α−アミノアセタール類の脱アセタール化法
本発明は、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を、それに対応するＮ保護α−アミノアセタール類のアセタール官能基をギ酸を用いて脱アセタール化することによって製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類に対応するＮ−保護α―アミノアセタール類のアセタール官能基域の脱アセタール化によって、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を製造する方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、光学的に活性なα−アミノアセタール類に対応する光学的に活性なα−アミノアルデヒド類を得るために、光学的な安定性を維持しながら、鏡像体過剰率を著しく損失させることなく、光学的に活性なα−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
α−アミノアセタール類、及び特に光学活性アミノアセタール類は、アセタール官能基の脱アセタール化による、光学活性α−アミノアルデヒド類の直接の前駆体として非常に有利な化合物である。
【０００４】
光学活性α−アミノアルデヒド類は、生物学的に活性な生成物の全合成におけるキラル反応物として通常使用される化合物である。しかしながら、この種の生成物は、市場から容易に入手することができない。
【０００５】
これは、一方では、α−アミノアルデヒド類が、制限された光学的安定性及び化学的安定性を有し、そのためにそれらを合成するのを困難にする化合物であるからである。具体的には、これら生成物の安定性は、反応媒体の性質及び保管温度に依存するが、アミン官能基の保護基の性質に特に依存する。これら化合物は、それらの合成中及びそれらが関連する反応中における安定性を高めさせるためにＮ−保護形態でしか利用できない。この点について、保護基の性質の選択は必須である。
【０００６】
他方では、最も頻繁に説明されているα−アミノアルデヒド類の製造のための合成経路は、出発反応物（ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）の中間体形成、カルボン酸官能基又はそれに相当するエステル類の選択的な部分還元、又はβ−アミノアルコール類への完全な還元および部分的な再酸化）としてα−アミノ酸を使用する。これらの製造方法は、産業的使用を制限する反応条件、高価な反応物などのような様々な欠点を示す。これら合成における主要な制約は、出発反応物の限定された入手可能性、すなわち、天然のα−アミノ酸の限定された入手可能性である。
【０００７】
ラセミ体又は光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類を、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類の前駆体として使用することによって、上述の多数の問題を克服することができるであろう。
【０００８】
３モル当量のヨウ化トリメチルシリルを有するＮ−Ｂｏｃ−α−アミノアセタール類上のアセタール官能基の脱アセタール化段階が、Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ等のＳｙｎｌｅｔｔ．、１９９３年、５、３５９−３６１（非特許文献１、Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ．， １９９３， ５， ３５９−３６１）に記載されている。しかしながら、試験した生成物のほとんどで光学活性の損失が観察される。
【０００９】
同様に、Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ等の、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５、７４８９−７４９２（非特許文献２、Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５， ７４８９−７４９２）は、光学活性のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノアルデヒド類を得るために、水性ＤＭＳＯ中でキラルＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化した。脱アセタール化は、ラセミ化を起こすことなく、限定された操作条件下（水性ＤＭＳＯ中での還流、フラッシュカラムでの精製）で行われる。
【００１０】
そのため、光学活性アミノアセタール類のアセタール官能基の脱アセタール化によって光学活性α−アミノアルデヒド類を得るための従来技術で述べられた操作条件は、産業規模でこれら生成物を得るには満足のいくものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ等のＳｙｎｌｅｔｔ．、１９９３年、５、３５９−３６１（Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ．， １９９３， ５， ３５９−３６１）
【非特許文献２】Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ等の、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５、７４８９−７４９２（Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５， ７４８９−７４９２）
【非特許文献３】“有機合成における保護基の作用”第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙとその息子、第５３１−５４０頁（ｔｈｅ ｗｏｒｋ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｐａｇｅｓ ５３１−５４０）
【非特許文献４】“ヘテロ環式化合物”（１９６２年）、３４２５、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５７年、２１４６−２１５８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０（１）、１５０−１５６及びＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８１年、４６（８）、１５７５−１５８５（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， （１９６２）， ３４２５， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５７， ２１４６−２１５８， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０（１）， １５０−１５６ ａｎｄ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ４６（８）， １５７５−１５８５）
【非特許文献５】生物有機＆医療化学通信、２００２年、１２（４）、７０１−７０４（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２， １２（４）， ７０１−７０４）
【非特許文献６】ヘテロ環化学学会誌、１９７８年、１５（４）、６６５−６７０（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７８， １５（４）， ６６５−６７０ ａｎｄ ＥＰ ３ ６７２ ４２）
【非特許文献７】テトラヒドロン通信、２０００年、４１（３２）、６１３１−６１３５（非特許文献７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１（３２）， ６１３１−６１３５）
【非特許文献８】ＳＡＭＰ／ＲＡＭＰ法（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， （１９９３）， ３２（３）， ４１８−４２１
【非特許文献９】テトラヒドロン（１９７４年）、３０（２３／２４）、４２３３−４２３７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９７４）， ３０（２３／２４）， ４２３３−４２３７）
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献２】フランス国特許第２８４３１１２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第３６７２４２号明細書
【特許文献４】国際公開第９６１４８５７号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第２４９３４９号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第３７４６４７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５０８７７２１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、解決するべき技術な課題は、アミン官能基の保護を維持しながら、そして適当ならば、光学活性α−アミノアセタール類の場合に光学活性を維持しながら、ラセミ体又は光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類に対応するα−アミノアセタール類からＮ−保護α−アミノアルデヒド類を製造するための産業的に使用可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
アミン官能基のための特定の保護基の選択と適当な脱アセタール化剤との組み合わせによって、穏やかな条件下でのアセタール官能基の脱アセタール化を、一方では鏡像体過剰率を著しく損失させることなく、そして他方ではアミン官能基を脱保護することなく行うことができ、それにより、安定な化合物を得ることが可能となる。
【００１５】
確かに、アミン官能基のためのその他の保護基、例えば、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基の使用ではこの結果が得られないことが見出されている。
【００１６】
従って、本発明の主題は、第一の局面によれば、以下の段階を含むラセミ体又は光学活性体のＮ保護−α−アミノアルデヒド類の製造方法である。
【００１７】
次の一般式（Ｉ）のアリールアルキルオキシカルボニル基で、対応するα−アミノアセタール類のアミン官能基を保護すること、
【００１８】
【化１】
【００１９】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基、又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ａｒは、一つ又はより多くのハロゲンで場合により置換された、フェニル基、ナフチル基、又はアントリル基、フェニル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はメチルスルフィニル基を示す）、及び
ギ酸を用いて、上記Ｎ−保護α−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化すること。
【００２０】
好ましくは、Ａｒはフェニル基を表し、Ｒは水素を表す。
【００２１】
“直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル”という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基を意味するものと解される。
【００２２】
“直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ”という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、又はヘキソキシ基を意味するものと解される。
【００２３】
“ハロゲン”という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと解される。
【００２４】
一般式（Ｉ）のアリールアルコキシカルボニル基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−メチルスルフィニル−ベンジルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル、又はジフェニルメチルオキシカルボニルを挙げることができる。
【００２５】
好ましい態様によれば、上記一般式（Ｉ）のアリールアルキルオキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基である。
【００２６】
本発明による第一の代替的な方法よれば、次式（ＩＩ）で表されるラセミ体であるＮ−保護α−アミノアセタール類が使用される。
【００２７】
【化２】
【００２８】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか、又は４位及び／又は５位において一つ又はより多くの直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか、又は４位及び／又は５位及び／又は６位において一つ又はより多くの直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている１，３−ジオキサン−２−イル基を形成し、
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（この基の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（この基の中で、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式、又は三環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を含むヘテロアリール基；アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基（これらの基の中で、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、水素、上記で定義した通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは、Ｒ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、水素、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表す）を表す）；上記の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基は置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、上記で定義した式（Ｉ）の基を表す）、
そして、アセタール官能基は、次の式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いて脱アセタール化される。
【００２９】
【化３】
【００３０】
（式中、Ｒ３及びＰは上記で定義した通りである）。
【００３１】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物が使用され、該式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチルもしくはエチルを表し；
Ｒ３は、置換されているか又は置換されていない直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基；置換されているか又は置換されていない単環式、二環式、又は三環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、好ましくはフェニル基；置換されているか又は置換されていないアリールアルキル基（この基の中で、アリール基及びアルキル基は上記で定義した通りであり、好ましくはベンジルである）；置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；シクロアルキルアルキル基（この式の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りであり、好ましくはシクロブチルメチル基）から選択される基を表し；
Ｐは、Ｃｂｚを表す。
【００３２】
あるいは、本発明による方法は、式（Ｒ）−（ＩＩＩ）及び式（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を、対応する式（Ｒ）−（ＩＩ）及び式（Ｓ）−（ＩＩ）で表される光学活性Ｎ−保護αアミノアセタール類から良好な反応収量及び良好な光学純度で得るのに使用できる。
【００３３】
この代替的方法によれば、次式（Ｒ）−（ＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類が使用され、
【００３４】
【化４】
【００３５】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１、Ｒ２及びＰは上述の式（ＩＩ）で定義した通りであり、
Ｒ３は、Ｈを除いて上記と同じ値である）、
そして、次の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、アセタール官能基がギ酸を用いて脱アセタール化される。
【００３６】
【化５】
【００３７】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素原子であることを意味し、
Ｒ３及びＰは上記で定義した通りである。）。
【００３８】
好ましくは、式（Ｒ）−（ＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩ）の化合物が使用される。式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル又はエチルを表し；
Ｒ３は、置換されているか又は置換されていない直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基；置換されているか又は置換されていない単環式、二環式、又は三環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、好ましくはフェニル基；置換されているか又は置換されていないアリールアルキル基（この基の中で、アリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）、好ましくはベンジル；置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；シクロアルキルアルキル基（この基の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）、好ましくはシクロブチルメチル基、から選択される基を表し；
ＰはＣｂｚを表す。
【００３９】
別の代替的な方法によれば、本発明の方法は、対応する式（Ｒ）−（ＩＶ）及び式（Ｓ）−（ＩＶ）で表される光学活性Ｎ−保護α−アミノアセタール類から、それの光学安定性が維持されながら、良好な反応収量及び良好な光学純度を有する、式（Ｒ）−（Ｖ）及び式（Ｓ）−（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を得るためにしようすることができる。
【００４０】
この代替的な方法によれば、以下の式（Ｒ）−（ＩＶ）又は式（Ｓ）−（ＩＶ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類が使用される。
【００４１】
【化６】
【００４２】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１、Ｒ２及びＰは、上記式（ＩＩ）について定義した通りであり、
Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（この式の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りある）；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（この基の中で、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；アリールアルキル基（この基の中で、単環式、二環式、又は三環式アリール基はＣ６−Ｃ１４アリール基であり、そしてアルキル基は上記で定義した通りである）；ヘテロアリールアルキル基（この基の中で、ヘテロアリール基は５〜１４個の原子を含み、そしてアルキル基は上記で定義した通りである）；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は置換または非置換である）。
そして、以下の式（Ｒ）−（Ｖ）又は式（Ｓ）−（Ｖ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基が脱アセタール化される。
【００４３】
【化７】
【００４４】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ７及びＰは上記で定義した通りである。）。
【００４５】
好ましくは、式（Ｒ）−（ＩＶ）又は式（Ｓ）−（ＩＶ）の化合物が使用され、式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基又はエチル基を表し；
Ｒ３は、置換されているか又は置換されていない直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基；アリールアルキル基（この基の中で、アリール基及びアルキル基は上記で定義した通りある）、好ましくはベンジル基；置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；シクロアルキルアルキル基（この式の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）、好ましくはシクロブチルメチル基から選択される基を表し；
