本発明は、式（Ｉ）のＡｒ¹、Ａ及びＡｒ²が本明細書に定義されている化合物及び薬学的に許容されるその塩、それらを含む医薬組成物及び製剤、病気又は状態を治療するための単独或いは他の治療活性がある化合物又は物質と併用したそれらの使用方法、それらの製造に使われるプロセス及び中間体、治療用医薬としてのそれらの使用、医薬製造におけるそれらの使用及び診断並びに分析用のそれらの使用、を提供する。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスピロアザビシクロ化合物又は薬学的に許容されるその塩、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コリン作動性の機能低下に関連する一連の疾患、例えばアルツハイマー病、認知又は注意力障害、不安症、うつ病、喫煙休止、神経防護、統合失調症、無痛覚症、トゥレット症候群及びパーキンソン病などの治療に、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物を使用することについては、以下の文献に論じられている：ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ.，（１９９５）“Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ.３０，ｐｐ.４１−５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ.，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ.，（１９９４）“Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，ｖｏｌ.７，ｐｐ.２０５−２２３；Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ.，（１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２６），４１６９−４１９４；Ａｒｎｅｒｉｃ ａｎｄ Ｂｒｉｏｎｉ（Ｅｄｓ．）（１９９８）“Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｅｖｉｎ（Ｅｄ．）（２００１）“Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ”，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式Ｉに従うニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドである、ニコチン性アセチルコリン受容体に反応する化合物を包含する。
【０００４】
本発明の化合物（ｎＡＣｈＲｓ）は、式Ｉ：
【化１】

の化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
上記式中、Ｑは式II：
【化２】

の部分であり；
−Ａ−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹から選択されるか、又は、Ａｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合であり；
Ａｒ¹は式III又はIV：
【化３】

から選択され、ここで、Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹であり；
Ｒ¹は、各々独立に水素又はＲ³から選択され；
Ｄは、各々独立にＮ又はＣＲ²から選択され、但し、Ｄの２個より多くはＮではなく；
Ｒ²は、各々独立に水素、Ｒ³、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸、Ｑ又は結合から選択され、但し、Ｒ²の１個はＱであり、または１個はＡｒ¹からＡへ、若しくは−Ａ−が結合の場合は、Ａｒ²へ連結する結合であり；
Ｒ³は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及びＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸から選択される２個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ⁴は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＯＲ⁸から選択され；
Ｒ⁵は、各々独立に水素、Ｒ⁹又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択され、又はいずれかの−ＮＲ⁶Ｒ⁷において一緒になって（ＣＨ₂）_pＧ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＧはＯ、Ｓ、ＮＲ⁸又は結合であり；
Ｒ⁸は、水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及びＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ −ＯＲ¹²から選択される１個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に水素、Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から選択され、又はいずれかの−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹において一緒になって（ＣＨ₂）_pＪ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＪはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ¹²又は結合であり；
Ｒ¹²は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ａｒ²は、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、無置換の５又は６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環から選択され、又は０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、８、９又は１０員環の縮合芳香族環系又は縮合ヘテロ芳香族環系から選択され、又は０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、５又は６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環から選択され、又は０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、８、９又は１０員環の縮合芳香族環系又は縮合ヘテロ芳香族環系から選択され、ここで、前記したＡｒ²部分は、それぞれ、Ｒ³、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸から選択された１〜３個の置換基を有してもよく；
ｎは、各々０、１又は２であり；
ｐは、各々２、３又は４であり；
ｑは、各々０、１又は２である。
【０００５】
本発明は、又、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的に許容されるその塩、医薬組成物及びそれらを含有する製剤、それらを単独で或いは他の治療活性がある化合物又は物質との併用による、疾患又は状態の治療のための使用法、それらを製造するために使われるプロセス及び中間体、それらの医薬としての使用、それらの医薬製造における使用、及び診断及び分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【０００６】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化４】

のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）のリガンド、及び薬学的に許容されるその塩であって、ここで
Ｑは式II：
【化５】

の部分であり；
−Ａ−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹から選択されるか、又は、Ａｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合であり；
Ａｒ¹は式III又はIV：
【化６】

から選択され；
ここで、Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹であり；
Ｒ¹は、各々独立に水素又はＲ³から選択され；
Ｄは、各々独立にＮ又はＣＲ²から選択され、但し、Ｄの２個より多くはＮではなく；
Ｒ²は、各々独立に水素、Ｒ³、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸、Ｑ又は結合から選択され、但し、Ｒの１個はＱであり、または１個はＡｒ¹からＡへ、若しくは−Ａ−が結合の場合は、Ａｒ²へ連結する結合であり；
Ｒ³は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及びＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸から選択される２個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ⁴は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＯＲ⁸から選択され；
Ｒ⁵は、各々独立に水素、Ｒ⁹又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素、Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択され、又はいずれかの−ＮＲ⁶Ｒ⁷において一緒になって（ＣＨ₂）_pＧ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＧはＯ、Ｓ、ＮＲ⁸又は結合であり；
Ｒ⁸は、水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及びＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ −ＯＲ¹²から選択される１個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に水素、Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から選択され、又はいずれかの−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹において一緒になって（ＣＨ₂）_pＪ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＪはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ¹²又は結合であり；
Ｒ¹²は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ａｒ²は、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、無置換の５又は６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環から選択され、又は０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、８、９又は１０員環の縮合芳香族環系又は縮合ヘテロ芳香族環系から選択され、又は０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、５又は６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環から選択され、又は０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、８、９又は１０員環の縮合芳香族環系又は縮合ヘテロ芳香族環系から選択され、ここで、前記したＡｒ²部分は、それぞれ、Ｒ³、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸から選択された１〜３個の置換基を有してもよく；
ｎは、各々０、１又は２であり；
ｐは、各々２、３又は４であり；
ｑは、各々０、１又は２である、
その立体異性体、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的に許容される塩である。
【０００７】
本発明の特別の化合物は、式Ｉに従う化合物であって、ここで、
Ａｒ¹は、式III又はIV：
【化７】

