μオピオイド受容体拮抗薬としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−２−ヒドロキシベンズアミド化合物
本発明は、μオピオイド受容体で拮抗薬である、式（Ｉ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−２−ヒドロキシベンズアミド化合物、または医薬品として許容されるその塩を提供する：
（式中、Ｒ２、Ｒ７、およびｍは、本明細書で定義した通りである）。本発明は、そのような化合物を含む医薬品組成物と、μオピオイド受容体活性に関連した状態を治療するためにそのような化合物を使用する方法と、そのような化合物を調製するのに有用な方法および中間体も提供する。
（式中、Ｒ２、Ｒ７、およびｍは、本明細書で定義した通りである）。本発明は、そのような化合物を含む医薬品組成物と、μオピオイド受容体活性に関連した状態を治療するためにそのような化合物を使用する方法と、そのような化合物を調製するのに有用な方法および中間体も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μオピオイド受容体拮抗薬として有用な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物を対象とする。本発明は、そのような化合物を含む医薬品組成物と、μオピオイド受容体活性によって媒介された病状を治療または改善するためにそのような化合物を使用する方法と、そのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
現在、内因性オピオイドは、胃腸生理学において複雑な役割を演ずることが一般に理解されている。オピオイド受容体は、中枢神経系と胃腸管（ＧＩ）を含めた末梢領域との両方で、身体全体にわたって発現する。
【０００３】
モルヒネが原型的な例であるオピオイド受容体で、作動薬として機能する化合物は、中程度の痛みから激痛までを治療するための鎮痛療法の大黒柱である。残念ながらオピオイド鎮痛薬の使用は、ＧＩ管に対する悪影響をしばしば伴い、これをまとめてオピオイド誘発性腸機能障害（ＯＢＤ）と呼ぶ。ＯＢＤには、便秘、胃内容排出減少、腹痛および腹部不快感、膨満、吐き気、胃食道逆流などの症状が含まれる。中枢および末梢オピオイド受容体の両方は、オピオイド使用後の胃腸通過の減速に関与しているようである。しかし証拠は、ＧＩ管内の末梢オピオイド受容体が、主にＧＩ機能に対する悪影響に関与していることを示唆している。
【０００４】
オピオイドの副作用が主に末梢受容体によって媒介されるのに対し、鎮痛は中枢で始まるので、末梢選択的拮抗薬は、鎮痛の有益な中枢効果を妨げることなくまたは中枢神経系禁断症状を引き起こすことなく、望ましくないＧＩ関連副作用を潜在的に遮断することができる。
【０００５】
μ、δ、およびκで示される３種の主なオピオイド受容体サブタイプの中で、最も臨床的に使用されるオピオイド鎮痛薬は、鎮痛を行いＧＩ運動を変化させるためにμオピオイド受容体活性化を介して作用すると考えられる。したがって、末梢選択的μオピオイド拮抗薬は、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するのに有用であると予測される。好ましい薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのμオピオイド受容体との有意な結合と、ＧＩ動物モデルではｉｎ ｖｉｖｏで活性であることを実証することになる。
【０００６】
術後イレウス（ＰＯＩ）は、腹部またはその他の手術の後に生ずるＧＩ管の運動低下という障害である。ＰＯＩの症状は、ＯＢＤの場合に類似している。さらに、手術患者は手術中および手術後にオピオイド鎮痛薬でしばしば治療されるので、ＰＯＩの持続期間は、オピオイドの使用に関連したＧＩ運動の低下によって悪化し得る。したがって、ＯＢＤの治療に有用なμオピオイド拮抗薬は、ＰＯＩの治療でも有益であることが予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、μオピオイド受容体拮抗薬活性を保持する新規な化合物を提供する。
【０００８】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩を提供する：
【０００９】
【化１】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８は、１個または２個のハロで任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびベンジルから選択され；
ｍは１または２であり；
但し、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物および医薬品として許容される担体を含む、医薬品組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、μオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態、例えばオピオイド誘発性腸機能障害や術後イレウスなどの胃腸管の運動低下障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、リサーチツールとして、即ち生物学的な系またはサンプルを試験しまたはその他の化合物の活性を試験するツールとして、使用することもできる。したがって、その方法態様の別のものでは、本発明は、生物学的な系またはサンプルを試験するためのまたはμオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するためのリサーチツールとして、式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩もしくは溶媒和物を使用する方法であって、生物学的な系またはサンプルと本発明の化合物とを接触させるステップ、およびこの生物学的な系またはサンプルに対してこの化合物により引き起こされた影響を決定するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の異なる態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記述される合成プロセスおよび中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、医学療法に使用される、本明細書に記述される本発明の化合物、ならびに哺乳動物におけるμオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態、例えば胃腸管の運動低下障害を治療するための製剤または薬剤の製造での、本発明の化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンμオピオイド受容体拮抗薬、または医薬品として許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義するものとし、その他の値を除外しまたは本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００１６】
特定の態様では、Ｒ７が水素または−ＣＨ２−Ｒ１である。
【００１７】
別の特定の態様では、Ｒ７が水素である。
【００１８】
