α−ケト分岐鎖アミノ酸を用いた脳神経細胞内グルタミン酸レベルの低減
本発明は、グルタミン酸作動性毒性の治療又はその予防に関するものであり、有効な量の分岐鎖α−ケト酸を、単独で、又はＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン及びグルホシネート等の他の抗グルタミン酸剤と組み合わせて投与する投与方法、組成物等を採用するものである。特に、本発明は、脳神経細胞内のグルタミン酸レベルの上昇を特徴とする疾患又は症状への治療又はその予防に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分岐鎖α−ケト酸であるＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン（ＭＳＯ）、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及び／又はグルホシネートの効果的な量の投与によるグルタミン酸作動性毒性の治療又は予防全般に関する。特に、本発明は、蓄積したグルタミン酸による興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）における疾患又は症状の治療に関する。このような疾患及び症状には、以下に限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症及び低酸素虚血症が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である５−炭素骨格のアミノジカルボン酸である。グルタミン酸は、グアニン−ヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を介して様々なシグナル伝達経路に結合している代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化させる。グルタミン酸は、イオンチャネル内蔵型受容体である様々な興奮性アミノ酸受容体にも結合する。脱分極及び神経興奮をもたらすのは、これらの受容体の活性化である。通常のシナプス機能では、興奮性アミノ酸受容体の活性化は一過性である。しかし、細胞外体液中のグルタミン酸濃度が高くなる場合のように、何らかの理由で、受容体の活性化が過剰になり又は長期化する場合、標的神経細胞は損傷を受け最終的に死滅する。この神経細胞死の過程は興奮毒性と呼ばれる。内因性グルタミン酸の細胞外蓄積によりもたらされる興奮毒性は、神経細胞死の主要因である。グルタミン酸興奮毒性は、ミトコンドリアを含む細胞構成要素の損傷の増大や、細胞死をもたらすことを特徴とする。
【０００３】
血液−脳関門は神経細胞から多くのアミノ酸を排除するので、神経細胞にアミノ酸を供給するための特有の生理学的方法が発達している。放出されたグルタミン酸は脳のグリア細胞によって取り込まれ、グルタミン合成酵素によってグルタミンに変換され、シナプス前ニューロンに輸送され、次いでグルタミンの神経細胞内アミド分解を経てグルタミン酸に戻される。この過程で、グルタミンは、アンモニアと、グルタミン合成酵素活性に富む唯一の脳細胞である星状細胞のグルタミン合成酵素によって触媒されたグルタミン酸とにより合成される。このようにして生成されたグルタミンは、神経細胞に輸送され、そこで２つの役割を果たす；１）タンパク質合成酵素に使用され（例えば、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ））、２）神経細胞系グルタミナーゼによってアミド分解されグルタミン酸を供給し、それが神経伝達物質の一として多くの機能を果たす。それらの蓄積及びグルタミン酸作動性の毒性を避けるために、グルタミン酸はその輸送体により星状細胞に戻され、グルタミンに再合成されて循環を繰り返す。神経細胞系グルタミン酸は、神経細胞系輸送体によりシナプス間隙に輸送され、そこから星状細胞の輸送体により星状細胞に輸送されて戻り（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ、Ｄｏｏｄｙ Ｒ、Ｓｔｏｆｆｌｅｒ Ａら、「中等度から重度のアルツハイマー病におけるメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００３年、３４８巻、１３３３〜１３４１頁）、そこでグルタミン合成酵素による触媒反応でグルタミンに合成されて戻る。
【０００４】
グルタミン酸は、脳を含めたすべての組織内の多くのトランスアミナーゼの生成物でもある。アミノ酸のアミノ基は、α−ケトグルタール酸に転移され、グルタミン酸及び同族のα−ケト酸を形成する。例えば、ロイシンアミノトランスフェラーゼ（又は、ロイシントランスアミナーゼ）は、ロイシンとα−ケトグルタール酸とを反応させ、グルタミン酸及びα−ケトイソカプロアート（α−ｋｅｔｏ ｉｓｏｃａｐｒｏａｔｅ）を形成させる。これらの反応は自由な可逆性を有する。その方向は質量作用、すなわち反応物と生成物との相対濃度により規定される。
【０００５】
グルタミン酸−グルタミンサイクルの破壊は、筋萎縮性側索硬化症（Ｈｅａｔｈ ＰＲ、Ｓｈａｗ ＰＪ、「グルタミン酸作動性神経伝達物質システム及び筋萎縮性側索硬化症における興奮毒性の役割に関する最新情報（Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、Ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｎｅｒｖｅ、２００２年、３６巻、４３８〜４５８頁）、アルツハイマー病、てんかん及び脳卒中（Ｍａｒａｇａｋｉｓ ＮＪ、Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ ＪＤ、「神経疾患におけるグルタミン酸輸送体（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ、２００１年、５８巻、３６５〜３７０頁）、統合失調症（Ｔｓａｉ Ｇ、Ｃｏｙｌｅ ＪＴ、「統合失調症におけるグルタミン酸作動性の機構（Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）」、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏ、２００２年、４２巻、１６５〜１７９頁）、及び多発性硬化症（Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ，Ｐ．、Ｇｒｅｃｏ，Ｌ．、Ｆｌｏｒｉｄｉ，Ａ．、Ｆｌｏｒｉｄｉ，Ａ．、Ｇａｌｌａｉ，Ｖ．、２００３年、「興奮性アミノ酸と多発性硬化症（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、６０巻、１０８２〜１０８８頁）等の数々の神経変性疾患に関係を及ぼしている。さらに、早産児は、脳性麻痺及びてんかん等の長期の神経的異常をもたらし得る興奮毒性に対して特に脆弱である（Ｋｏｈ Ｓ、Ｊｅｎｓｅｎ ＦＥ、「トピラマートが周生期低酸素性脳症のげっ歯類モデルにおける発作を阻害する（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｂｌｏｃｋｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ａ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｈｙｐｏｘｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）。」、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００１年、５０巻、３６６〜７２頁）。
【０００６】
抗グルタミン酸作動性療法の試みが提唱されている（非特許文献１：Ｋｉｍ ＡＨ、Ｋｅｒｃｈｎｅｒ ＧＡ、Ｃｈｏｉ ＤＷ、「興奮毒性の阻止（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」；Ｍａｒｃｏｕｘ ＦＷ、Ｃｈｏｉ ＤＷ編集、中枢神経系の神経保護（ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００２年、３〜３６頁；非特許文献２：Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ、Ｄｏｏｄｙ Ｒ、Ｓｔｏｆｆｌｅｒ Ａら、「中等度から重度のアルツハイマー病におけるメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００３年、３４８巻、１３３３〜１３４１頁）が、これらの試みは、グルタミン代謝又は脳のグルタミン酸濃度を操作するものではない。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を拮抗する他の薬物が提唱されているが、一般的に成功していない（非特許文献３：Ｆｏｇａｒｔｙ，Ｍ．、「興奮毒性の標的（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ、２巻、１号、２００４年）。
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｉｍ ＡＨ、Ｋｅｒｃｈｎｅｒ ＧＡ、Ｃｈｏｉ ＤＷ、「興奮毒性の阻止（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」；Ｍａｒｃｏｕｘ ＦＷ、Ｃｈｏｉ ＤＷ編集、中枢神経系の神経保護（ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００２年、３〜３６頁
【非特許文献２】Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ、Ｄｏｏｄｙ Ｒ、Ｓｔｏｆｆｌｅｒ Ａら、「中等度から重度のアルツハイマー病におけるメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００３年、３４８巻、１３３３〜１３４１頁