から選択され；
Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹であり；
Ｒ¹は、各々独立に水素又はＲ³から選択され；
Ｄは、各々独立にＮ又はＣＲ²から選択され、但し、Ｄの２個はＮであり；
Ｒ²は、水素、−Ｒ³、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸、Ｑ又は結合から各々独立に選択され、但し、Ｒ²の１個はＱであり、または１個はＡｒ¹からＡへ、若しくは−Ａ−が結合の場合は、Ａｒ¹からＡｒ²へ連結する結合であり；
Ｒ³は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基であり、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及び−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸から選択される２個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基であり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及び−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＯＲ¹²から選択される１個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に水素であり；
Ｒ¹²は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
−Ａ−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹から選択され、又はＡｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合であり；
Ａｒ²は、無置換の、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミジル；２−ピラジニル又は３−ピラジニル；２−フリル又は３−フリル；２−チオフェニル又は３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリル又は３−ピロリル；２−キナゾリル又は４−キナゾリル又は５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリル又は５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリル又は５−イミダゾリル；１−ナフチル又は２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル又は８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル又は８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル又は７−ベンゾフラニル；２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル又は７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル又は７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル又は７−ベンゾチアゾリルから選択され；又は、Ｒ³、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸から選択される１〜３個の置換基で置換された、前記のＡｒ²部分のいずれかから選択され；
ｎは、各々０、１又は２である。
【０００８】
本発明の他の特別な化合物は、Ｒ²の１個はＱであり、または１個はＡｒ¹からＡへ連結する結合であり、その他は水素である化合物である。
【０００９】
本発明の他の特別な化合物は、Ｑ及び−Ａ−Ａｒ²がＡｒ¹上で互いに１,３−位の関係にある化合物である。
【００１０】
本発明の他の特別な化合物は、−Ａ−が、Ａｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合である化合物である。
【００１１】
本発明の更に他の化合物は、Ａｒ¹が式IIIの部分である化合物である。
【００１２】
本発明の他の化合物は、Ａｒ¹がフラン環である化合物である。
【００１３】
本発明の他の化合物は、Ａｒ¹がチオフェン環である化合物である。
【００１４】
本発明の更に他の化合物は、Ａｒ¹が式IIIの部分であり、そしてＢがＯである化合物である。
【００１５】
本発明の更に他の化合物は、Ａｒ¹が式IIIの部分であり、そしてＢがＳである化合物である。
【００１６】
本発明の更に他の化合物は、Ａｒ¹が式IIIの部分であり、そしてＤがＣＲ²であり、ここで、Ｒ²の１個はＱであり、または１個はＡｒ¹からＡへ連結する結合であり、その他は水素である化合物である。
【００１７】
本発明の他の化合物は、
Ｒ³が、
メチル、エチル、
直鎖状、環状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、
エテニル、又は１−プロペニル、２−プロペニル若しくは３−プロペニル、
直鎖状、分枝鎖状又は環状のブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、
エチニル又はプロピニル、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸
から選択され；
Ｒ⁴は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＯＲ⁸、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、メトキシエチル又はトリフルオロメトキシエチルから選択され；
Ｒ⁵は、各々独立に水素、Ｒ⁹又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択され、又はいずれかの−ＮＲ⁶Ｒ⁷において一緒になって（ＣＨ₂）_pＧ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＧはＯ、Ｓ、ＮＲ⁸又は結合であり；
Ｒ⁸は、水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、
メチル、エチル、
直鎖状、環状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、
エテニル、又は１−プロペニル、２−プロペニル若しくは３−プロペニル、
直鎖状、分枝鎖状又は環状のブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、
エチニル又はプロピニル
から選択され、ここで、前記したＲ⁹部分は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子を５個まで有してもよく、そして−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ ＯＲ¹²から選択される一つ以下の置換基を有してもよく；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に、水素、Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から選択され、又はいずれかの−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹において一緒になって（ＣＨ₂）_pＪ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＪはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ¹²又は結合であり；
Ｒ¹²は、メチル、エチル、直鎖状、環状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、エテニル、又は１−プロペニル、２−プロペニル若しくは３−プロペニル、直鎖状、分枝鎖状又は環状のブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、エチニル又はプロピニルから選択され、ここで、前記のＲ¹²部分は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子を５個まで有してもよく；
Ａｒ²は、無置換の、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミジル；２−ピラジニル又は３−ピラジニル；２−フリル又は３−フリル；２−チオフェニル又は３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリル又は３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリル又は５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリル又は５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリル又は５−イミダゾリル；１−ナフチル又は２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル又は８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル又は８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル又は７−ベンゾフラニル；２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル又は７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル又は７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル又は７−ベンゾチアゾリル；又は１,２若しくは３個のＲ³置換基で置換された、前記のＡｒ²部分のいずれかから選択される；
化合物である。
【００１８】
本発明の特別な化合物として：
（Ｒ）−３’−（５−フェニルチオフェン−２−イル）スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,５’−オキサゾリン]−２’−オン；
（Ｒ）−３’−[５−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル）スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,５’−オキサゾリン]−２’−オン；
（Ｒ）−３’−[５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル]スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,５’−オキサゾリン]−２’−オン；及び
（Ｒ）−３’−[５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル）スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,５’−オキサゾリン]−２’−オン；
が挙げられる。
【００１９】
本発明の他の態様は、式Ｉに従う化合物、それらの治療における使用、及びそれらを含有する組成物に関する。
【００２０】
本発明の更に他の態様は、式Ｉに従う化合物であって、その中の一つ又はそれ以上の原子が、同一元素の放射性同位体として標識された化合物に関する。
【００２１】
本発明の本態様における特別な形態において、式Ｉの化合物はトリチウムで標識される。
【００２２】
トリチウムで標識した本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、その活性を作動的、部分作動的、又は拮抗的に調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。この様なトリチウム標識した化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に結合するリガンドの結合性を評価するための、置換量測定のアッセイに使うことができる。
【００２３】
特別の態様において、本発明は、式Ｉに記載の化合物をニコチン性アセチルコリン受容体の作用が仲介する疾患の治療に使用することに関する。本発明の更に特別の態様は、式Ｉに記載の化合物をα７ニコチン性アセチルコリン受容体の作用が仲介する疾患の治療に使用することに関する。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、本発明化合物の治療的に有効な量の投与を含む方法であって、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾病又は状態を治療或いは予防する方法に関する。
【００２５】
本発明のもう１つの態様は、本発明化合物の治療的に有効な量の投与を含む方法であって、神経系疾患、精神異常又は知能障害を治療又は予防する方法に関する。
【００２６】
本発明のもう１つの態様は、疾患がアルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失又は注意欠陥多動性障害である疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００２７】
本発明のもう１つの態様は、疾患がパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群又はコリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００２８】
本発明のもう１つの態様は、疾患が不安症、統合失調症又は躁うつ病である疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００２９】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の治療的に有効な量の投与を含む方法であって、時差ぼけ、喫煙休止、ニコチン中毒、渇望、疼痛及び潰瘍性大腸炎を治療又は予防する方法に関する。
【００３０】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明の更なる態様は、本明細書に記載のニコチン性アセチルコリン受容体を介する神経伝達の機能不全によって起こる、哺乳類、好ましくはヒトの状態又は疾患を治療或いは予防するための、上記の疾患又は状態の治療或いは予防に効果的な量の式Ｉの化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明のもう１つの態様は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有益であるヒトの疾病又は状態を治療又は予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３３】
本発明のもう１つの態様は、神経系疾患、精神異常又は知能障害を治療又は予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３４】
本発明のもう１つの態様は、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患、時差ぼけ、喫煙休止、ニコチン含有製品への暴露によって生じることを含むニコチン中毒、渇望、疼痛及び潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３５】
本発明の更なる態様は、本明細書に記載された疾病又は状態を治療或いは予防するための医薬の製造における、本発明の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００３６】
本発明のもう１つの態様は、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾病又は状態を治療或いは予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明のもう１つの態様は、神経系疾患、精神異常又は知能障害を治療又は予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３８】
本発明のもう１つの態様は、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害を治療又は予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００３９】
本発明のもう１つの態様は、不安症、統合失調症又は躁うつ病を治療又は予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
本発明のもう１つの態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群又はコリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明のもう１つの態様は、時差ぼけ、疼痛又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防するための医薬の製造における、上記の化合物の使用に関する。
【００４２】
本発明のもう１つの態様は、禁煙を容易にするための、又はニコチン含有製品への暴露によって生じることを含むニコチン中毒又は渇望を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００４３】
本明細書に記載した使用、方法及び組成物に関して、投与する用量は、もちろん、使用する化合物、投与形態及び希望する治療により変動する。しかし、一般に、本発明の化合物が、一日投与量として約０.１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で投与された場合に満足な結果が得られる。この投与量は、１日１〜４回に分割した用量又は徐放性の形態にすることができる。男性に対する本化合物の１日の全投与量は５ｍｇから１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、経口投与に好適なユニット剤形では２ｍｇから１,４００ｍｇの範囲の本化合物が、固体又は液体の医薬用担体又は希釈剤と混合した形で含まれる。
【００４４】
式Ｉの化合物、その光学異性体及び薬学的に許容されるその塩は、それ自体で、又は経腸或いは非経口投与の適切な医薬製剤の形態で用いられる。本発明の更なる態様に従えば、薬学的に許容される不活性な希釈剤又は担体と混合した、好ましくは８０重量％未満の、より好ましくは５０重量％未満の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。希釈剤及び担体の例としては：
錠剤及び糖衣錠用：乳糖、澱粉、タルク及びステアリン酸；
カプセル用：酒石酸又は乳糖；
注射剤用：水、アルコール、グリセリン及び植物油；
坐剤用：天然油又は硬化油或いはワックス；
が挙げられる。
【００４５】
又、成分を混合することを含む上記の医薬組成物の製造法を提供する。
【００４６】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト（作動薬）である。理論によって制限されるわけではないが、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）サブタイプのアゴニストは、神経系疾患、精神異常又は知能障害の治療又は予防に有用であり、α４ニコチン性アセチルコリン受容体（α４ｎＡＣｈＲ）サブタイプ又はそのアゴニストである化合物よりも有益である筈だと考えられる。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択的な化合物は好ましい。本発明の化合物は、医薬として、特に神経系疾患、精神異常又は知能障害の治療又は予防における医薬として適応される。精神異常の例としては、統合失調症、躁うつ病及び不安症が挙げられる。知能障害の例としては、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失及び注意欠陥多動性障害が挙げられる。本発明の化合物は、又、疼痛（慢性疼痛を含む）治療の鎮痛剤として、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群又はコリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患の治療又は予防においても有用であり得る。本化合物は、更に、時差ぼけの治療又は予防、喫煙停止誘導への使用、渇望及びニコチン中毒（ニコチン含有製品への暴露によって生じることを含む）の治療又は予防に適応することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、又、潰瘍性大腸炎の治療又は予防に有用であると考えられている。
【００４８】
本明細書で用いる用語「Ｃ_1-6アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_1-6アルキル基を指す。
【００４９】
本明細書で用いる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００５０】
製造方法
式Ｉの化合物の合成のために用いることができる方法には、以下に記載する方法Ａ、ＢＣ及びＤが挙げられる。これらの方法において、特に断りのない限り、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡは、式Ｉに定義された通りである。
【００５１】
方法Ａ
【化８】