特定の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＣ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されている。
【００１９】
別の特定の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＣ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されている。
【００２０】
その他の特定の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＣ４〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルは、任意選択で１個または２個のフルオロで置換されている。この態様での代表的なＲ１基には、限定するものではないが１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、および２，４−ジフルオロフェニルなどが含まれる。さらに別の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、または４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
【００２１】
特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【００２２】
別の特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択される。
【００２３】
別の特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択される。
【００２４】
特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。さらに別の特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されまたは１個の−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１〜３アルキルである。この態様での代表的なＲ２基には、限定するものではないが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３が含まれる。さらに別の特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃで置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００２６】
さらに別の特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、フルオロおよびクロロから選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたフェニルである。
【００２７】
特定の態様では、Ｒａが水素またはＣ１〜３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒａが水素またはメチルである。さらに別の特定の態様では、Ｒａが水素である。
【００２８】
特定の態様では、ＲｂがＣ１〜３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒｂがメチルである。
【００２９】
特定の態様では、Ｒｃが水素、Ｃ１〜３アルキル、またはベンジルである。別の特定の態様では、Ｒｃが水素またはベンジルである。
【００３０】
特定の態様では、ｍが１または２である。別の特定の態様では、ｍが１である。
【００３１】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩を提供する：
【００３２】
【化２】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒａは水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
ｍは１または２である）。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を提供する：
【００３４】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびｍは、上記にて定義された値のいずれかをとる）。
【００３５】
本発明はさらに、本明細書の実施例１〜２６の化合物を提供する。
【００３６】
本明細書で使用される化学命名規則を、式１の化合物に関して例示し：
【００３７】
【化４】
これは３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２−エトキシブチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドである。あるいは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、フランクフルト、ドイツ）で実行されるようなＩＵＰＡＣ規則を使用して、化合物を、３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−（２−エチルブチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドと示す。したがって、本明細書で使用される名称はＩＵＰＡＣ表記に対応しており、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基に対する置換フェニル基のｅｎｄｏ配向が明示される。本発明の化合物の全ては、ｅｎｄｏ配向にある。便宜上、本明細書で使用される「８−アザビシクロオクタン」という用語は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを意味する。
【００３８】
ビシクロ基に関するｅｎｄｏ立体配置の他に、本発明の化合物は、置換基Ｒ１およびＲ３にキラル中心を含有してもよい。したがって本発明は、他に指示しない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、およびそのような異性体の立体異性体高富化混合物を含む。８−アザビシクロオクタン基に対する配向と置換基Ｒ１および／またはＲ３でのキラリティーとの両方も含めて、化合物の立体配座が指定された場合、当業者なら、全体として組成物のあらゆる有用性がその他の異性体の存在によって排除されないことを条件として、他に指示しない限り、少量のそのようなその他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得ることが理解されよう。
【００３９】
（定義）
本発明の化合物、組成物、および方法に関して記述する場合、以下の用語は、他に指示しない限り以下の意味を有する。