【非特許文献３】Ｆｏｇａｒｔｙ，Ｍ．、「興奮毒性の標的（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ、２巻、１号、２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、グルタミンの供給源である星状細胞内の遊離グルタミン酸及びグルタミンの利用を減らすことであり、究極的には、神経細胞のグルタミン酸の利用を減らすことである。グルタミン酸の利用低減によって、グルタミン酸作動性毒性の治療又は予防の一助となる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、分岐鎖α−ケト酸であるＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及び／又はグルホシネートの有効量の投与によって達成される。特に、本発明は、蓄積したグルタミン酸による興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）における疾患又は症状の治療に関する。このような疾患には、それだけには限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症及び統合失調症が含まれる。本発明は、出産時に脳への血液及び酸素の供給が損なわれることによる外傷（例えば、低酸素虚血）を受けた乳児における脳の損傷を低減することにも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のさらなる特徴及び利点を、以下に詳しく記載する。神経細胞と星状細胞の間のグルタミン−グルタミン酸回路に加えて、ロイシン−グルタミン酸回路が提唱されており（Ｄａｉｋｈｉｎ，Ｙ．、及びＹｕｄｋｏｆｆ、２０００年、Ｍ、「神経細胞及びグリアにおける脳のグルタミン酸代謝の区画化（Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｇｌｉａ）」、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１３０巻、１０２６Ｓ〜１０３１Ｓ頁；Ｙｕｄｋｏｆｆら、１９９４年、「培養星状細胞におけるロイシン及びグルタミン酸塩の相互関係（Ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｌｅｕｃｉｎｅ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６２巻、１１９２〜１２０２頁）、この回路ではロイシン及び他の分岐鎖アミノ酸は血液−脳関門を通過し（Ｃｏｎｎ，Ａ．Ｒ．、及びＳｔｅｅｌｅ，Ｒ．Ｄ．、１９８２年、「ラットにおけるアミノ酸のα−ケト類似体の血液−脳関門を越えた輸送（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ α−ｋｅｔｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｃｒｏｓｓ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｒａｔｓ）」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２４３巻、Ｅ２７２〜Ｅ２７７頁；Ｓｔｅｅｌｅ，Ｒ．Ｄ．、１９８６年、「アミノ酸のα−ケト類似体の血液−脳関門輸送（Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ α−ｋｅｔｏ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）」、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、４５巻、２０６０〜２０６４頁）、グルタミン酸を形成する機構として、星状細胞内で、α−ケトグルタール酸によりグルタミン酸と、同族α−ケト酸とにアミノ基転移される。次いで、グルタミン酸はグルタミン合成酵素によりアミド化されてグルタミンを形成し、これは星状細胞を出て神経細胞中に輸送され、そこでグルタミン酸とアンモニアに加水分解される。神経細胞のグルタミン酸は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼによって酸化され、又はα−ケト酸によりアミノ基転移されてα−ケトグルタール酸及び同族のアミノ酸を形成することができる。α−ケトグルタール酸はミトコンドリアの代謝によって酸化可能であり、そして、アミノ酸は神経細胞から放出され、これらは血液−脳関門を互いに交差可能であり、もしくは、星状細胞によって再び取り込まれ得る。
【００１１】
ロイシン、バリン、及びイソロイシンという３つの分岐鎖アミノ酸のα−ケト誘導体は、摂食によるこれら３つの必須アミノ酸で得ることができる。これらは血液−脳関門を越え、そこでグルタミン酸によりアミノ基転移されて同族アミノ酸及びα−ケトグルタール酸を形成し、脳内グルタミン酸レベルを低下させる。得られたアミノ酸は、タンパク質の合成に用いることができ、又は血液−脳関門を越えて身体中に輸送され、そこで引き続きタンパク質合成に用いられたり、他の化合物に代謝される。脳グルタミン及びグルタミン酸は、脳内部のこれらの濃度に比べると血液−脳関門を通過する量が少ないので、最終的な結果として脳のグルタミン酸が減少し、その結果星状細胞において合成されるグルタミンの量が減少する。
【００１２】
ロイシン、イソロイシン、及びバリンのα−ケト酸の塩であるα−ケトイソカプロアート（α−ｋｅｔｏ ｉｓｏｃａｐｒｏａｔｅ）、α−ケトメチルブチレート、及びα−ケト−イソ吉草酸塩の投与（１日あたり投与量で約１００〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは２８０〜３８０ｍｇ／ｋｇ体重）によって、それぞれが、α−ケトグルタール酸合成方向におけるトランスアミナーゼ反応を作動させ、その結果、神経細胞のグルタミン酸レベルを低下させる。後者の作用は、蓄積されたグルタミン酸の毒性の興奮発生性の作用が関係しているこれらの疾患（それだけには限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症及び低酸素虚血症を含む）に有益である。分岐鎖α−ケト酸は、高アンモニア血症及び肝性脳症の治療における効力が試験されており（Ｗａｌｓｅｒ，Ｍ、１９８４年、「分岐鎖アミノ酸及びケト酸の治療的側面（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｂｒａｎｃｈｅｄ−ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｎｄ ｋｅｔｏ ａｃｉｄｓ）」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ、６６巻、１〜１５頁）ほとんど又はまったく成功していなかった上に、本発明におけるように興奮毒性の治療には用いられていなかった。
【００１３】
本発明のα−ケト酸は、星状細胞に特異的な酵素であるグルタミン合成酵素を阻害するＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン（ＭＳＯ）と組み合わせて投与することができ（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ａ、Ｂｅｌｌ ＫＰ、Ｎｏｒｅｎｂｅｒｇ ＭＤ．、「グルタミン合成：脳におけるグリアの局在性（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ：Ｇｌｉａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、１９５巻、１３５６〜１３５８頁）、グルタミン合成酵素はアンモニア及びグルタミン酸からグルタミンの生合成を触媒し（Ｌａｍａｒ Ｃ、「メチオニンスルホキシイミンによるグルタミン合成酵素の阻害の持続（Ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｂｙ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ、１９６８年、１７巻、６３６〜６４０頁）、正常の動物で脳星状細胞内グルタミンレベルを６６％低下させ、神経末端のグルタミン酸レベルを５２％低下させることが知られている（Ｌａａｋｅ ＪＨ、Ｓｌｙｎｇｓｔａｄ ＴＡ、Ｈａｕｇ ＦＳ、Ｏｔｔｅｒｓｏｎ ＯＰ、「グリア細胞からのグルタミンは神経末端のグルタミン酸プールを維持するために不可欠である：海馬の切片培養物によるイムノゴールド証明（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｆｒｏｍ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｏｏｌ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ：Ｉｍｍｕｎｏｇｏｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９９５年、６５巻、８７１〜８８１頁）。ＭＳＯを正常の動物に投与すると、脳内グルタミンレベルを５．６から１．８（ｍｍｏｌ／ｋｇ脳）に低下させる（ＡＭ Ｊ．ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９１年、２６１巻、Ｈ８２５〜８２９頁）。患者の脳内グルタミン酸レベルは、処置の前、間及び後に、脳脊髄液におけるグルタミン酸レベルの決定を含めたあらゆる適切な方法によりモニターすべきである。投与量は各患者の必要に応じて調節することができる。
【００１４】
ＭＳＯは、６〜１０日あたり２．０〜４０．０ｍｇ／ｋｇの投与量で（経口的に又は静脈内に）投与することができ、もしくは６〜１０日あたり１．０〜５．０ｍｇの投与量でくも膜下腔内に投与することができる。この投与量には２つの作用がある。星状細胞のグルタミンプールの低下と、結果的に神経細胞のグルタミン酸プールの低下とをもたらし（Ｌａａｋｅ ＪＨ、Ｓｌｙｎｇｓｔａｄ ＴＡ、Ｈａｕｇ ＦＳ、Ｏｔｔｅｒｓｏｎ ＯＰ、「グリア細胞からのグルタミンは神経末端のグルタミン酸プールを維持するために不可欠である：海馬の切片培養物によるイムノゴールド証明（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｆｒｏｍ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｏｏｌ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ：Ｉｍｍｕｎｏｇｏｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）。」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９９５年、６５巻、８７１〜８８１頁）、それにより興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を低下させる。後者の作用は、蓄積したグルタミン酸の興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）が関係している疾患及び症状（筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、統合失調症及び低酸素虚血症）に有益である。
【００１５】
グルタミン合成酵素阻害作用の他に、ＭＳＯは、投与量に応じて周期性の痙攣を引き起こすことがある。この痙攣作用を予防するために、２つの戦略を用いることができる。１つの戦略は、ある種、特に霊長類、おそらくはヒトを含む種に、より低い投与量のＭＳＯを用いることであり、投与量がより低いと、グルタミン合成酵素の阻害活性が維持されて痙攣の活性が回避される。より高い投与量が望まれる場合には、ＭＳＯと共にＬ−メチオニンを同時に投与することができる。Ｓｅｌｌｉｎｇｅｒら（「メチオニンスルホキシイミン発作。ＶＩＩＩ。痙攣誘発薬の解離とグルタミン合成酵素阻害作用（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ．ＶＩＩＩ．Ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ．）」、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１６４巻、２１２〜２２２頁、１９６８年）は、ラットに対するＬ−メチオニン（ＭＷ１４８）と、ＭＳＯ（ＭＷ１７９）の既知の痙攣薬との同時投与は、グルタミン合成酵素の阻害活性を維持するが、痙攣誘発薬の活性を妨げることを示している。Ｌ−メチオニンは、（モルベースで）ＭＳＯ１ｍｍｏｌあたり５ｍｍｏｌのＬ−メチオニン、又はＭＳＯ１ｍｇあたり４ｍｇのＬ−メチオニンの投与量で投与される。
【００１６】