ＰはＣｂｚを表す。
【００４６】
本発明において、“光学安定性が維持される”という表現は、星印＊を付した不斉炭素における鏡像体過剰率が著しく損失することのない、特におおよそ５％の損失まで、就中、特には（測定誤差内で）鏡像体過剰率の損失が全くないことを意味する。
【００４７】
Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基、Ｒ６基及びＲ７基における任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＳＨ基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＮ基、ＳＯ３Ｈ基、ＣＦ３基、アルコキシカルボニル基（又はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基）、アミド基、アルキル−Ｎ−ＣＯ−基、アルキレンジオキシ基（又は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基）、アルキルスルフィニル基（又はアルキル−ＳＯ−基）、アルキルスルホニル基（又はアルキル−ＳＯ２−基）、アルキルスルホニルカルバモイル基（又はアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基）、アルキルチオ基（又はアルキル−Ｓ−基）、−Ｏ−シクロアルキル基、アシル基、（又はｒ−ＣＯ−基）、アシルオキシ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、オキソ基（場合により、環状又は非環状ケタールの形態で保護されている）、ホルミル基（場合により、環状又は非環状アセタールの形態で保護されている）、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択することができる。
【００４８】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される生成物及びそれらの置換基において、上記の基は以下の意味を有する。
【００４９】
ハロゲン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し；
アルキル基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２の基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基又はドデシル基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい；
アルケニル基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基、例えば、エテニル基又はビニル基、プロペニル基又はアリル基、１−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、３−メチルブテ−２−エニル基、ｎ−ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基又はデセニル基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい；
アルキニル基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基、例えば、エチニル基、プロピニル基又はプロパルギル基、ブチニル基、ｎ−ブチニル基、イソブチニル基、３−メチルブチ−２−イニル基、ペンチニル基又はヘキシニル基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい；
アルコキシ基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基（直鎖、第二又は第三）、ペントキシ基、ヘキソキシ基又はヘプトキシ基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましい；
シクロアルキル基は、単環式又は二環式のＣ３−Ｃ１０炭素環式基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味し；
シクロアルケニル基は、少なくとも一つの二重結合を含む単環式又は二環式のＣ３−Ｃ１０炭素環式基、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基を意味し；
シクロアルキルアルキル基は、そのシクロアルキル基及びアルキル基が上記で示した意味を有し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロプロピルエチル基又はシクロヘキシルエチル基を意味し；
−アリール基は、不飽和の単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４炭素環式基、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基又はアントラセニル基を意味し、特にフェニル基を意味し；
−アリールアルキル基は、そのアリール基及びアルキル基が上述の意味を有する基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、２−フェニルエチル基又はナフチルメチル基を意味し；
−ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の原子を含む単環式又は二環式の炭素環式基であり、ここで該基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される一つ又はより多くの同一又は異なるヘテロ原子が介在し、例えば、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジチオラニル基、チオキソラニル基、オキシラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基又はチアゾリジニル基を意味し；
−ヘテロシクロアルキルアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
−ヘテロアリール基は、不飽和又は部分的に飽和の単環式、二環式、又は三環式の炭素環式基であって、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される一つ又はより多くの同一の又は異なるヘテロ原子が介在し、５〜１４個の原子を含むものを意味し、例えば、フリル基（例えば、２−フリル基）、チエニル基（例えば、２−チエニル基又は３−チエニル基）、ピロリル基、ジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、３−又は４−イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基（例えば、２−又は３−又は４−ピリジル基）、ピリミジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ベンゾチエニル基（例えば、３−ベンゾチエニル基）、ベンゾフラニル基、インドリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、クロマニル基又はナフチリジニル基を意味し；
−ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール基及びアルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
−アルキル−Ｏ−ＣＯ−基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基を意味し；
アルキレン基は、直鎖状もしくは分岐状の二価のＣ１−Ｃ６炭化水素基、例えば、メチレン、エチレンプロピレン及びイソプロピレンを意味し；
Ｏ−アルキレン−Ｏ−基は、アルキレン基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６基を意味し；
アルキル−ＳＯ−基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基を意味し；
アルキル−ＳＯ２−基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基を意味し；
アルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基を意味し；
アルキルチオ基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基、例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオを意味し；
−Ｏ−シクロアルキル基は、シクロアルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
ｒ−ＣＯ−基は、ｒがアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、これらの基が上述の値を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、バレリル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基及びクロトノイル基を意味し；
アシルオキシ基は、アシル基が上述の意味を有するアシル−Ｏ−基、例えばアセトキシ及びプロピオニルオキシを意味し；
アシルアミノ基は、アシル基が上述の意味を有するアシル−Ｎ−基、例えばアセトアミドを意味し；
アルキル−Ｎ−ＣＯ−基は、アルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基又はアリールアルキルアミノ基は、アルキル基及びアリール基が上述の意味を有する基を意味し；
アリールオキシ基は、アリール基が上述の意味を有するアリール−Ｏ−基、例えば、フェノキシ又はナフチルオキシを意味し；
アリールチオ基は、アリール基が上述の意味を有するアリール−Ｓ−基、例えば、フェニルチオ又はナフチルチオを意味し；
ヘテロアリールチオ基は、ヘテロアリール基が上述の意味を有するヘテロアリール−Ｓ−基、例えばチオフェンチオ基を意味する。
【００５０】
アミン官能基をＰ基、より特別にはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基で保護する段階は、文献、例えば“有機合成における保護基の作用”第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙとその息子、第５３１−５４０頁（非特許文献３、ｔｈｅ ｗｏｒｋ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｐａｇｅｓ ５３１−５４０）に開示された方法を適用又は採用することによって行うことができる。この反応は、一般に、クロロギ酸エステル、例えば１〜１．５モル当量、好ましくは等モル量のクロロギ酸ベンジルと、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムのような塩基１〜１．５モル当量、好ましくは１．２モル当量の存在下で、不活性溶媒又は不活性溶媒の混合物、好ましくは二相媒体、例えばトルエン／水又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／水中で、−１５℃〜周囲温度の温度で、１時間〜２４時間行われる。
【００５１】
ギ酸による脱アセタール化段階は、以下の好ましい条件の下で行うことができる。
− ギ酸は、１〜３０モル当量、好ましくは２０〜２５当量の割合で用いられる；
− 脱アセタール化は、ギ酸に対して０．０１〜０１重量当量、好ましくは０．０５重量当量の水の存在下で任意に行われる；
− 温度は０〜５０℃、好ましくは周囲温度〜４０℃である；
− 圧力は、大気圧〜４０ｋＰａである；
− 時間は、１時間〜２４時間である。
【００５２】
本発明の方法で出発材料として使用されるラセミのα−アミノアセタール類は、文献に記載の方法を採用することによって、例えば、提示目的で、“ヘテロ環式化合物”（１９６２年）、３４２５、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５７年、２１４６−２１５８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０（１）、１５０−１５６及びＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８１年、４６（８）、１５７５−１５８５（非特許文献４、ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， （１９６２）， ３４２５， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５７， ２１４６−２１５８， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０（１）， １５０−１５６ ａｎｄ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ４６（８）， １５７５−１５８５）に記載されるようなα−ハロゲン化アセタール類からのアミン化によって調製することができる。それらはまた、生物有機＆医療化学通信、２００２年、１２（４）、７０１−７０４（非特許文献５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２， １２（４）， ７０１−７０４）及び国際公開第９８／２２４９６号パンフレット（特許文献１）に説明されるように、α−アミノ酸から、ワインレブアミドの形成、還元、及びアセタール化によって得ることもできる。
【００５３】
フランス国特許第２８４３１１２号明細書（特許文献２）は、有機金属化合物のアミノトリアゾール誘導体へ付加により、ラセミの又は光学活性のα−アミノアセタール類を得ることを可能とすることを開示している。
【００５４】
ヘテロ環化学学会誌、１９７８年、１５（４）、６６５−６７０（非特許文献６、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７８， １５（４）， ６６５−６７０）及び欧州特許出願公開第３６７２４２号明細書（特許文献３）に開示されているα−ケトアセタール類のオキシム誘導体類の還元もまた、ラセミのα−アミノアセタール類を得るのを可能にする。
【００５５】
光学活性α−アミノアセタール類はまた、文献において公知の方法を採用し、例えば、テトラヒドロン通信、２０００年、４１（３２）、６１３１−６１３５（非特許文献７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１（３２）， ６１３１−６１３５）、国際公開第９８２２４９６号パンフレット（特許文献１）及び国際公開第９６１４８５７号パンフレット（特許文献４）に開示されているような、α−アミノ酸類からのワインレブアミドの形成、水素化での還元、及びアセタール化によって、あるいは、テトラヒドロン通信、２０００年、４１（３２）、６１３１−６１３５（非特許文献７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１（３２）， ６１３１−６１３５）、欧州特許出願公開第２９１２３４号明細書（特許文献４）及び欧州特許出願公開第２４９３４９号明細書（特許文献５）に開示されているように、α−アミノ酸類から、還元によりアルコールをもたらし、再酸化によりアルデヒドを得、そしてアセタール化することによって得ることもできる。
【００５６】
欧州特許出願公開第３７４６４７号明細書（特許文献６）に開示された光学活性イミン類の不斉還元も使用できる。また、ＳＡＭＰ／ＲＡＭＰ法（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， （１９９３）， ３２（３）， ４１８−４２１（非特許文献８））など、不斉の誘導によるその他の方法や、キラルアミノトリアゾール類の使用（フランス国特許第２８４３１１２号明細書（特許文献７））もまた開示されている。
【００５７】
一般に、公知の光学活性α−アミノアセタールの製造方法のいずれも、例えば、特にテトラヒドロン（１９７４年）、３０（２３／２４）、４２３３−４２３７（非特許文献９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９７４）， ３０（２３／２４）， ４２３３−４２３７）に開示されているローゼンムント還元法など、本発明に適している。
【００５８】
式（ＩＩ）、式Ｒ−（ＩＩ）、式Ｓ−（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式Ｒ−（ＩＩＩ）又は式Ｓ−（ＩＩＩ）の化合物は、薬理学的活性を有する生成物の調製に使用することができる。これらの化合物は、例えば、国際公開第２００５０８７７２１号パンフレット（特許文献７）に開示されるＳＣＨ−５０３０３４プロテアーゼ阻害剤の調製において特別に使用されるものであり、１０．１０（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル）又は１０．１１（３−アミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシブチルアミドヒドロクロリド）の中間体の調製において非常に特別に使用されるものである。
【００５９】
薬理学的活性を有する生成物の調製における、上記で定義したラセミ体の式（ＩＩ）の、又は光学活性体の式（Ｒ）−（ＩＩ）もしくは（Ｓ）−（ＩＩ）のＮ−保護α−アミノアセタールの使用、
【００６０】
【化８】
【００６１】
【化９】
【００６２】
及び、上記で定義したラセミ体の式（ＩＩＩ）の、又は光学活性の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）もしくは（Ｓ）−（ＩＩＩ）のＮ−保護α−アミノアルデヒド（Ｒ３の定義におけるシクロアルキルアルキル基を除く）の使用は、本発明の後に続く局面を表している。
【００６３】
従って、本発明は後に続く別の局面によれば、上記で定義した式（ＩＩ）、式（Ｒ）−（ＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、好ましくは、メチル基を表し、Ｐは、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を表し、そしてＲ３は、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル基がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、そして直鎖状もしくは分岐状のアルキル基がＣ１−Ｃ１２アルキル基、好ましくはシクロブチルメチル基である）を表す）で表される化合物にも関する。
【００６４】
以下の実施例は、本発明を限定しない方法で例示するものである。
【００６５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、標準的な重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ等）中でＢｒｕｅｃｋｅｒ ＡＣ２００デバイス（Ｂｒｕｅｃｋｅｒ ＡＣ２００ ｄｅｖｉｃｅ）上で行った。ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析は、クロムパックカラム（Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ｃｏｌｕｍｎ）（３０ ｍ／ＣＰ−ＳＩＬ ８ ＣＢ−ｌｏｗ ｂｌｅｅｄ ＭＳ／１μｍ／０．２５ ｍｍ）（ＦＩＤ検出）を用いてバリアン３９００デバイス（Ｖａｒｉａｎ ３９００ ｄｅｖｉｃｅ）で、分析法：Ｔ°ｉｎｊｅｃｔｏｒ ２５０℃／Ｔ°ｄｅｔｅｃｔｏｒ ３００℃／炉プログラミング：８０℃、１分間、その後１５℃／分、３００℃まで、かつ３００℃に維持、に従って行った。
【実施例】
【００６６】
実施例１
ベンジル１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート
（式ＩＩ：Ｒ１＝Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝イソブチル；Ｐ＝Ｃｂｚ）
磁気撹拌器、滴下ロート、及び温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中で、５ｇの１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（３１ｍｍｏｌ、１モル当量）を、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．６モル当量）の存在下で、ＭＴＢＥ（２５ｇ）／Ｈ２Ｏ（１５ｇ）混合物中に溶解させる。媒体を、０℃〜５℃の温度に置く。クロロギ酸ベンジル（５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ、１モル当量）のＭＴＢＥ（１０ｇ）中溶液を、この反応媒体に滴下して添加する。添加の最後で、媒体を３０分間０〜５℃の温度に維持し、次いでゆっくりと２０〜２５℃の温度に戻す。媒体はこの温度で撹拌され続け、反応における変化がＧＣ分析で監視される。
【００６７】
反応媒体は、沈殿によって分離され、有機相は濃縮される。８．８５ｇのベンジル１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメートが得られる。（無色の油、粗収量＝９７％）
【００６８】
