストの量は約１ｍｇから約８００ｍｇ；１
つの実施形態では約５ｍｇから約１６０ｍｇである。当業者は、過剰な実験を必要とせず
に、特定適応症のために必要な治療薬の量を容易に決定することができる。
【０１７９】
本発明の投与剤型中の逆作用薬の量は、不正使用されたとき実質的な量の逆作用薬が直
ちに投与剤型から放出され、動物の血液中に吸収された場合に、逆作用薬が意図される逆
作用を与えることができる量である。投与剤型が不正使用された場合、逆作用薬が作用薬
の薬理作用の１種以上、例えば陶酔作用を低減する又は排除することが意図されていると
き、投与剤型中の逆作用薬の量は、少なくとも、不正使用が起こった後両方の薬剤が投与
剤型から実質的に又は完全に放出されて動物の血液中に吸収されたとき、作用薬の作用を
低減する又は排除するのに十分である。
【０１８０】
例えば、１つの実施形態では、逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレ
キソン又はナルメフェンであるとき、本発明の投与剤型中に存在するオピオイドアンタゴ
ニストの量は、約０．１ｍｇから約５０ｍｇ又はそれ以上であり得る。オピオイドアンタ
ゴニスト、シクラゾシン及びナルトレキソンは、経口投与したとき、２４時間に近い長い
作用期間にわたってそれらの効果の多くを保持する。これらのオピオイドアンタゴニスト
の約１０ｍｇ未満の量を本発明の経口製剤において使用する。
【０１８１】
不正使用された場合、逆作用薬が望ましくない生理的反応、例えば嘔吐を引き起こすこ
とが意図されているとき、投与剤型中の逆作用薬の量は、少なくとも、不正使用が起こっ
た後の放出時にそのような作用を引き起こすのに十分である。
【０１８２】
安全性の理由から、投与剤型中に存在する逆作用薬の量は、全部が直ちに放出された場
合でもヒトに対して有害であってはならない。当業者は、過剰な実験を必要とせずに、有
害性を伴わずに意図される逆作用を惹起するために必要な逆作用薬の量を容易に決定する
ことができる。
【０１８３】
本発明のある実施形態では、投与剤型中の治療薬対逆作用薬の比率は、重量比で約１：
１から約５０：１、１つの実施形態では重量比で約１：１から約２０：１であり得る。他
のある実施形態では、前記比率は、重量比で約１：１から約１０：１であり得る。
【０１８４】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンである非限定的実施形態では、制御放出投与剤型
は、投与単位当りヒドロコドン約５ｍｇから約８０ｍｇの鎮痛用量を含有し得る。オピオ
イドアゴニストがヒドロモルフォンである非限定的実施形態では、投与単位当り塩酸ヒド
ロモルフォン約２ｍｇから約６４ｍｇの量で含有され得る。オピオイドアゴニストがモル
フィンである非限定的実施形態では、投与単位当りモルフィン約２．５ｍｇから約８００
ｍｇが投与剤型中に存在し得る。オピオイドアゴニストがオキシコドンである非限定的実
施形態では、投与剤型は、投与単位当りオキシコドン約２．５ｍｇから約１６０ｍｇ、も
う１つの実施形態では、オキシコドン約２０ｍｇから約３０ｍｇを含有し得る。制御放出
オキシコドン製剤は当技術分野において公知である。非限定的実施形態では、オピオイド
アゴニストは、投与単位当り約２５ｍｇから８００ｍｇの量のトラマドールであり得る。
投与剤型は１種以上のオピオイドアゴニストを含有することができ、各々の用量は適宜に
調節することができる。
【０１８５】
「単位用量」という用語は、本発明に関して、作用薬（例えばオピオイドアゴニスト）
の単回所望用量を患者に投与するために必要な投与剤型の総量と定義される。
【０１８６】
膣又は直腸投与のための方法
上述したように、本発明はまた、膣又は直腸を通した吸収のための坐薬の形態の、作用
薬及び吸着剤／逆作用薬を含有する投与剤型の投与を対象とする。坐薬として投与すると
き、組成物は、好ましくは坐薬基材を含む。微粒子を溶解しないことを条件として、いか
なる坐薬基剤も使用することができる。例えばココアバターは、その融点をわずかに上昇
させるためにろうの添加によって改変し得る、伝統的な坐薬基材である。１種以上の水混
和性坐薬基材、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールが含まれ得る。坐薬として
投与したとき、坐薬製剤中の複数の第一及び第二粒子の合計濃度は、１つの実施形態では
、組成物の約５．０重量％から約８０重量％である。
【０１８７】
キット
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の投与剤型を含むキットを対象とする。１つの
実施形態では、投与剤型は容器、例えばビン又は箱の中に存在する。もう１つの実施形態
では、キットは、例えば疼痛のために、患者を治療するための投与剤型の使用を指示する
説明書のセットをさらに含む。１つの実施形態では、説明書は、容器に貼付された印刷ラ
ベルであるか又は容器上に印刷され得る。もう１つの実施形態では、説明書は、容器中又
は容器を含む包装中に挿入された印刷紙を含み得る。説明書はまた、投与剤型及び／又は
その使用が投与剤型の乱用、誤用又は転用を低減するように設計されていることを言明し
得る。
【０１８８】
本明細書において言及する全ての特許、特許出願、試験方法、文献、及び他の資料は、
全ての目的に関してそれらの全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
実施例
以下の実施例は本発明の理解を助けるために提示するものであり、本明細書で説明し、
特許請求する本発明を、特定して限定すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内で
ある、現在公知の又は今後開発される全ての等価物の置換、及び製剤の変更又は実験計画
の重要でない変更を含む、本発明のそのような変法は、本発明の範囲内に属するとみなさ
れるべきである。
【実施例１】
【０１９０】
炭／ナルトレキソンの製造及び性質
実施例１は、吸着剤／逆作用薬を製造するための非限定的な方法を説明する。使用した
吸着剤は、Merck KGaA of Darmstadt,Germanyの系列会社であるEM Scienceより入手した
ＤＡＲＣＯ活性炭であった。使用したＤＡＲＣＯ活性炭は、活性炭についてのＵＳＰ吸収
能試験（米国薬局方 26:404(2003)参照)に合格した２０から４０メッシュの黒色粒状炭で
あった。
【０１９１】
ナルトレキソンの吸着： 活性炭（５．０２ｇ）を、0.1Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）中の
塩酸ナルトレキソン（５０４．２６ｍｇ）（Mallinkrodt,St.Louis MOより入手した）の
溶液に添加した。生じた混合物を３７℃、１００ｒｐｍで１２０時間攪拌し、高性能液体
クロマトグラフィー(HPLC)を用いて液相中の塩酸ナルトレキソンの濃度低下を測定するこ
とにより、活性炭への塩酸ナルトレキソンの吸着（又は取込み）を観測した。そのデータ
を使用して、例えば２時間後の、活性炭に吸着されたナルトレキソンの量を以下のように
算定した：
【０１９２】
吸着されたナルトレキソン
＝(ナルトレキソン(初期))×〔１−(HPLCピーク面積(T=2時間)／HPLCピーク面積(T=0
))〕
【０１９３】
吸着されたナルトレキソン
＝(504.26mg)×〔１−(215860／483568）〕＝279.16mg
【０１９４】
データを表２に示し、図２にグラフで表す。
【０１９５】
【表２】
【０１９６】
結果は、実質的に全部のナルトレキソンの吸着が約１．５時間以内に完了したことを示
した。混合物を、半融ガラスフリットを用いて真空ろ過した。炭吸着剤ナルトレキソン逆
作用薬を自由流動粉末（「炭／ナルトレキソン」）として与えるために、生じたろ過ケー
キを動的真空下でガラスフリット上に維持した。図２のデータに基づき、工程終了時（ｔ
＝２時間）の炭／ナルトレキソン中の塩酸ナルトレキソンの算定含量は５．５６重量％で
あった。
【０１９７】
炭／ナルトレキソンの動的脱着： 上述したように調製した炭／ナルトレキソンを１リ
ットル半融ガラスろ過漏斗に移し、２５℃で0.1Ｎ ＨＣｌの６３×１Ｌアリコート（63 1
L aliquots）によって洗浄した。洗浄ろ液中の塩酸ナルトレキソンの濃度を、上述したよ
うにＨＰＬＣを用いて測定した。結果を表３に示し、図３にグラフで表す。
【０１９８】
【表３】
【０１９９】
結果は、塩酸ナルトレキソンの脱着の大部分が最初の１８回の洗浄工程の間に生じたこ
とを示した。
【実施例２】
【０２００】
酸洗浄した炭／ナルトレキソンの製造及び性質
酸洗浄： 最後の洗浄後、実施例１から生じたケーキを、酸洗浄した炭／ナルトレキソ
ン（「酸洗浄炭／ナルトレキソン」）の乾燥自由流動固体形態を与えるためにろ過フラス
コで乾燥した。乳鉢と乳棒を用いて固体の一部を微細粉末に摩砕し、その後以下のように
メタノールで抽出することによって酸洗浄炭／ナルトレキソン中の塩酸ナルトレキソン含
量を測定した。計量した摩砕酸洗浄炭／ナルトレキソンの一部（約５０ｍｇ）を１００ｍ
Ｌメスフラスコに添加し、メタノール５０ｍＬを加えて、約２５℃で、生じた混合物を１
５分間超音波処理した。超音波処理後、混合物を放置して約２５℃に冷却させた。４．０
００ｍＬアリコートをピペットで取り出し、２５０ｍＬメスフラスコに移して、0.1Ｎ Ｈ
Ｃｌで２５０．００ｍＬに希釈した。希釈した混合物を２５℃で１５〜３０分間振とうし
、生じた混濁液体をWhatman HXナイロンろ紙を通してろ過した。次に、ろ液中のナルトレ
キソンの濃度を、ナルトレキソン標準品に対してＨＰＬＣを用いて測定した。平均ナルト
レキソン含量（ｎ＝摩砕した酸洗浄炭／ナルトレキソンの３試料）は３．０６重量％であ
った。
【０２０１】
酸洗浄炭／ナルトレキソンの静的脱着： 上記からの酸洗浄炭／ナルトレキソンの一部
（約５０ｍｇ）を、３７℃の温度で0.1Ｎ ＨＣｌ ９００ｍＬを含むパドル付き２０００
ｍＬビーカーに添加した。ビーカーの内容物を１００ｒｐｍで７２時間混合し、ＨＰＬＣ
を用いて液相中のナルトレキソン濃度を観測した。静的脱着試験において得られたデータ
を、薬剤全部が脱着された場合のナルトレキソンの理論的濃度に基準化した。データを表
４に示し、図４にグラフで表す。各々の点は酸洗浄炭／ナルトレキソンのｎ＝６試料の平
均値に相当する。
【０２０２】
【表４】
【０２０３】
結果は、脱着可能なナルトレキソンの大部分（全部ではない）が、最初の３６時間以内
に脱着することを示した。静的脱着の７２時間後の液相中のナルトレキソンの含量に基づ
き、酸洗浄炭／ナルトレキソン中に残存するナルトレキソンの算定含量は、その初期値（
３．０６重量％）の６１％又は約１．９重量％であった。
【０２０４】
上記脱着試験の結果は、吸着剤／逆作用薬、例えば炭／ナルトレキソンが、逆作用薬の
望ましくない放出を防止するために有用であることを示した。
【実施例３】
【０２０５】
疎水性マトリックス材料で密封した炭／ナルトレキソンの製造及び性質
疎水性材料での炭／ナルトレキソンの密封： ステアリルアルコール（約１０〜１５ｇ
）を含むビーカーを高温プレート上に置き、熱を加えてアルコールを溶融し、溶融物を６
７℃の温度までさらに加熱した。実施例１で製造した炭／ナルトレキソンの一部（２００
．４１ｍｇ）を１００メッシュのＵＳＰ溶解バスケットに添加した。バスケットを５〜１
０分間前記溶融物中に完全に液浸し、炭／ナルトレキソンの被覆を助けるために往復運動
で上下に動かした。バスケットを溶融物から取り出し、放置して周囲温度に冷却して、密
封された炭／ナルトレキソン（「密封炭／ナルトレキソン」）（４７２．４５ｍｇ）を、
白色の陰影を伴う黒色固体として得た。密封炭／ナルトレキソン中の塩酸ナルトレキソン
の含量を、炭／ナルトレキソン出発物質の重量及びそのナルトレキソン含量（３．０６重
量％）を密封炭／ナルトレキソン生成物の重量と共に使用して算定した。
【０２０６】
ナルトレキソン含量
＝(3.06重量％)×〔(炭／ナルトレキソンの重量)／(密封炭／ナルトレキソンの重量)〕
【０２０７】
ナルトレキソン含量
＝(3.06重量％)×〔(200.14mg)／(472.45mg)〕＝1.30重量％
【０２０８】
密封炭／ナルトレキソンの静的脱着： 密封炭／ナルトレキソンの一部（約７７ｍｇ）
を、0.1Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）を含むパドル付き２０００ｍＬビーカーに添加し、内容
物を３７℃、１００ｒｐｍで７２時間混合した。ＨＰＬＣを用いて液相中のナルトレキソ
ン濃度を観測した。静的脱着試験において得られたデータを表５に示し、図５にグラフで
表しており（−○−○−○−）、密封炭／ナルトレキソンのｎ＝６試料の平均値を示す。
比較として、実施例１で製造した炭／ナルトレキソン（−□−□−□−）（ｎ＝６試料）
に関して同じデータを収集し、図５にグラフで表した。
【０２０９】
【表５】
【０２１０】
炭／ナルトレキソンを７２時間混合した後、液相中の塩酸ナルトレキソンの濃度は約６
１０ｎｇ／ｍＬであった。これに対し、密封炭／ナルトレキソンを７２時間混合した後、
液相中の塩酸ナルトレキソンの濃度はわずかに約４２ｎｇ／ｍＬであった。結果は、炭／
ナルトレキソンを適切な疎水性被覆材料で密封することは吸着剤からの逆作用薬の望まし
くない放出をさらに防止することを示した。
【実施例４】
【０２１１】
疎水性マトリックス材料で密封した酸洗浄炭／ナルトレキソンの製造
疎水性材料での酸洗浄炭／ナルトレキソンの密封： 実施例２で製造した酸洗浄炭／ナ
ルトレキソンを使用して、実施例３で述べたステアリルアルコール被覆手順を反復した。
密封した酸洗浄炭／ナルトレキソン（「密封酸洗浄炭／ナルトレキソン」）中の塩酸ナル
トレキソンの含量を、酸洗浄炭／ナルトレキソン出発物質の重量及びそのナルトレキソン
含量（３．０６重量％）を密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの重量と共に使用して算定した
。密封酸洗浄炭／ナルトレキソン生成物中の塩酸ナルトレキソンの平均含量（密封酸洗浄
炭／ナルトレキソンのｎ＝６試料に基づく）は１．３０重量％であった。
【０２１２】
密封酸洗浄炭／ナルトレキソンのインビトロ脱着： 密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの
一部（約２５０ｍｇ）を、３７℃で0.1Ｎ ＨＣｌ ９００ｍＬを含む、パドル付きＵＳＰ
２型溶解容器に添加し、溶解容器の内容物を１００ｒｐｍで１２０時間混合した。液相の
分析（ＨＰＬＣ）は、少なくとも１２０時間にわたって検出可能なナルトレキソンが放出
されなかったことを示した。
【実施例５】
【０２１３】
不正使用時の密封酸洗浄炭／ナルトレキソンからのナルトレキソンの放出
実施例４からの密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの試料を、微細分割された粉末が形成さ
れるまで乳鉢と乳棒を用いて破砕した。計量した試料の部分（各々約０．０２５ｇ）を、
脱イオン蒸留水（ｐＨ６．５）又は水中４０％エタノールのいずれか１０．００ｍＬを含
むシンチレーションバイアルに添加した。生じた混合物を２５℃又は１００℃で１０分間
、手で振とうすることによって抽出した。次に、試料の液相中のナルトレキソンの含量を
、公知のナルトレキソン標準品に対してＨＰＬＣを用いて測定し、結果を以下の表６に示
す。また表６は、水又はメタノール中２５℃で抽出した破砕していない密封酸洗浄炭／ナ
ルトレキソンについての比較データも含む。
【０２１４】
【表６】
【０２１５】
試験の結果は、不正使用、例えば破砕、に供していない密封酸洗浄炭／ナルトレキソン
は有意の量のナルトレキソンを放出しない、すなわち約０ｍｇのナルトレキソンが放出さ
れたことを示した。結果はまた、不正使用、例えば破砕後に水又はアルコール含有溶媒に
よる抽出、に供した密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの試料がナルトレキソンを放出するこ
とを示した。表６のデータはさらに、密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの破砕試料からの放
出の程度が高温で上昇することを示した。結果は、密封酸洗浄炭／ナルトレキソンが不正
使用防止投与剤型において有用であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】図１ａ、１ｂ及び１ｃは、本発明の投与剤型の３つの実施形態の透視図を示す。
【図２】塩酸ナルトレキソンの活性炭への吸着（mg）を時間の関数として示すグラフである。
【図３】活性炭からの塩酸ナルトレキソンの脱着（ng／mL洗浄液）を洗浄液リットルの関数として示すグラフである。
【図４】活性炭からの塩酸ナルトレキソンの脱着（％）を時間の関数として示すグラフである。
【図５】インビトロ刺激溶解試験におけるａ）密封活性炭及びｂ）非密封活性炭からの塩酸ナルトレキソンの脱着（μg）を時間の関数として示す比較グラフである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示全体が全ての目的に関して明白に参照により本明細書に組み込まれ
る、２００４年３月３０日出願の米国特許仮出願第６０／５５８，３０１号の優先権を主
張する。
【０００２】
本発明は、活性薬剤、例えばオピオイド、を含有する投与剤型の不正使用、乱用、誤用
又は転用を防止する又は阻止するために有用な、吸着剤及び逆作用薬、例えばオピオイド
アンタゴニスト、を含有する医薬組成物及び投与剤型に関する。本発明はまた、そのよう
な投与剤型で患者を治療するための方法、並びにそのような剤型と患者を治療するために
前記投与剤型を使用するための説明書とを含むキットに関する。本発明はさらに、そのよ
うな医薬組成物及び投与剤型を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
毒物又は薬剤の意図されたものでない又は不法な使用の治療又は防止に多大の努力が注
がれてきた。例えば過剰の薬剤又は毒物を摂取した患者のための１つの治療は、吸着剤、
例えば活性炭の投与を含む（Remington's: The Science and Practice of Pharmacy 1238
(20th ed. 2000)参照）。活性炭は、薬剤又は毒物の一部を吸着し、それが循環系に入る
のを防ぐことが意図されている。
【０００４】
Proctorらへの米国特許第４，５９４，２４９号は、アルコール摂取の直前、摂取中又
は摂取直後のアルコール消費者への活性炭の投与による、アルコール飲料の摂取の後作用
を軽減するための方法を開示する。
【０００５】
ニシムラ(Nishimura)への米国特許第４，７６１，２８４号は、その開示によれば、医
薬組成物の崩壊を伴わずに患者の胃腸管において外因性又は内因性毒素を吸着するために
有用な活性炭の球状粒子を含有する医薬組成物を開示する。
【０００６】
米国特許出願公開第２００２／０１５５１０３ Ａ１号は、その開示によれば、アルコ
ール摂取に関連する後作用の発現を予防する又は遅延させるために有用な活性炭と石灰石
を含有する組成物を開示する。
【０００７】
また、投与剤型、例えばオピオイド鎮痛薬剤型、の不正使用防止性を高めるための試み
が当技術分野において為されてきた。不正使用防止オピオイド投与剤型の開発へのこれま
でのアプローチには、オピオイドアゴニストをオピオイドアンタゴニストと組み合わせる
ことが含まれていた。そのような組合せの特定例は、メタドンとナロキソン（Pachterら
への米国特許第３，７７３，９５５号）；メタドール又はアセチルメタドールとナロキソ
ン（Pachterらへの米国特許第３，９６６，９４０号）；オキシコドンとナロキソン（Gor
donらへの米国特許第４，４５７，９３３号）；及びブプレノルフィンとナロキソン（Lew
isらへの米国特許第４，５８２，８３５号）を含有する組成物を含む。
【０００８】
Palermoらへの米国特許第６，２２８，８６３号は、アゴニストを単離するために少な
くとも２つの分離工程を必要とする、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニスト
を組み合わせた経口投与剤型を開示する。
【０００９】
Al-Razzakらへの米国特許第５，６１０，１９３号は、製薬上許容し得るＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤と製薬上許容し得る吸着剤に吸着された溶媒を含有する医薬組成物を開示す
る。この参考文献は、前記組成物が、水に難溶性である活性化合物の経口バイオアベイラ
ビリティーの改善を提供すると主張する。
【００１０】
Oshlackらへの米国特許第６，６９６，０８８ Ｂ２号及び米国特許出願公開第２００
３／０００７３７１７ Ａ１号、同第２００３／０００４１７７ Ａ１号及び同第２００
３／００６５００２ Ａ１号は、放出可能形態のオピオイドアゴニストと、投与剤型を無
傷投与したときには実質的に放出されないオピオイドアンタゴニストを含有する経口投与
剤型を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
改善された不正使用防止投与剤型及びそれらの製造のための改善された手法が、現在も
当技術分野において求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含有する医薬組成物及び投与剤型に関する。本発明は
また、そのような組成物及び投与剤型を製造するための方法に関する。本発明はさらに、
そのような医薬組成物又は投与剤型で患者を治療するための方法、並びにそのような医薬
組成物又は投与剤型と患者を治療するための前記組成物又は投与剤型の使用法を指示する
説明書とを含むキットに関する。本発明に従った投与剤型は、カプセル又は錠剤、直腸坐