グルホシネート、アンモニウム−Ｄ−Ｌ−ホモアラニン−４−イル（メチル）−ホスフィネート（Ｈａｃｋ Ｒ、Ｅｂｅｒｔ Ｅ、Ｌｅｉｓｔ Ｈ、「グルホシネートアンモニウム−哺乳動物における作用機構のある側面（Ｇｌｕｆｏｓｉｎａｔｅ ａｍｍｏｎｉｕｍ−ｓｏｍｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｉｔｓ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ）」、Ｆｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃ、１９９４年、３２巻、４６１〜４７０頁）も、α−ケト酸と組み合わせて投与することができるグルタミン合成酵素の触媒作用の阻害物質である。グルホシネートは血液−脳関門を通過しないので、６〜１０日あたり１．０〜５．０ｍｇの投与量で、くも膜下腔内投与しなければならない。しかし、この方法で投与すると、上述のＭＳＯの場合と同じ機構（Ｇｉｌｌ ＨＳ、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ Ｄ、「グルタミン合成酵素の活性部位におけるホスフィノスリシンの結晶構造は酵素阻害の機構を解明する（Ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｒｉｃｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、４４０巻、１９０３〜１９１２頁）により効果を表す。本発明の前には、動物だけでなく、ヒトも試験管内調製物においても、それらの疾患にグルホシネートを用いた処理はされていない。
【００１７】
本発明による１つ又は複数の成分を、グルタミン酸作動性毒性の治療に有用であることが知られている他の成分とともに組成物中に配合することができる。このような成分には、以下に限定されないが、神経保護化合物及び他の抗グルタミン酸剤が含まれる。この成分の例には、以下に限定されないが、リルゾール、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラマート及びシスタミンが含まれる。本発明に係る成分は、Ｌ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、グルホシネート及び／又は分岐鎖α−ケト酸と、グルタミン酸作動性毒性の治療に有用であることが知られている他の成分とをそれぞれ容器に分離収納したキットに含めることもできる。前記成分は注文処方組成物を生成するために混合することができ、又は前記成分を別々に投与することができる。
【００１８】
前記成分は、症状の発生遅延又は予防のために、症状の発現前に投与可能である。
【００１９】
本発明の製剤は、経口、直腸、経鼻、吸入（例えば、肺へ）、口腔（例えば、舌下へ）、経膣、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、局所（すなわち、皮膚及び粘膜両方の表面、気道表面を含む）及び経皮による投与に適切なものを含むが、いずれの場合でも最も適切な経路は性質と被治療時における症状の重症度に依存し、また、用いられる特定の有効成分の性質に依存する。
【００２０】
経口投与に適する製剤は、粉末または顆粒として、溶液または水性懸濁液または非水性液体として、又は水中油型もしくは油中水型の乳剤として、所定量の有効成分をそれぞれ含有し、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、又は錠剤等といった不連続単位で存在している。このような製剤は、有効成分及び適切な担体（上記した１つ又は複数の副成分を含むものとすることができる）を結合するステップを含む、あらゆる適切な調剤方法により調製することができる。一般に、本発明の製剤は、有効成分を液体もしくは微細化した固体の担体又はその両方と、均一かつ密に混合し、次いで、得られた混合物を必要に応じて形作ることにより調製される。例えば、錠剤は、有効成分を含む粉末又は顆粒を、場合により１つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成型することにより調製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、及び／又は界面活性剤／分散剤と任意選択で混合した粉末又は顆粒等、易流動性の形態の化合物を適切な機械で、圧縮することにより調製することができる。成型された錠剤は不活性な液体の結合剤で湿らせた粉末の化合物を適切な機械で成型することにより製造することができる。経口投与に適する製剤は、制御放出製剤又は浸透圧投与製剤とすることが可能である。
【００２１】
口腔（舌下）投与に適する製剤には、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントである着香基剤に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム等の不活性基剤に成分を含む香錠が含まれる。
【００２２】
経鼻、非経口、又は吸入による投与に適する本発明の製剤は、有効成分の水性及び非水性の無菌注射用溶液を含み、この調製物は意図された受容者の血液と等張であることが好ましい。これらの調製物は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、及び意図された受容者の血液と製剤を等張にする溶質を含むものとすることができる。水性及び非水性の無菌懸濁液には、懸濁化剤及び増粘剤を含むものとすることができる。前記製剤は、単位用量、又はマルチドーズの容器、例えば、密封したアンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に、例えば、食塩水又は注射用水滅菌といった液体担体を添加することだけを必要とするフリーズドライした（凍結乾燥した）条件で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。例えば、本発明の一態様では、密封した容器における単位投与量形態で、有効成分を含み、注射可能で安定な滅菌組成物が提供される。化合物又は塩は、対象にそれを注射するのに適する液体組成物を形成するために適切であり、薬学的に許容できる担体によって再構成することができる凍結乾燥品の形態で提供される。前記化合物又は塩が実質的に水に不溶である場合は、生理学的に許容できる十分な量の乳化剤を、該化合物又は塩を水性担体において乳化するために十分な量で用いることができる。このような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００２３】
直腸投与に適する製剤は、好ましくは単位投与量坐剤として提供される。これらは有効成分を１つ又は複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで、得られた混合物を成型することにより調製することができる。
【００２４】
皮膚への局所適用に適する製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤の形態をとることが好ましい。使用可能な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、及びそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００２５】
経皮投与に適する製剤は、受容者の表皮と長時間密着し続けることに適応した別個のパッチ剤として提供することができる。経皮投与に適する製剤は、イオン浸透療法（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）巻、３１８頁（１９８６年）を参照されたい）により投与することもでき、必要に応じて緩衝化された有効成分の水溶液の形態をとるのが典型的である。適切な製剤は、クエン酸又はビス／トリスバッファー（ｐＨ６）、又はエタノール／水であり、０．１から０．２Ｍの有効成分を含む。
【００２６】
さらに、本発明は、本明細書に開示した有効成分のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁剤を形成するための技術は、当技術分野ではよく知られている。前記化合物又は塩が水可溶性の塩である場合は、従来のリポソーム技術を用いて、これを脂質の小胞に組み入れることができる。そのような場合には、前記化合物又は塩の水溶性によって、前記化合物又は塩はリポソームの親水性中心又はコア内に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、あらゆる従来の組成物を用いればよく、さらにコレステロールを含んでもよく、コレステロールなしでもよい。対象とする前記化合物又は塩が不水溶性である場合は、再び従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソーム構造を形成する疎水性の脂質二重層内に、塩を実質的に取り込むことができる。いずれの場合でも、生成されるリポソームは標準的な超音波処理及び均質化技術を使用することにより、大きさを小さくすることができる。
【００２７】
本明細書に開示する成分を含むリポソーム製剤を凍結乾燥して、水等の薬学的に許容できる担体で還元し、リポソーム懸濁液を再生することができる凍結乾燥品を生成することができる。
【００２８】
他の薬剤組成物を、本明細書に開示した化合物又はその塩、例えば水ベースの乳剤から調製することができる。そのような場合には、組成物は、所望の量の化合物又はその塩を乳化するのに十分であり、薬学的に許容できる量の乳化剤を含む。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリン、及びレシチンが含まれる。
【００２９】
前記成分に加えて、ｐＨ調整用の添加物等の他の薬剤組成物を含むことができる。特に、有用なｐＨ調整剤には、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又はバッファーが含まれる。さらに、前記組成物は微生物用の保存剤を含むことができる。有用な微生物用の保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールが含まれる。マルチドーズ用途のために設計されたバイアルに製剤が配置されている場合に、微生物用の保存剤を用いるのが典型的である。もちろん、既述の通り、本発明の薬剤組成物を、当技術分野でよく知られている技術を用いて凍結乾燥することができる。
【００３０】
治療上有効な投与量又は任意の１つの有効成分の治療有効量は、前述のように成分によって、及び患者によって（対象の年齢及び症状に応じて）多少変化し、患者の年齢及び症状等ならびに送達経路の要素に依存する。このような投与量は、当業者に周知の日常の薬理学的手順にしたがって決定することができる。前記化合物は、発症を遅らせ又は予防するために、症状が発現する前に投与することができる。
【００３１】
前記投与は慢性ベースで又は急性ベースで行うことができる。投与工程が急性投与工程である場合、有効成分を（例えば）上述の単回投与量として、又は６〜１０日の期間に前記の投与量で毎日投与することができる。投与工程が慢性投与工程である場合、少なくとも２週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、又はさらに少なくとも６カ月もしくはそれを超えた期間において、１週間に少なくとも３、４又は５回（例えば、１週間に７日）、１日の投与量を与える。慢性の投与量レジメンが企図される場合、患者を再評価し、必要に応じて投与を継続又は変更することができる。
【００３２】
本明細書で用いる「対象の脳に投与する」とは、治療用化合物を処置対象である中枢神経系の組織、特に脳に供給するための、当技術分野で知られているような投与経路の使用を意味する。