実験上の式：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：２９５．３８ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝１８．１分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ３）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５９ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ３．３４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ３．８ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．１ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｓ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．７５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．３ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ２１．８２ （ＣＨ３）， ２３．６ （ＣＨ３）， ２４．５９ （ＣＨ）， ３８．５ （ＣＨ２）， ５０．８ （ＣＨ）， ５６．０１ （ＣＨ３）， ５６．１６ （ＣＨ３）， ６６．７３ （ＣＨ２）， １０６．６３ （ＣＨ）， １２８．０５−１２８．５４−１２８．７９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．７２ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．３７ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００６９】
実施例２
式（ＩＩ）（式中、
Ｒ１＝Ｒ２＝メチル又はエチル
Ｒ３＝ベンジル、イソブチル、フェニル、４−メチルベンジル、２−フェニルエチル、シクロヘキシル又は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ
Ｐ＝Ｃｂｚ）
の化合物の調製
還流凝縮器、滴下ロート、磁気撹拌器、及び温度計を備えた５０ｍｌの三口フラスコ中で、式（ＩＩ）のＮ−保護α−アミノアセタール（０．００５モル、１当量）に対応するα−アミノアセタールを、炭酸カリウム（０．００３モル、０．６モル当量）の存在下に、トルエン又はＭＴＢＥ（４ｇ）／Ｈ２Ｏ（３ｇ）混合物中に溶解する。媒体は、０〜５℃の温度に置かれる。クロロギ酸ベンジル（０．００５モル、１モル当量）のトルエン又はＭＴＢＥ（１ｇ）中溶液を、この反応媒体に滴下して添加する。添加の最後で、媒体を３０分間０〜５℃の温度に維持し、次いでゆっくりと２０〜２５℃の温度に戻し、この温度で撹拌し続ける。
【００７０】
反応媒体は沈殿によって分離され、有機相が濃縮される。期待生成物が、粗収量７０％〜定量で得られる。
【００７１】
ベンジル１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４
モル質量：３２９．４０ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２５．１分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ２．８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ）， ４．９５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２ ａｎｄ ＮＨ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．０−７．３５ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ３６．１３ （ＣＨ２）， ５３．５ （ＣＨ）， ５５．６９ （ＣＨ３）， ５５．８ （ＣＨ３）， ６６．６７ （ＣＨ２）， １０４．９ （ＣＨ）， １２６．４５−１２９．３９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．７−１３７．９ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．１３ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００７２】
ベンジル１−フェニル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ
モル質量：３１５．３７ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２２．８分
ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ３．２５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．３ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．８ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．６ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＮＨ）及び７．０−７．２５ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ５５．５ （ＣＨ３）， ５７ （ＣＨ）， ６７ （ＣＨ２）， １０６ （ＣＨ）， １２７−１２９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６−１３８ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
融点：ｍ．ｐ．＝７１℃
【００７３】
ベンジル１−（４−メチルベンジル）−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：３４３．４３ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２６．４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ２．２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．０８ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．３ （ｍ， ９Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＥＰＴ １３５）： σ ２０．８８ （ＣＨ３）， ３５．５ （ＣＨ２）， ５３．４ （ＣＨ）， ５５．４ （ＣＨ３）， ５５．５ （ＣＨ３）， ６６．４ （ＣＨ２）， １０４．６ （ＣＨ）及び１２６．８−１２９．１ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
融点：ｍ．ｐ．＝８０℃
【００７４】
ベンジル１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：３４３．４３ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２７．４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １．７ （ｍ， １Ｈ， ＡＢ ｓｙｓｔ， ＣＨ２）， １．９ （ｍ， １Ｈ， ＡＢ ｓｙｓｔ， ＣＨ２）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ＣＨ）， ５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．５ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ３１．５５ （ＣＨ２）， ３２．２ （ＣＨ２）， ５２．５ （ＣＨ）， ５５．９ （ＣＨ３）， ５６．０７ （ＣＨ３）， ６６．９ （ＣＨ２）， １０６．２ （ＣＨ）， １２５．９−１２８．７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．６及び１４１．９ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ） ａｎｄ １５６．４ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
融点：ｍ．ｐ．＝７３℃
【００７５】
ベンジル１−シクロヘキシル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（無色油）
実験上の式：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ４
モル質量：３２１．４２ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２２．７分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ０．９−１．６ （ｍ， １１Ｈ， ＣＨ＋ＣＨ２）， ３．３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．８６ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．４ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ２６．０７−２６．１８−２６．３２−２８．５−３０．２ （ＣＨ２）， ３９．０ （ＣＨ）， ５４．９４ （ＣＨ３）， ５５．１５ （ＣＨ３）， ５６．４６ （ＣＨ）， ６６．６５ （ＣＨ２）， １０４．３５ （ＣＨ）， １２７．９５−１２８．４３ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．７５ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．７６ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００７６】
エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジエトキシブチラート
実験上の式：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６
モル質量：３５３．４２ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２０．７分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １−１．３ （ｍ， ９Ｈ， ＣＨ３）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．６ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．１５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＋ＣＨ２）， ４．５ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．３５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）及び７．２−７．５ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＥＰＴ １３５）： σ １３．９５ （ＣＨ３）， １４．９９ （ＣＨ３）， １５．０３ （ＣＨ３）， ３４．４ （ＣＨ２）， ５０．１ （ＣＨ）， ６０．４ （ＣＨ２）， ６３．４ （ＣＨ２）， ６３．８５ （ＣＨ２）， ６６．５５ （ＣＨ２）， １０２．２ （ＣＨ）及び１２８．２９−１２７．９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
【００７７】
エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメトキシブチラート
実験上の式：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６
モル質量：３２５．３６ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２０．０６分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： d １．２ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ４．１５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＋ＣＨ２）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．３ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）及び７．２−７．５ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＥＰＴ １３５）： d １３．１ （ＣＨ３）， ３３．５ （ＣＨ２）， ４８．６ （ＣＨ）， ５４．３ （ＣＨ３）， ５４．９ （ＣＨ３）， ５９．６ （ＣＨ２）， ６５．８ （ＣＨ２）， １０３．８ （ＣＨ）及び１２７．０６−１２７．４７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
【００７８】
実施例３
ベンジル１−ベンジル−２−オキソエチルカルバメート
（式（ＩＩＩ）：Ｒ３＝ベンジル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
９．３ｇのＮ−Ｃｂｚ−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（０．０２８モル、１モル当量）、３２．５ｇの９８％ギ酸（０．７０モル、２５モル当量）及び１．７ｇの水を、磁気撹拌器と還流凝縮器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに仕込む。媒体は、２０〜２５℃の温度で８時間撹拌が継続される。
【００７９】
２５ｇのＨ２Ｏ及び６０ｇのＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、そして残存する微量のギ酸（４．２５ｍｌ）の全てを除去するために、有機相を４．２５ｇのＨ２Ｏで、その後１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥され、濃縮される。７．８ｇの１−ベンジル−２−オキソエチルカルバミン酸のベンジルエステルが得られる（定量的粗収量）。
実験上の式：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３
モル質量：２８３．３３ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２３．５分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．１−７．６ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）及び９．５ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＥＰＴ １３５）： σ ３５．８ （ＣＨ２）， ６１．５ （ＣＨ）， ６７．５ （ＣＨ２）， １２７．６−１２９．７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）及び１９９．３ （ＣＨＯ）ｐｐｍ
【００８０】
実施例４
ベンジル１−イソブチル−２−オキソエチルカルバメート
（式（ＩＩＩ）：Ｒ３＝イソブチル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
１０．９ｇのＮ−Ｃｂｚ−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（０．０３７モル、１モル当量）、３４．１ｇの９８％ギ酸（０．７４モル、２０モル当量）及び２．３ｇの水を、磁気撹拌器と還流凝縮器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中に仕込む。媒体は、２０〜２５℃の温度で４時間撹拌が継続される。
【００８１】
２５ｇのＨ２Ｏと６０ｇのＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、残存する微量のギ酸（４．２５ｍｌ）の全てを除去するために、有機相を４．２０ｇのＨ２Ｏで、その後１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ついで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮させる。９．２ｇの１−イソブチル−２−オキソエチルカルバミン酸のベンジルエステルが得られる（定量的粗収量）。
実験上の式：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３
モル質量：２４９．３１ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝１７．４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： d ０．９ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ３）， １．４５−１．８ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２＋ＣＨ）， ４．４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ７．２−７．５ （ｓ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）及び９．６ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： d ２１．９７ （ＣＨ３）， ２３．１ （ＣＨ３）， ２４．７ （ＣＨ）， ３８．２ （ＣＨ２）， ５８．９ （ＣＨ）， ６７．２ （ＣＨ２）， １２８．２−１２８．８ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）及び１３６．２ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）， １５６．３ （Ｃ＝Ｏ）及び１９９．７ （ＣＨＯ）ｐｐｍ
【００８２】
実施例５
ベンジル１−シクロブチルメチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート
（式（ＩＩ）：Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝シクロブチルメチル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
還流凝縮器、滴下ロート、磁気撹拌器、及び温度計を備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中で、１−シクロブチルメチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（１３．０５ｇ、０．０７５モル、１モル当量）を、炭酸カリウム（６．２２ｇ、０．０４５モル、０．６モル当量）の存在下でＭＴＢＥ（３５ｇ）／Ｈ２Ｏ（２５ｇ）混合物中に溶解する。媒体は、低温浴中に置く。クロロギ酸ベンジルの（１２．７９ｇ、０．０７５モル、１モル当量）のＭＴＢＥ（１０ｇ）中の溶液を、この反応媒体に滴下して添加する。添加の最後には、媒体は低温浴中で保持され、撹拌しながらゆっくりと周囲温度へ戻される。
【００８３】
沈殿による反応媒体の分離後、水性相をＭＴＢＥで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。有機相の濃縮後、２１．０５ｇの期待生成物が、９１％の収量で得られる。
実験上の式：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：３０７．３９ｇ・ｍｏｌ−１
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １．４−２．２ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ３．４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．１５ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．８ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．２５−７．４ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ １８．５５ （ＣＨ２）， ２８．４７ （ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ２）， ３２．９５ （ＣＨ）， ３６．５６ （ＣＨ２）， ５１．２ （ＣＨ）， ５５．７７ （ＣＨ３）， ５５．９４ （ＣＨ）， ６６．６ （ＣＨ２）， １０６．１ （ＣＨ）， １２７．９７−１２８．４２−１２８．５２ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．６ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．１ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００８４】
実施例６
ベンジル１−シクロブチルメチル−２−オキソエチルカルバメート
（式（ＩＩＩ）：Ｒ３＝シクロブチルメチル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
磁気撹拌器、滴下ロート、温度計及び還流凝縮器を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｃｂｚ−１−シクロブチルメチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（１１ｇ、０．０３５モル、１モル当量）を、９５％ギ酸水溶液（４１．１７ｇ、０．８９モル、２５モル当量；２．１６ｇのＨ２Ｏ）中に導入する。媒体を周囲温度で２時間４０分（２ｈ４０）撹拌し続ける。