スキーム１の式VIにおいて、Ｅは、Ａｒ¹中のＲ²部分を表し、式ＩにおいてＲ²Ｑの部分が存在となる。式VIにおいて、Ｅは、ハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃基を意味する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、塩基の存在下で、式Ｖの化合物を式VIの化合物で処理することにより製造することができる。反応を行うために、有機金属触媒の様な触媒の存在が反応を加速させ、又は反応を駆動するために必要となり得る。好適な有機塩基としては、リチウム、ナトリウム又はカリウムの塩基類が挙げられ、それらの水素化物、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、アミド化物、アルキルアミド化物又はアルキル化物を含む。適切な触媒としては、銅、パラジウム、ニッケル化合物が挙げられる。これらの触媒には、金属、塩又は有機金属錯体が含まれ、有機金属化合物として事前に形成されるか、又はリガンドの添加によりその場形成される。好適なリガンドとしては、１,２−ジアミノエタン又は１,２−ジアミノシクロヘキサンの様なジアミンリガンド、又はトリフェニルホスフィンの様なホスフィンリガンドが挙げられる。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。好ましい触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）である。反応は、好ましくはリガンドとしてエチレンジアミンの存在下に行われる。反応は不活性溶媒中で行われる。好ましい不活性溶媒は、１,４−ジオキサンである。反応は、約１００℃の温度で行われる。
【００５３】
方法Ｂ
【化９】

スキーム２の式VIIIにおいて、Ｈ₂Ｎ−Ａｒ^lはＡｒ¹中のＲ²部分を表し、式ＩのＱで表されるＲ²の存在となる。同様に、上記の式IXにおいて、Ａｒ¹はＡｒ¹の位置でアミノアルコールの窒素に結合し、式Ｉの化合物におけるＱになる。
【００５４】
方法Ｂは、化合物VIIIによるエポキシドVIIの開環反応と、それに続く中間体IXのカルボニル化により、式Ｉの化合物のオキサゾリジノン環生成、の２段階で行うことができる。
【００５５】
式IXの化合物は、式VIIIの化合物を式VIIの化合物で処理することにより製造できる。反応を行うために、塩基の存在は反応を加速することができ、反応を行うために必要となり得る。そして、化合物VIIIのアミドアニオンを生成することが望ましいか、又は必要であり得る。好適な有機塩基としてはアルカリ金属塩基が挙げられ、その水素化物、アルコキシド、アミド化物、アルキルアミド化物又はアルキル化物を含む。好ましい塩基は、アルキルリチウム、リチウムジアルキルアミド、或いは水素化ナトリウム又は水素化カリウム等の強塩基である。反応は、不活性溶媒中で行われる。好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
【００５６】
式Ｉの化合物は、式IXの化合物をカルボニル供与性化合物で処理して製造することができる。カルボニル供与性化合物の例としては、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジクロリド（ホスゲン）及びトリホスゲンが挙げられる。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン中で行われる。反応は昇温下で、例えば、テトラヒドロフラン又はトルエンの還流下で行われる。
【００５７】
方法Ｃ
【化１０】

方法Ｃは、式Ｘのカルボン酸誘導体と式VIIIの化合物間のアミド結合形成、生成した式XIのアミドにおけるカルボニル基の還元（ここで、Ｇは脱離基である）、次いで生成した式VIIIのアミノアルコールのカルボニル化による式IXのオキサゾリジノン環の形成、の三段階で行うことができる。
【００５８】
式Ｘにおいて、Ａｒ¹は、Ａｒ¹の位置でアミド窒素と結合し、式Ｉの化合物におけるＱになる。従って、式ＸにおいてＲ²は、Ａｒ¹とアミド基の窒素を連結する結合である。
【００５９】
式VIIIの化合物及び式Ｘのカルボン酸誘導体から式XIのアミドを製造するための、式Ｘの化合物における好適な脱離基Ｇとしては、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールが挙げられる。反応は、式VIII及びXIの化合物を好適な溶媒中で混合し、０〜１００℃の温度に保持することによって行われる。塩基の存在、
又はＧがＯＨの場合は、カップリング剤の存在も又、反応が起こるために必要であり得る。反応のための好適な塩基としては、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。ＧがＯＨの場合の好適なカップリング剤としては、カルボジイミド、例えば、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；及びウロニウム試薬、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。好ましいカップリング剤は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートである。反応のための好適な溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はクロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ,Ｎ−メチルホルムアミドである。反応は、好ましくは０〜５０℃の温度で、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００６０】
カルボニル基の還元による、式XIのアミドから式IXのアミノアルコールへの転換は、好適な溶媒中でアミドを好適な還元剤で処理することによって行われる。好適な還元剤としては、水素化アルミニウム及び水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。好適な溶媒としては、エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、式IXの化合物を上記の方法Ｂで記載したカルボニル供与性化合物で処理することによって、製造することができる。
【００６２】
方法Ｄ
【化１１】

スキーム４の式XIIにおいて、Ａｒ¹−Ｘは、Ａｒ¹中のＯＲ²部分を表し、ここで、Ｒ²は、式Ｉの化合物のＡ部分へ連結する結合である。このように、上記の式XIIにおいて、Ａｒ¹は、Ａｒ¹の位置でＸに連結し、式Ｉの化合物におけるＡに連結する。
【００６３】
（ｉ）Ａが結合
Ａが結合である式Ｉの化合物は、式XIIとXIIIの化合物のクロス・カップリング反応により製造することができ、ここで、Ｙ又はＸがそれぞれ有機金属基である場合、Ｘ又はＹのどちらかはハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃である。好適な有機金属基としては、ボロン酸又はボロン酸エステル基、Ｂ（ＯＨ）₂、Ｂ（ＯＲ）₂、又はトリアルキルスタンニル基、（ＳｎＲ₃）、が挙げられ、ここで、Ｒはアルキル基である。反応は、好適な有機金属触媒及び溶媒の存在下で行われる。好適な有機金属触媒としては、パラジウム（０）錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と好適なトリアリールホスフィン又はトリアリールアルシン・リガンドとの組合せ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン又はトリフェニルアルシンが挙げられる。好適な溶媒としては、不活性エーテル溶媒、例えば、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、若しくは１,４−ジオキサン、又はエタノールの様なアルコール、又はそれらの混合物が挙げられる。もし式XI又はXIIの化合物がボロン酸の場合は、好適な塩基及び他の試薬の存在が好ましい。好適
な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び水酸化バリウムが挙げられる。反応は、０〜１２０℃の温度で、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００６４】
XIが有機金属基である式XIIの化合物、又はどちらかのＹが有機金属基である式XIIIの化合物は、Ｘ又はＹが水素、ハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃である対応する式の化合物から好適な金属化又は交換の手順により製造することができる。有機金属基がＢ（ＯＨ）₂である化合物は、水素又はハロゲン基を有する好適な芳香族化合物から、対応するアリールリチウム又はアリールマグネシウム化合物への転換と、それに続くトリアルキルボレートとの反応、その後の生成したホウ酸エステルの加水分解により製造することができる。同様に、有機金属基がトリアルキルスタンニル基である化合物は、水素又はハロゲン基を有する好適な芳香族化合物から、対応するアリールリチウム又はアリールマグネシウム化合物への転換と、それに続く適切なトリアルキルスタンニルハライドとの反応により製造することができる。アリールリチウム又はアリールマグネシウム化合物の生成は、好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で行われる。別法として、有機金属基がＢ（ＯＨ）₂である化合物は、ハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃基を有する好適な芳香族化合物から、ビス（ピナコラート）ジボロン及び有機金属触媒との反応と、それに続く生成したホウ酸エステルの加水分解により製造することができ、該有機金属基がトリアルキルスタンニル基である化合物は、ハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃基を有する好適な芳香族化合物から、有機金属触媒の存在下、好適なビス（トリアルキル錫）との反応により製造することができる。反応は、好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で行われ、好適な有機金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）が挙げられる。反応は、約０℃から約１５０℃、好ましくは約２０℃から約１００℃の温度で行われる。この様な転換反応を達成する代表的な方法は、当業者に知られている。
【００６５】
（ii）ＡがＮＲ¹
Ａが結合である式Ｉの化合物は、式XII及びXIIIの化合物のクロス・カップリング反応で製造することができ、ここで、Ｙ又はＸがそれぞれＮＨＲ¹である場合、Ｘ又はＹのいずれかは、ハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃である。反応は、不活性溶媒中、強塩基の存在下で加熱することにより行うことができる。好適な不活性溶媒としては、エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン、又はアミド溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。好適な強塩基としては、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドの様なアルカリ金属アルコキシド又はアミド塩基が挙げられる。好ましい強塩基は、ナトリウムｔ−ブトキシドである。反応は有機金属触媒を必要とし、好ましくは有機金属触媒の存在下で行われる。好適な有機金属触媒としては、好適なホスフィン・リガンド、好ましくはトリアリールホスフィン・リガンド、最も好ましくは二座配位子のトリアリールホスフィン・リガンドとパラジウム（０）の錯体が挙げられる。好ましいリガンドとしては、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル又は１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられる。触媒は、好適なパラジウム（０）源、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と、ホスフィン・リガンドとの組合せで合成することができ、事前に生成するか、又は反応混合液中にパラジウム源とホスフィン・リガンドを含むことによるその場生成のいずれかで生成される。反応は、約０〜１５０℃の温度で、そして好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００６６】
（iii）ＡがＯ又はＳ
ＡがＯ又はＳである式Ｉの化合物は、式XII及び式XIIIのクロス・カップリング反応により製造することができ、ここで、Ｙ又はＸがそれぞれＯＨ又はＳＨである場合、Ｘ又はＹのいずれかは、ハロゲン又はＯＳＯ₂ＣＦ₃である。反応は塩基の存在下、不活性溶媒中で加熱することにより行うことができる。反応は触媒の存在を必要とし、ＡがＯの場合、好ましくは触媒の存在下で行われる。好適な不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテルの様なエーテル溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンの様なアミド溶媒、又は、例えば、ピリジンの様な塩基性ヘテロ環芳香族溶媒が挙げられる。好ましい溶媒はピリジンである。好適な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド又は炭酸カリウムの様なアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好適な有機金属触媒としては、銅又は銅塩が、好ましくは銅（Ｉ）塩が、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。反応は、約０〜１５０℃の温度で、好ましくは約１００〜１５０℃の温度で行われる。
【００６７】
Ｘがハロゲンである式XIIのある種の化合物は、Ｘが水素である式XIIの化合物から、好適な溶媒中で好適なハロゲン化剤との反応により、製造することができる。好適なハロゲン化剤は、臭素又は他のハロゲン元素である。好適な溶媒は酢酸である。反応は、好ましくは０〜５０℃の温度で、最も好ましくは０〜２５℃の温度で行われる。
【００６８】
ＸがＯＳＯ₂ＣＦ₃である式XIIの化合物は、ＸがＯＨである式XIIの化合物から、塩基及び溶媒の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は他のトリフルオロメタンスルホニル化剤との反応により、製造することができる。好適な塩基としては、ピリジン及び２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジンが挙げられる。反応は、好ましくは−７８〜１２０℃の温度で、最も好ましくは、−７８〜０℃の温度で行われる。
【００６９】
Ｘが水素、ハロゲン、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＨＲ¹、ＯＨ又は好適な有機金属基である式XIIのある種の化合物は、上記方法ＡからＣで記載された手順と同様の手順で製造することができ、ここで、Ｘは、スキーム１〜３で表された式において、Ａ−Ａｒ²と置換わる。
【００７０】
Ｙが水素、ハロゲン、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＨＲ¹、ＯＨ又は好適な有機金属基である式XIIIの化合物は市販されており、合成有機化学の文献に記載され、又は本明細書に記載された方法で、又は合成有機化学の当業者に知られた方法で、製造することができる。
【００７１】
方法Ｅ
【化１２】