【００３３】
血液−脳関門は、血流からＣＮＳの様々な領域中ヘの物質の受動拡散に対するバリアである。しかし、ある物質は血液−脳関門を越えてどちらの方向にも能動輸送が起こることが知られている。血流から脳への出入りが制限されている物質は脳脊髄液中に直接注射することができる。脳の虚血及び炎症は血液−脳関門を変更することも知られており、その結果、血流における物質の出入りが増加する。
【００３４】
治療用化合物を脳に直接投与することは、当技術分野では知られている。くも膜下腔内注射では、薬剤を脳室及び髄液に直接投与する。外科的に埋め込み可能な注入ポンプも、髄液中への薬剤の直接投与を継続的に行うために利用可能である。薬剤化合物の脳脊髄液中への注射での腰椎穿刺（「脊髄注射」）は、当技術分野で知られており、本治療用化合物を投与するのに適している。
【００３５】
親水性化合物を脂質可溶性薬物に転換することを含む、血液−脳関門を回避するための薬理学に基づく手順も当技術分野では知られている。有効成分を、脂質の小胞又はリポソーム中にカプセル化することができる。
【００３６】
血液−脳関門を一過性に開き、親水性の薬物を脳中に通過させるための高張物質の動脈内注入も、当技術分野では知られている。Ｋｏｚａｒｉｃｈらの米国特許第５６８６４１６号では、受容体が媒介する浸透化物質（ＲＭＰ）ペプチドと治療用化合物との同時投与によって脳の間質液分布に送達させ、血液−脳関門の透過性の増大をもたらし治療用成分の脳への送達を増大させることを開示している。本発明の成分を投与するために、静脈内又は腹腔内投与も用いることができる。
【００３７】
有効成分を血液−脳関門を通過させて輸送する一方法は、血液−脳関門を通過する能力と、血液−脳関門を透過して有効成分を輸送する能力とにより選択されたペプチド又は非タンパク質性の部分である第２分子（「担体」）と有効成分とを結合させ又は複合することである。適切な担体の例には、ピリジニウム、脂肪酸、イノシトール、コレステロール、及びグルコース誘導体が含まれる。前記担体は、脳の内皮細胞における特定の輸送システムを通して脳に入る化合物となり得る。血液−脳関門を通して受容体が媒介するトランスサイトーシスにより、神経薬理学的剤を脳中に送達するように適合されたキメラペプチドが、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらの米国特許第４９０２５０５号に開示されている。これらのキメラペプチドは、トランスサイトーシスにより血液−脳関門を越えることができる輸送可能なペプチドに結合している薬剤を含んでいる。Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらが開示した特定の輸送可能ペプチドには、ヒストン、インスリン、トランスフェリン等が含まれる。また、血液−脳関門を越えるための、化合物と担体分子との複合体は、Ｐｏｄｕｓｌｏらの米国特許第５６０４１９８号に開示されている。開示されている特定の担体分子には、ヘモグロビン、リゾチーム、チトクロームＣ、セルロプラスミン、カルモジュリン、ユビキチン、及びサブスタンスＰが含まれる。Ｂｏｄｏｒの米国特許第５０１７５６６号も参照されたい。
【００３８】
本発明の方法により処置する対象は、典型的にはヒトを対象とするが、獣医学の目的、又は薬物デザイン及びスクリーニングの目的として、イヌ、ネコ、ラット、マウス、昆虫等の動物を対象（特に、哺乳動物の対象）にしてもよい。この対象は、蓄積したグルタミン酸の興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）が関係している疾患又は症状を罹患しているものを対象としてもよく、又は蓄積したグルタミン酸の興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）に関連している症状を発症する危険があるものを対象としてもよく、又は高レベルの脳神経細胞内グルタミン酸を有することが疑われるものを対象としてもよい。
【００３９】
以下の実施例は、例示を意図したものであるが、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００４０】
細胞ベース検定は、α−ケト分岐鎖アミノ酸が脳神経細胞内グルタミン酸レベルを低下を示すのに用いられる。ラットの脳星状細胞の初代培養を、酸化ストレスに曝すためにｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドで３０分間インキュベートし、その後３０〜９０分間洗浄を続ける。α−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩（ケトロイシンナトリウム）を投与した作用を、α−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩の投与前後に、グルタミン酸の取り込量みと、ｄ−アスパラギン酸塩（グルタミン酸の非代謝性類似体）の放出量とを計測することにより測定する。興奮発生性の細胞死に対するα−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩の作用を、培地中に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を計測することにより測定する。
【実施例２】
【００４１】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、中大脳動脈閉塞の２４時間前にα−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩（ケトロイシンナトリウム）溶液又は食塩水のいずれかを腹腔内投与し、３日後に断頭する。脳を取り出し、梗塞性の灰白質を分析する。Ｓｗａｎｓｏｎらが記載した通り（「メチオニンスルホキシイミンは中大脳動脈梗塞後のラットで皮質の梗塞の大きさが縮小する（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｉｎｆａｒｃｔ Ｓｉｚｅ ｉｎ Ｒａｔｓ Ａｆｔｅｒ Ｍｉｄｄｌｅ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ａｒｔｅｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）。」、Ｓｔｒｏｋｅ、２１巻、２号、１９９０年２月）に、梗塞部の体積を測定することができる。
【実施例３】
【００４２】
α−ケト分岐鎖アミノ酸によるグルタミンの阻害が脳神経細胞内グルタミン酸のレベルを低下させることを示すために、Ｌ−グルタミン（Ｌ−ＧＬＮ）を、α−ケト分岐鎖アミノ酸で処理した分化型の誘導性ＰＣ１２細胞の培養物に加える（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００３年５月１３日、１００（１０）巻、５９５０〜５９５５頁）。Ｌ−グルタミンの添加により、グルタミンの減少と、細胞に対するα−ケト分岐鎖アミノ酸の阻害作用によるグルタミン酸レベルとが逆転し、その結果、グルタミン酸レベルが上昇した。それとは対照的に、Ｌ−ＧＬＮを添加しても、α−ケト分岐鎖アミノ酸で処理していない細胞、又はα−ケト分岐鎖アミノ酸の抑制濃度以下で処理した培養物には増殖作用がない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分岐鎖α−ケト酸であるＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン（ＭＳＯ）、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及び／又はグルホシネートの効果的な量の投与によるグルタミン酸作動性毒性の治療又は予防全般に関する。特に、本発明は、蓄積したグルタミン酸による興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）における疾患又は症状の治療に関する。このような疾患及び症状には、以下に限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症及び低酸素虚血症が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である５−炭素骨格のアミノジカルボン酸である。グルタミン酸は、グアニン−ヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を介して様々なシグナル伝達経路に結合している代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化させる。グルタミン酸は、イオンチャネル内蔵型受容体である様々な興奮性アミノ酸受容体にも結合する。脱分極及び神経興奮をもたらすのは、これらの受容体の活性化である。通常のシナプス機能では、興奮性アミノ酸受容体の活性化は一過性である。しかし、細胞外体液中のグルタミン酸濃度が高くなる場合のように、何らかの理由で、受容体の活性化が過剰になり又は長期化する場合、標的神経細胞は損傷を受け最終的に死滅する。この神経細胞死の過程は興奮毒性と呼ばれる。内因性グルタミン酸の細胞外蓄積によりもたらされる興奮毒性は、神経細胞死の主要因である。グルタミン酸興奮毒性は、ミトコンドリアを含む細胞構成要素の損傷の増大や、細胞死をもたらすことを特徴とする。
【０００３】
血液−脳関門は神経細胞から多くのアミノ酸を排除するので、神経細胞にアミノ酸を供給するための特有の生理学的方法が発達している。放出されたグルタミン酸は脳のグリア細胞によって取り込まれ、グルタミン合成酵素によってグルタミンに変換され、シナプス前ニューロンに輸送され、次いでグルタミンの神経細胞内アミド分解を経てグルタミン酸に戻される。この過程で、グルタミンは、アンモニアと、グルタミン合成酵素活性に富む唯一の脳細胞である星状細胞のグルタミン合成酵素によって触媒されたグルタミン酸とにより合成される。このようにして生成されたグルタミンは、神経細胞に輸送され、そこで２つの役割を果たす；１）タンパク質合成酵素に使用され（例えば、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ））、２）神経細胞系グルタミナーゼによってアミド分解されグルタミン酸を供給し、それが神経伝達物質の一として多くの機能を果たす。それらの蓄積及びグルタミン酸作動性の毒性を避けるために、グルタミン酸はその輸送体により星状細胞に戻され、グルタミンに再合成されて循環を繰り返す。神経細胞系グルタミン酸は、神経細胞系輸送体によりシナプス間隙に輸送され、そこから星状細胞の輸送体により星状細胞に輸送されて戻り（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ、Ｄｏｏｄｙ Ｒ、Ｓｔｏｆｆｌｅｒ Ａら、「中等度から重度のアルツハイマー病におけるメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００３年、３４８巻、１３３３〜１３４１頁）、そこでグルタミン合成酵素による触媒反応でグルタミンに合成されて戻る。
【０００４】
グルタミン酸は、脳を含めたすべての組織内の多くのトランスアミナーゼの生成物でもある。アミノ酸のアミノ基は、α−ケトグルタール酸に転移され、グルタミン酸及び同族のα−ケト酸を形成する。例えば、ロイシンアミノトランスフェラーゼ（又は、ロイシントランスアミナーゼ）は、ロイシンとα−ケトグルタール酸とを反応させ、グルタミン酸及びα−ケトイソカプロアート（α−ｋｅｔｏ ｉｓｏｃａｐｒｏａｔｅ）を形成させる。これらの反応は自由な可逆性を有する。その方向は質量作用、すなわち反応物と生成物との相対濃度により規定される。