【００８５】
４０ｇのＨ２Ｏと８０ｇのＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、有機相をＫ２ＣＯ３溶液（１５０ｇのＨ２Ｏ中に７３ｇ）で数回、そしてＨ２Ｏで洗浄する。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥されて、濃縮される。８．２ｇの期待生成物が得られ、収量は９０％である。
実験上の式：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３
モル質量：２６１．３２ｇ・ｍｏｌ−１
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １．４−２．１ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）， ２．３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．２−７．４ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）及び９．４７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ １８．４ （ＣＨ２）， ２８．５８ （ＣＨ２）， ２８．６５ （ＣＨ２）， ３２．２７ （ＣＨ）， ３６．２ （ＣＨ２）， ５９．４ （ＣＨ）， ６７ （ＣＨ２）， １２８．０５−１２８．７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．１２ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）， １５５．９１ （Ｃ＝Ｏ）及び１９９．２ （ＣＨＯ）ｐｐｍ
【００８６】
実施例７
脱アセタール化後の光学安定性の分析
この分析を行うために、以下のスキームに従って、式（Ｓ）−（ＩＶ）（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル、Ｒ７＝−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、及びＰ＝Ｃｂｚである）の光学活性α−アミノアセタールを脱アセタール化して、それに対応するＮ−保護α−アミノアルデヒドとし、その後これを再アセタール化する。
【００８７】
【化１０】
【００８８】
鏡像異性体の純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）を、再アセタール化後に得られた光学活性Ｎ保護α−アミノアセタールについて測定する。鏡像異性体の純度は、所望する鏡像体の非所望の鏡像体に対する過剰の割合に相当する鏡像体過剰率によって測定される。
【００８９】
この率は、以下の等式のいずれかに従って計算される。
％ｅｅ．（Ｒ）＝（［Ｒ］−［Ｓ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００
％ｅｅ．（Ｓ）＝（［Ｓ］−［Ｒ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００
式中、
−％ｅｅ．（Ｒ）は、Ｒ異性体の鏡像体過剰率を表し、
−％ｅｅ．（Ｓ）は、Ｓ異性体の鏡像体過剰率を表し、
−［Ｒ］は、Ｒ異性体の濃度を表し、そして
−［Ｓ］は、Ｓ異性体の濃度を表す。
【００９０】
磁気撹拌器と還流凝縮器を備えた５０ｍｌの丸底フラスコ中で、エチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジエトキシブチラート（鏡像異性体の純度＝９８％ｅｅ、キラルＨＰＬＣによる測定）（１モル当量）を、９５％ギ酸水溶液（２５モル当量）中に導入する。媒体を周囲温度で２〜５時間撹拌し続ける。
【００９１】
Ｈ２ＯとＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、残存するわずかなギ酸の全てを除去するために有機相をＨ２Ｏで数回、その後１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮する。残滓を冷蔵庫中で一晩保管し、その後、周囲温度で無水ＥｔＯＨ中、約１．８モル当量のＣＨ（ＯＥｔ）３と０．１モル当量のパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で２４時間撹拌する。
【００９２】
Ｈ２Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＨ中で濃縮し、次いでＰＴＳＡをＫ２ＣＯ３で中和し、そしてＭＴＢＥを用いて抽出をする。有機相を濃縮する。残滓をキラルＨＰＬＣで分析する：アセタール官能基の脱アセタール化段階中に測定可能なラセミ化が存在しないことを示す、鏡像異性体の純度９８％ｅｅが得られる。
キラルＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール（９５／５）、１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ及び偏光計
【００９３】
実施例８
下記のスキームで示されるように、一方では式（Ｒ）−（Ｖ）又は式（Ｓ）−（Ｖ）のＮ−保護α−アミノアルデヒド類が再アセタール化されて、相当する式（Ｒ）−（ＩＶｂ）又は式（Ｓ）−（ＩＶｂ）のα−アミノアセタールを生じさせ、他方では式（Ｒ）−（Ｖ）又は式（Ｓ）−（Ｖ）のＮ−保護α−アミノアルデヒド類が、それに対応する式（Ｒ）−（ＶＩ）又は式（Ｓ）−（ＶＩ）のα−アミノアルコール類に転化される、ギ酸によるアセタール官能基の脱アセタール化の反応中に得られる、式（Ｓ）−（Ｖ）又は式（Ｒ）−（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は以下の表１に定義される）で表される光学活性α−アミノアルデヒド類の光学安定性を調べる。
【００９４】
【化１１】
【００９５】
得られる結果を以下の表１で報告する。
【００９６】
【表１】
ｅｅ［ＩＶ］：鏡像異性体の純度、キラルＨＰＬＣにより測定、
ｅｅ［ＩＶｂ］：鏡像異性体の純度、（Ｖ）の再アセタール化段階により（ＩＶｂ）を得た後のキラルＨＰＬＣにより測定、
ｅｅ［ＶＩ］：鏡像異性体の純度、（Ｖ）の還元段階によってアミノアルコール（ＶＩ）を得た後のキラルＨＰＬＣにより測定。
【００９７】
キラルＨＰＬＣ分析：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０又は９５／５）、１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ及び偏光計、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）、１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ及び偏光計。
【００９８】
この結果は、アセタール官能基の脱アセタール化の反応中に得られる式（Ｓ）−（Ｖ）又は式（Ｒ）−（Ｖ）で表される光学活性α−アミノアルデヒド類の光学安定性を示している。
【００９９】
例９（比較例）
ベンジルを保護基として用いるアセタール官能基の脱アセタール化の試験をアミン官能基について行った。
【０１００】
１ｇのＮ，Ｎ−ジベンジル−１−メチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（３．３ｍｍｏｌ、１モル当量）、及び２．４ｇのＨ２Ｏ中の１７．６ｇのギ酸を、温度計、還流凝縮器、及び磁気撹拌器を備えた５０ｍｌの三口フラスコ中に仕込む。媒体を、周囲温度で５日間撹拌状態で放置する（ＧＣではいずれの変化も記録されなかった）。媒体を９時間４０℃で加熱する。
【０１０１】
出発材料はもとのままである。
【０１０２】
この結果は、ベンジル保護基を用いる場合、ギ酸でのアセタール官能基の脱アセタール化が不可能であることを示している。
【０１０３】
例１０（比較例）
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基を保護基としてアミン官能基に対して用いる、アセタール官能基の脱アセタール化の試験を行った。
【０１０４】
１ｇのｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（４．５ｍｍｏｌ、１モル当量）及び１．７ｍｌのギ酸を、温度計、還流凝縮器、及び磁気撹拌器を備えた５０ｍｌの三口フラスコ中に仕込む。媒体を周囲温度で３０時間撹拌状態で放置する。
【０１０５】
出発材料はもとのままである。
【０１０６】
この結果は、ｔＢｏｃ保護基を用いる場合、ギ酸でのアセタール官能基の脱アセタール化が不可能であることを示している。
【０１０７】
例１１（比較例）
Ｃｂｚ基をアミン官能基の保護基として、そして酢酸を脱アセタール化剤として用いる、アセタール官能基の脱アセタール化の試験を行った。
【０１０８】
０．２５ｇのベンジル１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（０．７６ｍｍｏｌ、１モル当量）及び１．２５ｇの９５％酢酸水溶液を、温度計、還流凝縮器及び磁気撹拌器を備えた５０ｍｌの二口フラスコ中に仕込む。媒体を周囲温度で２４時間撹拌状態で放置する。
【０１０９】
出発材料はもとのままである（ＧＣで監視）。
【０１１０】
続いて、媒体は連続して４０〜８０℃の温度で８時間撹拌状態で放置される。出発材料はもとのままである。
【０１１１】
還流で５時間後、出発材料は分解する。
【０１１２】
この結果は、酢酸を脱アセタール化剤として用いて、アミン官能基に対するＣｂｚ保護基を有するアセタール官能基を脱アセタール化することが不可能であることを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類に対応するＮ−保護α―アミノアセタール類のアセタール官能基域の脱アセタール化によって、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を製造する方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、光学的に活性なα−アミノアセタール類に対応する光学的に活性なα−アミノアルデヒド類を得るために、光学的な安定性を維持しながら、鏡像体過剰率を著しく損失させることなく、光学的に活性なα−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
α−アミノアセタール類、及び特に光学活性アミノアセタール類は、アセタール官能基の脱アセタール化による、光学活性α−アミノアルデヒド類の直接の前駆体として非常に有利な化合物である。
【０００４】
光学活性α−アミノアルデヒド類は、生物学的に活性な生成物の全合成におけるキラル反応物として通常使用される化合物である。しかしながら、この種の生成物は、市場から容易に入手することができない。
【０００５】
これは、一方では、α−アミノアルデヒド類が、制限された光学的安定性及び化学的安定性を有し、そのためにそれらを合成するのを困難にする化合物であるからである。具体的には、これら生成物の安定性は、反応媒体の性質及び保管温度に依存するが、アミン官能基の保護基の性質に特に依存する。これら化合物は、それらの合成中及びそれらが関連する反応中における安定性を高めさせるためにＮ−保護形態でしか利用できない。この点について、保護基の性質の選択は必須である。
【０００６】
他方では、最も頻繁に説明されているα−アミノアルデヒド類の製造のための合成経路は、出発反応物（ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）の中間体形成、カルボン酸官能基又はそれに相当するエステル類の選択的な部分還元、又はβ−アミノアルコール類への完全な還元および部分的な再酸化）としてα−アミノ酸を使用する。これらの製造方法は、産業的使用を制限する反応条件、高価な反応物などのような様々な欠点を示す。これら合成における主要な制約は、出発反応物の限定された入手可能性、すなわち、天然のα−アミノ酸の限定された入手可能性である。
【０００７】
ラセミ体又は光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類を、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類の前駆体として使用することによって、上述の多数の問題を克服することができるであろう。
【０００８】
３モル当量のヨウ化トリメチルシリルを有するＮ−Ｂｏｃ−α−アミノアセタール類上のアセタール官能基の脱アセタール化段階が、Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ等のＳｙｎｌｅｔｔ．、１９９３年、５、３５９−３６１（非特許文献１、Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ．， １９９３， ５， ３５９−３６１）に記載されている。しかしながら、試験した生成物のほとんどで光学活性の損失が観察される。
【０００９】
同様に、Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ等の、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５、７４８９−７４９２（非特許文献２、Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５， ７４８９−７４９２）は、光学活性のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノアルデヒド類を得るために、水性ＤＭＳＯ中でキラルＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化した。脱アセタール化は、ラセミ化を起こすことなく、限定された操作条件下（水性ＤＭＳＯ中での還流、フラッシュカラムでの精製）で行われる。
【００１０】
そのため、光学活性アミノアセタール類のアセタール官能基の脱アセタール化によって光学活性α−アミノアルデヒド類を得るための従来技術で述べられた操作条件は、産業規模でこれら生成物を得るには満足のいくものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ等のＳｙｎｌｅｔｔ．、１９９３年、５、３５９−３６１（Ｓ．Ｅ． Ｄｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ．， １９９３， ５， ３５９−３６１）
【非特許文献２】Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ等の、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５、７４８９−７４９２（Ｋ．Ｒ． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９４， ３５， ７４８９−７４９２）
【非特許文献３】“有機合成における保護基の作用”第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙとその息子、第５３１−５４０頁（ｔｈｅ ｗｏｒｋ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｐａｇｅｓ ５３１−５４０）
【非特許文献４】“ヘテロ環式化合物”（１９６２年）、３４２５、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５７年、２１４６−２１５８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０（１）、１５０−１５６及びＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８１年、４６（８）、１５７５−１５８５（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， （１９６２）， ３４２５， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５７， ２１４６−２１５８， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０（１）， １５０−１５６ ａｎｄ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ４６（８）， １５７５−１５８５）
【非特許文献５】生物有機＆医療化学通信、２００２年、１２（４）、７０１−７０４（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２， １２（４）， ７０１−７０４）
【非特許文献６】ヘテロ環化学学会誌、１９７８年、１５（４）、６６５−６７０（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７８， １５（４）， ６６５−６７０ ａｎｄ ＥＰ ３ ６７２ ４２）
【非特許文献７】テトラヒドロン通信、２０００年、４１（３２）、６１３１−６１３５（非特許文献７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１（３２）， ６１３１−６１３５）
【非特許文献８】ＳＡＭＰ／ＲＡＭＰ法（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， （１９９３）， ３２（３）， ４１８−４２１
【非特許文献９】テトラヒドロン（１９７４年）、３０（２３／２４）、４２３３−４２３７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９７４）， ３０（２３／２４）， ４２３３−４２３７）
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献２】フランス国特許第２８４３１１２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第３６７２４２号明細書
【特許文献４】国際公開第９６１４８５７号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第２４９３４９号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第３７４６４７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５０８７７２１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、解決するべき技術な課題は、アミン官能基の保護を維持しながら、そして適当ならば、光学活性α−アミノアセタール類の場合に光学活性を維持しながら、ラセミ体又は光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類に対応するα−アミノアセタール類からＮ−保護α−アミノアルデヒド類を製造するための産業的に使用可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
アミン官能基のための特定の保護基の選択と適当な脱アセタール化剤との組み合わせによって、穏やかな条件下でのアセタール官能基の脱アセタール化を、一方では鏡像体過剰率を著しく損失させることなく、そして他方ではアミン官能基を脱保護することなく行うことができ、それにより、安定な化合物を得ることが可能となる。
【００１５】
確かに、アミン官能基のためのその他の保護基、例えば、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基の使用ではこの結果が得られないことが見出されている。
【００１６】
従って、本発明の主題は、第一の局面によれば、以下の段階を含むラセミ体又は光学活性体のＮ保護−α−アミノアルデヒド類の製造方法である。
【００１７】
次の一般式（Ｉ）のアリールアルキルオキシカルボニル基で、対応するα−アミノアセタール類のアミン官能基を保護すること、
【００１８】
【化１】
【００１９】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基、又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ａｒは、一つ又はより多くのハロゲンで場合により置換された、フェニル基、ナフチル基、又はアントリル基、フェニル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はメチルスルフィニル基を示す）、及び
ギ酸を用いて、上記Ｎ−保護α−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化すること。
【００２０】
好ましくは、Ａｒはフェニル基を表し、Ｒは水素を表す。
【００２１】
“直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル”という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基を意味するものと解される。
【００２２】
“直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ”という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、又はヘキソキシ基を意味するものと解される。
【００２３】
“ハロゲン”という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと解される。
【００２４】
一般式（Ｉ）のアリールアルコキシカルボニル基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−メチルスルフィニル−ベンジルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル、又はジフェニルメチルオキシカルボニルを挙げることができる。