スキーム５の式XIVにおいて、ＲＯ₂ＣＮＨ−Ａｒ¹はＡｒ¹におけるＲ²部分を表し、式ＩのＱで表されるＲ²の存在になる。Ｒは、ＲＯ₂Ｃが脱離基としてＯＲの排除を伴う分子内カルボニル化剤として挙動する様な、脂肪族又は芳香族基である。好適なＲ基は、メチル、エチル又はフェニル基の様な、単純なアルキル基及びアリール基を含む。好ましいＲ基はメチル基である。
【００７２】
方法Ｅは、化合物XIVによるエポキシドVIIの開環反応と、それに続く式Ｉの化合物のオキサゾリジノン環を形成する環化反応の２反応から成る、化学的変換に関する。方法Ｅは、式XIVの化合物におけるＲＯ₂Ｃ基が、その後のカルボニル化段階を経ずにカルボニル基を供与することを除いて、方法Ｂと同様である。二つの反応は一段階で行うことができ、好ましくは式、VIIと式XIVが触媒の存在下で結合する一段階で反応が行われる。好適な触媒としては、塩基性触媒及び相間移動触媒が挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われる。反応は、好ましくはテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリドの様な相間移動触媒を用い、溶媒として水を用いて行われる。反応は、好ましくは昇温下で行われる。例えば、水中で反応を行う場合は、反応は好ましくは１００℃で行う。
【００７３】
式VI、VIII及びXIVの化合物は、市販されており、合成有機化学の文献に記載されており、又は合成有機化学分野の当業者によく知られた方法で製造される。化合物は、又、より簡単な前駆体から製造することができ、その前駆体により、リンカーＡによるＡｒ¹とＡｒ²の連結が、本明細書の方法Ｄに記載された方法と同様の方法でのクロス・カップリングにより形成される。該前駆体は市販されており、合成有機化学の文献に記載されており、又は合成有機化学分野の当業者によく知られた方法で製造される。
【００７４】
本発明の化合物、又は本発明の化合物の合成で使用される中間体における芳香族置換基は、芳香族置換反応、及び現在の置換基を修飾するための官能基変換反応、又はそれらの組合せを採用することにより導入することができるということは、当業者により理解されるであろう。その様な反応は、上記のプロセスに先立って、又はその直後に達成される。その様な手順に対する試薬と反応条件は当該技術分野では公知である。採用し得る具体的な手順の例としては、例えば、ニトロ化、ハロゲン化又はアシル化の様な芳香環の親電子官能化；例えば、接触水素化の様な還元によるニトロ基のアミノ基への転換；アミノ基又はヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホニル化；中間体のジアゾニウム塩への転換、それに続くジアゾニウム塩の親核的、又はフリーラジカル置換反応によるアミノ基の他の官能基による置換；又は他の官能基による、例えば、親核的又は有機金属触媒による置換反応による、ハロゲンの置換反応が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７５】
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性基は、標準手法により保護基を用いて保護することができる。上記の反応は、通常、特に断らない限り、約１気圧から約３気圧下、好ましくは常圧下（約１気圧）で行われる。
特に断らない限り、上記の反応は、不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で行われる。
【００７６】
本発明の化合物及び中間体は、標準の手法により反応混合物から分離することができる。
【００７７】
言及し得る式Ｉの化合物の酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩のような鉱酸塩類；ギ酸、酢酸、マレイン酸、安息香酸、酒石酸及びフマル酸塩の様な有機酸類と形成した塩類が挙げられる。
【００７８】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基又はそれらの塩、エナンチオマー又は保護基で保護された誘導体を、１当量以上の適切な酸と反応させることにより形成することができる。反応は、塩が不溶な溶媒又は媒体中で、又は塩が可溶な溶媒中で、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、又は溶媒の混合物中で行うことができ、これらは、真空下で、又は凍結乾燥により除去することができる。反応はメタセシス・プロセスで行うことができ、又はイオン交換樹脂上で行われる。
【００７９】
式Ｉの化合物は、互変異性体又はエナンチオマーの形態で存在し、それらの全てが、本発明の範囲に包含される。種々の光学異性体は、例えば、分別結晶化又はキラルＨＰＬＣの様な慣用技術を用いて、化合物のラセミ体混合物を分離することにより、単離することができる。別法として、個々のエナンチオマーは、ラセミ化が発生しない反応条件下で、適切な光学活性な出発物質を反応させることにより得ることができる。
【実施例】
【００８０】
市販の試薬は、更に精製することなく用いた。質量スペクトルは、ＨＰ−１１００ＨＰＬＣ、及びイオン化手法としてＡＰＣＩを用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ社製のＬＣＺ質量スペクトロメータを採用したＨＰＬＣ−ＭＳシステムを用いて記録し、親分子イオンのｍ／ｚで報告した。室温は、２０〜２５℃を意味する。（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び他の前駆体は、Ｍｕｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３,４０４５−４０５０に記載された通り製造した。実施例の化合物の放射性同位体標識化合物は、α−７−アセチルコリン受容体に結合し、及びその活性を作動的、部分作動的又は拮抗的に調節する新規な医薬化合物を発見するためのスクリーニングに有用である。その様な放射性同位体標識化合物は、放射性同位体で標識化された出発物質を組み込むことによって、又は、トリチウムの場合、既知の方法により水素をトリチウムに交換することによって合成される。既知の方法としては、（１）親電子ハロゲン化とそれに続くトリチウム源存在下でのハロゲンの還元、例えば、パラジウム触媒存在下でのトリチウムガスを用いた水素化、又は（２）トリチウムガスと好適な有機金属（例えば、パラジウム）触媒の存在下で行われる水素とトリチウムの交換、が挙げられる。
【００８１】
製造１
（Ｒ）−３’−（チオフェン−２−イル）スピロ[１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オン
【化１３】