【０００５】
グルタミン酸−グルタミンサイクルの破壊は、筋萎縮性側索硬化症（Ｈｅａｔｈ ＰＲ、Ｓｈａｗ ＰＪ、「グルタミン酸作動性神経伝達物質システム及び筋萎縮性側索硬化症における興奮毒性の役割に関する最新情報（Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、Ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｎｅｒｖｅ、２００２年、３６巻、４３８〜４５８頁）、アルツハイマー病、てんかん及び脳卒中（Ｍａｒａｇａｋｉｓ ＮＪ、Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ ＪＤ、「神経疾患におけるグルタミン酸輸送体（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ、２００１年、５８巻、３６５〜３７０頁）、統合失調症（Ｔｓａｉ Ｇ、Ｃｏｙｌｅ ＪＴ、「統合失調症におけるグルタミン酸作動性の機構（Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）」、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏ、２００２年、４２巻、１６５〜１７９頁）、及び多発性硬化症（Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ，Ｐ．、Ｇｒｅｃｏ，Ｌ．、Ｆｌｏｒｉｄｉ，Ａ．、Ｆｌｏｒｉｄｉ，Ａ．、Ｇａｌｌａｉ，Ｖ．、２００３年、「興奮性アミノ酸と多発性硬化症（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、６０巻、１０８２〜１０８８頁）等の数々の神経変性疾患に関係を及ぼしている。さらに、早産児は、脳性麻痺及びてんかん等の長期の神経的異常をもたらし得る興奮毒性に対して特に脆弱である（Ｋｏｈ Ｓ、Ｊｅｎｓｅｎ ＦＥ、「トピラマートが周生期低酸素性脳症のげっ歯類モデルにおける発作を阻害する（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｂｌｏｃｋｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ａ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｈｙｐｏｘｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）。」、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００１年、５０巻、３６６〜７２頁）。
【０００６】
抗グルタミン酸作動性療法の試みが提唱されている（非特許文献１：Ｋｉｍ ＡＨ、Ｋｅｒｃｈｎｅｒ ＧＡ、Ｃｈｏｉ ＤＷ、「興奮毒性の阻止（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」；Ｍａｒｃｏｕｘ ＦＷ、Ｃｈｏｉ ＤＷ編集、中枢神経系の神経保護（ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００２年、３〜３６頁；非特許文献２：Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ、Ｄｏｏｄｙ Ｒ、Ｓｔｏｆｆｌｅｒ Ａら、「中等度から重度のアルツハイマー病におけるメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００３年、３４８巻、１３３３〜１３４１頁）が、これらの試みは、グルタミン代謝又は脳のグルタミン酸濃度を操作するものではない。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を拮抗する他の薬物が提唱されているが、一般的に成功していない（非特許文献３：Ｆｏｇａｒｔｙ，Ｍ．、「興奮毒性の標的（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ、２巻、１号、２００４年）。
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｉｍ ＡＨ、Ｋｅｒｃｈｎｅｒ ＧＡ、Ｃｈｏｉ ＤＷ、「興奮毒性の阻止（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」；Ｍａｒｃｏｕｘ ＦＷ、Ｃｈｏｉ ＤＷ編集、中枢神経系の神経保護（ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００２年、３〜３６頁
【非特許文献２】Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ、Ｄｏｏｄｙ Ｒ、Ｓｔｏｆｆｌｅｒ Ａら、「中等度から重度のアルツハイマー病におけるメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００３年、３４８巻、１３３３〜１３４１頁
【非特許文献３】Ｆｏｇａｒｔｙ，Ｍ．、「興奮毒性の標的（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ、２巻、１号、２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、グルタミンの供給源である星状細胞内の遊離グルタミン酸及びグルタミンの利用を減らすことであり、究極的には、神経細胞のグルタミン酸の利用を減らすことである。グルタミン酸の利用低減によって、グルタミン酸作動性毒性の治療又は予防の一助となる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、分岐鎖α−ケト酸であるＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及び／又はグルホシネートの有効量の投与によって達成される。特に、本発明は、蓄積したグルタミン酸による興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）における疾患又は症状の治療に関する。このような疾患には、それだけには限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症及び統合失調症が含まれる。本発明は、出産時に脳への血液及び酸素の供給が損なわれることによる外傷（例えば、低酸素虚血）を受けた乳児における脳の損傷を低減することにも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のさらなる特徴及び利点を、以下に詳しく記載する。神経細胞と星状細胞の間のグルタミン−グルタミン酸回路に加えて、ロイシン−グルタミン酸回路が提唱されており（Ｄａｉｋｈｉｎ，Ｙ．、及びＹｕｄｋｏｆｆ、２０００年、Ｍ、「神経細胞及びグリアにおける脳のグルタミン酸代謝の区画化（Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｇｌｉａ）」、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１３０巻、１０２６Ｓ〜１０３１Ｓ頁；Ｙｕｄｋｏｆｆら、１９９４年、「培養星状細胞におけるロイシン及びグルタミン酸塩の相互関係（Ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｌｅｕｃｉｎｅ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６２巻、１１９２〜１２０２頁）、この回路ではロイシン及び他の分岐鎖アミノ酸は血液−脳関門を通過し（Ｃｏｎｎ，Ａ．Ｒ．、及びＳｔｅｅｌｅ，Ｒ．Ｄ．、１９８２年、「ラットにおけるアミノ酸のα−ケト類似体の血液−脳関門を越えた輸送（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ α−ｋｅｔｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｃｒｏｓｓ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｒａｔｓ）」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２４３巻、Ｅ２７２〜Ｅ２７７頁；Ｓｔｅｅｌｅ，Ｒ．Ｄ．、１９８６年、「アミノ酸のα−ケト類似体の血液−脳関門輸送（Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ α−ｋｅｔｏ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）」、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、４５巻、２０６０〜２０６４頁）、グルタミン酸を形成する機構として、星状細胞内で、α−ケトグルタール酸によりグルタミン酸と、同族α−ケト酸とにアミノ基転移される。次いで、グルタミン酸はグルタミン合成酵素によりアミド化されてグルタミンを形成し、これは星状細胞を出て神経細胞中に輸送され、そこでグルタミン酸とアンモニアに加水分解される。神経細胞のグルタミン酸は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼによって酸化され、又はα−ケト酸によりアミノ基転移されてα−ケトグルタール酸及び同族のアミノ酸を形成することができる。α−ケトグルタール酸はミトコンドリアの代謝によって酸化可能であり、そして、アミノ酸は神経細胞から放出され、これらは血液−脳関門を互いに交差可能であり、もしくは、星状細胞によって再び取り込まれ得る。
【００１１】
ロイシン、バリン、及びイソロイシンという３つの分岐鎖アミノ酸のα−ケト誘導体は、摂食によるこれら３つの必須アミノ酸で得ることができる。これらは血液−脳関門を越え、そこでグルタミン酸によりアミノ基転移されて同族アミノ酸及びα−ケトグルタール酸を形成し、脳内グルタミン酸レベルを低下させる。得られたアミノ酸は、タンパク質の合成に用いることができ、又は血液−脳関門を越えて身体中に輸送され、そこで引き続きタンパク質合成に用いられたり、他の化合物に代謝される。脳グルタミン及びグルタミン酸は、脳内部のこれらの濃度に比べると血液−脳関門を通過する量が少ないので、最終的な結果として脳のグルタミン酸が減少し、その結果星状細胞において合成されるグルタミンの量が減少する。
【００１２】
ロイシン、イソロイシン、及びバリンのα−ケト酸の塩であるα−ケトイソカプロアート（α−ｋｅｔｏ ｉｓｏｃａｐｒｏａｔｅ）、α−ケトメチルブチレート、及びα−ケト−イソ吉草酸塩の投与（１日あたり投与量で約１００〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは２８０〜３８０ｍｇ／ｋｇ体重）によって、それぞれが、α−ケトグルタール酸合成方向におけるトランスアミナーゼ反応を作動させ、その結果、神経細胞のグルタミン酸レベルを低下させる。後者の作用は、蓄積されたグルタミン酸の毒性の興奮発生性の作用が関係しているこれらの疾患（それだけには限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症及び低酸素虚血症を含む）に有益である。分岐鎖α−ケト酸は、高アンモニア血症及び肝性脳症の治療における効力が試験されており（Ｗａｌｓｅｒ，Ｍ、１９８４年、「分岐鎖アミノ酸及びケト酸の治療的側面（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｂｒａｎｃｈｅｄ−ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｎｄ ｋｅｔｏ ａｃｉｄｓ）」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ、６６巻、１〜１５頁）ほとんど又はまったく成功していなかった上に、本発明におけるように興奮毒性の治療には用いられていなかった。