【００４０】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状またはこれらの組合せであってもよい１価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルキル基は、典型的には１から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、および２−プロピルペンチルなどが含まれる。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式であってもよい１価の飽和または部分飽和炭素環式基を意味する。他に指示しない限り、そのようなシクロアルキル基は、典型的には３から１２個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル（ｃ−プロピル）、シクロブチル（ｃ−ブチル）、シクロペンチル（ｃ−ペンチル）、シクロヘキシル（ｃ−ヘキシル）、シクロヘプチル（ｃ−ヘプチル）、シクロオクチル（ｃ−オクチル）、アダマンチル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００４２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４３】
「化合物」という用語は、合成によって調製されまたはｉｎ ｖｉｖｏ代謝などの任意のその他の方法で調製された化合物を意味する。
【００４４】
「治療有効量」という用語は、治療の必要がある患者に投与したときに、治療を行うのに十分な量を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「治療」という用語は：
（ａ）疾患、障害、または病状が生じるのを予防する、即ち患者の予防的治療；
（ｂ）疾患、障害、または病状を改善する、即ちその他の治療薬の効果を打ち消すことも含めた、患者の疾患、障害、または病状の排除またはそれらの退行を引き起こすこと；
（ｃ）疾患、障害、または病状を抑制する、即ち患者の疾患、障害、または病状の発症を遅くしまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害、または病状の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患、障害、または病状の治療を意味する。
【００４６】
「医薬品として許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与にふさわしい酸または塩基から調製された塩を意味する。そのような塩は、医薬品として許容される無機または有機酸から、および医薬品として許容される塩基から得ることができる。典型的には、本発明の化合物の医薬品として許容される塩は、酸から調製される。
【００４７】
医薬品として許容される酸から得られる塩には、限定するものではないが酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホイック酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが含まれる。
【００４８】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、限定するものではないがホルミル；アシル基、例えばアセチルおよびトリ−フルオロアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルイジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル基；および同様のものが含まれる。
【００４９】
（概略的な合成手順）
本発明の化合物は、以下の概略的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。本発明の特定の態様が以下のスキームに例示されるが、当業者なら、本発明の全ての態様は、本明細書に記述される方法を使用して、または当業者に知られているその他の方法、試薬、および出発材料を使用することによって、調製できることが理解されよう。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他に指示しない限りその他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変えてよいが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【００５０】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する必要があると考えられる。特定の官能基に対する適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適した条件の選択は、当技術分野で周知である。例えば、数多くの保護基とそれらの導入および除去は、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、Wiley、NewYork、１９９９年およびそこに引用されている参考文献に、記載されている。
【００５１】
合成の一方法では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８と定義される式（Ｉｄ）の本発明の化合物は、スキームＡに例示されるように調製される（以下のスキームに示される置換基および変数は、他に指示しない限り、上記にて提供された定義を有する）。
【００５２】
スキームＡ
【００５３】
【化５】
スキームＡにおいて、Ｒ９はＲ３もしくはＲ８を表し、Ｒ９ａはＲ３、Ｒ３の保護形態、もしくはＲ８を表し、Ｌはクロロなどの脱離基を表し、またはＲ９ａＣ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸もしくはカルボン酸塩を表す。例えば、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨである化合物を調製するために、有用な試薬は塩化アセトキシアセチルであり、Ｒ９ａが−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３でありＬがクロロであるものである。Ｒ９ａがＲ３の保護形態である場合、反応は、図示されていない脱保護ステップも含む。
【００５４】
スキームＡの反応に最適な反応条件は、当業者に周知のように、試薬Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化学的性質に応じて変えてもよい。例えば、Ｌがクロロなどのハロ脱離基である場合、反応は、典型的には中間体（ＩＩ）と約１から約２当量の間の式Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物とを、ジクロロメタンなどの不活性希釈液中で接触させることによって実施される。任意選択で反応は、塩基、例えば約２から約６当量の間のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される。適切な不活性希釈液には、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン、およびジメチルアセトアミドなども含まれる。反応は、典型的には約−５０℃から約３０℃の範囲の温度で、約１５分から約１６時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００５５】