（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（５０５ｍｇ，３.５８ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン（１.７５ｇ、１０.７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９５ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ）を１２０℃で一夜攪拌した。室温に戻した後、クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いて、混合物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色固体（４５０ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：２６５（ＭＨ⁺）。
【００８２】
製造２
（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ[１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オン
【化１４】

（Ｒ）−３’−（チオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（４２５ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２８７ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中で、８０℃、３時間攪拌した。混合物を室温に冷まし、次いでクロロホルムで希釈し、炭酸カリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いて、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色固体（４１５ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４３、３４５（ＭＨ⁺）。
【００８３】
製造３
（Ｒ）−３’−（４−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化１５】

（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（４７１ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）、２,４−ジブロモチオフェン（１.８７５ｇ、７.７５ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４９２ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１５ｍｇ、５.１７ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（１７０μＬ、２.５８ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中で、１１０℃で一夜攪拌した。溶液を冷まし、次いで濾過し、水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、溶媒を蒸発した。クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いて、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を黄色固体（５６０ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４３、３４５（ＭＨ⁺）。
【００８４】
製造４
（Ｒ）−３’−（フラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化１６】

標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’
−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−ブロモフランから製造３に記載された方法と同様の方法を用いて製造した。標題の化合物を、薄黄色固体（１.４９ｇ）として得た。ｍ／ｚ：２４９（ＭＨ⁺）。
【００８５】
製造５
（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化１７】

（Ｒ）−３’−（フラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オンから製造２に記載された方法と同様の方法により、標題の化合物を製造した。標題の化合物を薄黄色固体（１.７０ｇ）として得た。ｍ／ｚ：３２７、３２９（ＭＨ⁺）。
【００８６】
製造６
（Ｒ）−３’−[４−ブロモ−５−（トリフルオロメチルシリル）フラン−２−イル]スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化１８】

【００８７】
（ａ）２,４−ジブロモ−５−（トリメチルシリル）フラン
【化１９】

リチウムジイソプロピルアミド（１.８Ｍ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液中、１６.０ｍＬ、２８.８ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２０ｍＬ）中の２,３−ジブロモフラン（５.０ｇ、２２.１４ｍｍｏｌ）溶液に加えて、−７８℃で攪拌した。１０分後、トリメチルシリルクロリド（３.６５ｍＬ、２８.８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで反応混合物を室温に戻し、更に１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、反応混合物を水とエーテル間で分配した。エーテル層を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残留物を、ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、副題の化合物を黄色油状物質（８.５０ｇ）として得た。ｍ／ｚ：２９７、２９９、３０１（ＭＨ⁺）。粗生成物を、更に精製することなく次の段階で使用した。
【００８８】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［４−ブロモ−５−（トリメチルシリル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２,４−ジブロモ−５−（トリメチルシリル）フランから製造３に記載された方法と同様の方法で、標題の化合物を製造した。標題の化合物を薄黄色固体（５７７ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３９９、４０１（ＭＨ⁺）。
【００８９】
製造７
（Ｒ）−３’−（４−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２０】

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２.２ｍＬ、２.２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３’−［４−ブロモ−５−（トリメチルシリル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（５７７ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を７０℃（浴温）で６時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、溶出液としてクロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いて、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を薄茶色固体（３８７ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３２７、３２９（ＭＨ⁺）。
【００９０】
製造８
３’−（チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２１】

【００９１】
（ａ）Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバミド酸メチル
【化２２】

無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（１０.００ｇ、９９.８６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（２０.２ｇ、２００ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、０℃で撹拌した。クロロギ酸メチル（１８.９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと混合物へ加えた。それから反応混合物を室温で数時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発し、残留物をクロロホルムに溶解し、生成した溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。残留物を、クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、副題化合物を薄黄色固体（１７.０ｇ）として得た。ｍ／ｚ：１５９（ＭＨ⁺）。
【００９２】
（ｂ）３’−（チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２−オン
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２’−オキシラン］−Ｎ１−トリヒドロボロン（３.００ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバミド酸メチル（３.９０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１.０９ｇ、３.９２ｍｍｏｌ）を水中（３０ｍＬ）で懸濁し、そして反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、収集した固体を少量の水で洗浄した。固体をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、６ｍＬの濃塩酸を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を混合物から蒸発し、残留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルム間で分配した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、標題化合物を薄青色固体（３.３０ｇ）として得た。ｍ／ｚ：２６６（ＭＨ⁺）。
【００９３】
製造９
３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
方法Ｉ
【化２３】

Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液中の３’−（チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（２.８０ｇ、１０.５５ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３.９０ｇ、２１.８６ｍｍｏｌｅ）を含む溶液を室温で一夜撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発した。クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を薄青色固体（１.７０ｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４３、３４５（ＭＨ⁺）。
【００９４】
方法II
（ａ）Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバミド酸メチル
【化２４】

標題化合物を２−アミノ−５−ブロモチアゾールから、製造８ａに記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物を黄色固体（４.１０ｇ）として得た。ｍ／ｚ：２３７、２３９（ＭＨ⁺）。
【００９５】
（ｂ）３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題化合物を、スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,２’−オキシラン］−Ｎ１−トリヒドロボロン及びＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバミド酸メチルから、製造８ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物を薄青色固体（６５０ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４４、３４６（ＭＨ⁺）。
【００９６】
実施例１
（Ｒ）−３’−（５−フェニルチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２５】

（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）をエタノール／１,２−ジメトキシエタン（１：４容量比、２ｍＬ）溶液中で、１００℃で４時間、還流下で加熱した。溶液を冷まし、それから濾過し、溶媒を蒸発した。クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を薄黄色固体（５９ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４１（ＭＨ⁺）。
【００９７】
実施例２
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２６】

標題化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物を薄黄色固体（３４ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【００９８】
実施例３
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２７】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−３−ボロン酸から、実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を、オフホワイトの固体（２４ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【００９９】
実施例４
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２８】

（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（１０８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（２１８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）をトルエン中（３.５ｍＬ）で１００℃、５時間加熱した。溶液を濾過し、クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いて、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を薄青色固体（７３ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１００】
実施例５
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化２９】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チオフェンから、実施例４に記載の方法と同様の方法で製造した。フラッシュ・クロマトグラフィーで得られた固体を、Ｃ₁₈カラムと、溶出液として、５〜４５％アセトニトリル／水（各溶媒には、０.１％トリフルオロ酢酸を緩衝液として含む）のグラジエント溶出液を用いて、逆相ＨＰＬＣで更に精製した。生成物を含有する画分を蒸発した。残留物を、飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルム間で分配した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し、標題化合物を、オフホワイトの固体（１００ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４７（ＭＨ⁺）。
【０１０１】
実施例６
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３０】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びチオフェン−３−ボロン酸から、実施例２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体（１１８ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４７（ＭＨ⁺）。
【０１０２】
実施例７
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３１】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フランから、実施例５に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体（５２ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４７（ＭＨ⁺）。
【０１０３】
実施例８
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３２】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びフラン−３−ボロン酸から、実施例２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体（４５ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４７（ＭＨ⁺）。
【０１０４】
実施例９
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３３】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾールから、実施例５に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体（９ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４８（ＭＨ⁺）。
【０１０５】
実施例１０
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３４】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾールから、実施例５に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体（３１ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４８（ＭＨ⁺）。
【０１０６】
実施例１１
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３５】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾールから、実施例５に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体（２７ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４８（ＭＨ⁺）。
【０１０７】
実施例１２
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３６】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−４−ボロン酸から、実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。フラッシュ・クロマトグラフィーで精製した固体を、更にＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｐｏｌａｒ ＲＰカラムと、溶出液として５〜４５％アセトニトリル／水（各溶媒には、０.１％トリフルオロ酢酸を緩衝液として含む）のグラジエント溶出液を用いて、逆相ＨＰＬＣで精製した。残留物を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルム間で分配し、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、標題化合物を薄青色固体（７４ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１０８】
実施例１３
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３７】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−３−ボロン酸から、実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物を薄青色固体（７３ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１０９】
実施例１４
（Ｒ）−３’−[４−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル]スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３８】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例５に記載の方法と同様の方法で製造した。フラッシュ・クロマトグラフィーから精製した固体を、更にＰｏｌａｒ逆相カラムと、溶出液として５〜４５％アセトニトリル／水（各溶媒には、０.１％トリフルオロ酢酸を緩衝液として含む）のグラジエント溶出液を用いて、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を蒸発した。残留物を飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルム間で分配し、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し、標題化合物を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１１０】
実施例１５
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化３９】