【００２５】
好ましい態様によれば、上記一般式（Ｉ）のアリールアルキルオキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基である。
【００２６】
本発明による第一の代替的な方法よれば、次式（ＩＩ）で表されるラセミ体であるＮ−保護α−アミノアセタール類が使用される。
【００２７】
【化２】
【００２８】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか、又は４位及び／又は５位において一つ又はより多くの直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか、又は４位及び／又は５位及び／又は６位において一つ又はより多くの直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている１，３−ジオキサン−２−イル基を形成し、
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（この基の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（この基の中で、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式、又は三環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を含むヘテロアリール基；アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基（これらの基の中で、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、水素、上記で定義した通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表す）を表すか、あるいは、Ｒ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、水素、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表す）を表す）；上記の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基は置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、上記で定義した式（Ｉ）の基を表す）、
そして、アセタール官能基は、次の式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いて脱アセタール化される。
【００２９】
【化３】
【００３０】
（式中、Ｒ３及びＰは上記で定義した通りである）。
【００３１】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物が使用され、該式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチルもしくはエチルを表し；
Ｒ３は、置換されているか又は置換されていない直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基；置換されているか又は置換されていない単環式、二環式、又は三環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、好ましくはフェニル基；置換されているか又は置換されていないアリールアルキル基（この基の中で、アリール基及びアルキル基は上記で定義した通りであり、好ましくはベンジルである）；置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；シクロアルキルアルキル基（この式の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りであり、好ましくはシクロブチルメチル基）から選択される基を表し；
Ｐは、Ｃｂｚを表す。
【００３２】
あるいは、本発明による方法は、式（Ｒ）−（ＩＩＩ）及び式（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を、対応する式（Ｒ）−（ＩＩ）及び式（Ｓ）−（ＩＩ）で表される光学活性Ｎ−保護αアミノアセタール類から良好な反応収量及び良好な光学純度で得るのに使用できる。
【００３３】
この代替的方法によれば、次式（Ｒ）−（ＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類が使用され、
【００３４】
【化４】
【００３５】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１、Ｒ２及びＰは上述の式（ＩＩ）で定義した通りであり、
Ｒ３は、Ｈを除いて上記と同じ値である）、
そして、次の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、アセタール官能基がギ酸を用いて脱アセタール化される。
【００３６】
【化５】
【００３７】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素原子であることを意味し、
Ｒ３及びＰは上記で定義した通りである。）。
【００３８】
好ましくは、式（Ｒ）−（ＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩ）の化合物が使用される。式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル又はエチルを表し；
Ｒ３は、置換されているか又は置換されていない直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基；置換されているか又は置換されていない単環式、二環式、又は三環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、好ましくはフェニル基；置換されているか又は置換されていないアリールアルキル基（この基の中で、アリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）、好ましくはベンジル；置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；シクロアルキルアルキル基（この基の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）、好ましくはシクロブチルメチル基、から選択される基を表し；
ＰはＣｂｚを表す。
【００３９】
別の代替的な方法によれば、本発明の方法は、対応する式（Ｒ）−（ＩＶ）及び式（Ｓ）−（ＩＶ）で表される光学活性Ｎ−保護α−アミノアセタール類から、それの光学安定性が維持されながら、良好な反応収量及び良好な光学純度を有する、式（Ｒ）−（Ｖ）及び式（Ｓ）−（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を得るためにしようすることができる。
【００４０】
この代替的な方法によれば、以下の式（Ｒ）−（ＩＶ）又は式（Ｓ）−（ＩＶ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類が使用される。
【００４１】
【化６】
【００４２】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１、Ｒ２及びＰは、上記式（ＩＩ）について定義した通りであり、
Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（この式の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りある）；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（この基の中で、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；アリールアルキル基（この基の中で、単環式、二環式、又は三環式アリール基はＣ６−Ｃ１４アリール基であり、そしてアルキル基は上記で定義した通りである）；ヘテロアリールアルキル基（この基の中で、ヘテロアリール基は５〜１４個の原子を含み、そしてアルキル基は上記で定義した通りである）；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は置換または非置換である）。
そして、以下の式（Ｒ）−（Ｖ）又は式（Ｓ）−（Ｖ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基が脱アセタール化される。
【００４３】
【化７】
【００４４】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ７及びＰは上記で定義した通りである。）。
【００４５】
好ましくは、式（Ｒ）−（ＩＶ）又は式（Ｓ）−（ＩＶ）の化合物が使用され、式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基又はエチル基を表し；
Ｒ３は、置換されているか又は置換されていない直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基；アリールアルキル基（この基の中で、アリール基及びアルキル基は上記で定義した通りある）、好ましくはベンジル基；置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基；シクロアルキルアルキル基（この式の中で、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）、好ましくはシクロブチルメチル基から選択される基を表し；
ＰはＣｂｚを表す。
【００４６】
本発明において、“光学安定性が維持される”という表現は、星印＊を付した不斉炭素における鏡像体過剰率が著しく損失することのない、特におおよそ５％の損失まで、就中、特には（測定誤差内で）鏡像体過剰率の損失が全くないことを意味する。
【００４７】
Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基、Ｒ６基及びＲ７基における任意の置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基、ＳＨ基、ＣＯ２Ｈ基、ＣＮ基、ＳＯ３Ｈ基、ＣＦ３基、アルコキシカルボニル基（又はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基）、アミド基、アルキル−Ｎ−ＣＯ−基、アルキレンジオキシ基（又は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基）、アルキルスルフィニル基（又はアルキル−ＳＯ−基）、アルキルスルホニル基（又はアルキル−ＳＯ２−基）、アルキルスルホニルカルバモイル基（又はアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基）、アルキルチオ基（又はアルキル−Ｓ−基）、−Ｏ−シクロアルキル基、アシル基、（又はｒ−ＣＯ−基）、アシルオキシ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、オキソ基（場合により、環状又は非環状ケタールの形態で保護されている）、ホルミル基（場合により、環状又は非環状アセタールの形態で保護されている）、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択することができる。
【００４８】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される生成物及びそれらの置換基において、上記の基は以下の意味を有する。
【００４９】
ハロゲン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し；
アルキル基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２の基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基又はドデシル基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい；
アルケニル基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基、例えば、エテニル基又はビニル基、プロペニル基又はアリル基、１−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、３−メチルブテ−２−エニル基、ｎ−ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基又はデセニル基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい；
アルキニル基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基、例えば、エチニル基、プロピニル基又はプロパルギル基、ブチニル基、ｎ−ブチニル基、イソブチニル基、３−メチルブチ−２−イニル基、ペンチニル基又はヘキシニル基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい；
アルコキシ基は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基（直鎖、第二又は第三）、ペントキシ基、ヘキソキシ基又はヘプトキシ基を意味し、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましい；
シクロアルキル基は、単環式又は二環式のＣ３−Ｃ１０炭素環式基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味し；
シクロアルケニル基は、少なくとも一つの二重結合を含む単環式又は二環式のＣ３−Ｃ１０炭素環式基、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基を意味し；
シクロアルキルアルキル基は、そのシクロアルキル基及びアルキル基が上記で示した意味を有し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロプロピルエチル基又はシクロヘキシルエチル基を意味し；
−アリール基は、不飽和の単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４炭素環式基、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基又はアントラセニル基を意味し、特にフェニル基を意味し；
−アリールアルキル基は、そのアリール基及びアルキル基が上述の意味を有する基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、２−フェニルエチル基又はナフチルメチル基を意味し；
−ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の原子を含む単環式又は二環式の炭素環式基であり、ここで該基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される一つ又はより多くの同一又は異なるヘテロ原子が介在し、例えば、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジチオラニル基、チオキソラニル基、オキシラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基又はチアゾリジニル基を意味し；
−ヘテロシクロアルキルアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
−ヘテロアリール基は、不飽和又は部分的に飽和の単環式、二環式、又は三環式の炭素環式基であって、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される一つ又はより多くの同一の又は異なるヘテロ原子が介在し、５〜１４個の原子を含むものを意味し、例えば、フリル基（例えば、２−フリル基）、チエニル基（例えば、２−チエニル基又は３−チエニル基）、ピロリル基、ジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、３−又は４−イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基（例えば、２−又は３−又は４−ピリジル基）、ピリミジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ベンゾチエニル基（例えば、３−ベンゾチエニル基）、ベンゾフラニル基、インドリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、クロマニル基又はナフチリジニル基を意味し；
−ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール基及びアルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
−アルキル−Ｏ−ＣＯ−基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基を意味し；
アルキレン基は、直鎖状もしくは分岐状の二価のＣ１−Ｃ６炭化水素基、例えば、メチレン、エチレンプロピレン及びイソプロピレンを意味し；
Ｏ−アルキレン−Ｏ−基は、アルキレン基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６基を意味し；
アルキル−ＳＯ−基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基を意味し；
アルキル−ＳＯ２−基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基を意味し；
アルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基を意味し；
アルキルチオ基は、アルキル基が上述の意味を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２基、例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオを意味し；
−Ｏ−シクロアルキル基は、シクロアルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
ｒ−ＣＯ−基は、ｒがアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、これらの基が上述の値を有する直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ１２基、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、バレリル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基及びクロトノイル基を意味し；
アシルオキシ基は、アシル基が上述の意味を有するアシル−Ｏ−基、例えばアセトキシ及びプロピオニルオキシを意味し；
アシルアミノ基は、アシル基が上述の意味を有するアシル−Ｎ−基、例えばアセトアミドを意味し；
アルキル−Ｎ−ＣＯ−基は、アルキル基が上述の意味を有する基を意味し；
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基又はアリールアルキルアミノ基は、アルキル基及びアリール基が上述の意味を有する基を意味し；
アリールオキシ基は、アリール基が上述の意味を有するアリール−Ｏ−基、例えば、フェノキシ又はナフチルオキシを意味し；
アリールチオ基は、アリール基が上述の意味を有するアリール−Ｓ−基、例えば、フェニルチオ又はナフチルチオを意味し；
ヘテロアリールチオ基は、ヘテロアリール基が上述の意味を有するヘテロアリール−Ｓ−基、例えばチオフェンチオ基を意味する。
【００５０】
アミン官能基をＰ基、より特別にはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基で保護する段階は、文献、例えば“有機合成における保護基の作用”第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙとその息子、第５３１−５４０頁（非特許文献３、ｔｈｅ ｗｏｒｋ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｐａｇｅｓ ５３１−５４０）に開示された方法を適用又は採用することによって行うことができる。この反応は、一般に、クロロギ酸エステル、例えば１〜１．５モル当量、好ましくは等モル量のクロロギ酸ベンジルと、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムのような塩基１〜１．５モル当量、好ましくは１．２モル当量の存在下で、不活性溶媒又は不活性溶媒の混合物、好ましくは二相媒体、例えばトルエン／水又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／水中で、−１５℃〜周囲温度の温度で、１時間〜２４時間行われる。
【００５１】
ギ酸による脱アセタール化段階は、以下の好ましい条件の下で行うことができる。
− ギ酸は、１〜３０モル当量、好ましくは２０〜２５当量の割合で用いられる；
− 脱アセタール化は、ギ酸に対して０．０１〜０１重量当量、好ましくは０．０５重量当量の水の存在下で任意に行われる；
− 温度は０〜５０℃、好ましくは周囲温度〜４０℃である；
− 圧力は、大気圧〜４０ｋＰａである；
− 時間は、１時間〜２４時間である。
【００５２】