【００１３】
本発明のα−ケト酸は、星状細胞に特異的な酵素であるグルタミン合成酵素を阻害するＬ−メチオニンＳ−スルホキシイミン（ＭＳＯ）と組み合わせて投与することができ（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ａ、Ｂｅｌｌ ＫＰ、Ｎｏｒｅｎｂｅｒｇ ＭＤ．、「グルタミン合成：脳におけるグリアの局在性（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ：Ｇｌｉａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、１９５巻、１３５６〜１３５８頁）、グルタミン合成酵素はアンモニア及びグルタミン酸からグルタミンの生合成を触媒し（Ｌａｍａｒ Ｃ、「メチオニンスルホキシイミンによるグルタミン合成酵素の阻害の持続（Ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｂｙ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ、１９６８年、１７巻、６３６〜６４０頁）、正常の動物で脳星状細胞内グルタミンレベルを６６％低下させ、神経末端のグルタミン酸レベルを５２％低下させることが知られている（Ｌａａｋｅ ＪＨ、Ｓｌｙｎｇｓｔａｄ ＴＡ、Ｈａｕｇ ＦＳ、Ｏｔｔｅｒｓｏｎ ＯＰ、「グリア細胞からのグルタミンは神経末端のグルタミン酸プールを維持するために不可欠である：海馬の切片培養物によるイムノゴールド証明（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｆｒｏｍ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｏｏｌ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ：Ｉｍｍｕｎｏｇｏｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９９５年、６５巻、８７１〜８８１頁）。ＭＳＯを正常の動物に投与すると、脳内グルタミンレベルを５．６から１．８（ｍｍｏｌ／ｋｇ脳）に低下させる（ＡＭ Ｊ．ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９１年、２６１巻、Ｈ８２５〜８２９頁）。患者の脳内グルタミン酸レベルは、処置の前、間及び後に、脳脊髄液におけるグルタミン酸レベルの決定を含めたあらゆる適切な方法によりモニターすべきである。投与量は各患者の必要に応じて調節することができる。
【００１４】
ＭＳＯは、６〜１０日あたり２．０〜４０．０ｍｇ／ｋｇの投与量で（経口的に又は静脈内に）投与することができ、もしくは６〜１０日あたり１．０〜５．０ｍｇの投与量でくも膜下腔内に投与することができる。この投与量には２つの作用がある。星状細胞のグルタミンプールの低下と、結果的に神経細胞のグルタミン酸プールの低下とをもたらし（Ｌａａｋｅ ＪＨ、Ｓｌｙｎｇｓｔａｄ ＴＡ、Ｈａｕｇ ＦＳ、Ｏｔｔｅｒｓｏｎ ＯＰ、「グリア細胞からのグルタミンは神経末端のグルタミン酸プールを維持するために不可欠である：海馬の切片培養物によるイムノゴールド証明（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｆｒｏｍ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｏｏｌ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ：Ｉｍｍｕｎｏｇｏｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）。」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９９５年、６５巻、８７１〜８８１頁）、それにより興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を低下させる。後者の作用は、蓄積したグルタミン酸の興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）が関係している疾患及び症状（筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、統合失調症及び低酸素虚血症）に有益である。
【００１５】
グルタミン合成酵素阻害作用の他に、ＭＳＯは、投与量に応じて周期性の痙攣を引き起こすことがある。この痙攣作用を予防するために、２つの戦略を用いることができる。１つの戦略は、ある種、特に霊長類、おそらくはヒトを含む種に、より低い投与量のＭＳＯを用いることであり、投与量がより低いと、グルタミン合成酵素の阻害活性が維持されて痙攣の活性が回避される。より高い投与量が望まれる場合には、ＭＳＯと共にＬ−メチオニンを同時に投与することができる。Ｓｅｌｌｉｎｇｅｒら（「メチオニンスルホキシイミン発作。ＶＩＩＩ。痙攣誘発薬の解離とグルタミン合成酵素阻害作用（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ．ＶＩＩＩ．Ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ．）」、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１６４巻、２１２〜２２２頁、１９６８年）は、ラットに対するＬ−メチオニン（ＭＷ１４８）と、ＭＳＯ（ＭＷ１７９）の既知の痙攣薬との同時投与は、グルタミン合成酵素の阻害活性を維持するが、痙攣誘発薬の活性を妨げることを示している。Ｌ−メチオニンは、（モルベースで）ＭＳＯ１ｍｍｏｌあたり５ｍｍｏｌのＬ−メチオニン、又はＭＳＯ１ｍｇあたり４ｍｇのＬ−メチオニンの投与量で投与される。
【００１６】
グルホシネート、アンモニウム−Ｄ−Ｌ−ホモアラニン−４−イル（メチル）−ホスフィネート（Ｈａｃｋ Ｒ、Ｅｂｅｒｔ Ｅ、Ｌｅｉｓｔ Ｈ、「グルホシネートアンモニウム−哺乳動物における作用機構のある側面（Ｇｌｕｆｏｓｉｎａｔｅ ａｍｍｏｎｉｕｍ−ｓｏｍｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｉｔｓ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ）」、Ｆｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃ、１９９４年、３２巻、４６１〜４７０頁）も、α−ケト酸と組み合わせて投与することができるグルタミン合成酵素の触媒作用の阻害物質である。グルホシネートは血液−脳関門を通過しないので、６〜１０日あたり１．０〜５．０ｍｇの投与量で、くも膜下腔内投与しなければならない。しかし、この方法で投与すると、上述のＭＳＯの場合と同じ機構（Ｇｉｌｌ ＨＳ、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ Ｄ、「グルタミン合成酵素の活性部位におけるホスフィノスリシンの結晶構造は酵素阻害の機構を解明する（Ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｉｎｏｔｈｒｉｃｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、４４０巻、１９０３〜１９１２頁）により効果を表す。本発明の前には、動物だけでなく、ヒトも試験管内調製物においても、それらの疾患にグルホシネートを用いた処理はされていない。
【００１７】
本発明による１つ又は複数の成分を、グルタミン酸作動性毒性の治療に有用であることが知られている他の成分とともに組成物中に配合することができる。このような成分には、以下に限定されないが、神経保護化合物及び他の抗グルタミン酸剤が含まれる。この成分の例には、以下に限定されないが、リルゾール、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラマート及びシスタミンが含まれる。本発明に係る成分は、Ｌ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、グルホシネート及び／又は分岐鎖α−ケト酸と、グルタミン酸作動性毒性の治療に有用であることが知られている他の成分とをそれぞれ容器に分離収納したキットに含めることもできる。前記成分は注文処方組成物を生成するために混合することができ、又は前記成分を別々に投与することができる。
【００１８】
前記成分は、症状の発生遅延又は予防のために、症状の発現前に投与可能である。
【００１９】
本発明の製剤は、経口、直腸、経鼻、吸入（例えば、肺へ）、口腔（例えば、舌下へ）、経膣、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、局所（すなわち、皮膚及び粘膜両方の表面、気道表面を含む）及び経皮による投与に適切なものを含むが、いずれの場合でも最も適切な経路は性質と被治療時における症状の重症度に依存し、また、用いられる特定の有効成分の性質に依存する。
【００２０】
経口投与に適する製剤は、粉末または顆粒として、溶液または水性懸濁液または非水性液体として、又は水中油型もしくは油中水型の乳剤として、所定量の有効成分をそれぞれ含有し、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、又は錠剤等といった不連続単位で存在している。このような製剤は、有効成分及び適切な担体（上記した１つ又は複数の副成分を含むものとすることができる）を結合するステップを含む、あらゆる適切な調剤方法により調製することができる。一般に、本発明の製剤は、有効成分を液体もしくは微細化した固体の担体又はその両方と、均一かつ密に混合し、次いで、得られた混合物を必要に応じて形作ることにより調製される。例えば、錠剤は、有効成分を含む粉末又は顆粒を、場合により１つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成型することにより調製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、及び／又は界面活性剤／分散剤と任意選択で混合した粉末又は顆粒等、易流動性の形態の化合物を適切な機械で、圧縮することにより調製することができる。成型された錠剤は不活性な液体の結合剤で湿らせた粉末の化合物を適切な機械で成型することにより製造することができる。経口投与に適する製剤は、制御放出製剤又は浸透圧投与製剤とすることが可能である。
【００２１】
口腔（舌下）投与に適する製剤には、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントである着香基剤に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム等の不活性基剤に成分を含む香錠が含まれる。
【００２２】