【０１１１】
（ａ）４−ブロモ−２−（４−ピリジル）チオフェン
【化４０】

２,４−ジブロモチオフェン（２.９７ｇ、１２.２８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１.５０ｇ、１２.２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５.５２ｇ、３９.９１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）をエタノール／１,２−ジメトキシエタン（１：４容量比、１００ｍＬ）中で、１００℃、７時間還流した。溶液を冷まし、次いで濾過し、蒸発した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶出液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、副題の化合物を黄色の固体（１.５２ｇ）として得た。ｍ／ｚ：２４０、２４２（ＭＨ⁺）。
【０１１２】
（ｂ）（Ｒ）−３’−（２−（４−ピリジル）チオフェン−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−ブロモ−２−（４−ピリジル）チオフェンから、２当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１.７０ｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１１３】
実施例１６
（Ｒ）−３’−（２−（３−ピリジル）チオフェン−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４１】

【０１１４】
（ａ）４−ブロモ−２−（３−ピリジル）チオフェン
【化４２】

標題の化合物を、２,４−ジブロモチオフェン及びピリジン−３−ボロン酸から、４−ブロモ−２−（４−ピリジル）チオフェンを製造した実施例１５に記載の方法と同様の方法で製造した。副題化合物（２.３０ｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：２４０、２４２（ＭＨ⁺）。
【０１１５】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−ブロモ−２−（３−ピリジル）チオフェンから、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（８００ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１１６】
実施例１７
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４３】

【０１１７】
（ａ）４−ブロモ−２−（２−ピリジル）チオフェン
【化４４】

２,４−ジブロモチオフェン（６９５ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（８３０ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエン中１２０℃で、一夜還流した。固体残留物を濾過して除去した後、反応混合物を、ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶出液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３４０ｍｇ）をベージュ色固体として得た。ｍ／ｚ：２４０、２４２（ＭＨ⁺）。
【０１１８】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−ブロモ−２−（２−ピリジル）チオフェンから、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１４０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１１９】
実施例１８
（Ｒ）−３’−（５−フェニルフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４５】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びフェニルボロン酸から、実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（４９ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３２５（ＭＨ⁺）。
【０１２０】
実施例１９
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４６】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−４−ボロン酸から、実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（７０１ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ⁺）。
【０１２１】
実施例２０
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４７】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−３−ボロン酸から、実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（２０６ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ⁺）。
【０１２２】
実施例２１
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４８】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（３５６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ⁺）。
【０１２３】
実施例２２
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化４９】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾールから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１９ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３３２（ＭＨ⁺）。
【０１２４】
実施例２３
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−５−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５０】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾールから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（４０ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３３２（ＭＨ⁺）。
【０１２５】
実施例２４
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５１】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（５−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾールから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（８１ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３３２（ＭＨ⁺）。
【０１２６】
実施例２５
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５２】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（２１ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ⁺）。
【０１２７】
実施例２６
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５３】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及びピリジン−３−ボロン酸から、実施例１２に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１０５ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ⁺）。
【０１２８】
実施例２７
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５４】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（２０ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３２６（ＭＨ⁺）。
【０１２９】
実施例２８
（Ｒ）−３’−（４−（ピラジン−２−イル）フラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５５】

標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（２ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３２７（ＭＨ⁺）。
【０１３０】
実施例２９
（Ｒ）−３’−（フラン−３−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５６】

標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び３−ブロモフランから、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（４４５ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：２４９（ＭＨ⁺）。
【０１３１】
実施例３０
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５７】

【０１３２】
（ａ）４−ブロモ−２−（４−ピリジル）−フラン
【化５８】

２,４−ジブロモ−５−（トリメチルシリル）フラン（８.９７ｇ）及びピリジン−４−ボロン酸（１.８５ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６.２４ｇ、４５.２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を、エタノール／１,２−ジメトキシエタン（１：４容量比、１００ｍＬ）中で、１００℃、６時間還流下で加熱した。溶液を冷まし、次いで濾過し、溶媒を蒸発した。残留物をヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶出液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１.４５ｇ）を薄茶色固体として得た。ｍ／ｚ：２２４、２２６（ＭＨ⁺）。
【０１３３】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−ブロモ−２−（４−ピリジル）フランから、４当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１２４ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１３４】
実施例３１
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化５９】

【０１３５】
（ａ）４−ブロモ−２−（３−ピリジル）フラン
【化６０】

副題の化合物を、４−ブロモ−２−（４−ピリジル）−フランを、２,４−ジブロモ−５−（トリメチルシリル）フラン及びピリジン−３−ボロン酸から製造する方法に記載された方法と同様の方法で製造した。副題化合物（７２５ｍｇ）をベージュ色固体として得た。ｍ／ｚ：２２４、２２６（ＭＨ⁺）。
【０１３６】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び３−ブロモ−５−（３−ピリジル）−フランから、３当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１１９ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１３７】
実施例３２
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化６１】

【０１３８】
（ａ）３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−３−（トリメチルシリル）フラン
【化６２】

標題の化合物を、３,５−ジブロモ−２−（トリメチルシリル）フラン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、４−ブロモ−２−（２−ピリジル）チオフェンを製造する方法と同様の方法で製造した。標題化合物（４.９６ｇ）を薄茶色固体として得た。ｍ／ｚ：２９６、２９８（ＭＨ⁺）。
【０１３９】
（ｂ）４−ブロモ−２−（２−ピリジル）−フラン
【化６３】

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン１Ｍ溶液、２５.１ｍＬ、２５.１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液中の３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−３−（トリメチルシリル）フラン（４.９６ｇ、１６.７４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を７０℃（浴温）で、６時間加熱した。反応混合物を蒸発し、次いで残留物を、溶出液としてヘキサンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、副題の化合物を薄茶色固体（３.０２ｇ）として得た。ｍ／ｚ：２２４、２２６（ＭＨ⁺）。
【０１４０】
（ｃ）（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び３−ブロモ−５−（２−ピリジル）−フランから、２当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（９０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ⁺）。
【０１４１】
実施例３３
３’−［５−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化６４】

標題の化合物を、３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（５２ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）。
【０１４２】
実施例３４
３’−［５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化６５】

標題の化合物を、３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（８７ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）。
【０１４３】
実施例３５
３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化６６】

標題の化合物を、３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（３５ｍｇ）を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）。
【０１４４】
実施例３６及び３７
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（実施例３６）及び（Ｓ）−３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（実施例３７）
【化６７】

ラセミ体の３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（実施例３５）を、キラルパックＡＳ−Ｈカラムと、溶出液として０.５％ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール／超臨界二酸化炭素（１：１）を用いて、キラル超臨界液体クロマトグラフィーにより、そのエナンチオマーに分離し、標題の化合物を無色の固体として得た。各エナンチオマーのｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）。
【０１４５】
実施例３８
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化６８】

【０１４６】
（ａ）（Ｒ）−３’−（４−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化６９】

水素化ナトリウム（２６５ｍｇ、６.５９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（１.００ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、室温で攪拌した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。２,４−ジブロモチアゾール（２.７０ｇ、１０.９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、５０℃で一夜攪拌を続けた。混合物を冷まし、次いで飽和アンモニウムでクエンチし、大量のクロロホルム液で希釈した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残留物を、クロロホルム中アンモニア添加メタノールのグラジエント溶出液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−３’−（４−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン、ｍ／ｚ：３４４，３４６（ＭＨ⁺）、及び（Ｒ）−３’−（４,５−ジブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン、ｍ／ｚ：４２２，４２４、４２６（ＭＨ⁺）、の混合物（１：１）から成る固体（３６９ｍｇ）を得た。
【０１４７】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｒ）−３’−（４−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び（Ｒ）−３’−（４,５−ジブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オンの混合物と、４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンとの反応から、実施例１４に記載の方法と同様の方法で製造した。逆相ＨＰＬＣで分離し、次いで実施例１４に記載した様にして遊離の塩基に転換し、標題の化合物、ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）、及び（Ｒ）−３’−［４,５−ジ（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン、ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ⁺）を得た。
【０１４８】
実施例３９
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化７０】

標題の化合物を、３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンを用いて、実施例３８に記載の方法と同様の方法で製造した。逆相ＨＰＬＣで精製した後、遊離の塩基に転換し、標題化合物、ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）、及び（Ｒ）−３’−［４,５−ジ（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン（６１ｍｇ）、ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ⁺）を固体として得た。
【０１４９】
実施例４０
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化７１】

標題の化合物を、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンを用いて、実施例３８に記載の方法と同様の方法で製造した。逆相ＨＰＬＣで精製した後、遊離の塩基に転換し、標題化合物、ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）、及び（Ｒ）−３’−（４,５−ジ（２−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン、ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ⁺）を得た。
【０１５０】
実施例４１
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化７２】

【０１５１】
（ａ）２−ブロモ−５−（４−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾール
【化７３】