剤及び膣坐剤を含むがこれらに限定されない、経口投与剤型を含むが、これらに限定され
ない。ある実施形態では、投与剤型は複数の粒子を含有し得る。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、吸着剤と逆作用薬を含有する投与剤型に関する。もう
１つの実施形態では、本発明は、作用薬、吸着剤及び逆作用薬を含有する投与剤型に関す
る。
【００１４】
もう１つの実施形態では、本発明は、作用薬を含む複数の第一粒子；及び吸着剤と逆作
用薬とを含む複数の第二粒子を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に
吸着されている投与剤型に関する。１つの実施形態では、本発明は、オピオイドアゴニス
トを含む複数の第一粒子；及び吸着剤とオピオイドアンタゴニストとを含む複数の第二粒
子を含有し、前記第一粒子が、患者への経口投与時にオピオイドアゴニストの制御放出を
提供する投与剤型に関する。
【００１５】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含むコア；及び作用薬を含
むシェルを含有し、前記シェルが前記コアを少なくとも部分的に覆う又は取り囲む投与剤
型に関する。
【００１６】
１つの実施形態では、前記逆作用薬の少なくとも一部が前記吸着剤の少なくとも一部に
吸着されている。もう１つの実施形態では、前記逆作用薬の少なくとも大部分、すなわち
５０重量％が前記吸着剤の少なくとも一部に吸着されている。さらなる実施形態では、前
記逆作用薬の基本的に全部が前記吸着剤の少なくとも一部に吸着されている。
【００１７】
本発明の組成物及び投与剤型は、作用薬及び／又は逆作用薬の制御放出、即時放出又は
遅延放出を提供することができる。
【００１８】
本発明はまた、吸着剤と逆作用薬とを含有する投与剤型を製造するための方法に関する
。１つの実施形態では、本発明は、吸着剤を提供すること；逆作用薬を含有する液体を提
供すること；前記吸着剤を、逆作用薬を含有する前記液体と、逆作用薬の少なくとも一部
が吸着剤に吸着するのに十分な時間接触させること；前記吸着剤を液相から分離すること
；及び場合により、前記吸着剤を洗浄すること、を含む、投与剤型を製造するための方法
に関する。
【００１９】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤を提供すること；逆作用薬を含有する液体
を提供すること；前記吸着剤を流動床に添加すること；前記吸着剤を流動化すること；前
記液体を流動化した吸着剤に噴霧すること；及び場合により、前記吸着剤を乾燥すること
、
を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、吸着剤と逆作用薬とを含有する本発明の投与剤型を患者に投与すること
を含む、病気又はその症状を治療する方法に関する。本発明の１つの実施形態では、疼痛
を有する患者を治療する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の投与剤型をその必要のある患者に投与することを含む、疼痛を
治療するための投与剤型の乱用、誤用又は転用を低減するための方法に関する。
【００２２】
さらにもう１つの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の投与剤型及び患
者を治療するための投与剤型の使用法を指示する説明書のセットを含む、患者を治療する
ためのキットに関する。本発明の１つの実施形態では、キットは患者の疼痛を治療するこ
とを目的とする。
【００２３】
本発明は、本発明の非制限的な実施形態の例示を意図する、以下の詳細な説明及び実施
例を参照することにより、さらに十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
5.1
定義
本明細書における何らかの薬剤、例えば作用薬、逆作用薬、オピオイドアゴニスト又は
オピオイドアンタゴニストへの言及は、異なる規定がない限り、そのような薬剤の製薬上
許容し得る形態、例えば遊離形態、製薬上許容し得る塩形態、製薬上許容し得る塩基形態
、製薬上許容し得る水和物、製薬上許容し得る溶媒和物、立体異性体、光学異性体；並び
にそのような薬剤のプロドラッグ及びそのような薬剤の製薬活性類似体、及び前記のいず
れか２つ以上の混合物を包含する。
【００２５】
本明細書で使用する「製薬上許容し得る塩」という語句は、作用薬又は逆作用薬の、酸
性及び塩基性基、例えば窒素基から形成される塩であり得る。そのような塩の例は、硫酸
塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロ
ン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルビオナー
ト及びパルモエート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエート））塩を含むが、これらに限定されない。「製薬上許容し得る塩」という用語は
、選択的に、酸性官能基、例えばカルボン酸又はスルホン酸官能基を有する作用薬又は逆
作用薬と、製薬上許容し得る無機又は有機塩基から生成される塩であり得る。そのような
塩基の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物；アル
カリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミ
ニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例えば不飽和又はヒドロキシ
置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン
；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン
；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−
、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アル
キル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含むが、これらに限定さ
れない。
【００２６】
「患者」又は「動物」は、好ましくは哺乳動物であり、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブ
タ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ及びモル
モット、及び最も好ましくはヒトを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する、「活性吸着剤」という語句は、その吸着能力を高めるために物理
的及び／又は化学的処理を受けた吸着剤を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する、「作用薬」という語句は、患者の血流中に十分な量で吸収された
とき生物学的作用を生じさせる薬剤を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「吸着剤」という語句は、他の分子又は物質をその表面及び／又は
孔及び／又はチャネルに保有する又は保持することができる大きな表面積及び／又はミク
ロ細孔容積を示す製薬上許容し得る物質を指す。
【００３０】
本明細書で使用する、「吸着剤／逆作用薬」という用語は、逆作用薬がその表面及び／
又は孔及び／又はチャネルの少なくとも一部に吸着されている吸着剤を指す。
【００３１】
本明細書で使用する「逆作用薬」という語句は、投与剤型中に存在する作用薬の少なく
とも１つの生物学的作用、例えば陶酔作用を部分的に又は完全に取り消す又は無効にする
、あるいは患者又は動物の血流中に十分な量で吸収されたとき、１種以上の不快な生理的
反応、例えば嘔吐、吐き気、下痢、まずい味を生じさせる薬剤を指す。
【００３２】
本明細書で使用する、「制御放出」という用語は、長い時間にわたっての制御された方
式での投与剤型からの作用薬のインビボ放出を指す。例えば制御放出経口投与剤型は、例
えば５〜２４時間にわたって薬剤を放出することができる。
【００３３】
本明細書で使用する、「遅延放出」という語句は、作用薬が、投与後少なくとも１時間
、投与剤型から実質的に放出されないインビボ放出工程を指す。一旦、遅延放出が起これ
ば、投与剤型は制御放出又は即時放出によって作用薬を放出することができる。
【００３４】
本明細書で使用する、「ラミネート」という用語は、２つ以上の層を含む構造、すなわ
ち多層構造を指す。
【００３５】
本明細書で使用する、「オピオイドアゴニスト」という語句は、場合により立体特異的
に、オピオイド受容体のいくつかの亜種の１種以上に結合して、アゴニスト活性を生じさ
せる作用薬を指す。
【００３６】
本明細書で使用する、「オピオイドアンタゴニスト」という語句は、患者又は動物の血
流中に十分な量で吸収されたとき、オピオイドアゴニストの少なくとも１つの生物学的作
用、例えば陶酔作用を低減する、遅延させる又は無効にする逆作用薬を指す。
【００３７】
吸着剤と逆作用薬とを含有する投与剤型
本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含有する医薬組成物及び投与剤型、及びそのような組
成物及び投与剤型を製造するための方法を対象とする。ある実施形態では、本発明は、作
用薬、吸着剤及び逆作用薬を含有する投与剤型に関する。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は、作用薬を含む複数の第一粒子；及び吸着剤と逆作用薬
とを含む複数の第二粒子を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着
されている投与剤型に関する。もう１つの実施形態では、本発明は、オピオイドアゴニス
トを含む複数の第一粒子；及び吸着剤とオピオイドアンタゴニストとを含む複数の第二粒
子を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されており、及び前記
第一粒子が、患者への経口投与後に前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供する、経
口投与剤型に関する。
【００３９】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤と逆作用薬とを含有するコア、及び作用薬
を含有するシェルを含み、前記シェルが前記コアを少なくとも部分的に覆う又は取り囲む
投与剤型に関する。
【００４０】
本発明の組成物及び投与剤型は、作用薬の任意の放出速度（制御放出、即時放出又は遅
延放出を含むが、限定はされない。）を提供することができる。
【００４１】
本発明は、少なくとも１つの吸着剤／逆作用薬を含む。ある実施形態では、逆作用薬の
少なくとも一部が吸着剤の少なくとも一部に吸着されている。１つの実施形態では、逆作
用薬の少なくとも大部分、すなわち少なくとも５０重量％が吸着剤の少なくとも一部に吸
着されている。他の実施形態では、吸着剤の少なくとも一部に吸着される逆作用薬のパー
センテージは、例えば少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも９
０重量％又はそれ以上であり得る。１つの実施形態では、逆作用薬の基本的に全部が吸着
剤の少なくとも一部に吸着されている。
【００４２】
ある実施形態では、本発明の組成物及び投与剤型は、無傷投与剤型の患者への意図され
た通りの投与後に逆作用薬が血流中にインビボで放出又は吸収されるのを低減する又は防
止するように製剤又は製造される。そこで、ある実施形態では、投与剤型中に存在する逆
作用薬の小量だけが、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約１重量％未満又は
０％が、無傷投与剤型の患者への意図された通りの投与後にインビボで血流中に放出又は
吸収される。ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬の逆作用薬がオピオイドアンタゴニス
トであるとき、好ましくは約０．５ｍｇ未満、より好ましくは約０．０５ｍｇ未満のオピ
オイドアンタゴニストが、無傷投与剤型の患者への意図された通りの投与後にインビボで
放出される。
【００４３】
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、誤処置又は誤用された場合、インビボで有意
の量の逆作用薬を放出するように設計される。例えば乱用者が、作用薬の即時放出を提供
することが期待できる、粉末形態の組成物を得るために投与剤型を粉砕しようとすること
があり得る。この場合、製剤を粉砕することは、逆作用薬／吸着剤中に存在する逆作用薬
を露出させ、それにより、投与された場合逆作用薬を放出させるはずである。あるいは、
乱用者が製剤を有機溶媒、例えばエタノールに溶解して、溶液から作用薬を単離しようと
することがあり得る。この場合、エタノールなどの溶媒の存在下では逆作用薬が脱着又は
溶解するので、有機溶媒による抽出工程が有意の割合の逆作用薬の放出を生じさせるはず
である。
【００４４】
１つの実施形態では、吸着剤と逆作用薬とを他の物質、例えば結合剤、可塑剤、加工助
剤、賦形剤等、又は前記の２つ以上の組合せと共に押出することができる。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明は、作用薬、吸着剤及び逆作用薬を含有する複数の粒子を
含み、前記粒子が吸着剤と逆作用薬とを含有するコアを含み、前記コアが作用薬を含有す
るシェルによって少なくとも部分的に取り囲まれている、固体投与剤型に関する。前記粒
子は、コアとシェルとの共押出を含む工程によって作られる。好ましくは、シェルはコア
成分の大部分を取り囲む。
【００４６】
ある実施形態では、吸着剤及び逆作用薬はコア全体に存在し得る。１つの実施形態では
、吸着剤と逆作用薬はコアとシェルとの両方に存在し得る。もう１つの実施形態では、吸
着剤と逆作用薬とは多層粒子の１つ以上の内層に存在し得る。
【００４７】
ある実施形態では、シェルは吸着剤／逆作用薬を全く含まない。他の実施形態では、シ
ェルは吸着剤／逆作用薬を含み得る。１つの実施形態では、シェル中に存在する逆作用薬
の量は、コア中に存在する逆作用薬の量よりも少ない。他の実施形態では、シェルは、任
意の放出速度（即時放出又は制御放出を含むが、限定はされない。）を有し得る、吸着剤
／逆作用薬ではない逆作用薬を含み得る。
【００４８】
１つの実施形態では、吸着剤と逆作用薬はコアにのみ存在し、作用薬は多層粒子のシェ
ルにのみ存在する。この実施形態では、少量の作用薬及び／又は逆作用薬が共押出後に他
の成分又は層に移動することが許容し得る。
【００４９】
他の実施形態では、本発明の投与剤型は、何らかの適切な大きさの１又はそれ以上の粒
子を含み得る。１つの実施形態では、投与剤型は、複数の小さな粒子、例えば全ての寸法
において約０．１ｍｍから約５．０ｍｍ、好ましくは全ての寸法において約０．１ｍｍか
ら約３．０ｍｍの大きさを有する粒子を含み得る。前記粒子は、所望に応じて、任意の形
状も有することができ、例えば円柱状、球状、正方形、楕円体、又は何らかの規則的な又
は不規則な形態をとり得る。
【００５０】
１つの実施形態では、投与剤型は、硬又は軟ゼラチンカプセル内に作用薬を含有する有
効量の溶融押出マルチ微粒子（「ＭＥＭ」）を含むように製造される。例えばコア及びシ
ェルを含む複数のＭＥＭを、摂取されて体液と接触したとき、吸着剤／逆作用薬からの逆
作用薬の有意の放出を伴わずに作用薬の有効な持続放出用量を提供するのに十分な量でゼ
ラチンカプセル中に入れることができる。本発明の投与剤型のマルチ微粒子の粒径は、全
ての寸法において約０．１ｍｍから約５．０ｍｍ、より好ましくは全ての寸法において約
０．１ｍｍから約３．０ｍｍである。
【００５１】
本発明の投与剤型は、経口的に、例えば錠剤又はカプセルの形態で、あるいは直腸又は
膣経路で、例えば坐薬の形態で投与することができる。好ましい実施形態では、本発明は
経口投与剤型を対象とする。
【００５２】
ある実施形態では、投与剤型は、例えば約５から８時間にわたって、好ましくは少なく
とも１２時間にわたって、より好ましくは少なくとも２４時間、又はそれ以上にわたって
、インビボで作用薬の制御放出を提供するように製剤される。
【００５３】
作用薬と吸着剤／逆作用薬とを含有する無傷投与剤型を患者に投与するとき、逆作用薬
の少量だけがインビボで放出され、好ましくはほとんど全く放出されず、一方作用薬は、
即時放出から制御放出まで変化し得る、意図された速度で放出される。しかし、作用薬、
吸着剤及び逆作用薬を含有する投与剤型が、特に高温（例えば約４５℃から約５０℃以上
、約１００℃まで又はそれ以上）の溶媒中で、不正使用される、例えば砕かれる、破砕、
粉砕又は溶解されるとき、体内への吸収のために利用され得る逆作用薬の量は実質的に上
昇する。逆作用薬は、その後、作用薬の少なくとも１つの作用、例えば陶酔作用を低減す
ることによって、又は患者において１種以上の不快な作用を惹起することによってその作
用を及ぼすために利用可能となる。そこで、逆作用薬が作用薬のアンタゴニストである場
合、逆作用薬の作用によって作用薬の少なくとも１つの作用が、好ましくは実施的に低下
するか、又はさらには排除される。例えば作用薬がオピオイドアゴニストであり、逆作用
薬がオピオイドアンタゴニストである場合、投与剤型が不正使用されたとき高い量のオピ
オイドアンタゴニストが体内で利用可能となり、オピオイド−受容体結合を妨げ、オピオ
イドアゴニストの陶酔作用を低減する。従って、無傷投与剤型として意図された通りに本
発明の投与剤型を服用する患者だけが、実質的に作用薬の完全な薬理作用を享受する。逆
作用薬が催吐薬であり、投与剤型が不正使用される場合、催吐薬の放出及び吸収は吐き気
及び／又は嘔吐を誘発して使用者が投与剤型を不正使用するのを阻止し、また、ある種の
場合には、被験者の体内から作用薬を除去する。従って、投与剤型中の作用薬の乱用は、
逆作用薬により引き起こされる好ましくない作用のために、より望ましくないものとなる
。
【００５４】
発明者は、作用薬と逆作用薬の放出速度はインビボ法又はインビトロ法によって測定す
ることができると考える。しかし、本発明者は、２つの異なる方法によって得られる結果
の間に必ずしも直接の相関があると主張するわけではない。
【００５５】
意図された通りに患者に投与されたとき、無傷投与剤型からの逆作用薬のインビボ放出
は、好ましくは作用薬の恩恵を実質的に低下させない又は不快な生理的反応を生じさせな
いように十分に低い。逆作用薬の放出速度は、主としてコア、鞘（sheath）及びシェルの
組成物によって決定される。本発明の投与剤型は、典型的には無傷投与剤型の意図された
通りの投与後にインビボで約１０重量％未満、好ましくは約１重量％未満の逆作用薬を放
出し、より好ましくは逆作用薬を実質的に全く放出しない。逆作用薬がオピオイドアンタ
ゴニストであるとき、投与剤型は、無傷投与剤型の意図された通りの投与後にインビボで
、好ましくは約０．５ｍｇ未満、より好ましくは約０．０５ｍｇ未満のオピオイドアンタ
ゴニストを放出する。例えば１つの実施形態では、逆作用薬がナルトレキソンオピオイド
アンタゴニストであるとき、好ましくは０．０６２５ｍｇ未満のナルトレキソンが、意図
された通りの無傷投与剤型の投与後にインビボで放出される。
【００５６】
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、標準インビトロ溶解試験において３６時間に
わたって、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の逆作用薬を放
出し、より好ましくは逆作用薬を実質的に全く放出しない。例えば経口投与剤型が５．０
ｍｇのオピオイドアンタゴニストを含有し、ＵＳＰバスケット法（ＵＳＰ Ｉ型バスケッ
ト、１００ｒｐｍ；充填擬似胃液７００ｍＬ、酵素なしでｐＨ１．２；３７℃で１時間、
次いで擬似腸液９００ｍＬ；試験期間酵素なしでｐＨ７．５）を用いて溶解試験を実施す
るとき、３６時間にわたって擬似胃腸液中に放出されるオピオイドアンタゴニストの量は
、０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満であり得る。
【００５７】
本発明の１つの実施形態では、固体投与剤型は、場合により化粧被覆物によって覆うこ
とができる。医薬投与剤型のために使用されるいかなる公知の種類の化粧被覆物も、被覆
された投与剤型が本発明の意図する目的を達成する限り、使用することができる。
【００５８】
ある実施形態では、投与剤型は、高い安定性を達成するために長時間高温に暴露するこ
とによって硬化することができる。本明細書で使用する、「硬化」という用語は、安定化
された最終投与剤型を得ることを目的とする投与剤型（又は中間生成物）の熱処理を意味
する。当業者に了解されるように、本発明の製剤が疎水性遅延剤の一部又は全部としてポ
リマーを組み込むとき、熱処理は硬化作用を引き起こし、ポリマーはおそらくそれ自体で
より安定な状態へと架橋する。本発明の製剤が疎水性物質、例えば硬化植物油又はステア
リルアルコールを含むとき、熱処理は、ポリマーの硬化よりはむしろ製剤のアニーリング
に近いことがある。しかし、本発明のために、「硬化」という用語の使用は、硬化及びア
ニーリングの両方を包含するとみなされる。疎水性材料がろう様物質だけを含む状況では
、硬化は、最大の安定性を達成するのに十分な時間、例えば約５から約７２時間、約３５
℃から約６５℃の温度で達成することができる。他の実施形態では、硬化は、約４０℃か