試薬Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌがカルボン酸またはカルボン酸塩の場合、反応は、典型的には、中間体（ＩＩ）と約１から約５当量の間の酸Ｒ９ａＣ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸塩、例えばＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＬｉとを、不活性希釈液中で、任意選択で共に上述のような過剰な塩基の存在下で、およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）やＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの約１から約６当量の間の活性化剤の存在下で接触させることによって実施される。反応は、典型的には約２５℃から約１００℃の範囲の温度で約２時間から約１６時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００５６】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ６である本発明の化合物は、Ｒ９ａＣ（Ｏ）-Ｌの代わりにそれぞれ試薬Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−Ｌ’、およびＲ６-Ｓ（Ｏ）２−Ｌ’（Ｌ’は、ハロ脱離基を表す）を使用した同様のプロセスによって調製してもよい。
【００５７】
式（ＩＩ）の中間体を調製するための概略的手順を、スキームＢに例示する
スキームＢ
【００５８】
【化６】
（式中、Ｐ１はアミノ保護基を表す）。スキームＢで、中間体（ＩＶ）は、アルデヒド（ＩＩＩ）との反応によって還元的にＮ−アルキル化され、その結果、保護中間体（Ｖ）が得られる。反応は、典型的には、中間体（Ｖ）と約１から約２当量の間の式（ＩＩＩ）のアルデヒドとを、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈液中で、約０．９から約２当量の間の還元剤の存在下で接触させることによって実施される。反応は、典型的には約０℃から周囲温度の範囲の温度で約半時間から約３時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。典型的な還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。生成物（Ｖ）は、従来の手段によって単離される。（Ｖ）の脱保護は、標準的な手順を使用する。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃの場合、（Ｖ）は、典型的にはトリフルオロ酢酸などの酸で処理され、その結果、中間体（ＩＩ）が得られる。保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合、（Ｖ）は、例えば水酸化パラジウム担持炭素触媒による触媒水素化によって脱保護される。
【００５９】
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１である式（ＩＩＩ’）の中間体を調製するための例示的なプロセスを、スキームＣに例示する：
スキームＣ
【００６０】
【化７】
（式中、全ての変数は、上記にて定義された値をとる）。最初に、アミノ保護基を従来の手順によって中間体（ＩＶ）に添加して、中間体（ＶＩＩ）を形成し、これを例えば三酸化硫黄ピルジウム錯体の存在下で酸化することにより、式（ＩＩＩ’）の中間体が得られる。
【００６１】
８−アザビシクロオクチル−２−ヒドロキシベンズアミド中間体（ＩＶ）は、以下のスキームＤのステップ（ｃ）で示される、二環式ビニルボロネート（ＸＩＩ）とベンジルオキシ−ブロモ−ベンズアミド（Ｘ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製してもよい。
【００６２】
スキームＤ
【００６３】
【化８】
ベンズアミド中間体（Ｘ）は、ステップ（ａ）で示される経路によって３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（ＶＩＩＩ）から調製してもよく、その場合、（ＶＩＩＩ）は、まずベンジルアルコールとの反応によって中間体（ＩＸ）（Ｂｎは保護基ベンジルを示す）に変換される。次いでニトリル（ＩＸ）を加水分解して、対応するアミドにすることにより、中間体（Ｘ）が得られる。加水分解反応は、（ＩＸ）と過剰な水とを、一般にパーキン触媒と呼ばれる白金ジアルキルホスホナイト触媒の存在下で接触させることによって行ってもよい。反応は、典型的には還元温度で約２から約２０時間、または反応が実質的に終了するまで行われる。
【００６４】
二環式ビニルボロネート（ＸＩＩ）は、ステップ（ｂ）に示されるように、保護ビシクロオクテン中間体（ＸＩ）（Ｐ１は、アミノ保護基を表し、典型的にはＢｏｃまたはベンジルであり、−ＯＴｆは、スルホン酸トリフルオロメタン（一般に、トリフレート）を表す）とビス（ピナコレート）ジボロンとの反応によって調製してもよい。反応は、典型的には（ＸＩＩ）と約１から約１．２当量の間のビス（ピナコレート）ジボロンとを、触媒量のパラジウム触媒およびホスフィンリガンド、例えば［１，１’−ビス（ジデニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下で接触させることによって、実施される。反応は、典型的には約４０から約８０℃の間の温度で約４から約２０時間の間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００６５】
ステップ（ｂ）で使用される保護ビシクロオクテン中間体（ＸＩ）（Ｐ１はベンジルである）は、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【００６６】
【化９】
から、オクタノンと約１から約１．５当量の間のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および約１から約１．５当量の間のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基とを接触させることによって、都合良く調製される。反応は、典型的には約−２０から約−１０℃の温度で約半時間から約２時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００６７】
Ｐ１がＢｏｃである中間体（ＸＩ）を調製するには、まず、ベンジル保護オクタノンを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（一般にＢｏｃ２Ｏ）との反応によってＢｏｃ保護形態に変換し、触媒水素化を行う。次いでＢｏｃ保護オクタノンを、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および上述の塩基と反応させる。Ｂｏｃ中間体の反応は、典型的には約−７０℃未満の温度で約２から約５時間の間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００６８】