本発明の方法で出発材料として使用されるラセミのα−アミノアセタール類は、文献に記載の方法を採用することによって、例えば、提示目的で、“ヘテロ環式化合物”（１９６２年）、３４２５、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５７年、２１４６−２１５８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０（１）、１５０−１５６及びＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８１年、４６（８）、１５７５−１５８５（非特許文献４、ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， （１９６２）， ３４２５， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５７， ２１４６−２１５８， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ３０（１）， １５０−１５６ ａｎｄ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ４６（８）， １５７５−１５８５）に記載されるようなα−ハロゲン化アセタール類からのアミン化によって調製することができる。それらはまた、生物有機＆医療化学通信、２００２年、１２（４）、７０１−７０４（非特許文献５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２， １２（４）， ７０１−７０４）及び国際公開第９８／２２４９６号パンフレット（特許文献１）に説明されるように、α−アミノ酸から、ワインレブアミドの形成、還元、及びアセタール化によって得ることもできる。
【００５３】
フランス国特許第２８４３１１２号明細書（特許文献２）は、有機金属化合物のアミノトリアゾール誘導体へ付加により、ラセミの又は光学活性のα−アミノアセタール類を得ることを可能とすることを開示している。
【００５４】
ヘテロ環化学学会誌、１９７８年、１５（４）、６６５−６７０（非特許文献６、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７８， １５（４）， ６６５−６７０）及び欧州特許出願公開第３６７２４２号明細書（特許文献３）に開示されているα−ケトアセタール類のオキシム誘導体類の還元もまた、ラセミのα−アミノアセタール類を得るのを可能にする。
【００５５】
光学活性α−アミノアセタール類はまた、文献において公知の方法を採用し、例えば、テトラヒドロン通信、２０００年、４１（３２）、６１３１−６１３５（非特許文献７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１（３２）， ６１３１−６１３５）、国際公開第９８２２４９６号パンフレット（特許文献１）及び国際公開第９６１４８５７号パンフレット（特許文献４）に開示されているような、α−アミノ酸類からのワインレブアミドの形成、水素化での還元、及びアセタール化によって、あるいは、テトラヒドロン通信、２０００年、４１（３２）、６１３１−６１３５（非特許文献７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１（３２）， ６１３１−６１３５）、欧州特許出願公開第２９１２３４号明細書（特許文献４）及び欧州特許出願公開第２４９３４９号明細書（特許文献５）に開示されているように、α−アミノ酸類から、還元によりアルコールをもたらし、再酸化によりアルデヒドを得、そしてアセタール化することによって得ることもできる。
【００５６】
欧州特許出願公開第３７４６４７号明細書（特許文献６）に開示された光学活性イミン類の不斉還元も使用できる。また、ＳＡＭＰ／ＲＡＭＰ法（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， （１９９３）， ３２（３）， ４１８−４２１（非特許文献８））など、不斉の誘導によるその他の方法や、キラルアミノトリアゾール類の使用（フランス国特許第２８４３１１２号明細書（特許文献７））もまた開示されている。
【００５７】
一般に、公知の光学活性α−アミノアセタールの製造方法のいずれも、例えば、特にテトラヒドロン（１９７４年）、３０（２３／２４）、４２３３−４２３７（非特許文献９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９７４）， ３０（２３／２４）， ４２３３−４２３７）に開示されているローゼンムント還元法など、本発明に適している。
【００５８】
式（ＩＩ）、式Ｒ−（ＩＩ）、式Ｓ−（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式Ｒ−（ＩＩＩ）又は式Ｓ−（ＩＩＩ）の化合物は、薬理学的活性を有する生成物の調製に使用することができる。これらの化合物は、例えば、国際公開第２００５０８７７２１号パンフレット（特許文献７）に開示されるＳＣＨ−５０３０３４プロテアーゼ阻害剤の調製において特別に使用されるものであり、１０．１０（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル）又は１０．１１（３−アミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシブチルアミドヒドロクロリド）の中間体の調製において非常に特別に使用されるものである。
【００５９】
薬理学的活性を有する生成物の調製における、上記で定義したラセミ体の式（ＩＩ）の、又は光学活性体の式（Ｒ）−（ＩＩ）もしくは（Ｓ）−（ＩＩ）のＮ−保護α−アミノアセタールの使用、
【００６０】
【化８】
【００６１】
【化９】
【００６２】
及び、上記で定義したラセミ体の式（ＩＩＩ）の、又は光学活性の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）もしくは（Ｓ）−（ＩＩＩ）のＮ−保護α−アミノアルデヒド（Ｒ３の定義におけるシクロアルキルアルキル基を除く）の使用は、本発明の後に続く局面を表している。
【００６３】
従って、本発明は後に続く別の局面によれば、上記で定義した式（ＩＩ）、式（Ｒ）−（ＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、好ましくは、メチル基を表し、Ｐは、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を表し、そしてＲ３は、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル基がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、そして直鎖状もしくは分岐状のアルキル基がＣ１−Ｃ１２アルキル基、好ましくはシクロブチルメチル基である）を表す）で表される化合物にも関する。
【００６４】
以下の実施例は、本発明を限定しない方法で例示するものである。
【００６５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、標準的な重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ等）中でＢｒｕｅｃｋｅｒ ＡＣ２００デバイス（Ｂｒｕｅｃｋｅｒ ＡＣ２００ ｄｅｖｉｃｅ）上で行った。ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析は、クロムパックカラム（Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ｃｏｌｕｍｎ）（３０ ｍ／ＣＰ−ＳＩＬ ８ ＣＢ−ｌｏｗ ｂｌｅｅｄ ＭＳ／１μｍ／０．２５ ｍｍ）（ＦＩＤ検出）を用いてバリアン３９００デバイス（Ｖａｒｉａｎ ３９００ ｄｅｖｉｃｅ）で、分析法：Ｔ°ｉｎｊｅｃｔｏｒ ２５０℃／Ｔ°ｄｅｔｅｃｔｏｒ ３００℃／炉プログラミング：８０℃、１分間、その後１５℃／分、３００℃まで、かつ３００℃に維持、に従って行った。
【実施例】
【００６６】
実施例１
ベンジル１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート
（式ＩＩ：Ｒ１＝Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝イソブチル；Ｐ＝Ｃｂｚ）
磁気撹拌器、滴下ロート、及び温度計を備えた１００ｍｌの三口フラスコ中で、５ｇの１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（３１ｍｍｏｌ、１モル当量）を、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．６モル当量）の存在下で、ＭＴＢＥ（２５ｇ）／Ｈ２Ｏ（１５ｇ）混合物中に溶解させる。媒体を、０℃〜５℃の温度に置く。クロロギ酸ベンジル（５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ、１モル当量）のＭＴＢＥ（１０ｇ）中溶液を、この反応媒体に滴下して添加する。添加の最後で、媒体を３０分間０〜５℃の温度に維持し、次いでゆっくりと２０〜２５℃の温度に戻す。媒体はこの温度で撹拌され続け、反応における変化がＧＣ分析で監視される。
【００６７】
反応媒体は、沈殿によって分離され、有機相は濃縮される。８．８５ｇのベンジル１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメートが得られる。（無色の油、粗収量＝９７％）
【００６８】
実験上の式：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：２９５．３８ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝１８．１分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ３）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５９ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ３．３４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ３．８ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．１ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｓ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．７５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．３ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ２１．８２ （ＣＨ３）， ２３．６ （ＣＨ３）， ２４．５９ （ＣＨ）， ３８．５ （ＣＨ２）， ５０．８ （ＣＨ）， ５６．０１ （ＣＨ３）， ５６．１６ （ＣＨ３）， ６６．７３ （ＣＨ２）， １０６．６３ （ＣＨ）， １２８．０５−１２８．５４−１２８．７９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．７２ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．３７ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００６９】
実施例２
式（ＩＩ）（式中、
Ｒ１＝Ｒ２＝メチル又はエチル
Ｒ３＝ベンジル、イソブチル、フェニル、４−メチルベンジル、２−フェニルエチル、シクロヘキシル又は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ
Ｐ＝Ｃｂｚ）
の化合物の調製
還流凝縮器、滴下ロート、磁気撹拌器、及び温度計を備えた５０ｍｌの三口フラスコ中で、式（ＩＩ）のＮ−保護α−アミノアセタール（０．００５モル、１当量）に対応するα−アミノアセタールを、炭酸カリウム（０．００３モル、０．６モル当量）の存在下に、トルエン又はＭＴＢＥ（４ｇ）／Ｈ２Ｏ（３ｇ）混合物中に溶解する。媒体は、０〜５℃の温度に置かれる。クロロギ酸ベンジル（０．００５モル、１モル当量）のトルエン又はＭＴＢＥ（１ｇ）中溶液を、この反応媒体に滴下して添加する。添加の最後で、媒体を３０分間０〜５℃の温度に維持し、次いでゆっくりと２０〜２５℃の温度に戻し、この温度で撹拌し続ける。
【００７０】
反応媒体は沈殿によって分離され、有機相が濃縮される。期待生成物が、粗収量７０％〜定量で得られる。
【００７１】
ベンジル１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４
モル質量：３２９．４０ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２５．１分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ２．８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ）， ４．９５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２ ａｎｄ ＮＨ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．０−７．３５ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ３６．１３ （ＣＨ２）， ５３．５ （ＣＨ）， ５５．６９ （ＣＨ３）， ５５．８ （ＣＨ３）， ６６．６７ （ＣＨ２）， １０４．９ （ＣＨ）， １２６．４５−１２９．３９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．７−１３７．９ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．１３ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００７２】
ベンジル１−フェニル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ
モル質量：３１５．３７ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２２．８分
ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ３．２５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４．３ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．８ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．６ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＮＨ）及び７．０−７．２５ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ５５．５ （ＣＨ３）， ５７ （ＣＨ）， ６７ （ＣＨ２）， １０６ （ＣＨ）， １２７−１２９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６−１３８ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
融点：ｍ．ｐ．＝７１℃
【００７３】
ベンジル１−（４−メチルベンジル）−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：３４３．４３ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２６．４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ２．２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．０８ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．３ （ｍ， ９Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＥＰＴ １３５）： σ ２０．８８ （ＣＨ３）， ３５．５ （ＣＨ２）， ５３．４ （ＣＨ）， ５５．４ （ＣＨ３）， ５５．５ （ＣＨ３）， ６６．４ （ＣＨ２）， １０４．６ （ＣＨ）及び１２６．８−１２９．１ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
融点：ｍ．ｐ．＝８０℃
【００７４】
ベンジル１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（白色固体）
実験上の式：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：３４３．４３ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２７．４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １．７ （ｍ， １Ｈ， ＡＢ ｓｙｓｔ， ＣＨ２）， １．９ （ｍ， １Ｈ， ＡＢ ｓｙｓｔ， ＣＨ２）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ＣＨ）， ５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．５ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ３１．５５ （ＣＨ２）， ３２．２ （ＣＨ２）， ５２．５ （ＣＨ）， ５５．９ （ＣＨ３）， ５６．０７ （ＣＨ３）， ６６．９ （ＣＨ２）， １０６．２ （ＣＨ）， １２５．９−１２８．７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．６及び１４１．９ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ） ａｎｄ １５６．４ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
融点：ｍ．ｐ．＝７３℃
【００７５】
ベンジル１−シクロヘキシル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（無色油）
実験上の式：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ４
モル質量：３２１．４２ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２２．７分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ０．９−１．６ （ｍ， １１Ｈ， ＣＨ＋ＣＨ２）， ３．３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．６ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， ＣＨ）， ４．８６ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．１−７．４ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ ２６．０７−２６．１８−２６．３２−２８．５−３０．２ （ＣＨ２）， ３９．０ （ＣＨ）， ５４．９４ （ＣＨ３）， ５５．１５ （ＣＨ３）， ５６．４６ （ＣＨ）， ６６．６５ （ＣＨ２）， １０４．３５ （ＣＨ）， １２７．９５−１２８．４３ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．７５ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．７６ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００７６】
エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジエトキシブチラート
実験上の式：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６
モル質量：３５３．４２ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２０．７分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １−１．３ （ｍ， ９Ｈ， ＣＨ３）， ２．６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．６ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．１５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＋ＣＨ２）， ４．５ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．３５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）及び７．２−７．５ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＥＰＴ １３５）： σ １３．９５ （ＣＨ３）， １４．９９ （ＣＨ３）， １５．０３ （ＣＨ３）， ３４．４ （ＣＨ２）， ５０．１ （ＣＨ）， ６０．４ （ＣＨ２）， ６３．４ （ＣＨ２）， ６３．８５ （ＣＨ２）， ６６．５５ （ＣＨ２）， １０２．２ （ＣＨ）及び１２８．２９−１２７．９ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
【００７７】
エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジメトキシブチラート
実験上の式：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６