ら約６０℃の温度で約５〜約４８時間又はそれ以上、好ましくは少なくとも約２４時間、
実施される。安定な投与剤型の意図する結果を達成する適切な硬化時間は、当業者によっ
て決定され得る。
【００５９】
吸着剤材料
本発明のために有用な吸着剤材料は、窒素を吸着質として使用するBrunauer-Emmett-Te
ller（ＢＥＴ）モデル（全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み
込まれる、F. S. Baker et al., "Activated Carbon" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem.
Technol., 4:1016 (4th ed. 1995)参照）などの方法によって測定したとき高い表面積を
示す、水不溶性の製薬上許容し得る材料である。従って、１つの実施形態では、本発明に
おける使用に適する吸着剤材料は、１００ｍｇ／ｇ以上のＢＥＴ表面積を示す。好ましく
は、吸着剤材料は５００ｍｇ／ｇ以上のＢＥＴ表面積を示す。最も好ましくは、吸着剤材
料は１，０００ｍｇ／ｇ以上のＢＥＴ表面積を示す。
【００６０】
本発明において有用な製薬上許容し得る吸着剤材料の非限定的な例は、活性炭及び活性
黒鉛を含む活性炭素；カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、イライト、ベン
トナイト及びハロイサイトを含む活性白土；二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素（例
えばCabot Corp.より入手可能な、CAB-O-SIL）及びアルミナを含む活性無機金属酸化物及
び／又は無機イオン交換樹脂；活性ケイ酸アルミニウム及び／又は無機イオン交換組成物
、例えばゼオライト；有機イオン交換樹脂、例えばスルホン酸ポリスチレンを含む活性有
機酸；有機高分子ベースの吸着剤、例えば微結晶セルロース、デンプン、マルトデキスト
リン、クロスポビドン（例えばGAF Corp.より入手可能な、POLYPLAXDONE XL又はXL10）；
等の１種以上の高表面積形態を含む。
【００６１】
好ましくは、吸着剤材料は活性吸着剤材料である。活性吸着剤材料は、市販のものを入
手し得る及び／又は使用者により、当技術分野において周知の方法によって使用の直前に
活性化される。例えば無機吸着剤を活性化する方法は、真空又は不活性パージガスと組み
合わせた熱を使用して、表面吸着種、例えば水、有機化合物及び硫化物を除去することを
含む。
【００６２】
無機イオン交換組成物及び有機イオン交換樹脂を活性化する方法は、塩のイオンをイオ
ン交換樹脂材料の表面に吸着させ、場合により処理した樹脂又は材料を乾燥する、特定塩
を含有する溶液での処理を含む。活性化した樹脂又は材料を、次に、逆作用薬の塩形態で
処理すると、逆作用薬のイオンがあらかじめ吸着したイオンを置換し、それによって逆作
用薬をイオン交換樹脂又は材料に付着させる。
【００６３】
１つの実施形態では、吸着剤材料は、活性炭、アルミナ、ベントナイト及びカオリンか
らなる群より選択される。
【００６４】
好ましい実施形態では、吸着剤材料は活性炭又は活性炭素であり、この２つの用語は、
低レベルの不純物を含む大きな表面積及び／又はミクロ細孔容積の炭素を表すために、本
明細書では交換可能に使用される（例えば米国薬局方26 404(2003)参照）。全ての目的に
関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、F. S. Baker et al., "Act
ivated Carbon" in Kirk-Othmer Encyc. of Chem.Techrzol., 4:1015-1022 (4th ed. 199
5)は、種々のグレードの活性炭を製造するための方法を開示する。本発明において有用な
活性炭は、約１００ｍ2／ｇ以上の表面積を示す。ある実施形態では、活性炭の表面積は
約３００ｍ2／ｇから約２，０００ｍ2／ｇである。
【００６５】
本発明において有用化活性吸着剤はまた、水溶液からのメチレンブルー染料の吸光度（
adsorbance）（「ＭＢ値」）によって測定したとき高い吸着能を示す（各々その全体が全
ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込まれる、ASTM D3860-98（活性炭の
吸着能）及びASTM C837-99（白土の吸着能）参照）。１つの実施形態では、本発明におけ
る使用に適する吸着剤材料は、３０ｍｇ／ｇ以上のＭＢ値を示す；もう１つの実施形態で
は、吸着剤材料は１５０ｍｇ／ｇ以上のＭＢ値を示す；及びもう１つの実施形態では、吸
着剤材料は３００ｍｇ／ｇ以上のＭＢ値を示す。
【００６６】
本発明において有用な吸着剤材料の非限定的な例は、以下の表１に列挙する活性炭を含
む。
【００６７】
【表１】
【００６８】
疎水性被覆材料
本発明の投与剤型は、吸着剤又は吸着剤／逆作用薬の表面の少なくとも一部に配置され
た少なくとも１つの疎水性被覆材料をさらに含み得る。理論的に制限されることなく、疎
水性被覆材料は吸着剤材料の細孔及びチャネルを密封し、それによって水性液体、例えば
胃液、が吸着剤材料の細孔又は格子構造に入り込むのを阻止する又は防止すると考えられ
る。１つの実施形態では、疎水性被覆材料は吸着剤／逆作用薬の少なくとも一部を覆う。
【００６９】
１つの実施形態では、前記の少なくとも１つの疎水性材料は、アクリル酸及びメタクリ
ル酸のポリマー及びコポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう
、脂肪アルコール、脂肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、
炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合
物からなる群より選択される。
【００７０】
１つの実施形態では、前記の少なくとも１つの疎水性被覆材料は、例えばグリセロール
のエステル；脂肪酸、例えばステアリン酸及びイソステアリン酸；アルコール、例えばス
テアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール及びセトステアリル
アルコール；蜜ろう；硬化ヒマシ油および硬化綿実油；及びそれらの混合物を含む。もう
１つの実施形態では、疎水性被覆材料はステアリルアルコールである。
【００７１】
疎水性マトリックス材料
ある実施形態では、本発明の投与剤型及び医薬組成物は疎水性マトリックス材料をさら
に含み得る。疎水性マトリックス材料は、疎水性被覆材料と同じであるか又は異なり得る
。疎水性マトリックス材料は、少なくとも部分的には、作用薬及び逆作用薬の放出特性を
制御することができ；及び逆作用薬の放出をさらに防止する、阻止する又は遅延させるこ
とができる。本発明において有用な疎水性マトリックス材料は、胃腸管において不溶性で
あるか又は低い溶解度を有することが当技術分野で公知であるものを含む。そのような材
料は、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、並びにアルキルセルロー
スからなる群より選択される疎水性材料を含むが、これらに限定されない。マトリックス
はまた、付加的な疎水性材料、例えばゼイン、シェラック、硬化ヒマシ油、硬化植物油又
はそれらの混合物を含有し得る。
【００７２】
１つの実施形態では、疎水性マトリックス材料はアクリルポリマーを含む。適切なアク
リルポリマーの例は、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート
コポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアル
キルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリ
ル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、
ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメ
タクリレート、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（
メタクリル酸無水物）、並びにグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに
限定されない。適切なアクリルポリマーの付加的な例は、アクリル及びメタクリルモノマ
ー１モル当り約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含むア
クリル酸エステル及びメタクリル酸エステルから合成されるコポリマー（例えばアクリル
酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルとのコポリマー）を含む、
アクリル樹脂を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
アクリルポリマーは、１種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含み得る。ア
ンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野において周知であり、低含量の第四級ア
ンモニウム基を有するアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの十分に重合された
コポリマーである。所与の治療薬について望ましい溶解プロフィールを得るために、異な
る物理的性質を有する２種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが
必要な場合がある。例えば第四級アンモニウム基対中性アクリル（メタクリル）エステル
のモル比を変化させることによって、生じる被覆物の透過特性を変化させ得ることは公知
である。当業者は、所望放出速度で治療薬を放出するコポリマーを提供するためにモノマ
ーを容易に組み合わせることができる。第四級アンモニウム基の官能性を有するアクリレ
ート及びメタクリレートのコポリマーは、EUDRAGIT RS及びEUDRAGIT RL（Rohm Pharma, G
mbH, Weiterstat, Germany）として市販されている。好ましいアンモニオメタクリレート
樹脂は、全ての形態のEUDRAGIT RS、例えばEUDRAGIT RS POを含む。EUDRAGIT RSは、ＥＡ
：ＭＭ：ＴＡＭのモル比が１：２：0.01である、エチルアクリレート（ＥＡ）、メチルメ
タクリレート（ＭＭ）及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＡ
Ｍ）の水不溶性コポリマーであることが知られている；例えば米国特許第６，３０６，３
９１号参照。EUDRAGIT RS POha,EUDRAGIT RSの粉末化形態であることが知られている；例
えば、全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国特
許第５，４９２，６９２号参照。
【００７４】
１つの実施形態では、疎水性マトリックス材料は、水不溶性セルロースポリマーを含む
。ある実施形態では、セルロースポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル
、又はセルロースエステルエーテルである。好ましくは、セルロースポリマーは、約０か
ら約３（３を含む）までの無水グルコース単位上の置換度（「Ｄ．Ｓ．」）を有する。本
明細書で使用するＤ．Ｓ．という用語は、置換基によって置換されている、セルロースポ
リマーの無水グルコース単位上に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。代表的セ
ルロースポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリ
アシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテー
ト、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリセルロース
アリーレート、及びモノ−、ジ−及びトリセルロースアルケニレートから選択されるポリ
マーを含むが、これらに限定されない。例示的なセルロースポリマーは、約１から約２の
Ｄ．Ｓ．を有するセルロースアセテート及び約２から約３のＤ．Ｓ．を有するセルロース
アセテートを含む。好ましくは、セルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロース
アセテート、セルロースプロピオネート（低、中又は高分子量）、セルロースアセテート
プロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、
又はセルローストリアセテートである。より好ましいセルロースはエチルセルロースであ
る。
【００７５】
より特定のセルロースポリマーは、約１．８のＤ．Ｓ．を有するセルロースプロピオネ
ート；約１．８のＤ．Ｓ．を有するセルロースアセテートブチレート；約２．９〜３のＤ
．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルロー
ストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルロー
ストリスクシネート及びセルローストリオクタノエート；約２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を
有するセルロースジアシレート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミ
テート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート；及びセルロースの
コエステル、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエ
ートブチレート及びセルロースアセテートプロピオネートを含む。
【００７６】
ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬を疎水性マトリックス材料と混合することができ
る。例えば吸着剤／逆作用薬を含有するコアは、約５０重量％までの１種以上の疎水性マ
トリックス材料、好ましくは約５０重量％までの１種以上の疎水性マトリックス材料、よ
り好ましくは約２５重量％までの１種以上の疎水性マトリックス材料をさらに含み得る。
コア中に疎水性マトリックス材料を含むことは、吸着剤材料からの逆作用薬の放出又は脱
着をさらに低減する、遅延させる又は防止することができる。
【００７７】
上述したように、作用薬及び逆作用薬の放出速度は、部分的には、疎水性マトリックス
材料の組成物によって制御される。製薬技術分野の当業者は、疎水性マトリックス材料の
組成物を変更することによってこれらの放出速度に影響を及ぼすことができ、そのような
変更は本発明の開示を考慮した常用実験によって決定される。
【００７８】
作用薬
いかなる種類の作用薬も、本発明の投与剤型において使用することができる。有用な作
用薬の例は、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬
、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア
薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫
薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β-遮断薬、心臓イオンチャ
ネル薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体
アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、cox-2阻害剤、ロイコトリエン
阻害剤、マクロライド系抗生物質、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ
阻害剤、性ホルモン、興奮薬、筋弛緩薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗
尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大症薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸を含むが、これ
らに限定されない。投与剤型は２つ以上の作用薬を含み得る。
【００７９】
作用薬のより特定の例は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び刺激
薬、例えばメチルフェニデート及びアンフェタミン、ドロナビノール、グルテチミド、メ
チルフェニデート、ナビロン、タンパク質同化ステロイド、メチルプリロン、エトクロル
ビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル
、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メ
ブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェ
タミン、抱水クロラール、エトクロルビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、及びデト
ロプロポキシフェンを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
ある実施形態では、作用薬はオピオイドアゴニストである。有用なオピオイドアゴニス
トは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル
モルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデ
イン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォ
ン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、
ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エト
ヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィ
ン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモ
ルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レ
ボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、
メタドン、メトフォン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレ
ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピ
パノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴ
リック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フ
ェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプ
タジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフ
ェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれ
か２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
ある実施形態では、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモル
フォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモ
ルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル及びその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、ト
ラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノー
ル及びそれらの混合物からなる群より選択される。１つの実施形態では、オピオイドアゴ
ニストは、オキシコドン、ヒドロモルフォン又はヒドロコドンである。
【００８２】
「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピンの誘導体
であって、中枢神経系を抑制することができる薬剤を指す。ベンゾジアゼピンは、アルプ
ラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタ
ゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼ
パム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート及び前
記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
バルビツレートは、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン
）から誘導される鎮静−催眠薬を指す。バルビツレートは、アモバルビタール、アプロバ
ルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビター
ル、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール及び
前記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
刺激薬は、中枢神経系を刺激する薬剤を指す。刺激薬は、アンフェタミン、例えばアン
フェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタン
フェタミン、メチルフェニデート及び前記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これら
に限定されない。
【００８５】
作用薬は、結腸疾患、例えば過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、便秘、術後
アトニー、胃腸感染を治療するために結腸領域で局所的に作用する薬剤、及び抗原性物質
をリンパ系組織に送達する治療薬を含むが、これらに限定されない、結腸への送達を意図
する薬剤であり得る。結腸疾患の治療のための作用薬は、５−ＡＳＡ；ステロイド類、例
えばヒドロコルチゾン及びブデゾニド；緩下薬；軟便剤；オクトレオチド；シサプリド；
抗コリン作用薬；オピオイド；カルシウムチャネル遮断薬；結腸の細胞への送達のための
ＤＮＡ；グルコサミン；トロンボキサンＡ2シンテターゼ阻害剤、例えばリドグレル；５
ＨＴ３−アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；感染性細菌、例えばクロストリジウ
ム・ディフィシル（Clostridium difficile）に対する抗体；及び、例えばＨＩＶの予防
のための、抗ウイルス薬を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
あるいは、作用薬は、全身的に活性であり、結腸領域において吸収が高い薬剤であり得
る。そのような薬剤は、極性化合物、例えばヘパリン；インスリン；カルシトニン；ヒト
成長ホルモン（ＨＧＨ）；成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）；インターフェロン；
ソマトスタチン及び類似体、例えばオクトレオチド及びバプレオチド；エリトロポエチン
（ＥＰＯ）；顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；黄体
化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びその類似体；心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮ
Ｆ）；バソプレシン；デスモプレシン；カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）；
及び鎮痛薬を含む。
【００８７】
作用薬粒子は、疎水性材料、結合剤、可塑剤、賦形剤、及び前記のいずれか２つ以上の
組合せをさらに含み得る。適切なマトリックス材料は、所望結果、例えば即時放出、持続
放出又は遅延放出を達成するのに十分な速度で作用薬を放出することを可能にするものを
含む。１つの実施形態では、作用薬の胃腸液への拡散放出を可能にする、透過性マトリッ
クス材料を使用する。
【００８８】
逆作用薬
逆作用薬は、作用薬の生物学的作用を少なくとも部分的に低減するか又は遮断する、あ
るいは動物又は患者の血流中に吸収されたとき不快な作用を作り出す、任意の医薬活性物
質であり得る。逆作用薬の例は、任意の治療的に活性な作用物質のアンタゴニストを含む
が、これらに限定されない。オピオイドアゴニストを本発明の投与剤型中の作用薬として
使用するときは、オピオイドアンタゴニストを逆作用薬として使用することができる。同
様に、ベンゾジアゼピンを本発明の投与剤型における作用薬として使用するときは、ベン
ゾジアゼピンアンタゴニストを逆作用薬として使用できる。バルビツレートを本発明の投
与剤型中の作用薬として使用するときは、バルビツレートアンタゴニストを逆作用薬とし
て使用することができる。アンフェタミンを本発明の投与剤型における作用薬として使用
するときは、アンフェタミンアンタゴニストを逆作用薬として使用できる。作用薬が、そ
の通常治療範囲以上の用量で投与したとき毒性であるとき、すなわち過量の重大な潜在的
可能性が存在するときは、毒性作用薬の解毒薬を逆作用薬として使用することができる。
【００８９】
１つの実施形態では、逆作用薬はオピオイドアンタゴニストである。本発明において有
用なオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブ
フィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの製薬上
許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
有用なオピオイドアンタゴニスト塩は、酸とオピオイドアンタゴニストの塩基性窒素基
とから形成される塩を含む。オピオイドアンタゴニスト塩の例は、硫酸塩、クエン酸塩、
酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイ
ン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリ
ン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパルモエート（すなわち１
，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、これら
に限定されない。
【００９１】
他のオピオイドアンタゴニスト塩は、酸性官能基、例えばカルボン酸又はスルホン酸官
能基を有するアンタゴニストと、製薬上許容し得る無機又は有機塩基から生成される塩を
含む。適切な塩基は、5.1章の「製薬上許容し得る塩」という用語に言及した項において
上記で特定したものを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
ある実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルメフェン、ナロキソン、ナルト
レキソン、又はそれらの製薬上許容し得る塩である。もう１つの実施形態では、オピオイ
ドアンタゴニストは、ナルトレキソン塩、例えば塩酸ナルトレキソンである。
【００９３】
本発明の逆作用薬として使用できるベンゾジアゼピンアンタゴニストは、フルマゼニル
を含むが、これに限定されない。
【００９４】
本発明の逆作用薬として使用できるバルビツレートアンタゴニストは、本明細書で述べ
るようなアンフェタミンを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の逆作用薬として使用できる刺激薬アンタゴニストは、本明細書で述べるベンゾ
ジアゼピンを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明のもう１つの実施形態では、逆作用薬は、望ましくない生理的反応、例えば嘔吐
を引き起こす薬剤である。このタイプの逆作用薬は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バ
ルビツレート、又は刺激薬を含むいかなる種類の治療薬に関しても使用できる。本発明に
おける逆作用薬としての使用に適する催吐薬の例は、イペカック（ipecac）及びアポモル
フィンを含むがこれらに限定されない、投与後安全且つ有効に嘔吐を誘発する薬剤を含む
。
【００９７】
本発明の投与剤型を製造するための方法
吸着剤／逆作用薬
ある実施形態では、本発明は、吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に関する。例え
ば、一部の実施形態では、本発明は、液相から逆作用薬を吸着剤材料に吸着させるための
方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、吸着剤材料を提供すること；逆作用薬を
含有する液体と吸着剤材料を、逆作用薬の少なくとも一部が吸着剤に吸着するのに十分な
時間接触させること；吸着剤／逆作用薬液相から分離すること；及び場合により、吸着剤
／逆作用薬を洗浄すること、を含む、吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に関する。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明は、吸着剤材料と逆作用薬とを含有する組成物を押出する
ことを含む、本発明の投与剤型を製造するための方法に関する。
【００９９】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；及
びii）コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む鞘、を共
押出して、押出物鎖（extrudate strand）を形成すること；及びｂ）例えば切断によって
、押出物鎖を複数の粒子にすること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１００】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；ii
）場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む
鞘；及びiii）コア及び／又は場合により鞘を少なくとも部分的に取り囲む、作用薬を含
有するシェル、を共押出して、押出物鎖を形成すること；及びｂ）例えば切断によって、
押出物鎖を複数の粒子にすること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１０１】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）作用薬を含有する複数の第一粒子を形成する
こと；ｂ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；及びii）コアを少なくとも部分的に
取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、疎水性マトリックス材料を含有する鞘、
を含む複数の第二粒子を共押出すること；及びｃ）第一及び第二粒子を投与剤型に添加す
ること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１０２】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）i）吸着剤と逆作用薬とを含有するコア；ii
）場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む
、より好ましくはコアを実質的に又は完全に取り囲む鞘；及びiii）鞘を少なくとも部分
的に取り囲む、好ましくは鞘の大部分を取り囲む、より好ましくは鞘を実質的に又は完全
に取り囲む、作用薬を含有するシェル、を共押出して、多層押出物シート又はラミネート
を形成すること；及びｂ）多層押出物シートを投与剤型、例えば錠剤、カプレット又は複
数の粒子に成形すること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。
【０１０３】
吸着（又は収着）過程及び吸着の速度と程度に影響を及ぼす因子は当技術分野において
周知である（例えば、全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込
まれる、Perry's Chemical Engineer's Handbook, 16: 1-48 (6th ed. 1984); D. M. Rut
hven, "Adsorption" in Kirk-Othmer Encyc.of Clzem. Technol., 4: 493-528 (4th ed.
1995); and S. A. Gembicki et al., "Adsorption, Liquid Separation" in Kirk-Othmer
Encyc. of Chem. Technol., 4:573-600 (4th ed. 1995)参照）。
【０１０４】
１つの実施形態では、吸着工程は、吸着剤と液相とを含む反応容器内で、場合により混
合しながら、実施する。もう１つの実施形態では、吸着剤はカラム内に含まれ、液相が吸
着剤材料を通って循環する。吸着剤の速度及び／又は程度は、例えば液相中の逆作用薬の
濃度変化を経時的に観測することによって、監視できる。
【０１０５】
液相からの吸着を含む工程のための適切な溶媒は、逆作用薬を溶解することができるが
、一旦逆作用薬が吸着剤材料に吸着された後は逆作用薬を再溶解する傾向が低いものであ
る。適切な溶媒の非限定的な例は、水、水溶液、例えば擬似胃液（ｐＨ１．２）、擬似腸
液（ｐＨ６．８）、０．１Ｎ塩酸溶液及び０．１Ｎリン酸溶液を含む。
【０１０６】
１つの実施形態では、約１から約７のｐＨを有する水性溶媒を溶液吸着工程において使
用する。より好ましくは、水性溶媒のｐＨは約１から約４である。より好ましくは水性溶
媒のｐＨは約１であり得る。
【０１０７】
ある実施形態では、溶液吸着工程において使用する液相の温度は、吸着の速度と程度に
影響を及ぼすように変化させ得る。当業者は常用実験によって最適反応温度を決定するこ
とができる。
【０１０８】
本発明はまた、逆作用薬を含む液相を吸着剤材料に噴霧することによって吸着剤／逆作
用薬を製造するための方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、吸着剤材料を提供
すること；逆作用薬を含有する液相を提供すること；吸着剤材料を流動床に添加すること
；吸着剤材料を流動化すること；流動化した材料に液相を噴霧すること；及び場合により
、吸着剤／逆作用薬を乾燥すること、を含む、吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に
関する。１つの実施形態では、噴霧した粒子を乾燥する方法は、強制通気、減圧、熱及び
前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される。
【０１０９】
噴霧適用工程は、外側表面は乾燥しているように見えるが、まだ内側表面は液相で「湿
潤」である吸着剤を提供する。溶媒の溶媒和力に依存して、逆作用薬が吸着剤材料の表面
に吸着されてもよく又は吸着されなくてもよい。しかし、例えば、場合により熱を伴う、
減圧蒸発による溶媒の除去は、液体ビヒクルが蒸発するので吸着剤材料の表面への逆作用
薬の沈着を生じさせる。噴霧工程は、逆作用薬を別に脱着させる溶媒の使用を可能にする
。
【０１１０】
噴霧乾燥工程のために有用な溶媒の非限定的な例は、上述したような水；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール及びｉ−プロパノールを含むアルコール；ジエチルエーテ
ル、ジ−プロピルエーテル及びｄ−ブチルエーテルを含むジアルキルエーテル；及び環状
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、及び前記のいずれか２つ以上の混合物を含む。
【０１１１】
ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬は、疎水性被覆材料をさらに含む。被覆材料は、
吸着剤／逆作用薬の細孔及びチャネルを密封し、それによって逆作用薬の放出をさらに遅
延させる、低減する又は排除する。疎水性被覆材料は、適用方法が吸着剤／逆作用薬から
の逆作用薬の有意の脱着を引き起こさないことを条件として、従来の任意の被覆手段を使
用して適用することができる。
【０１１２】
１つの実施形態では、疎水性被覆材料を適用するための方法は、疎水性被覆材料を含む
液相を提供すること；及び吸着剤／逆作用薬に液相を噴霧すること、を含む。
【０１１３】
もう１つの実施形態では、疎水性被覆材料を適用するための方法は、疎水性被覆材料の
溶融物を提供すること；及びその溶融物を吸着剤／逆作用薬に適用すること、を含む。１
つの実施形態では、固体を溶融物に浸漬被覆することによって疎水性被覆材料を吸着剤／
逆作用薬に適用する。
【０１１４】
本発明はまた、溶融押出又は造粒の間に疎水性被覆材料を吸着剤／逆作用薬に適用する
ための方法に関する。この実施形態では、吸着剤／逆作用薬と疎水性被覆材料を他の成分
と共にフィードホッパーに添加し、この混合物を押出する又は圧縮する。理論に縛られる
ことなく、押出又は圧縮工程に必要なエネルギーは、疎水性被覆材料を流動化し、吸着剤
／逆作用薬上に被覆物を形成するのに十分であると考えられる。
【０１１５】
放出可能形態のオピオイドアゴニスト及び実質的に放出されないオピオイドアンタゴニ
ストを含有する投与剤型の製剤及び製造に関するさらなる詳細は、全ての目的に関してそ
の全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、Oschlack et al.への米国特許第６
，６９６，０８８ Ｂ２号に開示されている。
【０１１６】
5.8.2
投与剤型を押出する又は共押出するための方法
ある実施形態では、本発明はまた、吸着剤／逆作用薬を含むコアを押出することによっ
て、例えば溶融押出することによって、吸着剤／逆作用薬を含有する医薬組成物又は投与
剤型を製造するための方法に関する。１つの実施形態では、コアは疎水性材料をさらに含
む。
【０１１７】
１つの実施形態では、本発明は、ａ）吸着剤／逆作用薬を含有するコア；及びコアを少
なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む鞘、を共押出して、押出
物鎖を形成すること；及びｂ）例えば切断によって、押出物鎖を複数の吸着剤／逆作用薬
粒子にすること、を含む、複数の吸着剤／逆作用薬粒子を製造するための方法に関する。
【０１１８】
１つの実施形態では、コアは吸着剤／逆作用薬と疎水性被覆材料とを含み、鞘は疎水性
マトリックス材料を含む。
【０１１９】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）作用薬を含有する複数の第一粒子を形成する
こと；ｂ）吸着剤／逆作用薬、及び場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好
ましくはコアの大部分を取り囲む、疎水性マトリックス材料を含有する鞘、を含む複数の
第二粒子を共押出すること；及びｃ）第一及び第二粒子を一緒にすること、を含む、投与
剤型を製造するための方法に関する。
【０１２０】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）吸着剤／逆作用薬を含有するコア；コアを少
なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、より好ましくはコアを
実質的に又は完全に取り囲む鞘；及び鞘を少なくとも部分的に取り囲む、好ましくは鞘の
大部分を取り囲む、より好ましくは鞘を実質的に又は完全に取り囲む、作用薬を含有する
シェル、を共押出して、押出物鎖を形成すること；及びｂ）例えば切断によって、押出物
鎖を複数の吸着剤／逆作用薬粒子にすること、を含む、投与剤型を製造するための方法に
関する。
【０１２１】
もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）吸着剤／逆作用薬を含有するコア；場合によ
り、コアを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、より好ま
しくはコアを実質的に又は完全に取り囲む鞘；及び鞘を少なくとも部分的に取り囲む、好
ましくは鞘の大部分を取り囲む、より好ましくは鞘を実質的に又は完全に取り囲む、作用
薬を含有するシェル、を共押出して、多層押出物シート又はラミネートを形成すること；
及びｂ）多層押出物シートを投与剤型、例えば錠剤、カプレット又は複数の粒子に成形す
ること、を含む、投与剤型を製造するための方法に関する。１つの実施形態では、前記方
法は、多層押出物シートを粒子にするためのローリングパンチの使用を含む。
【０１２２】
ある実施形態では、前記押出物を投与剤型において、例えば錠剤、カプレット又は複数
の粒子において使用する。
【０１２３】
押出及び／又は共押出によって作用薬含有組成物又は粒子を製造するための方法は周知
である。例えば粒子からなる投与剤型を含む、医薬投与剤型を押出し、形成するための公
知の方法を開示する、各々その全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組
み込まれる、米国特許第５，９５８，４５２号、同第５，９６５，１６１号及び同第６，
３３５，０３３号参照。
【０１２４】
作用薬を投与するための２層組成物又は粒子を形成するための共押出方法も公知である
。例えば全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国
特許出願公開第２００２／０１１９１９７ Ａ１号参照。
【０１２５】
共押出によって本発明の投与剤型を形成するための方法を以下で述べる。異なる記載が
ない限り、コアだけを含む押出粒子を製造するための方法は、(１)コア製剤を供給するた
めに１台のホッパーだけを使用する必要があること、及び(２)金型は１つの口だけを有す
ることを除き、共押出に関するものと同様である。
【０１２６】