最後に、二環式ビニルボロネート（ＸＩＩ）およびベンズアミド中間体（Ｘ）を結合して、保護中間体（ＸＩＩＩ）が得られ、これを１つまたは複数のステップで還元し脱保護することにより、８−アザビシクロオクチル−２−ヒドロキシベンズアミド中間体（ＩＶ）が得られる。反応は、典型的には（ＸＩＩ）と約１当量の中間体（Ｘ）とを、パラジウム触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の存在下で接触させることによって、実施される。反応は、典型的には還流温度で約４から約２０時間の間、または反応が実質的に終了するまで実施される。Ｐ１がＢｏｃである場合、典型的には、Ｂｏｃ保護基はトリフルオロ酢酸による従来の処理によって最初に除去され、次いでビシクロオクテンが同時にパラジウム触媒水素化によって還元され脱保護される。ベンジル保護基がＰ１に使用される場合、両方のベンジル基の二重結合の還元および除去は、単一の水素化ステップで実現することができる。
【００６９】
Ｂｏｃ保護中間体（ＸＩＩ’）を使用する、中間体（ＩＶ）を調製するための代替プロセスを、スキームＥに例示する：
スキームＥ
【００７０】
【化１０】
（Ｓｕｚｕｋｉカップリングとニトリルからアミドへの変換の順序は、逆にされる）。スキームＥに示されるように、また以下の実施例に記述されるように、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル中間体（ＩＸ）は、二環式ボロネート（ＸＩＩ’）に結合されて、ニトリル中間体（ＸＩＶ）を形成する。後続のステップでは、Ｂｏｃ基がニトリル中間体から脱保護され、シアノ基は加水分解され、最後に二重結合が還元され、ベンジル保護基が除去されて、２−ヒドロキシベンズアミド（ＩＶ）を形成する。
【００７１】
中間体（ＩＶ）を調製するためのさらに別の代替プロセスを、スキームＦに例示する。
【００７２】
スキームＦ
【００７３】
【化１１】
まず、ベンジル保護ビシクロオクテン中間体（ＸＩ’）を、２−ブトキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル、中間体（ＩＸ）のブトキシ類似体と反応させて、ニトリル中間体（ＸＶ）を形成する。反応は、典型的には、中間体（ＸＩ’）と約１から約１．５当量の間の２−ブトキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリルとを、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中で、約１から約１．５当量の間の塩化イソプロピルマグネシウムおよび遷移金属触媒の存在下で接触させることによって、実施される。反応は、典型的には還流温度で約半時間から約３時間、または反応が実質的に終了するまで行われる。中間体（ＸＶ）を酸性溶液中で還流して、同時にシアノ基をアミドに加水分解し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシ保護基を除去することにより、中間体（ＸＶＩ）が得られる。最後に（ＸＶＩ）は、同時にビシクロオクテンを還元しベンジルアミノ保護基を除去するパラジウム触媒の存在下で、約１０から約１５当量の間のギ酸アンモニウムと反応させることにより、単一ステップでベンズアミド生成物（ＩＶ）に変換される。
【００７４】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件およびその他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例に記述する。
【００７５】
したがって、ある方法態様において、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を提供するために、式（ＩＩ）の化合物と式Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物とを反応させるステップと、保護基を任意選択で除去するステップとを含む、式（Ｉｄ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を調製するためのプロセスを提供する。
【００７６】
追加の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物であって、変数Ｒ７およびｍが、上記にて開示された本発明の態様で記述される値のいずれかをとるものを提供する。
【００７７】
（医薬品組成物）
本発明の８−アザビシクロオクタン−２−ヒドロキシベンズアミド化合物は、典型的には医薬品組成物または製剤の形で患者に投与される。そのような医薬品組成物は、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所（経皮を含む）、および非経口投与形態を含むがこれらに限定するものではない、任意の許容される投与経路によって患者に投与してもよい。
【００７８】
したがって、その組成物態様の１つにおいて、本発明は、医薬品として許容される担体または賦形剤と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩とを含む、医薬品組成物を対象とする。任意選択で、そのような医薬品組成物は、望みに応じてその他の治療薬および／または製剤を含有してもよい。組成物について論じるとき、「本発明の化合物」は、本明細書において「活性剤」と呼んでもよい。本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）に具体化された種を含むものとする。「本発明の化合物」には、さらに、他に指示しない限り医薬品として許容される化合物の塩および溶媒和物が含まれる。
【００７９】
本発明の医薬品組成物は、典型的には治療有効量の本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩を含有する。典型的には、そのような医薬品組成物は、活性剤を約０．１から約９５重量％、好ましくは約５から約７０重量％、より好ましくは活性剤を約１０から約６０重量％含有することになる。
【００８０】
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の医薬品組成物中に使用してもよい。特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せに何を選択するかは、特定の患者または医学的状態のタイプまたは病状を治療するのに使用される投与形態に依存することになる。これに関し、特定の投与形態に適した医薬品組成物の調製は、製薬分野の当業者の十分範囲内にある。したがって、本発明の医薬品組成物で使用される担体または賦形剤は、市販されている。他の例示として、従来の配合技法が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第２０版、LippincottWilliams & White、Baltimore、Maryland（２０００年）; およびH.C. Anselら、PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems、第７版、Lippincott Williams & White、Baltimore、Maryland（１９９９年）に記載されている。
【００８１】
医薬品として許容される担体として働くことができる材料の代表的な例には、限定するものではないが下記の材料：ラクトース、グルコース、およびスクロールなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；微結晶性セルロースなどのセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースやエチルセルロース、セルロースアセテートなどのその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐薬蝋などの賦形剤；ピーナツ油や綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリンやソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬品組成物中に用いられるその他の無毒の適合性ある物質が含まれる。