２−アミノ−５−（４−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾール（２.０ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸水溶液（５.６ｍＬ）中で懸濁させ、０℃で攪拌した。臭素（５.０６ｍＬ、９８.８ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物中に滴下して加えた。水（１５ｍＬ）をゆっくり加え、次いで水（２.８ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（１.９７ｇ、２８.６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で攪拌を更に３０分間続けた。温度を２０℃以下に保持したまま、水（１０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（１０.０ｇ）の溶液を反応混合物に徐々に加えた。反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残留物をヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶出液を用いて、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１.
２８ｇ）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ：２４２、２４４（ＭＨ⁺）。
【０１５２】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−ブロモ−５−（４−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾールから、５当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物をベージュ色固体として得た。ｍ／ｚ：３４４（ＭＨ⁺）。
【０１５３】
実施例４２
（Ｒ）−３’−（５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化７４】

【０１５４】
（ａ）２−ブロモ−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール
【化７５】

上記化合物を、２−アミノ−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾールから、実施４１ａに記載の方法と同様の方法で製造した。副題化合物を無色の固体として得た。ｍ／ｚ：２４１、２４３（ＭＨ⁺）。
【０１５５】
（ｂ）（Ｒ）−３’−（５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
上記化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−ブロモ−５−フェニル−１,３,４−チアジアゾールから、５当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題化合物（１８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）。
【０１５６】
実施例４３
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピラゾリル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化７６】

【０１５７】
（ａ）２−ブロモ−５−（２−ピラゾリル）チオフェン
【化７７】

トルエン（５０ｍＬ）中２,５−ジブロモチオフェン（５.０ｍＬ、１０.３ｇ、４４.４ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラゾール（４.０９ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.６７ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で６時間還流下に加熱した。溶液を蒸発し、残留物を、シリカゲルカラムと、溶出液としてヘキサン中０〜２５％酢酸エチルのグラジエント溶出液を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を蒸発し、標題の化合物（７７１ｍｇ）を固体として得た。ｍ／ｚ：２４１、２４３（ＭＨ⁺）。
【０１５８】
（ｂ）（Ｒ）−３’−［５−（２−ピラゾリル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン
上記化合物を、（Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン及び２−ブロモ−５−（２−ピラゾリル）チオフェンから、３.６当量のヨウ化銅（Ｉ）を用いて、製造３に記載の方法と同様の方法で製造した。標題の化合物を薄青色固体として得た。ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ⁺）。
【０１５９】
本発明は、当業者が本明細書に記載したものと同様のプロセス、方法で製造することができる、以下の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を代表として包含するが、これらに限定されない。
【０１６０】
（Ｒ）−３’−（５−フェニルチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
【０１６１】
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
【０１６２】
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルチオフェン−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−２−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−３−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−２−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−３−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
【０１６３】
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−２−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−４−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−５−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（５−フェニルフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
【０１６４】
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−５−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（４−フェニルフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
【０１６５】
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−５−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルフラン−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−２−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
【０１６６】
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−３−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−２−イル）フラン−４−イル］スピロ（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−３−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−２−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−４−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−５−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
３’−［５−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
３’−［５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｓ）−３’−［５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；及び
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン。
【０１６７】
また、本発明は、当業者が本明細書に記載したものと同様のプロセス、方法で製造することができる、以下の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を、代表として包含するが、これらに限定されない。
【０１６８】
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−[５−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−５−［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（２−プロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−６−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−７−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−８−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルチアゾール−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２
.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルチアゾール−５−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）オキサゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）オキサゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；及び
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン。
【０１６９】
本発明は、更に、当業者が本明細書に記載したものと同様のプロセス、方法で製造することができる、以下の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を、代表として包含するが、これらに限定されない。
【０１７０】
（Ｒ）−３’−［５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３,４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オ
ン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−アミノピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（５−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；及び
（Ｒ）−３’−｛５−［５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン。
【０１７１】
薬理学
本発明の化合物の薬理活性は、以下に示した試験を用いて測定することができる。
【０１７２】
試験Ａ：α７ｎＡＣｈＲサブタイプの親和性のアッセイ
［¹²⁵Ｉ］−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）のラット海馬膜への結合
ラットの海馬を２０倍容量の冷ホモジナイゼーション・バッファー（ＨＢ：成分の濃度：５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１ｍＭのＭｇＣｌ₂；１２０ｍＭのＮａＣｌ；５ｍＭのＫＣｌ：ｐＨ ７.４）内でホモジナイズした。ホモジェネートを１,０００ｘｇで５分間遠心分離し、上清を保存し、沈殿物から再抽出した。併せた上清を１２,０００ｘｇで２０分間遠心分離し、沈殿物を洗浄し、ＨＢに再懸濁した。膜（３
０〜８０μｇ）を５ｎＭの［¹²⁵Ｉ］α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、試験薬及び２ｍＭのＣａＣｌ₂又は０.５ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）（ＥＧＴＡ）のいずれか１つと２１℃で２時間インキュベートした後、Ｂｒａｎｄｅｌのセル・ハーベスタを用いてＷｈａｔｍａｎのグラスファイバー・フィルター（厚さＣ）上で濾過し、４回洗浄した。水に溶かした１％ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）によるフィルターの前処理は、フィルターのブランク値を低く（全カウント／分の０.０７％に）するために重要である。非特異的結合量を１００μＭの（−）−ニコチンによって求め、その結果、特異的結合は一般的には７５％であった。
【０１７３】
試験Ｂ：α４ｎＡＣｈＲサブタイプに対する親和性のアッセイ
［³Ｈ］−（−）−ニコチンの結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−Ｂａｒｒｏｗｓ及びＫｅｌｌａｒらの方法（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍ.（１９８７）３１：１６９−１７４）を変形した手法を用い、［¹²⁵Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイにおけると同様にラット脳（大脳皮質及び海馬）をホモジナイズし、１２,０００ｘｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄した後、１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁した。４℃に２０分間置いた後、膜（約０.５ｍｇ）を３ｎＭの［³Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬、１μＭのアトロピン及び２ｍＭのＣａＣｌ₂又は０.５ｍＭのＥＧＴＡのいずれか１つと４℃で１時間インキュベートした後、Ｂｒａｎｄｅｌのセル・ハーベスタを用いてＷｈａｔｍａｎのグラスファイバー・フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで前処理済み）上で濾過した。非特異的結合量を１００μＭのカルバコールによって求め、その結果、特異的結合は一般的には８４％であった。
【０１７４】
試験Ａ及びＢの結合データの解析
ＩＣ₅₀値及び擬ヒル係数（pseudo Hill coefficients）（ｎＨ）は、非線形曲線フィットプログラムのＡＬＬＦＩＴ（ＤｅＬｅａｎ，Ａ.，Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．（１９７７）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ.，２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２）を使って計算した。非線形回帰プログラムのＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｒ．Ｊ．（１９８７））を用いて飽和曲線を１部位モデルにフィットさせた結果、［¹²⁵Ｉ］α−ＢＴＸ及び［³Ｈ］−（−）−ニコチンのリガンドのＫＤ値は、それぞれ１.６７ｎＭ及び１.７０ｎＭであった。Ｋｉ値は次の一般的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式：
Ｋｉ＝［ＩＣ₅₀］／（（２＋（［ｌｉｇａｎｄ］／［ＫＤ］）ｎ）１／ｎ−１）；
を使って推定した。ここで、ｎＨ＜１.５の場合は常にｎ＝１の値を用い、ｎＨ≧１.５の場合はｎ＝２の値を用いた。サンプルは３回アッセイし、偏差は一般に±５％であった。Ｋｉ値は、６又はそれ以上の薬剤濃度を使って決定した。本発明の化合物は、試験Ａ又は試験Ｂのいずれかにおいて１,０００ｎＭ未満の結合親和性（Ｋｉ）を持ち、有用な治療活性を期待できる化合物であることが示された。
【０１７５】
本発明の化合物は、毒性がより低く、より有効であり、持続効果があり、広範囲な活性を持ち、より強力で、副作用が少なく、吸収性がよく又は他の有用な薬理学的特性を持つという利点を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
上記式中、Ｑは式II：
【化２】

の部分であり；
−Ａ−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹から選択されるか、又は、Ａｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合であり；
Ａｒ¹は式III又はIV：
【化３】