１つの実施形態では、共押出工程は、患者への意図された通りの無傷投与後にインビボ
で限られた量の逆作用薬を放出する、吸着剤／逆作用薬を含有する医薬組成物又は投与剤
型を製造するために使用される。１つの実施形態では、前記組成物又は投与剤型は、好ま
しくは逆作用薬を全く含まない鞘により、その長さに沿って少なくとも部分的に放射状に
取り囲まれた、吸着剤／逆作用薬を含有するコアを有する、共押出された吸着剤／逆作用
薬円柱状粒子を含む。さらなる実施形態では、吸着剤／逆作用薬、例えばオピオイドアン
タゴニストを含有する共押出粒子を、作用薬を含有する粒子と共にゼラチンカプセルに入
れる。
【０１２７】
本発明はさらに、吸着剤／逆作用薬及び、場合により、疎水性被覆材料を含有するコア
製剤を第一押出機に充填すること；作用薬を含有するシェル製剤を第二押出機に充填する
こと；前記製剤を第一及び第二押出機において加熱すること；前記製剤を共押出して、作
用薬を含有するシェルによって放射状に取り囲まれた逆作用薬コアを含む鎖を形成するこ
と；及び例えば切断によって、前記鎖を粒子にすること、を含む、投与剤型において有用
な粒子状吸着剤／逆作用薬を製造するための方法に関する。
【０１２８】
もう１つの実施形態では、本発明は、吸着剤／逆作用薬及び、場合により、疎水性被覆
材料を含有するコア製剤を第一押出機に充填すること；作用薬を含有するシェル製剤を第
二押出機に充填すること；前記製剤を第一及び第二押出機において加熱すること；前記製
剤を共押出して、多層押出物シート又はラミネートを形成すること；及び多層押出物シー
トを投与剤型、例えば錠剤、カプレット又は複数の粒子に成形すること、を含む、多層投
与剤型を形成するための方法に関する。１つの実施形態では、前記方法は、多層押出物シ
ートを粒子にするためのローリングパンチの使用を含む。
【０１２９】
本発明の共押出工程のために有用な装置の一例は、２台の粉末供給ホッパーを含み、１
台は吸着剤／逆作用薬コア成分を負荷するため及び１台はシェル成分を負荷するためであ
る。逆作用薬コア成分は、吸着剤／逆作用薬；及び場合により、疎水性被覆材料及び上述
したような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形剤を含むがこれらに限定されない付
加的な物質を含有する。シェル成分は、作用薬、制御放出マトリックス材料及び上述した
ような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形剤を含むがこれらに限定されない付加的
な物質を含有する。各々のホッパーの内容物が押出機に充填される。各々の押出機の出口
は、多数の同軸出口開口部を有する同じ同軸金型に接続されており、それによって鎖のコ
ア中に逆作用薬を含む押出物の鎖及びコアを放射状に取り囲むシェルが形成される。
【０１３０】
各々の押出機は、例えば単軸又は二軸スクリューと加熱バレルを備え得る。各々のスク
リュー押出機は、独立して、（i）逆方向回転（すなわち反対方向の回転で駆動される）
非かみ合い型；（ii）同方向回転（すなわち同方向の回転で駆動される）非かみ合い型；
（iii）逆方向回転かみ合い型；又は（iv）同方向回転かみ合い型であり得る。各々の押
出機は、独立して、その架構の先端に位置する単一排出口又は放射状排出口を有し得る。
各々のスクリュー押出機は、独立して、スクリューの各々の先端の駆動手段又は１つの先
端にだけ存在する駆動手段を有し得る。各々のスクリュー押出機は、独立して、５から７
０、好ましくは２０から６０の長さ対直径比、又はＬ／Ｄ比を有し得る。当業者はそのよ
うな装置、例えば真空付属物を有するLeistritz二軸スクリュー押出機、Leistritz Micro
18/GL 40D二軸スクリュー押出機、又はWarner & Pfleiderer ZSK-30型二軸スクリュー押
出機に精通する。
【０１３１】
各々の押出機の各々個別に調節可能なバレル区域の温度は、所与の製剤のために必要な
温度に設定され、押出機は、１つの形態では約３０分間、熱平衡させる。二軸スクリュー
押出機の内圧は、マイナス約６００から約９８０ミリバールに維持することができる。
【０１３２】
定常状態温度に達した後、各々の粉末供給ホッパーの内容物は別々の予備加熱された押
出機に供給され、それによって各々の押出機内で、かみ合い型スクリュー及び混練機によ
って一連の区域を通って駆動されながら、加熱及び混合を通して、１つの実施形態では約
３０℃から約２００℃の温度、好ましくは約５０℃から約１５０℃、の緊密に混合された
溶融塊を形成する。場合により、空気流通口が押出機内に存在し得る。液体成分を、粉末
製剤とは独立して、溶融塊に添加することを所望する場合は、何らかの公知の手段によっ
て、例えば容積移送式ポンプ、例えば歯車ポンプによって供給される注入口によって、液
体を押出機内に注入することができる。
【０１３３】
各々の押出機を出てくる溶融塊は、場合により結合ブロック及び／又は主ゲートアダプ
ターの下流にある、同軸金型内に集められ、その後金型の出口開口部を通過する。１つの
実施形態では、押出物は、逆作用薬コア及びコアを少なくとも部分的に取り囲む鞘を含有
する単一又は多数の押出鎖として成形される。もう１つの実施形態では、押出物は多層シ
ート又はラミネートとして成形される。
【０１３４】
各々の押出機の回転速度（ｒｐｍ）は、それらの結合産出量が、金型出口で、約１から
約２０ｋｇ／時又はそれ以上、好ましくは約６から約８ｋｇ／時であるように調節される
。各々の押出機の回転速度は、各々の押出機の産出量がコア対鞘の所望比率を生じるよう
に調節することができるパラメータの１つである。
【０１３５】
金型出口の寸法及び／又は横断面輪郭は、生じる鎖又はシートの厚さ及び形状を変化さ
せるように調節することができる。例えば金型口は円形横断面形状に限定されず、楕円形
、正方形、長方形、六角形、三角形、五望星等であり得る。ある実施形態では、円形横断
面を有する金型口は、約０．１ｍｍから約５．０ｍｍの直径を有する鎖を提供するように
調節することができる。鎖の形状は、数ある因子の中でも特に、金型出口開口部の形状及
び鎖を粒子にする方法によって決定される。
【０１３６】
共押出工程から生産された鎖は、その後金型口から離れて運搬され、当業者に公知の方
法によって、例えば扇冷却トンネル又はその上で鎖が冷却時に凝結して硬化する連続移動
ベルトを使用して、凝固される。鎖は、当業者に公知の方法によって、例えばレーザー切
断、熱線カッター又は裁断機を用いて、押出された鎖を粒子にするための適切な装置に送
られる。鎖を粒子にすることは、凝結の前、凝結の間又は凝結の後に実施することができ
る。１つの実施形態では、共押出工程から生じる硬化した鎖はペレタイザーによって切断
され、これは、ローラー、固定ナイフ、回転カッター等が利用できる。ローラー速度及び
カッター速度は、所望の大きさ及び放出特性の粒子を生産するように設定される。適切な
機器及びシステムは、ニュージャージー(New Jersey)のRand Castle Inc.などの配給業者
から入手可能である。他の適切な装置は当業者に明白である。
【０１３７】
１つの実施形態では、共押出された鎖を切断して、逆作用薬含有コアが円柱の両端で露
出されている、図１に示すような多数の円柱を形成する。いかなる場合も、逆作用薬含有
コア及び鞘の組成物は、吸着剤／逆作用薬からの逆作用薬のインビボ放出速度を制限する
ように適宜製剤されるべきである。
【０１３８】
共押出工程からシートが生産される場合、シートは、押出物が多層シートとして形成さ
れることを除いて、鎖に関して上述したように加工される。シートは、次に、何らかの方
法によって、例えばローリングパンチを使用して、粒子又は錠剤に成形されうる。押出及
び／又は共押出によって組成物又は粒子を製造するための方法は周知である。例えば、粒
子からなる投与剤型を含む、医薬投与剤型を押出して形成するための公知の方法を開示す
る、各々その全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国
特許第５，９５８，４５２号、同第５，９６５，１６１号及び同第６，３３５，０３３号
参照。
【０１３９】
１つの実施形態では、共押出された多層押出物は、切断する、挟む、又は圧着すること
によって、多数の微粒子、例えば逆作用薬含有コアが鞘層及びシェル層によって実質的に
又は完全に包まれている、図１に示すものに成形される。好都合には、好ましい実施形態
では、ローリングパンチ装置の作用は、鞘がコアを実質的に又は完全に取り囲み、シェル
が鞘を実質的に又は完全に取り囲むようにシェル層及び鞘層を圧着する又は挟む。いかな
る場合も、コア及び鞘の組成物は、吸着剤／逆作用薬からの逆作用薬のインビボ放出速度
を制限する又は妨げるように適宜製剤されるべきである。装置、例えば成形圧延機、ピン
チ装置、ベルト及びローラー又は牽引ローラーを用いて押出物を粒子又は錠剤に成形する
ための方法は、例えば各々その全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組
み込まれる、米国特許第６，１２０，８０２号及び同第５，０７３，３７９号に開示され
ている。
【０１４０】
加えて、粒子が、金型出口に依存して、何らかの幾何学的形状、例えばビーズ、シード
、ペレット等であり得ることは了解されるべきである。１つの実施形態では、鎖から形成
される微粒子は、約０．１ｍｍから約３．０ｍｍの直径を有する楕円体である。もう１つ
の実施形態では、鎖から形成される微粒子は、約０．１から約３．０ｍｍの長さ及び約０
．１から約３．０ｍｍの直径を有する円柱状である。
【０１４１】
多層押出物から粒子が形成されるとき、粒子の形状は、変形円柱状（例えば上部及び／
又は底部が屈曲している円柱状側面を有する；側面はある程度屈曲しており、実質的に扁
平な上部及び／又は底部を有する、又はそれらの組合せ）、卵型、楕円形等、又はそれら
の何らかの組合せをさらに含み得るが、この場合「円柱状」は、円形横断面だけでなく以
下の横断面の１種以上も含み得る：角が少なくとも部分的に丸くなった形状を含む、三角
形、四角形、菱形、ダイアモンド型、台形、五角形、六角形、八角形、星型（例えば３、
４、５、６又はそれ以上の頂点を有する）、又はそれらの何らかの組合せ。１つの実施形
態では、形成される微粒子は、約０．１ｍｍから約３．０ｍｍの寸法（高さ、長さ及び幅
）を有する楕円体であり得る。もう１つの実施形態では、形成される微粒子は、類似の寸
法を有する円柱状であり得る。
【０１４２】
同様に、押出物がシートであるとき、金型口の寸法及び／又は横断面輪郭は、生じる多
層シートの厚さ及び形状を変化させるように調節することができる。例えば金型口は長方
形横断面輪郭に限定されず、台形特徴（すなわち押出物の上部の幅が押出物の底部の幅よ
り小さい場合、又はその逆の場合）を有し得るか；多層シート又はラミネートの幅及び／
又は厚さに関してある程度の屈曲を有し得るか（すなわち厚みが押出物の幅に沿って変化
するように、上部及び／又は底部面が凹型及び／又は凸型屈曲を有し得る；１つの実施形
態では、金型口開口部は非常に扁平な卵形を有する）；又はそれらの何らかの組合せを有
し得る。例えば円形横断面を有する口は、約０．１ｍｍから約５０ｍｍ、あるいは約０．
５ｍｍから約２０ｍｍ、例えば約１ｍｍから約１０ｍｍの直径を有する多層シート又はラ
ミネートを提供するように調節することができる。
【０１４３】
粒子に成形した後、共押出粒子を収集し、そのような固体医薬組成物が使用されるいか
なる方法でも使用することができる。場合により、粒子に成形した後、粒子をＮｏ．１６
ＴＢＣ（約０．０５４"）及びＮｏ．２６ ＴＢＣ（約０．０３１"）開放スクリーンを
使用する分離器に通して、収集する。好ましい実施形態では、逆作用薬を含有する共押出
粒子と作用薬を含有する粒子を、患者への経口投与のための硬ゼラチンカプセル中に一緒
に入れる。
【０１４４】
１つの実施形態では、投与剤型は、ゼラチンカプセルに入った、コア及び場合によりシ
ェルを含む複数の粒子を含有する。
【０１４５】
１つの実施形態では、投与剤型は、ゼラチンカプセルに入った、コア、場合により鞘、
及びシェルを含む複数の粒子を含有する。
【０１４６】
コア、場合により鞘、及びシェルの組成物及び寸法が、作用薬の所望放出速度を達成す
るように変化させ得ることは、製薬押出技術の当業者には明白である。例えば共押出金型
出口寸法を変えることにより、コア、鞘及びシェルの厚さを変化させ得る。ある実施形態
では、コア、鞘及びシェルの厚さは各々約０．０５ｍｍから約３．０ｍｍであり得る；１
つの実施形態では、約０．２ｍｍから約１．０ｍｍであり得る。鞘の所望の厚さは、例え
ば疎水性マトリックス材料の溶解速度及びコアの厚さによって決定され得る。ある実施形
態では、鞘の厚さは約０．０５ｍｍから約３．０ｍｍである；１つの実施形態では、約０
．１ｍｍから約１．０ｍｍである。シェルの厚さは、例えばシェル組成物及び作用薬の所
望放出速度に基づいて調節することができる。ある実施形態では、シェルの厚さは約０．
０５ｍｍから約３．０ｍｍであり得る；１つの実施形態では約０．１ｍｍから約１．０ｍ
ｍであり得る。ある実施形態では、コア、任意の鞘、及びシェルの厚さは、約５．０ｍｍ
以下の最大寸法；１つの実施形態では、約３．０ｍｍ以下の最大寸法、を有する粒子を提
供するように調節することができる。
【０１４７】
１つの実施形態では、投与剤型は複数のＭＥＭを含む。場合により、切断及び／又はパ
ンチ後、粒子を、例えばＮｏ．１６ ＴＢＣ及びＮｏ．２６ ＴＢＣ開放スクリーンを使
用する分離器に通して、収集することができる。１つの実施形態では、粒子を、患者への
経口投与のための硬又は軟ゼラチンカプセルに入れる。
【０１４８】
図１ａ、１ｂ及び１ｃは、本発明の共押出粒子又は錠剤の３つの実施形態の透視図を示
す。図１ａ、１ｂ及び１ｃの各々において、コア３は逆作用薬と疎水性材料を含有する。
図１ａにおいて、疎水性材料を含有する鞘２は、コア３を完全に覆って取り囲む。シェル
１は、作用薬と疎水性材料を含有し、鞘２を完全に覆って取り囲む。
【０１４９】
図１ｂに示す実施形態では、鞘２は、上方鞘成分２ａと下方鞘成分２ｂを含む。鞘２は
コア３の上部と底部を取り囲むが、少量のコア３を粒子の側面に沿って露出したまま残す
。同様に、シェル１は、上方シェル成分１ａと下方シェル成分１ｂを含む。シェル１は鞘
２の上部と底部を取り囲むが、鞘２及び／又はコア３の小さな部分を粒子の側面に沿って
露出したまま残す。
【０１５０】
図１ｃでは、鞘２は、コア３の上部と底部を取り囲み、コア３の小さな部分を側面に沿
って露出したまま残す、上方鞘成分２ａと下方鞘成分２ｂを含む。この実施形態では、シ
ェル１は鞘２とコア３の両方を完全に覆って取り囲む。
【０１５１】
ある実施形態では、吸着剤／逆作用薬は、押出された粒子又は共押出された多層粒子の
コア中に存在する。吸着剤／逆作用薬を含有するコアは、場合により１種以上の結合剤、
付加的な遅延剤、可塑剤、及び／又は賦形剤を含み得る。結合剤は、マトリックスの完全
性を維持するために有用であり、また体液中への逆作用薬の放出を防止する、阻止する又
は遅延させるのに役立ち得る。結合剤の例は、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪ア
ルコール、例えばステアリルアルコール、脂肪酸、例えばステアリン酸、硬化脂肪、脂肪
酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、及び炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性
ポリマー、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシセルロース、並びに前記のいずれか２つ以
上の混合物を含む。
【０１５２】
可塑剤は、疎水性マトリックス材料がセルロースポリマー又はアクリルポリマーを含む
とき有用である。適切な可塑剤の非限定的な例は、例えばアセチルトリエチルシトレート
及び／又はアセチルトリブチルシトレートを含む。
【０１５３】
吸着剤／逆作用薬含有コアはまた、押出の間の製剤の加工性を改善するため及び／又は
最終生成物の性質を改善するために添加することができる、他の賦形剤も含み得る。液体
賦形剤の非限定的な例は、水及び、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例え
ば落花生油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、トリグリセリド等を含む。固体賦形
剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペー
スト、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等を含む。着色料もコアに添加し得る。
賦型剤は吸着剤材料と同じであってもよく又は異なっていてもよい。
【０１５４】
ある実施形態では、本発明の投与剤型のコアは、シェルに関して5.8.2.1章で開示する
物質の１種以上を含み得る。
【０１５５】
5.8.2.1
鞘（Sheath）
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、吸着剤／逆作用薬を含有するコアを少なくと
も部分的に取り囲む、好ましくは吸着剤／逆作用薬を含有するコアの大部分を取り囲む鞘
を含み得る。ある実施形態では、鞘は、好ましくは疎水性マトリックス材料を含み、及び
場合により結合剤、付加的な遅延剤、可塑剤及び賦形剤を含む。ある実施形態では、鞘は
小さなパーセンテージの逆作用薬及び／又は作用薬を含有し得るが、鞘はいかなる逆作用
薬又は作用薬も含有しないことが好ましい。
【０１５６】
１つの実施形態では、鞘の疎水性マトリックス材料は、アクリル酸及びメタクリル酸の
ポリマー及びコポリマー、及び疎水性被覆材料について上述した水不溶性アルキルセルロ
ースからなる群より選択される１種以上の物質を含む。鞘は、場合により１種以上の付加
的な疎水性材料、例えばコアについて上述したような、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ
油、硬化植物油及びそれらの混合物を含有し得る。
【０１５７】
鞘において使用される疎水性マトリックス材料は、場合により疎水性被覆材料として使
用されるものと同じであってもよく又は異なっていてもよい。鞘において使用される疎水
性材料は、好ましくは胃腸管内で実質的に不溶性であるが、この材料はインビボである限
られた程度まで経時的に溶解又は生分解することができ、それによって吸着剤材料からの
少量の逆作用薬がコアからインビボ放出することを許容する。製薬技術の当業者は、例え
ば鞘の組成物を変えること、鞘の厚さを上昇させること、コアのより大きな割合を鞘で取
り囲むこと、コアの大きさ及び／又は寸法を変えること、及び／又は鞘及び／又はコアの
組成物を変えることによって、そのような放出の速度を変化させることができる。これら
や他の方法は、当業者に公知であるか又はこの開示を考慮して常用実験によって決定され
得る。
【０１５８】
ある実施形態では、鞘は、約１０重量％から約９９重量％、好ましくは約４０重量％か
ら約９５重量％、より好ましくは約６０重量％から約９０重量％の１種以上の疎水性マト
リックス材料を含有し得る。
【０１５９】
鞘は、１種以上の付加的な遅延剤、あるいは１種以上の結合剤又は可塑剤又は賦形剤、
あるいはそれらの何らかの組合せ、例えば逆作用薬含有コアに関して5.8.2章で上述した
ものをさらに含有し得る。
【０１６０】
5.8.2.2
シェル
ある実施形態では、本発明の投与剤型は、作用薬を含有するシェルを含み得る。投与剤
型は、投与後にシェルからインビボで作用薬の何らかの速度の放出、例えば即時放出、制
御放出又は遅延放出を提供することができる。ある実施形態では、投与剤型は、作用薬、
例えばオピオイドアゴニストの制御放出を提供する。オピオイドアゴニストの制御放出投
与剤型の製剤及び製造の方法は、当技術分野において公知である。例えば、各々その全体
が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込まれる、米国特許第５，９５８
，４５２号；同第５，９６５，１６１号；同第５，９６８，５５１号；同第６，２９４，
１９５号及び同第６，３３５，０３３号は、制御放出オピオイドアゴニスト投与剤型を開
示する。そのような特許の１つ以上の開示は、制御放出オピオイドアゴニスト投与剤型に
ついての詳細、例えば製剤、疎水性マトリックス材料、遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形
剤、並びにＭＥＭを含有する錠剤、カプレット及びカプセルを形成するための押出方法を
含む。
【０１６１】
ある実施形態では、作用薬は、経口投与後インビボで作用薬の制御放出を提供するマト
リックス中に分散し得る。医薬組成物又は投与剤型を製造するためのいかなる適切な制御
放出マトリックスも使用できる。ある種の制御放出マトリックスが経口製剤に関して公知
である（例えばその開示全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込ま
れる、Lee et al., "Controlled-Release Drug-Delivery Systems" in Remington's: The
Science and Practice of Pharmacy 903-929 (20th ed.2000)参照）。上記で特定した特
許及び出版物に開示されている制御放出投与剤型に加えて、有用な制御放出マトリックス
の他の例は、各々その内容全体が全ての目的に関して参照により明白に本明細書に組み込
まれる、米国特許第６，１４３，３２８号；同第５，２６６，３３１号；同第５，５４９
，９１２号；同第５，５０８，０４２号；同第５，６５６，２９５号；同第５，３２４，
３５１号；同第５，３５６，４６７号及び同第５，４７２，７１２号に述べられている。