経鼻、非経口、又は吸入による投与に適する本発明の製剤は、有効成分の水性及び非水性の無菌注射用溶液を含み、この調製物は意図された受容者の血液と等張であることが好ましい。これらの調製物は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、及び意図された受容者の血液と製剤を等張にする溶質を含むものとすることができる。水性及び非水性の無菌懸濁液には、懸濁化剤及び増粘剤を含むものとすることができる。前記製剤は、単位用量、又はマルチドーズの容器、例えば、密封したアンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に、例えば、食塩水又は注射用水滅菌といった液体担体を添加することだけを必要とするフリーズドライした（凍結乾燥した）条件で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。例えば、本発明の一態様では、密封した容器における単位投与量形態で、有効成分を含み、注射可能で安定な滅菌組成物が提供される。化合物又は塩は、対象にそれを注射するのに適する液体組成物を形成するために適切であり、薬学的に許容できる担体によって再構成することができる凍結乾燥品の形態で提供される。前記化合物又は塩が実質的に水に不溶である場合は、生理学的に許容できる十分な量の乳化剤を、該化合物又は塩を水性担体において乳化するために十分な量で用いることができる。このような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００２３】
直腸投与に適する製剤は、好ましくは単位投与量坐剤として提供される。これらは有効成分を１つ又は複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで、得られた混合物を成型することにより調製することができる。
【００２４】
皮膚への局所適用に適する製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤の形態をとることが好ましい。使用可能な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、及びそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００２５】
経皮投与に適する製剤は、受容者の表皮と長時間密着し続けることに適応した別個のパッチ剤として提供することができる。経皮投与に適する製剤は、イオン浸透療法（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）巻、３１８頁（１９８６年）を参照されたい）により投与することもでき、必要に応じて緩衝化された有効成分の水溶液の形態をとるのが典型的である。適切な製剤は、クエン酸又はビス／トリスバッファー（ｐＨ６）、又はエタノール／水であり、０．１から０．２Ｍの有効成分を含む。
【００２６】
さらに、本発明は、本明細書に開示した有効成分のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁剤を形成するための技術は、当技術分野ではよく知られている。前記化合物又は塩が水可溶性の塩である場合は、従来のリポソーム技術を用いて、これを脂質の小胞に組み入れることができる。そのような場合には、前記化合物又は塩の水溶性によって、前記化合物又は塩はリポソームの親水性中心又はコア内に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、あらゆる従来の組成物を用いればよく、さらにコレステロールを含んでもよく、コレステロールなしでもよい。対象とする前記化合物又は塩が不水溶性である場合は、再び従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソーム構造を形成する疎水性の脂質二重層内に、塩を実質的に取り込むことができる。いずれの場合でも、生成されるリポソームは標準的な超音波処理及び均質化技術を使用することにより、大きさを小さくすることができる。
【００２７】
本明細書に開示する成分を含むリポソーム製剤を凍結乾燥して、水等の薬学的に許容できる担体で還元し、リポソーム懸濁液を再生することができる凍結乾燥品を生成することができる。
【００２８】
他の薬剤組成物を、本明細書に開示した化合物又はその塩、例えば水ベースの乳剤から調製することができる。そのような場合には、組成物は、所望の量の化合物又はその塩を乳化するのに十分であり、薬学的に許容できる量の乳化剤を含む。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリン、及びレシチンが含まれる。
【００２９】
前記成分に加えて、ｐＨ調整用の添加物等の他の薬剤組成物を含むことができる。特に、有用なｐＨ調整剤には、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又はバッファーが含まれる。さらに、前記組成物は微生物用の保存剤を含むことができる。有用な微生物用の保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールが含まれる。マルチドーズ用途のために設計されたバイアルに製剤が配置されている場合に、微生物用の保存剤を用いるのが典型的である。もちろん、既述の通り、本発明の薬剤組成物を、当技術分野でよく知られている技術を用いて凍結乾燥することができる。
【００３０】
治療上有効な投与量又は任意の１つの有効成分の治療有効量は、前述のように成分によって、及び患者によって（対象の年齢及び症状に応じて）多少変化し、患者の年齢及び症状等ならびに送達経路の要素に依存する。このような投与量は、当業者に周知の日常の薬理学的手順にしたがって決定することができる。前記化合物は、発症を遅らせ又は予防するために、症状が発現する前に投与することができる。
【００３１】
前記投与は慢性ベースで又は急性ベースで行うことができる。投与工程が急性投与工程である場合、有効成分を（例えば）上述の単回投与量として、又は６〜１０日の期間に前記の投与量で毎日投与することができる。投与工程が慢性投与工程である場合、少なくとも２週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、又はさらに少なくとも６カ月もしくはそれを超えた期間において、１週間に少なくとも３、４又は５回（例えば、１週間に７日）、１日の投与量を与える。慢性の投与量レジメンが企図される場合、患者を再評価し、必要に応じて投与を継続又は変更することができる。
【００３２】
本明細書で用いる「対象の脳に投与する」とは、治療用化合物を処置対象である中枢神経系の組織、特に脳に供給するための、当技術分野で知られているような投与経路の使用を意味する。
【００３３】
血液−脳関門は、血流からＣＮＳの様々な領域中ヘの物質の受動拡散に対するバリアである。しかし、ある物質は血液−脳関門を越えてどちらの方向にも能動輸送が起こることが知られている。血流から脳への出入りが制限されている物質は脳脊髄液中に直接注射することができる。脳の虚血及び炎症は血液−脳関門を変更することも知られており、その結果、血流における物質の出入りが増加する。
【００３４】
治療用化合物を脳に直接投与することは、当技術分野では知られている。くも膜下腔内注射では、薬剤を脳室及び髄液に直接投与する。外科的に埋め込み可能な注入ポンプも、髄液中への薬剤の直接投与を継続的に行うために利用可能である。薬剤化合物の脳脊髄液中への注射での腰椎穿刺（「脊髄注射」）は、当技術分野で知られており、本治療用化合物を投与するのに適している。
【００３５】
親水性化合物を脂質可溶性薬物に転換することを含む、血液−脳関門を回避するための薬理学に基づく手順も当技術分野では知られている。有効成分を、脂質の小胞又はリポソーム中にカプセル化することができる。
【００３６】
血液−脳関門を一過性に開き、親水性の薬物を脳中に通過させるための高張物質の動脈内注入も、当技術分野では知られている。Ｋｏｚａｒｉｃｈらの米国特許第５６８６４１６号では、受容体が媒介する浸透化物質（ＲＭＰ）ペプチドと治療用化合物との同時投与によって脳の間質液分布に送達させ、血液−脳関門の透過性の増大をもたらし治療用成分の脳への送達を増大させることを開示している。本発明の成分を投与するために、静脈内又は腹腔内投与も用いることができる。
【００３７】
有効成分を血液−脳関門を通過させて輸送する一方法は、血液−脳関門を通過する能力と、血液−脳関門を透過して有効成分を輸送する能力とにより選択されたペプチド又は非タンパク質性の部分である第２分子（「担体」）と有効成分とを結合させ又は複合することである。適切な担体の例には、ピリジニウム、脂肪酸、イノシトール、コレステロール、及びグルコース誘導体が含まれる。前記担体は、脳の内皮細胞における特定の輸送システムを通して脳に入る化合物となり得る。血液−脳関門を通して受容体が媒介するトランスサイトーシスにより、神経薬理学的剤を脳中に送達するように適合されたキメラペプチドが、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらの米国特許第４９０２５０５号に開示されている。これらのキメラペプチドは、トランスサイトーシスにより血液−脳関門を越えることができる輸送可能なペプチドに結合している薬剤を含んでいる。Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらが開示した特定の輸送可能ペプチドには、ヒストン、インスリン、トランスフェリン等が含まれる。また、血液−脳関門を越えるための、化合物と担体分子との複合体は、Ｐｏｄｕｓｌｏらの米国特許第５６０４１９８号に開示されている。開示されている特定の担体分子には、ヘモグロビン、リゾチーム、チトクロームＣ、セルロプラスミン、カルモジュリン、ユビキチン、及びサブスタンスＰが含まれる。Ｂｏｄｏｒの米国特許第５０１７５６６号も参照されたい。
【００３８】
本発明の方法により処置する対象は、典型的にはヒトを対象とするが、獣医学の目的、又は薬物デザイン及びスクリーニングの目的として、イヌ、ネコ、ラット、マウス、昆虫等の動物を対象（特に、哺乳動物の対象）にしてもよい。この対象は、蓄積したグルタミン酸の興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）が関係している疾患又は症状を罹患しているものを対象としてもよく、又は蓄積したグルタミン酸の興奮発生中毒作用（ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｘｃｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）に関連している症状を発症する危険があるものを対象としてもよく、又は高レベルの脳神経細胞内グルタミン酸を有することが疑われるものを対象としてもよい。
【００３９】
以下の実施例は、例示を意図したものであるが、本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００４０】
細胞ベース検定は、α−ケト分岐鎖アミノ酸が脳神経細胞内グルタミン酸レベルを低下を示すのに用いられる。ラットの脳星状細胞の初代培養を、酸化ストレスに曝すためにｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドで３０分間インキュベートし、その後３０〜９０分間洗浄を続ける。α−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩（ケトロイシンナトリウム）を投与した作用を、α−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩の投与前後に、グルタミン酸の取り込量みと、ｄ−アスパラギン酸塩（グルタミン酸の非代謝性類似体）の放出量とを計測することにより測定する。興奮発生性の細胞死に対するα−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩の作用を、培地中に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を計測することにより測定する。