から選択され、ここで、Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹であり；
Ｒ¹は、各々独立に水素又はＲ³から選択され；
Ｄは、各々独立にＮ又はＣＲ²から選択され、但し、Ｄの２個より多くはＮではなく；
Ｒ²は、各々独立に水素、Ｒ³、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸、Ｑ又は結合から選択され、但し、Ｒ²の１個はＱであり、また１個はＡｒ¹からＡへ、若しくは−Ａ−が結合の場合は、Ａｒ²へ連結する結合であり；
Ｒ³は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及びＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸から選択される２個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ⁴は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＯＲ⁸から選択され；
Ｒ⁵は、各々独立に水素、Ｒ⁹又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択され、又はいずれかの−ＮＲ⁶Ｒ⁷において一緒になって（ＣＨ₂）_pＧ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＧはＯ、Ｓ、ＮＲ⁸又は結合であり；
Ｒ⁸は、水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及びＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ −ＯＲ¹²から選択される１個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に水素、Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から選択され、又はいずれかの−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹において一緒になって（ＣＨ₂）_pＪ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＪはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ¹²又は結合であり；
Ｒ¹²は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ａｒ²は、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、無置換の５又は６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環から選択され、又は０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、８、９又は１０員環の縮合芳香族環系又は縮合ヘテロ芳香族環系から選択され、又は０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、５又は６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環から選択され、又は０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子を含む、８、９又は１０員環の縮合芳香族環系又は縮合ヘテロ芳香族環系から選択され、ここで、該Ａｒ²部分は、それぞれ、Ｒ³、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸から選択された１個から３個の置換基を有してもよく；
ｎは、各々０、１又は２であり；
ｐは、各々２、３又は４であり；
ｑは、各々０、１又は２である。
【請求項２】
Ａｒ¹は、式III又はIV：
【化４】

から選択され；
Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹であり；
Ｒ¹は、各々独立に水素又はＲ³から選択され；
Ｄは、各々独立にＮ又はＣＲ²から選択され、但し、Ｄの２個はＮであり；
Ｒ²は、各々独立に水素、Ｒ³、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸、Ｑ又は結合から選択され、但し、Ｒ²の１個はＱであり、また１個はＡｒ¹からＡへの、若しくは−Ａ−が結合の場合は、Ａｒ²へ連結する結合であり；
Ｒ³は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基であり、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及び−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸から選択された２個以下の置換基で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_l−Ｃ₆アルキル基であり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された、及び−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＯＲ¹²から選択される１個以下の置換基で置換された、直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に水素であり；
Ｒ¹²は、無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され、又は５個以下のハロゲン原子で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
−Ａ−は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹から選択され、又はＡｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合であり；
Ａｒ²は、無置換の、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミジル；２−ピラジニル又は３−ピラジニル；２−フリル又は３−フリル；２−チオフェニル又は３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリル又は３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリル又は５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリル又は５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリル又は５−イミダゾリル；１−ナフチル又は２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル又は８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル又は８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル又は７−ベンゾフラニル；２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル又は７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル又は７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル又は７−ベンゾチアゾリルから選択され；又は、Ｒ³、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁸から選択される１〜３個の置換基で置換された上記のいずれかのＡｒ²部分から選択され；
ｎは、各々０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ²の１個はＱであり、また１個はＡｒ¹からＡへ連結する結合であり、その他は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ及び−Ａ−Ａｒ²がＡｒ¹上で互いに１,３−位の関係にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−Ａ−がＡｒ¹とＡｒ²を直接連結する結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ¹が式IIIの部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ¹がフラン環又はチオフェン環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ¹が式IIIの部分であり、そしてＢがＯ又はＳから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ¹が式IIIの部分であり、そしてＢがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ¹が式IIIの部分であり、そしてＤがＣＲ²であり、ここで、Ｒ²の１個はＱであり、または１個はＡｒ¹とＡを連結する結合であり、その他は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ³は、
メチル、エチル、
直鎖状、環状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、
エテニル、又は１−プロペニル、２−プロペニル若しくは３−プロペニル、
直鎖状、分枝鎖状又は環状のブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、
エチニル又はプロピニル、
クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＯＲ⁸
から選択され；
Ｒ⁴は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＯＲ⁸、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、メトキシエチル又はトリフルオロメトキシエチルから選択され；
Ｒ⁵は、各々独立に水素、Ｒ⁹又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に水素、Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択され、又はいずれかの−ＮＲ⁶Ｒ⁷において一緒になって（ＣＨ₂）_pＧ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、ＧはＯ、Ｓ、ＮＲ⁸又は結合であり；
Ｒ⁸は、水素又はＲ⁹から選択され；
Ｒ⁹は、
メチル、エチル、
直鎖状、環状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、
エテニル、又は１−プロペニル、２−プロペニル若しくは３−プロペニル、
直鎖状、分枝鎖状又は環状のブテニル、ペンテニル又ヘキセニル、
エチニル又はプロピニル
から選択され、ここで、該Ｒ⁹部分は、５個までのクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子を有してもよく、そして−ＣＮ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ ＯＲ¹²から選択される一つの置換基を有してもよく；
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々独立に水素、Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²から選択され、又はいずれかの−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹において一緒になって（ＣＨ₂）_pＪ（ＣＨ₂）_qであり、ここで、Ｊは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ¹²又は結合であり；
Ｒ¹²は、
メチル、エチル、
直鎖状、環状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、
エテニル、又は１−プロペニル、２−プロペニル若しくは３−プロペニル、
直鎖状、分枝鎖状又は環状のブテニル、ペンテニル又はヘキセニル、
エチニル又はプロピニル
であり、ここで、該Ｒ¹²部分は、５個までのクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子を有してもよく；
Ａｒ²は、無置換のフェニル；２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミジル；２−ピラジニル又は３−ピラジニル；２−フリル又は３−フリル；２−チオフェニル又は３−チオフェニル；１−ピロリル、２−ピロリル又は３−ピロリル；２−キナゾリル、４−キナゾリル又は５−キナゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリル又は５−オキサゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリル又は５−イミダゾリル；１−ナフチル又は２−ナフチル；２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル又は８−キノリル；１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル又は８−イソキノリル；２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル又は７−ベンゾフラニル；２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル又は７−インドリル；２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル又は７−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル又は７−ベンゾチアゾリルから選択され；又は、１,２若しくは３個のＲ³置換基で置換された上記のＡｒ²部分のいずれかから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−３’−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾジリン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルチオフェン−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−２−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−３−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−２−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−３−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−２−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−４−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−５−イル）チオフェン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（５−フェニルフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（フラン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（チアゾール−５−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（４−フェニルフラン−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（フラン−３−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−２−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−４−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（チアゾール−５−イル）フラン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルフラン−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−２−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チオフェン−３−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−２−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（フラン−３−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−２−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−４−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；又は、
（Ｒ）−３’−［２−（チアゾール−５−イル）フラン−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
から選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−[５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（ブチリルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［３−（２−プロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オ
ン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−６−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−７−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（キノリン−８−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン ；
（Ｒ）−３’−［５−（ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルチアゾール−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルチアゾール−５−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）−１,３,４−ジアジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）−１,３,４−ジアジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［４−（４−ピリジル）チアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）オキサゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−４−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（２−ピリジル）オキサゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（３−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［２−（４−ピリジル）チアゾール−５−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オ
ン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；及び、
（Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｒ）−３’−［５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン ；
（Ｒ）−３’−［５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３,４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−
オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ベンゾフラン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（２−アミノピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−｛５−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（５−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
（Ｒ）−３’−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’オキサゾリジン］−２’−オン；及び、
（Ｒ）−３’−｛５−［５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３,５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物の一つ又はそれ以上の原子が、該原子の放射性同位体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
放射性同位体がトリチウムである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体からの、請求項１５に記載の化合物の置換を測定することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、その活性を作動的、部分作動的又は拮抗的に調節する、新規な医薬化合物を発見する方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの病気又は状態を、治療または予防する方法。
【請求項１９】
ヒトの病気又は状態が神経系疾患、精神異常又は知能障害から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ヒトの病気又は状態がアルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患、不安症、統合失調症、躁病又は躁うつ病から選択され
る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、時差ぼけ、喫煙休止への誘導、ニコチン中毒、渇望、疼痛及び潰瘍性大腸炎を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物、その光学異性体又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ニコチン性アセチルコリン受容体を介する神経伝達の機能不全によって起こる、哺乳類の状態又は疾患を治療或いは予防する方法であって、上記の疾患又は状態の治療或いは予防に効果がある請求項２２に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾病又は状態を治療または予防する方法。
【請求項２５】
ヒトの疾病または状態が神経系疾患、精神異常又は知能障害から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ヒトの疾病または状態がアルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患、時差ぼけ、喫煙休止、ニコチン含有製品への暴露との接触によって生じることを含むニコチン中毒、渇望、疼痛及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
α７ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾病または状態、神経系疾患、精神異常、知能障害、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意力障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安症、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群又はコリン作動性シナプス欠損の神経変性疾患を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
時差ぼけ、疼痛又は潰瘍性大腸炎の予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
禁煙を容易にするための、又はニコチン含有製品への暴露によって生じることを含むニコチン中毒又は渇望を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表２００７−５１６２００（Ｐ２００７−５１６２００Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８３４３（Ｐ２００６−５１８３４３）
【出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２９０４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５４３５
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ　ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】