【０１６２】
制御放出マトリックスは、場合により親水性材料と組み合わせた、可融疎水性材料を含
み得る。可融疎水性材料は、例えば約４５℃から約１００℃の融点、１つの実施形態では
約５０℃から約９０℃の融点を有し得る、例えば疎水性ポリマーあるいは天然又は合成ろ
う又は油、例えば硬化植物油又は硬化ヒマシ油であり得る。疎水性材料は、疎水性被覆材
料として使用されるものと同じであり得る。親水性材料は、親水性ポリマー、例えばヒド
ロキシセルロース；水溶性可融物質、例えばポリエチレングリコール；水溶性微粒子物質
、例えばラクトース；又はわずかに水溶性の微粒子物質、例えばリン酸二カルシウムであ
り得る。
【０１６３】
本発明に従った制御放出投与剤型を製造するため、任意の公知の共押出方法を使用でき
るが、好ましい方法は、適切なマトリックス材料と成分の溶融共押出である。例えば制御
放出マトリックスに分散した作用薬を含有するシェルは、例えば以下の１種以上を含むが
これらに限定されない、適切な非可融材料と共に作用薬を押出することによって製造する
ことできる：
【０１６４】
(ａ)親水性又は疎水性ポリマー、例えばゴム、セルロースエーテル、タンパク質由来物
質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、デンプン、ポリビニルピロリ
ドン、及びセルロースアセテートフタレート。これらのポリマーのうちで、セルロースエ
ーテル、例えば置換セルロースエーテル、例えばアルキルセルロース（例えばエチルセル
ロース）、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス及びヒドロキシエチルセルロース）、及びアクリル樹脂（例えばメタクリレート、例え
ばメタクリル酸コポリマー）が使用できる。制御放出マトリックスは、好都合には約１重
量％から約８０重量％の疎水性及び／又は親水性ポリマーを含有し得る。
【０１６５】
(ｂ)可消化、長鎖（Ｃ8−Ｃ50、１つの実施形態ではＣ8−Ｃ40）置換又は非置換炭化水
素、例えば脂肪酸；硬化植物油；脂肪アルコール、例えばラウリル、ミリスチル、ステア
リル、セチル又は、１つの実施形態ではセトステアリルアルコール；脂肪酸のグリセリル
エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル；鉱物油；及びろう、例えば蜜ろう、グリ
コワックス、カスターワックス、及びカルナウバろう。１つの実施形態では約２５℃から
約９０℃の融点を有する炭化水素を使用する。これらの長鎖炭化水素物質のうちで、脂肪
アルコールは１つの実施形態において有用である。制御放出マトリックスは、約６０重量
％までの少なくとも１つの可消化長鎖炭化水素を含有し得る。
【０１６６】
(ｃ)ポリアルキレングリコール。制御放出マトリックスは、約６０重量％までの少なく
とも１つのポリアルキレングリコールを含有し得る。ポリアルキレングリコールは、例え
ばポリプロピレングリコール、又は１つの実施形態ではポリエチレングリコールであり得
る。ポリアルキレングリコールの数平均分子量は、１つの実施形態では約２００から約１
５，０００ダルトンであり、もう１つの実施形態では約４００から約１２，０００ダルト
ンである。
【０１６７】
１つの実施形態では、本発明の投与剤型における使用のための適切な制御放出マトリッ
クスは、１種以上のセルロースエーテル又はアクリル樹脂、あるいは１種以上のＣ12−Ｃ
36脂肪アルコール；もう１つの実施形態では、Ｃ12−Ｃ22脂肪アルコール及び／又は１種
以上の硬化植物油を含み得る。１つの実施形態では、特に適切なマトリックスは、１種以
上のアルキルセルロース、あるいは１種以上のＣ12−Ｃ36脂肪アルコール；もう１つの実
施形態では、Ｃ12−Ｃ22脂肪アルコール及び、場合により、１種以上のポリアルキレング
リコールを含む。もう１つの実施形態では、マトリックスは、約０．５重量％から約６０
重量％、もう１つの実施形態では約１重量％から約５０重量％のセルロースエーテルを含
有し得る。
【０１６８】
アクリル樹脂は、例えばメタクリレート、例えばメタクリル酸コポリマー、ＵＳＮＦ
Ａ型（EUDRAGIT L）、Ｂ型（EUDRAGIT S）、Ｃ型（EUDRAGIT L 100-55）、ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ ＮＥ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ、又はＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ ＲＳ（Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Germanyから市販されている）であり
得る。１つの実施形態では、マトリックスは、約０．５重量％から約９５重量％のアクリ
ル樹脂、もう１つの実施形態では約１０重量％から約５０重量％のアクリル樹脂を含有す
る。
【０１６９】
ポリアルキレングリコールが存在しない場合、マトリックスは、１つの実施形態では約
１重量％から約４０重量％、もう１つの実施形態では約２重量％から約３６重量％の脂肪
アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口投与剤型中に存在するときは、
脂肪アルコールとポリアルキレングリコールの合計重量は、１つの実施形態ではマトリッ
クスの約２重量％から約４０重量％、もう１つの実施形態ではマトリックスの約２重量％
から約３６重量％を構成する。
【０１７０】
ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコール又は、１つの実施形態
ではポリエチレングリコールであり得る。ポリアルキレングリコールの数平均分子量は、
１つの実施形態では約２００〜約１５，０００ダルトン、もう１つの実施形態では約４０
０〜約１２，０００ダルトンである。
【０１７１】
錠剤製剤を製造するための方法
上述したように、本発明はまた、吸着剤／逆作用薬を含有する錠剤又は粒子に関する。
本発明の吸着剤／逆作用薬を含有する錠剤は従来の手段によって製造することができる（
例えば、全ての目的に関してその全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる、Rudn
ic et al., "Oral Dosage Forms" in Remington's: The Science and Practiceof Pharma
cy 858-885 (20th ed. 2000)参照）。１つの実施形態では、粒子又は錠剤は、作用薬と吸
着剤／逆作用薬を含有する製剤を造粒し、圧縮することによって製造される。
【０１７２】
もう１つの実施形態では、錠剤は、作用薬を含有する複数の第一粒子及び吸着剤／逆作
用薬を含有する複数の第二粒子を圧縮することによって製造される。
【０１７３】
もう１つの実施形態では、粒子又は錠剤は、吸着剤／逆作用薬を含有するコア及び作用
薬を含有するシェルを含み、シェルがコアを少なくとも部分的に覆う投与剤型を造粒し、
圧縮することによって製造される。
【０１７４】
粒子又は錠剤は、何らかの幾何学的形状、例えば球、長円体、ペレット等であり得、製
造の方法、作用薬及び吸着剤／逆作用薬の量及び種類、及び標的とする患者に依存してい
かなる寸法においても大きさが異なり得ることは了解されるべきである。ある実施形態で
は、本発明の錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍから約７５ｍｍの寸法を有する；もう１
つの実施形態では、錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍから約３０ｍｍの寸法を有する；
及びもう１つの実施形態では、錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍから約１５ｍｍの寸法
を有する。
【０１７５】
本発明の粒子又は錠剤は、上記5.8.2.1章で定義したような製薬上許容し得る疎水性被
覆材料；賦形剤、例えば結合剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニ
ルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、
微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、滑石又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸デンプンナ
トリウム）；湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；及び当技術分野で周知の他の添
加物又は賦形剤をさらに含み得る。錠剤は、そのような被覆が錠剤の意図される使用を妨
げないことを条件として、当技術分野で周知の方法によって被覆することができる。被覆
工程の非限定的な例は、噴霧被覆である。１つの実施形態では、錠剤は浸漬被覆によって
形成される。
【０１７６】
溶融押出組成物から錠剤を製造するための他の方法は上記に述べられている。
【０１７７】
投与のための方法
本発明はまた、治療の必要のある患者に本発明の投与剤型を投与することを含む、患者
において病気を治療するための方法を対象とする。投与剤型は、例えば経口投与剤型、例
えば錠剤又はカプセル、あるいは直腸又は膣投与剤型、例えば坐薬であり得る。１つの実
施形態では、病気は疼痛であり、投与剤型はオピオイドと吸着剤／オピオイドアンタゴニ
ストを含有する。ある実施形態では、投与剤型を１日２回患者に投与し、他の実施形態で
は１日１回投与する。
【０１７８】
投与単位当りの量
本発明の投与剤型では、投与単位当りの作用薬の量は、その特定適応症についての有効
量であり、逆作用薬の量とは無関係である。例えば治療薬がオピオイドアゴニストである
場合、本発明の投与剤型中のオピオイドアゴニストの量は約１ｍｇから約８００ｍｇ；１
つの実施形態では約５ｍｇから約１６０ｍｇである。当業者は、過剰な実験を必要とせず
に、特定適応症のために必要な治療薬の量を容易に決定することができる。
【０１７９】
本発明の投与剤型中の逆作用薬の量は、不正使用されたとき実質的な量の逆作用薬が直
ちに投与剤型から放出され、動物の血液中に吸収された場合に、逆作用薬が意図される逆
作用を与えることができる量である。投与剤型が不正使用された場合、逆作用薬が作用薬
の薬理作用の１種以上、例えば陶酔作用を低減する又は排除することが意図されていると
き、投与剤型中の逆作用薬の量は、少なくとも、不正使用が起こった後両方の薬剤が投与
剤型から実質的に又は完全に放出されて動物の血液中に吸収されたとき、作用薬の作用を
低減する又は排除するのに十分である。
【０１８０】
例えば、１つの実施形態では、逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレ
キソン又はナルメフェンであるとき、本発明の投与剤型中に存在するオピオイドアンタゴ
ニストの量は、約０．１ｍｇから約５０ｍｇ又はそれ以上であり得る。オピオイドアンタ
ゴニスト、シクラゾシン及びナルトレキソンは、経口投与したとき、２４時間に近い長い
作用期間にわたってそれらの効果の多くを保持する。これらのオピオイドアンタゴニスト
の約１０ｍｇ未満の量を本発明の経口製剤において使用する。
【０１８１】
不正使用された場合、逆作用薬が望ましくない生理的反応、例えば嘔吐を引き起こすこ
とが意図されているとき、投与剤型中の逆作用薬の量は、少なくとも、不正使用が起こっ
た後の放出時にそのような作用を引き起こすのに十分である。
【０１８２】
安全性の理由から、投与剤型中に存在する逆作用薬の量は、全部が直ちに放出された場
合でもヒトに対して有害であってはならない。当業者は、過剰な実験を必要とせずに、有
害性を伴わずに意図される逆作用を惹起するために必要な逆作用薬の量を容易に決定する
ことができる。
【０１８３】
本発明のある実施形態では、投与剤型中の治療薬対逆作用薬の比率は、重量比で約１：
１から約５０：１、１つの実施形態では重量比で約１：１から約２０：１であり得る。他
のある実施形態では、前記比率は、重量比で約１：１から約１０：１であり得る。
【０１８４】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンである非限定的実施形態では、制御放出投与剤型
は、投与単位当りヒドロコドン約５ｍｇから約８０ｍｇの鎮痛用量を含有し得る。オピオ
イドアゴニストがヒドロモルフォンである非限定的実施形態では、投与単位当り塩酸ヒド
ロモルフォン約２ｍｇから約６４ｍｇの量で含有され得る。オピオイドアゴニストがモル
フィンである非限定的実施形態では、投与単位当りモルフィン約２．５ｍｇから約８００
ｍｇが投与剤型中に存在し得る。オピオイドアゴニストがオキシコドンである非限定的実
施形態では、投与剤型は、投与単位当りオキシコドン約２．５ｍｇから約１６０ｍｇ、も
う１つの実施形態では、オキシコドン約２０ｍｇから約３０ｍｇを含有し得る。制御放出
オキシコドン製剤は当技術分野において公知である。非限定的実施形態では、オピオイド
アゴニストは、投与単位当り約２５ｍｇから８００ｍｇの量のトラマドールであり得る。
投与剤型は１種以上のオピオイドアゴニストを含有することができ、各々の用量は適宜に
調節することができる。
【０１８５】
「単位用量」という用語は、本発明に関して、作用薬（例えばオピオイドアゴニスト）
の単回所望用量を患者に投与するために必要な投与剤型の総量と定義される。
【０１８６】
膣又は直腸投与のための方法
上述したように、本発明はまた、膣又は直腸を通した吸収のための坐薬の形態の、作用
薬及び吸着剤／逆作用薬を含有する投与剤型の投与を対象とする。坐薬として投与すると
き、組成物は、好ましくは坐薬基材を含む。微粒子を溶解しないことを条件として、いか
なる坐薬基剤も使用することができる。例えばココアバターは、その融点をわずかに上昇
させるためにろうの添加によって改変し得る、伝統的な坐薬基材である。１種以上の水混
和性坐薬基材、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールが含まれ得る。坐薬として
投与したとき、坐薬製剤中の複数の第一及び第二粒子の合計濃度は、１つの実施形態では
、組成物の約５．０重量％から約８０重量％である。
【０１８７】
キット
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の投与剤型を含むキットを対象とする。１つの
実施形態では、投与剤型は容器、例えばビン又は箱の中に存在する。もう１つの実施形態
では、キットは、例えば疼痛のために、患者を治療するための投与剤型の使用を指示する
説明書のセットをさらに含む。１つの実施形態では、説明書は、容器に貼付された印刷ラ
ベルであるか又は容器上に印刷され得る。もう１つの実施形態では、説明書は、容器中又
は容器を含む包装中に挿入された印刷紙を含み得る。説明書はまた、投与剤型及び／又は
その使用が投与剤型の乱用、誤用又は転用を低減するように設計されていることを言明し
得る。
【０１８８】
本明細書において言及する全ての特許、特許出願、試験方法、文献、及び他の資料は、
全ての目的に関してそれらの全体が参照により明白に本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
実施例
以下の実施例は本発明の理解を助けるために提示するものであり、本明細書で説明し、
特許請求する本発明を、特定して限定すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内で
ある、現在公知の又は今後開発される全ての等価物の置換、及び製剤の変更又は実験計画
の重要でない変更を含む、本発明のそのような変法は、本発明の範囲内に属するとみなさ
れるべきである。
【実施例１】
【０１９０】
炭／ナルトレキソンの製造及び性質
実施例１は、吸着剤／逆作用薬を製造するための非限定的な方法を説明する。使用した
吸着剤は、Merck KGaA of Darmstadt,Germanyの系列会社であるEM Scienceより入手した
ＤＡＲＣＯ活性炭であった。使用したＤＡＲＣＯ活性炭は、活性炭についてのＵＳＰ吸収
能試験（米国薬局方 26:404(2003)参照)に合格した２０から４０メッシュの黒色粒状炭で
あった。
【０１９１】
ナルトレキソンの吸着： 活性炭（５．０２ｇ）を、0.1Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）中の
塩酸ナルトレキソン（５０４．２６ｍｇ）（Mallinkrodt,St.Louis MOより入手した）の
溶液に添加した。生じた混合物を３７℃、１００ｒｐｍで１２０時間攪拌し、高性能液体
クロマトグラフィー(HPLC)を用いて液相中の塩酸ナルトレキソンの濃度低下を測定するこ
とにより、活性炭への塩酸ナルトレキソンの吸着（又は取込み）を観測した。そのデータ
を使用して、例えば２時間後の、活性炭に吸着されたナルトレキソンの量を以下のように
算定した：
【０１９２】
吸着されたナルトレキソン
＝(ナルトレキソン(初期))×〔１−(HPLCピーク面積(T=2時間)／HPLCピーク面積(T=0
))〕
【０１９３】
吸着されたナルトレキソン
＝(504.26mg)×〔１−(215860／483568）〕＝279.16mg
【０１９４】
データを表２に示し、図２にグラフで表す。
【０１９５】
【表２】
【０１９６】
結果は、実質的に全部のナルトレキソンの吸着が約１．５時間以内に完了したことを示
した。混合物を、半融ガラスフリットを用いて真空ろ過した。炭吸着剤ナルトレキソン逆
作用薬を自由流動粉末（「炭／ナルトレキソン」）として与えるために、生じたろ過ケー
キを動的真空下でガラスフリット上に維持した。図２のデータに基づき、工程終了時（ｔ
＝２時間）の炭／ナルトレキソン中の塩酸ナルトレキソンの算定含量は５．５６重量％で
あった。
【０１９７】
炭／ナルトレキソンの動的脱着： 上述したように調製した炭／ナルトレキソンを１リ
ットル半融ガラスろ過漏斗に移し、２５℃で0.1Ｎ ＨＣｌの６３×１Ｌアリコート（63 1
L aliquots）によって洗浄した。洗浄ろ液中の塩酸ナルトレキソンの濃度を、上述したよ
うにＨＰＬＣを用いて測定した。結果を表３に示し、図３にグラフで表す。
【０１９８】
【表３】
【０１９９】
結果は、塩酸ナルトレキソンの脱着の大部分が最初の１８回の洗浄工程の間に生じたこ
とを示した。
【実施例２】
【０２００】
酸洗浄した炭／ナルトレキソンの製造及び性質
酸洗浄： 最後の洗浄後、実施例１から生じたケーキを、酸洗浄した炭／ナルトレキソ
ン（「酸洗浄炭／ナルトレキソン」）の乾燥自由流動固体形態を与えるためにろ過フラス
コで乾燥した。乳鉢と乳棒を用いて固体の一部を微細粉末に摩砕し、その後以下のように
メタノールで抽出することによって酸洗浄炭／ナルトレキソン中の塩酸ナルトレキソン含
量を測定した。計量した摩砕酸洗浄炭／ナルトレキソンの一部（約５０ｍｇ）を１００ｍ
Ｌメスフラスコに添加し、メタノール５０ｍＬを加えて、約２５℃で、生じた混合物を１
５分間超音波処理した。超音波処理後、混合物を放置して約２５℃に冷却させた。４．０
００ｍＬアリコートをピペットで取り出し、２５０ｍＬメスフラスコに移して、0.1Ｎ Ｈ
Ｃｌで２５０．００ｍＬに希釈した。希釈した混合物を２５℃で１５〜３０分間振とうし
、生じた混濁液体をWhatman HXナイロンろ紙を通してろ過した。次に、ろ液中のナルトレ
キソンの濃度を、ナルトレキソン標準品に対してＨＰＬＣを用いて測定した。平均ナルト
レキソン含量（ｎ＝摩砕した酸洗浄炭／ナルトレキソンの３試料）は３．０６重量％であ
った。
【０２０１】
酸洗浄炭／ナルトレキソンの静的脱着： 上記からの酸洗浄炭／ナルトレキソンの一部
（約５０ｍｇ）を、３７℃の温度で0.1Ｎ ＨＣｌ ９００ｍＬを含むパドル付き２０００
ｍＬビーカーに添加した。ビーカーの内容物を１００ｒｐｍで７２時間混合し、ＨＰＬＣ
を用いて液相中のナルトレキソン濃度を観測した。静的脱着試験において得られたデータ
を、薬剤全部が脱着された場合のナルトレキソンの理論的濃度に基準化した。データを表
４に示し、図４にグラフで表す。各々の点は酸洗浄炭／ナルトレキソンのｎ＝６試料の平
均値に相当する。
【０２０２】
【表４】
【０２０３】
結果は、脱着可能なナルトレキソンの大部分（全部ではない）が、最初の３６時間以内
に脱着することを示した。静的脱着の７２時間後の液相中のナルトレキソンの含量に基づ
き、酸洗浄炭／ナルトレキソン中に残存するナルトレキソンの算定含量は、その初期値（
３．０６重量％）の６１％又は約１．９重量％であった。
【０２０４】
上記脱着試験の結果は、吸着剤／逆作用薬、例えば炭／ナルトレキソンが、逆作用薬の
望ましくない放出を防止するために有用であることを示した。
【実施例３】
【０２０５】
疎水性マトリックス材料で密封した炭／ナルトレキソンの製造及び性質
疎水性材料での炭／ナルトレキソンの密封： ステアリルアルコール（約１０〜１５ｇ
）を含むビーカーを高温プレート上に置き、熱を加えてアルコールを溶融し、溶融物を６
７℃の温度までさらに加熱した。実施例１で製造した炭／ナルトレキソンの一部（２００
．４１ｍｇ）を１００メッシュのＵＳＰ溶解バスケットに添加した。バスケットを５〜１
０分間前記溶融物中に完全に液浸し、炭／ナルトレキソンの被覆を助けるために往復運動
で上下に動かした。バスケットを溶融物から取り出し、放置して周囲温度に冷却して、密
封された炭／ナルトレキソン（「密封炭／ナルトレキソン」）（４７２．４５ｍｇ）を、
白色の陰影を伴う黒色固体として得た。密封炭／ナルトレキソン中の塩酸ナルトレキソン
の含量を、炭／ナルトレキソン出発物質の重量及びそのナルトレキソン含量（３．０６重