モル質量：３２５．３６ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２０．０６分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： d １．２ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ３．４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ４．１５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ＋ＣＨ２）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．３ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）及び７．２−７．５ （ｍ， ５Ｈ， ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＥＰＴ １３５）： d １３．１ （ＣＨ３）， ３３．５ （ＣＨ２）， ４８．６ （ＣＨ）， ５４．３ （ＣＨ３）， ５４．９ （ＣＨ３）， ５９．６ （ＣＨ２）， ６５．８ （ＣＨ２）， １０３．８ （ＣＨ）及び１２７．０６−１２７．４７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
【００７８】
実施例３
ベンジル１−ベンジル−２−オキソエチルカルバメート
（式（ＩＩＩ）：Ｒ３＝ベンジル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
９．３ｇのＮ−Ｃｂｚ−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（０．０２８モル、１モル当量）、３２．５ｇの９８％ギ酸（０．７０モル、２５モル当量）及び１．７ｇの水を、磁気撹拌器と還流凝縮器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに仕込む。媒体は、２０〜２５℃の温度で８時間撹拌が継続される。
【００７９】
２５ｇのＨ２Ｏ及び６０ｇのＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、そして残存する微量のギ酸（４．２５ｍｌ）の全てを除去するために、有機相を４．２５ｇのＨ２Ｏで、その後１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥され、濃縮される。７．８ｇの１−ベンジル−２−オキソエチルカルバミン酸のベンジルエステルが得られる（定量的粗収量）。
実験上の式：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３
モル質量：２８３．３３ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝２３．５分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．１−７．６ （ｍ， １０Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）及び９．５ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＥＰＴ １３５）： σ ３５．８ （ＣＨ２）， ６１．５ （ＣＨ）， ６７．５ （ＣＨ２）， １２７．６−１２９．７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）及び１９９．３ （ＣＨＯ）ｐｐｍ
【００８０】
実施例４
ベンジル１−イソブチル−２−オキソエチルカルバメート
（式（ＩＩＩ）：Ｒ３＝イソブチル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
１０．９ｇのＮ−Ｃｂｚ−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（０．０３７モル、１モル当量）、３４．１ｇの９８％ギ酸（０．７４モル、２０モル当量）及び２．３ｇの水を、磁気撹拌器と還流凝縮器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中に仕込む。媒体は、２０〜２５℃の温度で４時間撹拌が継続される。
【００８１】
２５ｇのＨ２Ｏと６０ｇのＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、残存する微量のギ酸（４．２５ｍｌ）の全てを除去するために、有機相を４．２０ｇのＨ２Ｏで、その後１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ついで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮させる。９．２ｇの１−イソブチル−２−オキソエチルカルバミン酸のベンジルエステルが得られる（定量的粗収量）。
実験上の式：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３
モル質量：２４９．３１ｇ・ｍｏｌ−１
ＧＣ分析：ｔｒ＝１７．４分
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： d ０．９ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ３）， １．４５−１．８ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２＋ＣＨ）， ４．４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ２）， ７．２−７．５ （ｓ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）及び９．６ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： d ２１．９７ （ＣＨ３）， ２３．１ （ＣＨ３）， ２４．７ （ＣＨ）， ３８．２ （ＣＨ２）， ５８．９ （ＣＨ）， ６７．２ （ＣＨ２）， １２８．２−１２８．８ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）及び１３６．２ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）， １５６．３ （Ｃ＝Ｏ）及び１９９．７ （ＣＨＯ）ｐｐｍ
【００８２】
実施例５
ベンジル１−シクロブチルメチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート
（式（ＩＩ）：Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝シクロブチルメチル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
還流凝縮器、滴下ロート、磁気撹拌器、及び温度計を備えた２５０ｍｌの三口フラスコ中で、１−シクロブチルメチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（１３．０５ｇ、０．０７５モル、１モル当量）を、炭酸カリウム（６．２２ｇ、０．０４５モル、０．６モル当量）の存在下でＭＴＢＥ（３５ｇ）／Ｈ２Ｏ（２５ｇ）混合物中に溶解する。媒体は、低温浴中に置く。クロロギ酸ベンジルの（１２．７９ｇ、０．０７５モル、１モル当量）のＭＴＢＥ（１０ｇ）中の溶液を、この反応媒体に滴下して添加する。添加の最後には、媒体は低温浴中で保持され、撹拌しながらゆっくりと周囲温度へ戻される。
【００８３】
沈殿による反応媒体の分離後、水性相をＭＴＢＥで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。有機相の濃縮後、２１．０５ｇの期待生成物が、９１％の収量で得られる。
実験上の式：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４
モル質量：３０７．３９ｇ・ｍｏｌ−１
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １．４−２．２ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ３．４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．１５ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．８ （ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ５．１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）及び７．２５−７．４ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ １８．５５ （ＣＨ２）， ２８．４７ （ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ２）， ３２．９５ （ＣＨ）， ３６．５６ （ＣＨ２）， ５１．２ （ＣＨ）， ５５．７７ （ＣＨ３）， ５５．９４ （ＣＨ）， ６６．６ （ＣＨ２）， １０６．１ （ＣＨ）， １２７．９７−１２８．４２−１２８．５２ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．６ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）及び１５６．１ （Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ
【００８４】
実施例６
ベンジル１−シクロブチルメチル−２−オキソエチルカルバメート
（式（ＩＩＩ）：Ｒ３＝シクロブチルメチル、Ｐ＝Ｃｂｚ）
磁気撹拌器、滴下ロート、温度計及び還流凝縮器を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｃｂｚ−１−シクロブチルメチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（１１ｇ、０．０３５モル、１モル当量）を、９５％ギ酸水溶液（４１．１７ｇ、０．８９モル、２５モル当量；２．１６ｇのＨ２Ｏ）中に導入する。媒体を周囲温度で２時間４０分（２ｈ４０）撹拌し続ける。
【００８５】
４０ｇのＨ２Ｏと８０ｇのＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、有機相をＫ２ＣＯ３溶液（１５０ｇのＨ２Ｏ中に７３ｇ）で数回、そしてＨ２Ｏで洗浄する。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥されて、濃縮される。８．２ｇの期待生成物が得られ、収量は９０％である。
実験上の式：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３
モル質量：２６１．３２ｇ・ｍｏｌ−１
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：
１Ｈ ＮＭＲ： σ １．４−２．１ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）， ２．３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ５．２５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．２−７．４ （ｍ， ５Ｈ， Ｈａｒｏｍａｔｉｃ）及び９．４７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ： σ １８．４ （ＣＨ２）， ２８．５８ （ＣＨ２）， ２８．６５ （ＣＨ２）， ３２．２７ （ＣＨ）， ３６．２ （ＣＨ２）， ５９．４ （ＣＨ）， ６７ （ＣＨ２）， １２８．０５−１２８．７ （ＣＨａｒｏｍａｔｉｃ）， １３６．１２ （Ｃａｒｏｍａｔｉｃ）， １５５．９１ （Ｃ＝Ｏ）及び１９９．２ （ＣＨＯ）ｐｐｍ
【００８６】
実施例７
脱アセタール化後の光学安定性の分析
この分析を行うために、以下のスキームに従って、式（Ｓ）−（ＩＶ）（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル、Ｒ７＝−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、及びＰ＝Ｃｂｚである）の光学活性α−アミノアセタールを脱アセタール化して、それに対応するＮ−保護α−アミノアルデヒドとし、その後これを再アセタール化する。
【００８７】
【化１０】
【００８８】
鏡像異性体の純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）を、再アセタール化後に得られた光学活性Ｎ保護α−アミノアセタールについて測定する。鏡像異性体の純度は、所望する鏡像体の非所望の鏡像体に対する過剰の割合に相当する鏡像体過剰率によって測定される。
【００８９】
この率は、以下の等式のいずれかに従って計算される。
％ｅｅ．（Ｒ）＝（［Ｒ］−［Ｓ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００
％ｅｅ．（Ｓ）＝（［Ｓ］−［Ｒ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００
式中、
−％ｅｅ．（Ｒ）は、Ｒ異性体の鏡像体過剰率を表し、
−％ｅｅ．（Ｓ）は、Ｓ異性体の鏡像体過剰率を表し、
−［Ｒ］は、Ｒ異性体の濃度を表し、そして
−［Ｓ］は、Ｓ異性体の濃度を表す。
【００９０】
磁気撹拌器と還流凝縮器を備えた５０ｍｌの丸底フラスコ中で、エチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，４−ジエトキシブチラート（鏡像異性体の純度＝９８％ｅｅ、キラルＨＰＬＣによる測定）（１モル当量）を、９５％ギ酸水溶液（２５モル当量）中に導入する。媒体を周囲温度で２〜５時間撹拌し続ける。
【００９１】
Ｈ２ＯとＭＴＢＥを反応媒体に添加する。沈殿による分離を行い、残存するわずかなギ酸の全てを除去するために有機相をＨ２Ｏで数回、その後１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮する。残滓を冷蔵庫中で一晩保管し、その後、周囲温度で無水ＥｔＯＨ中、約１．８モル当量のＣＨ（ＯＥｔ）３と０．１モル当量のパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で２４時間撹拌する。
【００９２】
Ｈ２Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＨ中で濃縮し、次いでＰＴＳＡをＫ２ＣＯ３で中和し、そしてＭＴＢＥを用いて抽出をする。有機相を濃縮する。残滓をキラルＨＰＬＣで分析する：アセタール官能基の脱アセタール化段階中に測定可能なラセミ化が存在しないことを示す、鏡像異性体の純度９８％ｅｅが得られる。
キラルＨＰＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール（９５／５）、１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ及び偏光計
【００９３】
実施例８
下記のスキームで示されるように、一方では式（Ｒ）−（Ｖ）又は式（Ｓ）−（Ｖ）のＮ−保護α−アミノアルデヒド類が再アセタール化されて、相当する式（Ｒ）−（ＩＶｂ）又は式（Ｓ）−（ＩＶｂ）のα−アミノアセタールを生じさせ、他方では式（Ｒ）−（Ｖ）又は式（Ｓ）−（Ｖ）のＮ−保護α−アミノアルデヒド類が、それに対応する式（Ｒ）−（ＶＩ）又は式（Ｓ）−（ＶＩ）のα−アミノアルコール類に転化される、ギ酸によるアセタール官能基の脱アセタール化の反応中に得られる、式（Ｓ）−（Ｖ）又は式（Ｒ）−（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は以下の表１に定義される）で表される光学活性α−アミノアルデヒド類の光学安定性を調べる。
【００９４】
【化１１】
【００９５】
得られる結果を以下の表１で報告する。
【００９６】
【表１】
ｅｅ［ＩＶ］：鏡像異性体の純度、キラルＨＰＬＣにより測定、
ｅｅ［ＩＶｂ］：鏡像異性体の純度、（Ｖ）の再アセタール化段階により（ＩＶｂ）を得た後のキラルＨＰＬＣにより測定、
ｅｅ［ＶＩ］：鏡像異性体の純度、（Ｖ）の還元段階によってアミノアルコール（ＶＩ）を得た後のキラルＨＰＬＣにより測定。
【００９７】
キラルＨＰＬＣ分析：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０又は９５／５）、１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ及び偏光計、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）、１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ及び偏光計。
【００９８】
この結果は、アセタール官能基の脱アセタール化の反応中に得られる式（Ｓ）−（Ｖ）又は式（Ｒ）−（Ｖ）で表される光学活性α−アミノアルデヒド類の光学安定性を示している。
【００９９】
例９（比較例）
ベンジルを保護基として用いるアセタール官能基の脱アセタール化の試験をアミン官能基について行った。
【０１００】
１ｇのＮ，Ｎ−ジベンジル−１−メチル−２，２−ジメトキシエチルアミン（３．３ｍｍｏｌ、１モル当量）、及び２．４ｇのＨ２Ｏ中の１７．６ｇのギ酸を、温度計、還流凝縮器、及び磁気撹拌器を備えた５０ｍｌの三口フラスコ中に仕込む。媒体を、周囲温度で５日間撹拌状態で放置する（ＧＣではいずれの変化も記録されなかった）。媒体を９時間４０℃で加熱する。
【０１０１】
出発材料はもとのままである。
【０１０２】
この結果は、ベンジル保護基を用いる場合、ギ酸でのアセタール官能基の脱アセタール化が不可能であることを示している。
【０１０３】
例１０（比較例）
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基を保護基としてアミン官能基に対して用いる、アセタール官能基の脱アセタール化の試験を行った。
【０１０４】
１ｇのｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（４．５ｍｍｏｌ、１モル当量）及び１．７ｍｌのギ酸を、温度計、還流凝縮器、及び磁気撹拌器を備えた５０ｍｌの三口フラスコ中に仕込む。媒体を周囲温度で３０時間撹拌状態で放置する。
【０１０５】
出発材料はもとのままである。
【０１０６】
この結果は、ｔＢｏｃ保護基を用いる場合、ギ酸でのアセタール官能基の脱アセタール化が不可能であることを示している。
【０１０７】
例１１（比較例）
Ｃｂｚ基をアミン官能基の保護基として、そして酢酸を脱アセタール化剤として用いる、アセタール官能基の脱アセタール化の試験を行った。
【０１０８】
０．２５ｇのベンジル１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルカルバメート（０．７６ｍｍｏｌ、１モル当量）及び１．２５ｇの９５％酢酸水溶液を、温度計、還流凝縮器及び磁気撹拌器を備えた５０ｍｌの二口フラスコ中に仕込む。媒体を周囲温度で２４時間撹拌状態で放置する。
【０１０９】
出発材料はもとのままである（ＧＣで監視）。
【０１１０】
続いて、媒体は連続して４０〜８０℃の温度で８時間撹拌状態で放置される。出発材料はもとのままである。
【０１１１】
還流で５時間後、出発材料は分解する。
【０１１２】
この結果は、酢酸を脱アセタール化剤として用いて、アミン官能基に対するＣｂｚ保護基を有するアセタール官能基を脱アセタール化することが不可能であることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体もしくは光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類の製造方法であって、
該方法が、下記の段階、すなわち、
− 対応するα−アミノアセタール類のアミン官能基を、下記の一般式（Ｉ）で表されるアリールアルキルオキシカルボニル基で保護すること、
【化１】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ａｒは、場合により１個又は２個以上のハロゲン、フェニル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はメチルスルホニル基によって置換されている、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基を表す。）及び
− ギ酸を用いて前記のＮ−保護α−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化すること、
を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
前記アリールアルキルオキシカルボニル基が、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチル−ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル、及びジフェニルメチルオキシカルボニルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次の式（ＩＩ）で表されるラセミ体のＮ−保護α−アミノアセタール類を使用し、
【化２】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基によって４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基を形成するか、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基によって４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し；