【実施例２】
【００４１】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、中大脳動脈閉塞の２４時間前にα−ケトイソカプロン酸ナトリウム塩（ケトロイシンナトリウム）溶液又は食塩水のいずれかを腹腔内投与し、３日後に断頭する。脳を取り出し、梗塞性の灰白質を分析する。Ｓｗａｎｓｏｎらが記載した通り（「メチオニンスルホキシイミンは中大脳動脈梗塞後のラットで皮質の梗塞の大きさが縮小する（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｉｎｆａｒｃｔ Ｓｉｚｅ ｉｎ Ｒａｔｓ Ａｆｔｅｒ Ｍｉｄｄｌｅ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ａｒｔｅｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）。」、Ｓｔｒｏｋｅ、２１巻、２号、１９９０年２月）に、梗塞部の体積を測定することができる。
【実施例３】
【００４２】
α−ケト分岐鎖アミノ酸によるグルタミンの阻害が脳神経細胞内グルタミン酸のレベルを低下させることを示すために、Ｌ−グルタミン（Ｌ−ＧＬＮ）を、α−ケト分岐鎖アミノ酸で処理した分化型の誘導性ＰＣ１２細胞の培養物に加える（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００３年５月１３日、１００（１０）巻、５９５０〜５９５５頁）。Ｌ−グルタミンの添加により、グルタミンの減少と、細胞に対するα−ケト分岐鎖アミノ酸の阻害作用によるグルタミン酸レベルとが逆転し、その結果、グルタミン酸レベルが上昇した。それとは対照的に、Ｌ−ＧＬＮを添加しても、α−ケト分岐鎖アミノ酸で処理していない細胞、又はα−ケト分岐鎖アミノ酸の抑制濃度以下で処理した培養物には増殖作用がない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脳神経細胞内グルタミン酸レベルを低下させるための薬品投与法であって、ロイシン、イソロイシン、又はバリンに由来する分岐鎖α−ケト酸をその治療を要する患者に投与することを特徴とする投薬方法。
【請求項２】
前記患者が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症及び低酸素虚血症からなる群から選択される疾患又は症状を患っている請求項１に記載の投薬方法。
【請求項３】
経口的に、静脈内に、又はくも膜下腔内に投薬する請求項１に記載の投薬方法。
【請求項４】
ロイシン、イソロイシン又はバリンに由来する前記分岐鎖α−ケト酸を、６〜１０日間に１００〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で経口投与する請求項１に記載の投薬方法。
【請求項５】
ロイシン、イソロイシン又はバリンに由来する前記分岐鎖α−ケト酸を、６〜１０日間に２８０〜３８０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で経口投与する請求項４に記載の投薬方法。
【請求項６】
Ｌ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及びグルホシネートからなる群から選択される化合物をさらに含む請求項１に記載の投薬方法。
【請求項７】
前記分岐鎖α−ケト酸が、α−ケト−イソカプロアート（α−ｋｅｔｏ ｉｓｏｃａｐｒｏａｔｅ）、α−ケト−β−メチルブチレート及びα−ケト−吉草酸、ならびにそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の投薬方法。
【請求項８】
神経保護化合物及び抗グルタミン酸剤からなる群から選択される第２化合物を投与することをさらに含む請求項１に記載の投薬方法。
【請求項９】
前記第２化合物が、リルゾール、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラメート及びシスタミンからなる群から選択される請求項８に記載の投薬方法。
【請求項１０】
ａ）脳神経細胞内グルタミン酸レベルを低下させるのに有効な、ロイシン、イソロイシン、又はバリンに由来する分岐鎖α−ケト酸、ｂ）第２抗グルタミン酸剤、及びｃ）薬学的に許容される担体、を含む組成物。
【請求項１１】
前記第２抗グルタミン酸剤が、リルゾール、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラメート及びシスタミンからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｌ−メチオニン−Ｓスルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及びグルホシネートからなる群から選択される化合物をさらに含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ａ）ロイシン、イソロイシン又はバリンに由来する分岐鎖α−ケト酸と、ｂ）Ｌ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及びグルホシネートからなる群から選択される１つ又は複数の化合物とを分離収納したキット。
【請求項１４】
グルタミン酸作動性毒性の治療に有用な化合物をさらに含む請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
グルタミン酸作動性毒性の治療に有用な前記化合物が、リルゾール、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラメート及びシスタミンからなる群から選択される請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
Ｌ−メチオニンをさらに含む請求項１３に記載のキット。
【請求項１】
患者の脳神経細胞内グルタミン酸レベルを低下させるための薬品投与法であって、ロイシン、イソロイシン、又はバリンに由来する分岐鎖α−ケト酸をその治療を要する患者に投与することを特徴とする投薬方法。
【請求項２】
前記患者が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、統合失調症及び低酸素虚血症からなる群から選択される疾患又は症状を患っている請求項１に記載の投薬方法。
【請求項３】
経口的に、静脈内に、又はくも膜下腔内に投薬する請求項１に記載の投薬方法。
【請求項４】
ロイシン、イソロイシン又はバリンに由来する前記分岐鎖α−ケト酸を、６〜１０日間に１００〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で経口投与する請求項１に記載の投薬方法。
【請求項５】
ロイシン、イソロイシン又はバリンに由来する前記分岐鎖α−ケト酸を、６〜１０日間に２８０〜３８０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で経口投与する請求項４に記載の投薬方法。
【請求項６】
Ｌ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及びグルホシネートからなる群から選択される化合物をさらに含む請求項１に記載の投薬方法。
【請求項７】
前記分岐鎖α−ケト酸が、α−ケト−イソカプロアート（α−ｋｅｔｏ ｉｓｏｃａｐｒｏａｔｅ）、α−ケト−β−メチルブチレート及びα−ケト−吉草酸、ならびにそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の投薬方法。
【請求項８】
神経保護化合物及び抗グルタミン酸剤からなる群から選択される第２化合物を投与することをさらに含む請求項１に記載の投薬方法。
【請求項９】
前記第２化合物が、リルゾール、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラメート及びシスタミンからなる群から選択される請求項８に記載の投薬方法。
【請求項１０】
ａ）脳神経細胞内グルタミン酸レベルを低下させるのに有効な、ロイシン、イソロイシン、又はバリンに由来する分岐鎖α−ケト酸、ｂ）第２抗グルタミン酸剤、及びｃ）薬学的に許容される担体、を含む組成物。
【請求項１１】
前記第２抗グルタミン酸剤が、リルゾール、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラメート及びシスタミンからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｌ−メチオニン−Ｓスルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及びグルホシネートからなる群から選択される化合物をさらに含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ａ）ロイシン、イソロイシン又はバリンに由来する分岐鎖α−ケト酸と、ｂ）Ｌ−メチオニンＳ−スルホキシイミン、Ｌ−エチオニンＳ−スルホキシイミン、及びグルホシネートからなる群から選択される１つ又は複数の化合物とを分離収納したキット。
【請求項１４】
グルタミン酸作動性毒性の治療に有用な化合物をさらに含む請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
グルタミン酸作動性毒性の治療に有用な前記化合物が、リルゾール、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ガバペンチン、リチウム、トピラメート及びシスタミンからなる群から選択される請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
Ｌ−メチオニンをさらに含む請求項１３に記載のキット。
【公表番号】特表２００７−５３８０８０（Ｐ２００７−５３８０８０Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２７３２９（Ｐ２００７−５２７３２９）
【出願日】平成１７年５月１７日（２００５．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５３７２
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０６３８５２１０）オデッサ ファーマ，エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１７日（２００５．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５３７２
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０６３８５２１０）オデッサ ファーマ，エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】
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