量％）を密封炭／ナルトレキソン生成物の重量と共に使用して算定した。
【０２０６】
ナルトレキソン含量
＝(3.06重量％)×〔(炭／ナルトレキソンの重量)／(密封炭／ナルトレキソンの重量)〕
【０２０７】
ナルトレキソン含量
＝(3.06重量％)×〔(200.14mg)／(472.45mg)〕＝1.30重量％
【０２０８】
密封炭／ナルトレキソンの静的脱着： 密封炭／ナルトレキソンの一部（約７７ｍｇ）
を、0.1Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）を含むパドル付き２０００ｍＬビーカーに添加し、内容
物を３７℃、１００ｒｐｍで７２時間混合した。ＨＰＬＣを用いて液相中のナルトレキソ
ン濃度を観測した。静的脱着試験において得られたデータを表５に示し、図５にグラフで
表しており（−○−○−○−）、密封炭／ナルトレキソンのｎ＝６試料の平均値を示す。
比較として、実施例１で製造した炭／ナルトレキソン（−□−□−□−）（ｎ＝６試料）
に関して同じデータを収集し、図５にグラフで表した。
【０２０９】
【表５】
【０２１０】
炭／ナルトレキソンを７２時間混合した後、液相中の塩酸ナルトレキソンの濃度は約６
１０ｎｇ／ｍＬであった。これに対し、密封炭／ナルトレキソンを７２時間混合した後、
液相中の塩酸ナルトレキソンの濃度はわずかに約４２ｎｇ／ｍＬであった。結果は、炭／
ナルトレキソンを適切な疎水性被覆材料で密封することは吸着剤からの逆作用薬の望まし
くない放出をさらに防止することを示した。
【実施例４】
【０２１１】
疎水性マトリックス材料で密封した酸洗浄炭／ナルトレキソンの製造
疎水性材料での酸洗浄炭／ナルトレキソンの密封： 実施例２で製造した酸洗浄炭／ナ
ルトレキソンを使用して、実施例３で述べたステアリルアルコール被覆手順を反復した。
密封した酸洗浄炭／ナルトレキソン（「密封酸洗浄炭／ナルトレキソン」）中の塩酸ナル
トレキソンの含量を、酸洗浄炭／ナルトレキソン出発物質の重量及びそのナルトレキソン
含量（３．０６重量％）を密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの重量と共に使用して算定した
。密封酸洗浄炭／ナルトレキソン生成物中の塩酸ナルトレキソンの平均含量（密封酸洗浄
炭／ナルトレキソンのｎ＝６試料に基づく）は１．３０重量％であった。
【０２１２】
密封酸洗浄炭／ナルトレキソンのインビトロ脱着： 密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの
一部（約２５０ｍｇ）を、３７℃で0.1Ｎ ＨＣｌ ９００ｍＬを含む、パドル付きＵＳＰ
２型溶解容器に添加し、溶解容器の内容物を１００ｒｐｍで１２０時間混合した。液相の
分析（ＨＰＬＣ）は、少なくとも１２０時間にわたって検出可能なナルトレキソンが放出
されなかったことを示した。
【実施例５】
【０２１３】
不正使用時の密封酸洗浄炭／ナルトレキソンからのナルトレキソンの放出
実施例４からの密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの試料を、微細分割された粉末が形成さ
れるまで乳鉢と乳棒を用いて破砕した。計量した試料の部分（各々約０．０２５ｇ）を、
脱イオン蒸留水（ｐＨ６．５）又は水中４０％エタノールのいずれか１０．００ｍＬを含
むシンチレーションバイアルに添加した。生じた混合物を２５℃又は１００℃で１０分間
、手で振とうすることによって抽出した。次に、試料の液相中のナルトレキソンの含量を
、公知のナルトレキソン標準品に対してＨＰＬＣを用いて測定し、結果を以下の表６に示
す。また表６は、水又はメタノール中２５℃で抽出した破砕していない密封酸洗浄炭／ナ
ルトレキソンについての比較データも含む。
【０２１４】
【表６】
【０２１５】
試験の結果は、不正使用、例えば破砕、に供していない密封酸洗浄炭／ナルトレキソン
は有意の量のナルトレキソンを放出しない、すなわち約０ｍｇのナルトレキソンが放出さ
れたことを示した。結果はまた、不正使用、例えば破砕後に水又はアルコール含有溶媒に
よる抽出、に供した密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの試料がナルトレキソンを放出するこ
とを示した。表６のデータはさらに、密封酸洗浄炭／ナルトレキソンの破砕試料からの放
出の程度が高温で上昇することを示した。結果は、密封酸洗浄炭／ナルトレキソンが不正
使用防止投与剤型において有用であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】図１ａ、１ｂ及び１ｃは、本発明の投与剤型の３つの実施形態の透視図を示す。
【図２】塩酸ナルトレキソンの活性炭への吸着（mg）を時間の関数として示すグラフである。
【図３】活性炭からの塩酸ナルトレキソンの脱着（ng／mL洗浄液）を洗浄液リットルの関数として示すグラフである。
【図４】活性炭からの塩酸ナルトレキソンの脱着（％）を時間の関数として示すグラフである。
【図５】インビトロ刺激溶解試験におけるａ）密封活性炭及びｂ）非密封活性炭からの塩酸ナルトレキソンの脱着（μg）を時間の関数として示す比較グラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸着剤と逆作用薬とを含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着さ
れている投与剤型。
【請求項２】
前記逆作用薬の少なくとも８０重量％が前記吸着剤に吸着されている、請求項１記載の
投与剤型。
【請求項３】
前記逆作用薬の少なくとも９０重量％が前記吸着剤に吸着されている、請求項２記載の
投与剤型。
【請求項４】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、二酸化ケイ素ベントナイト、カオリン、及び前記の
いずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求
項１記載の投与剤型。
【請求項５】
前記吸着剤が活性炭である、請求項４記載の投与剤型。
【請求項６】
前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なくとも１つの疎水性材料をさ
らに含む、請求項１記載の投与剤型。
【請求項７】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項６記載の経口投与剤型。
【請求項８】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項７記載の経口投与剤型。
【請求項９】
前記投与剤型が経口投与剤型である、請求項１記載の投与剤型。
【請求項１０】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出する
、請求項１記載の投与剤型。
【請求項１１】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出す
る、請求項１記載の投与剤型。
【請求項１２】
作用薬を含む複数の第一粒子；及び
吸着剤と逆作用薬を含む複数の第二粒子
を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されている投与剤型。
【請求項１３】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項１４】
前記吸着剤が活性炭である、請求項１３記載の投与剤型。
【請求項１５】
前記の複数の第二粒子が、前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なく
とも１つの疎水性材料をさらに含む、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項１６】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項１５記載の経口投与剤型。
【請求項１７】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項１６記載の経口投与剤型。
【請求項１８】
前記作用薬がオピオイドアゴニストであり、前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト
である、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項１９】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン
、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジア
ンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタ
ノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシ
ン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フ
ェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメ
タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、
モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、
プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマ
ドール、チリジン、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物
からなる群より選択される、請求項１８記載の投与剤型。
【請求項２０】
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、それら
の製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される
、請求項１９記載の投与剤型。
【請求項２１】
前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル
メフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、それらの製薬
上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項１８記載の投与剤型。
【請求項２２】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、それ
らの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択され
る、請求項２１記載の投与剤型。
【請求項２３】
前記投与剤型が経口投与剤型である、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項２４】
前記投与剤型が、前記第一粒子と前記第二粒子とを含有するカプセルを含む、請求項２
３記載の投与剤型。
【請求項２５】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出する
、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項２６】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出す
る、請求項２５記載の投与剤型。
【請求項２７】
オピオイドアゴニストを含む複数の第一粒子；及び
吸着剤とオピオイドアンタゴニストを含む複数の第二粒子
を含有し、
前記オピオイドアゴニストの少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されており、かつ
前記第一粒子が、患者への経口投与後に前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供す
る、経口投与剤型。
【請求項２８】
前記第一粒子及び前記第二粒子が各々、全ての寸法において約０．１ｍｍから約３．０
ｍｍの大きさを有する、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項２９】
前記第二粒子の各々が、前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なくと
も１つの疎水性材料を含む、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３０】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項２９記載の経口投与剤型。
【請求項３１】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項３０記載の経口投与剤型。
【請求項３２】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン
、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジア
ンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタ
ノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシ
ン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フ
ェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメ
タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、
モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、
プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマ
ドール、チリジン、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物
からなる群より選択される、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３３】
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、それら
の製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される
、請求項３２記載の経口投与剤型。
【請求項３４】
前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル
メフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、それらの製薬
上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３５】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルメフェン、そ
れらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択さ
れる、請求項３４記載の経口投与剤型。
【請求項３６】
前記投与剤型が、前記第一粒子と前記第二粒子とを含有する錠剤を含む、請求項２７記
載の経口投与剤型。
【請求項３７】
前記投与剤型が、前記第一粒子と前記第二粒子とを含有するカプセルを含む、請求項２
７記載の経口投与剤型。
【請求項３８】
前記第二粒子が、無傷経口投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記オピオイドアン
タゴニストを放出する、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３９】
前記第二粒子が、無傷経口投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記オピオイドア
ンタゴニストを放出する、請求項３８記載の経口投与剤型。
【請求項４０】
作用薬；
吸着剤；及び
逆作用薬
を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されている投与剤型。
【請求項４１】
前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なくとも１つの疎水性材料をさ
らに含む、請求項４０記載の投与剤型。
【請求項４２】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項４１記載の経口投与剤型。
【請求項４３】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項４２記載の投与剤型。
【請求項４４】
前記作用薬がオピオイドアゴニストであり、前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト
である、請求項４０記載の投与剤型。
【請求項４５】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン
、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジア
ンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタ
ノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシ
ン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フ
ェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメ
タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、
モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、
プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマ
ドール、チリジン、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物
からなる群より選択される、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項４６】
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、それら
の製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される
、請求項４５記載の投与剤型。
【請求項４７】
前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル
メフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、それらの製薬
上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項４４記載の投与剤型。
【請求項４８】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、それ
らの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択され
る、請求項４７記載の投与剤型。
【請求項４９】
前記投与剤型が経口投与剤型である、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項５０】
前記投与剤型が、複数の粒子を含有するカプセルを含む、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項５１】
前記投与剤型が錠剤を含む、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項５２】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項４０記載の
投与剤型。
【請求項５３】
前記吸着剤が活性炭である、請求項５２記載の投与剤型。
【請求項５４】
前記投与剤型が、無傷経口投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出
する、請求項４０記載の経口投与剤型。
【請求項５５】
前記投与剤型が、無傷経口投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放
出する、請求項５４記載の経口投与剤型。
【請求項５６】
前記投与剤型が、
前記吸着剤及び前記逆作用薬を含有するコア、及び
前記作用薬を含有するシェル
をさらに含み、前記シェルが前記コアの大部分を取り囲む、請求項４０記載の投与剤型。
【請求項５７】
吸着剤を提供すること；
逆作用薬を含有する液体を提供すること；
前記吸着剤を、前記逆作用薬を含有する前記液体と、前記逆作用薬の少なくとも一部が
前記吸着剤に吸着するのに十分な時間接触させること
を含む、投与剤型を製造する方法。
【請求項５８】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項５７記載の
方法。
【請求項５９】
前記液相から前記吸着剤を除去した後、少なくとも１つの疎水性材料を前記吸着剤の外
側表面に適用することをさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストである、請求項５７記載の方法。