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基（ここでアリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義されるような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義されるような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、請求項１で定義された式（Ｉ）の基を示す）、
そして、次の式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基を脱アセタール化することを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【化３】
（式中、Ｒ３及びＰは上記で定義された通りである。）
【請求項４】
次の式（Ｒ）−（ＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類が使用され、
【化４】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し；
Ｒ３は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基とアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式、又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は、上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義されたような、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４はＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義したような、水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義したような、水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表す）；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基は置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、請求項１で定義されるような式（Ｉ）の基を表す）、
そして、次の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基を脱アセタール化することを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【化５】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ３及びＰは上記で定義した通りである。）
【請求項５】
次の式（Ｒ）−（ＩＶ）又は（Ｓ）−（ＩＶ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類を使用し、
【化６】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し、
−Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は、上記で定義した通りである）；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、ヘテロアリール基は５〜１４個の原子を有し、単環式、二環式又は三環式の基はＣ６−Ｃ１４アリール基であり、そしてアルキル基は上記で定義した通りである）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、置換されていないか又は置換されていおり；
Ｐは、請求項１で定義されるような式（Ｉ）の基を示す）、
そして、次の式（Ｒ）−（Ｖ）又は（Ｓ）−（Ｖ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基を脱アセタール化することを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【化７】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ７及びＰは上記で定義した通りである。）
【請求項６】
前記の脱アセタール化段階において、ギ酸が１〜３０モル当量、好ましくは２０〜２５モル当量の割合で使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記の脱アセタール化段階が、ギ酸に対して０．０１〜０．１重量当量、好ましくは０．０５重量当量の量の水の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
薬理学的活性を有する製品の製造における、次の式（ＩＩ）で表されるラセミ体、
【化８】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し；
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は、上記で定義した通りである）；単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を示すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、下記の式（Ｉ）で表される基、
【化９】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａｒは、ハロゲン、フェニル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はメチルスルフィニル基の１個又は２個以上で場合により置換されたフェニル基、ナフチル基又はアントリル基を表す）を表す）、
あるいは、次の式（Ｒ）−（ＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩ）で表される、光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタールの使用。
【化１０】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１、Ｒ２及びＰは上記で定義した通りであり、
Ｒ３は、Ｈを除き、上記で定義した通りである）。
【請求項９】
薬理学的活性を有する製品の製造における次の式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体、
【化１１】
（式中、
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、次の式（Ｉ）で表される基、
【化１２】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ａｒは、ハロゲン、フェニル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はメチルスルフィニル基の１個又は２個以上で場合により置換されているフェニル基、ナフチル基又はアントリル基を表す）を表す）、
あるいは、次の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性体のＮ保護α−アミノアルデヒドの使用。
【化１３】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｐは上記で定義した通りであり、
−Ｒ３は、Ｈを除き、上記で定義した通りである）。
【請求項１０】
次の式（ＩＩ）、（Ｒ）−（ＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩ）で表される化合物。
【化１４】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表し；
Ｒ３は、シクロアルキル基がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、そして直鎖状もしくは分岐状のアルキル基がＣ１−Ｃ１２アルキル基である、シクロアルキルアルキル基を表し；
Ｐは、ベンジルオキシカルボニル基を表し、そして
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味する。）
【請求項１】
ラセミ体もしくは光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類の製造方法であって、
該方法が、下記の段階、すなわち、
− 対応するα−アミノアセタール類のアミン官能基を、下記の一般式（Ｉ）で表されるアリールアルキルオキシカルボニル基で保護すること、
【化１】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ａｒは、場合により１個又は２個以上のハロゲン、フェニル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はメチルスルホニル基によって置換されている、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基を表す。）及び
− ギ酸を用いて前記のＮ−保護α−アミノアセタール類のアセタール官能基を脱アセタール化すること、
を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
前記アリールアルキルオキシカルボニル基が、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチル−ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル、及びジフェニルメチルオキシカルボニルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次の式（ＩＩ）で表されるラセミ体のＮ−保護α−アミノアセタール類を使用し、
【化２】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基によって４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基を形成するか、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基によって４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し；
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基（ここでアリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義されるような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義されるような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、請求項１で定義された式（Ｉ）の基を示す）、
そして、次の式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基を脱アセタール化することを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【化３】
（式中、Ｒ３及びＰは上記で定義された通りである。）
【請求項４】
次の式（Ｒ）−（ＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類が使用され、
【化４】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し；
Ｒ３は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基とアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式、又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は、上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義されたような、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４はＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義したような、水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義したような、水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表す）；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基は置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、請求項１で定義されるような式（Ｉ）の基を表す）、
そして、次の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基を脱アセタール化することを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【化５】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ３及びＰは上記で定義した通りである。）
【請求項５】
次の式（Ｒ）−（ＩＶ）又は（Ｓ）−（ＩＶ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタール類を使用し、
【化６】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し、
−Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は、上記で定義した通りである）；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、ヘテロアリール基は５〜１４個の原子を有し、単環式、二環式又は三環式の基はＣ６−Ｃ１４アリール基であり、そしてアルキル基は上記で定義した通りである）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、置換されていないか又は置換されていおり；
Ｐは、請求項１で定義されるような式（Ｉ）の基を示す）、
そして、次の式（Ｒ）−（Ｖ）又は（Ｓ）−（Ｖ）で表される光学活性体のＮ−保護α−アミノアルデヒド類を得るために、ギ酸を用いてアセタール官能基を脱アセタール化することを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【化７】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ７及びＰは上記で定義した通りである。）
【請求項６】
前記の脱アセタール化段階において、ギ酸が１〜３０モル当量、好ましくは２０〜２５モル当量の割合で使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記の脱アセタール化段階が、ギ酸に対して０．０１〜０．１重量当量、好ましくは０．０５重量当量の量の水の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
薬理学的活性を有する製品の製造における、次の式（ＩＩ）で表されるラセミ体、
【化８】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位が置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基、又は置換されていないか又は１個又は２個以上の直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で４位及び／又は５位及び／又は６位が置換されている１，３−ジオサン−２−イル基を形成し；
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；３〜１０個の原子を有するヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は、上記で定義した通りである）；単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を示すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、下記の式（Ｉ）で表される基、
【化９】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａｒは、ハロゲン、フェニル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はメチルスルフィニル基の１個又は２個以上で場合により置換されたフェニル基、ナフチル基又はアントリル基を表す）を表す）、
あるいは、次の式（Ｒ）−（ＩＩ）又は式（Ｓ）−（ＩＩ）で表される、光学活性体のＮ−保護α−アミノアセタールの使用。
【化１０】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｒ１、Ｒ２及びＰは上記で定義した通りであり、
Ｒ３は、Ｈを除き、上記で定義した通りである）。
【請求項９】
薬理学的活性を有する製品の製造における次の式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体、
【化１１】
（式中、
Ｒ３は、水素；直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基；Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基；Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、ヘテロシクロアルキル基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；単環式、二環式又は三環式のＣ６−Ｃ１４アリール基；５〜１４個の原子を有するヘテロアリール基；アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基（ここで、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記で定義した通りである）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４基（式中、Ｒ４は、上記で定義したような直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいはＲ４は、ＯＲ５基（式中、Ｒ５は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表すか、あるいはＲ４は、ＮＨＲ６基（式中、Ｒ６は、上記で定義したような水素、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す）を表し；上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は置換されていないか又は置換されており；
Ｐは、次の式（Ｉ）で表される基、
【化１２】
（式中、
Ｒは、水素、フェニル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ａｒは、ハロゲン、フェニル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はメチルスルフィニル基の１個又は２個以上で場合により置換されているフェニル基、ナフチル基又はアントリル基を表す）を表す）、
あるいは、次の式（Ｒ）−（ＩＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩＩ）で表される光学活性体のＮ保護α−アミノアルデヒドの使用。
【化１３】
（式中、
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味し、
Ｐは上記で定義した通りであり、
−Ｒ３は、Ｈを除き、上記で定義した通りである）。
【請求項１０】
次の式（ＩＩ）、（Ｒ）−（ＩＩ）又は（Ｓ）−（ＩＩ）で表される化合物。
【化１４】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なっていて、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表し；
Ｒ３は、シクロアルキル基がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、そして直鎖状もしくは分岐状のアルキル基がＣ１−Ｃ１２アルキル基である、シクロアルキルアルキル基を表し；
Ｐは、ベンジルオキシカルボニル基を表し、そして
星印＊は、その炭素原子が不斉炭素であることを意味する。）
【公表番号】特表２０１０−５２３６１５（Ｐ２０１０−５２３６１５Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０２４８９（Ｐ２０１０−５０２４８９）
【出願日】平成２０年４月２日（２００８．４．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２５４８６
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０９２８１７２６）クラリアント・スペシャルティ・ファイン・ケミカルズ（フランス） (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２日（２００８．４．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２５４８６
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０９２８１７２６）クラリアント・スペシャルティ・ファイン・ケミカルズ（フランス） (3)
【Ｆターム（参考）】
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