【請求項６２】
前記吸着剤及びオピオイドアゴニストを投与剤型に添加することをさらに含む、請求項
６１記載の方法。
【請求項６３】
吸着剤を提供すること；
逆作用薬を含有する液体を提供すること；
前記吸着剤を流動床に添加すること；
前記吸着剤を流動化すること；
前記液体を流動化した吸着剤に噴霧すること；及び
場合により、前記吸着剤を乾燥すること
を含む、投与剤型を製造する方法。
【請求項６４】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項６３記載の
方法。
【請求項６５】
前記液相から前記吸着剤を除去した後、少なくとも１つの疎水性材料を前記吸着剤の外
側表面に適用することをさらに含む、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストである、請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
前記吸着剤及びオピオイドアゴニストを投与剤型に添加することをさらに含む、請求項
６３記載の方法。
【請求項６９】
請求項４０記載の投与剤型を患者に投与することを含む、患者の病気又はその症状を治
療する方法。
【請求項７０】
請求項２７記載の投与剤型を患者に投与することを含む、疼痛を有する患者を治療する
方法。
【請求項７１】
請求項２７記載の投与剤型、及び疼痛の治療のために前記投与剤型の投与を患者に指示
する説明書を含む、疼痛を有する患者を治療するためのキット。
【請求項１】
吸着剤と逆作用薬とを含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着さ
れている投与剤型。
【請求項２】
前記逆作用薬の少なくとも８０重量％が前記吸着剤に吸着されている、請求項１記載の
投与剤型。
【請求項３】
前記逆作用薬の少なくとも９０重量％が前記吸着剤に吸着されている、請求項２記載の
投与剤型。
【請求項４】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、二酸化ケイ素ベントナイト、カオリン、及び前記の
いずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求
項１記載の投与剤型。
【請求項５】
前記吸着剤が活性炭である、請求項４記載の投与剤型。
【請求項６】
前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なくとも１つの疎水性材料をさ
らに含む、請求項１記載の投与剤型。
【請求項７】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項６記載の経口投与剤型。
【請求項８】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項７記載の経口投与剤型。
【請求項９】
前記投与剤型が経口投与剤型である、請求項１記載の投与剤型。
【請求項１０】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出する
、請求項１記載の投与剤型。
【請求項１１】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出す
る、請求項１記載の投与剤型。
【請求項１２】
作用薬を含む複数の第一粒子；及び
吸着剤と逆作用薬を含む複数の第二粒子
を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されている投与剤型。
【請求項１３】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項１４】
前記吸着剤が活性炭である、請求項１３記載の投与剤型。
【請求項１５】
前記の複数の第二粒子が、前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なく
とも１つの疎水性材料をさらに含む、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項１６】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項１５記載の経口投与剤型。
【請求項１７】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項１６記載の経口投与剤型。
【請求項１８】
前記作用薬がオピオイドアゴニストであり、前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト
である、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項１９】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン
、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジア
ンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタ
ノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシ
ン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フ
ェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメ
タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、
モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、
プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマ
ドール、チリジン、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物
からなる群より選択される、請求項１８記載の投与剤型。
【請求項２０】
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、それら
の製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される
、請求項１９記載の投与剤型。
【請求項２１】
前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル
メフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、それらの製薬
上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項１８記載の投与剤型。
【請求項２２】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、それ
らの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択され
る、請求項２１記載の投与剤型。
【請求項２３】
前記投与剤型が経口投与剤型である、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項２４】
前記投与剤型が、前記第一粒子と前記第二粒子とを含有するカプセルを含む、請求項２
３記載の投与剤型。
【請求項２５】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出する
、請求項１２記載の投与剤型。
【請求項２６】
前記投与剤型が、無傷投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出す
る、請求項２５記載の投与剤型。
【請求項２７】
オピオイドアゴニストを含む複数の第一粒子；及び
吸着剤とオピオイドアンタゴニストを含む複数の第二粒子
を含有し、
前記オピオイドアゴニストの少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されており、かつ
前記第一粒子が、患者への経口投与後に前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供す
る、経口投与剤型。
【請求項２８】
前記第一粒子及び前記第二粒子が各々、全ての寸法において約０．１ｍｍから約３．０
ｍｍの大きさを有する、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項２９】
前記第二粒子の各々が、前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なくと
も１つの疎水性材料を含む、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３０】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項２９記載の経口投与剤型。
【請求項３１】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項３０記載の経口投与剤型。
【請求項３２】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン
、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジア
ンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタ
ノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシ
ン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フ
ェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメ
タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、
モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、
プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマ
ドール、チリジン、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物
からなる群より選択される、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３３】
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、それら
の製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される
、請求項３２記載の経口投与剤型。
【請求項３４】
前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル
メフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、それらの製薬
上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３５】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルメフェン、そ
れらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択さ
れる、請求項３４記載の経口投与剤型。
【請求項３６】
前記投与剤型が、前記第一粒子と前記第二粒子とを含有する錠剤を含む、請求項２７記
載の経口投与剤型。
【請求項３７】
前記投与剤型が、前記第一粒子と前記第二粒子とを含有するカプセルを含む、請求項２
７記載の経口投与剤型。
【請求項３８】
前記第二粒子が、無傷経口投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記オピオイドアン
タゴニストを放出する、請求項２７記載の経口投与剤型。
【請求項３９】
前記第二粒子が、無傷経口投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記オピオイドア
ンタゴニストを放出する、請求項３８記載の経口投与剤型。
【請求項４０】
作用薬；
吸着剤；及び
逆作用薬
を含有し、前記逆作用薬の少なくとも大部分が前記吸着剤に吸着されている投与剤型。
【請求項４１】
前記吸着剤の外側表面の少なくとも一部に配置された少なくとも１つの疎水性材料をさ
らに含む、請求項４０記載の投与剤型。
【請求項４２】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項４１記載の経口投与剤型。
【請求項４３】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、モノステアリン酸グリセリル；蜜ろう；セチル
アルコール；ステアリルアルコール；硬化ヒマシ油；硬化綿実油；ステアリルアルコール
；ステアリン酸；及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項４２記載の投与剤型。
【請求項４４】
前記作用薬がオピオイドアゴニストであり、前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト
である、請求項４０記載の投与剤型。
【請求項４５】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン
、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジア
ンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタ
ノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシ
ン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フ
ェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメ
タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン
、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、
モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシ
コドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル
ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、
プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマ
ドール、チリジン、それらの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物
からなる群より選択される、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項４６】
前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、それら
の製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される
、請求項４５記載の投与剤型。
【請求項４７】
前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナル
メフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、それらの製薬
上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択される、請求
項４４記載の投与剤型。
【請求項４８】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、それ
らの製薬上許容し得る塩、及び前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択され
る、請求項４７記載の投与剤型。
【請求項４９】
前記投与剤型が経口投与剤型である、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項５０】
前記投与剤型が、複数の粒子を含有するカプセルを含む、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項５１】
前記投与剤型が錠剤を含む、請求項４４記載の投与剤型。
【請求項５２】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項４０記載の
投与剤型。
【請求項５３】
前記吸着剤が活性炭である、請求項５２記載の投与剤型。
【請求項５４】
前記投与剤型が、無傷経口投与後にインビボで約０．５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放出
する、請求項４０記載の経口投与剤型。
【請求項５５】
前記投与剤型が、無傷経口投与後にインビボで約０．０５ｍｇ以下の前記逆作用薬を放
出する、請求項５４記載の経口投与剤型。
【請求項５６】
前記投与剤型が、
前記吸着剤及び前記逆作用薬を含有するコア、及び
前記作用薬を含有するシェル
をさらに含み、前記シェルが前記コアの大部分を取り囲む、請求項４０記載の投与剤型。
【請求項５７】
吸着剤を提供すること；
逆作用薬を含有する液体を提供すること；
前記吸着剤を、前記逆作用薬を含有する前記液体と、前記逆作用薬の少なくとも一部が
前記吸着剤に吸着するのに十分な時間接触させること
を含む、投与剤型を製造する方法。
【請求項５８】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項５７記載の
方法。
【請求項５９】
前記液相から前記吸着剤を除去した後、少なくとも１つの疎水性材料を前記吸着剤の外
側表面に適用することをさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストである、請求項５７記載の方法。
【請求項６２】
前記吸着剤及びオピオイドアゴニストを投与剤型に添加することをさらに含む、請求項
６１記載の方法。
【請求項６３】
吸着剤を提供すること；
逆作用薬を含有する液体を提供すること；
前記吸着剤を流動床に添加すること；
前記吸着剤を流動化すること；
前記液体を流動化した吸着剤に噴霧すること；及び
場合により、前記吸着剤を乾燥すること
を含む、投与剤型を製造する方法。
【請求項６４】
前記吸着剤が、活性炭、アルミナ、ベントナイト、カオリン、及び前記のいずれか２つ
以上の混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項６３記載の
方法。
【請求項６５】
前記液相から前記吸着剤を除去した後、少なくとも１つの疎水性材料を前記吸着剤の外
側表面に適用することをさらに含む、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
前記の少なくとも１つの疎水性材料が、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコ
ポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ろう、水不溶性ろう、脂肪アルコール、脂
肪酸、硬化脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する
疎水性及び親水性ポリマー、並びに前記のいずれか２つ以上の混合物からなる群より選択
される、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストである、請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
前記吸着剤及びオピオイドアゴニストを投与剤型に添加することをさらに含む、請求項
６３記載の方法。
【請求項６９】
請求項４０記載の投与剤型を患者に投与することを含む、患者の病気又はその症状を治
療する方法。
【請求項７０】
請求項２７記載の投与剤型を患者に投与することを含む、疼痛を有する患者を治療する
方法。
【請求項７１】
請求項２７記載の投与剤型、及び疼痛の治療のために前記投与剤型の投与を患者に指示
する説明書を含む、疼痛を有する患者を治療するためのキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−９３９２７（Ｐ２０１１−９３９２７Ａ）
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１３８８（Ｐ２０１１−１３８８）
【出願日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【分割の表示】特願２００７−５０６２５６（Ｐ２００７−５０６２５６）の分割
【原出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【分割の表示】特願２００７−５０６２５６（Ｐ２００７−５０６２５６）の分割
【原出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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