【００８２】
医薬品組成物は、典型的には、活性剤と、医薬品として許容される担体および１種または複数の任意選択の成分とを、完全にかつ密に混合しまたはブレンドすることによって調製される。次いで得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル、および丸薬などに成形しまたは充填する。
【００８３】
本発明の医薬品組成物は、好ましくは単位剤形に包装される。「単位剤形」という用語は、患者に投薬するのに適切な、物理的に切り離された単位を指し、即ち単独でまたは１種もしくは複数の追加の単位と組み合わせて所望の治療効果を発揮するよう計算された、所定量の活性剤を含有する単位を指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル、錠剤、および丸薬などであってもよく、または非経口投与に適した単位パッケージであってもよい。
【００８４】
一実施形態では、本発明の医薬品組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した医薬品組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒の形；または水性または非水性液を用いた溶液もしくは懸濁液；または水中油もしくは油中水液体エマルジョン；またはエリキシルもしくはシロップなどの形をとってもよい。
【００８５】
固体剤形（即ち、カプセル、錠剤、および丸薬などとして）での経口投与を目的とする場合、本発明の医薬品組成物は、典型的には、活性剤と、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの１種または複数の医薬品として許容される担体とを含むことになる。任意選択でまたは追加として、そのような固体剤形は：デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物などの潤滑剤；着色剤；および緩衝剤を含んでもよい。
【００８６】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香料もしくは芳香剤、保存剤、および酸化防止剤を、本発明の医薬品組成物中に存在させることもできる。医薬品として許容される酸化防止剤の例には：アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤が含まれる。錠剤、カプセル、および丸薬などのコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど、腸溶コーティングに使用されるものが含まれる。
【００８７】
本発明の医薬品組成物は、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で；またはその他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／または微小球を使用して、活性剤の遅延または制御放出が得られるように配合してもよい。さらに、本発明の医薬品組成物は、不透明剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分のみを、または優先的に胃腸管のある部分で、任意選択で遅延的な手法で放出するように配合してもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。活性成分は、１種または複数の上述の賦形剤と共に適切な場合にはマイクロカプセル化された形をとることもできる。
【００８８】
経口投与に適した液体剤形には、例示として、医薬品として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形は、典型的には、活性剤と、例えば水やその他の溶媒などの不活性希釈液と、可溶化剤と、乳化剤、例えばエチルアルコールやイソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物とを含む。懸濁液は、活性成分の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなど、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有する。
【００８９】
本発明の化合物は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内注射により）投与することもできる。非経口的投与では、活性剤を、典型的には、例として滅菌水溶液、生理食塩液、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどの低分子量アルコール、植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルを含めた非経口投与に適したビヒクルと混合する。非経口製剤は、１種または複数の酸化防止剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝材、または分散剤を含有してもよい。これらの製剤は、滅菌注射媒体、滅菌剤、濾過、放射線、または熱の使用によって、滅菌してもよい。
【００９０】
あるいは、本発明の医薬品組成物は、吸入による投与のために配合される。吸入による投与に適した医薬品組成物は、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形をとることになる。そのような組成物は、一般に、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、または同様の送達デバイスなど、周知の送達デバイスを使用して投与される。
【００９１】
加圧容器を使用した吸入によって投与する場合、本発明の医薬品組成物は、典型的には活性成分および適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体などを含むことになる。さらに医薬品組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器で使用するのに適した粉末を含む、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）の形をとってもよい。適切な粉末ベースには、例として、ラクトースまたはデンブンが含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、知られている経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与することもできる。例えば活性剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどの透過促進剤と混合することができ、パッチまたは同様の送達システムに組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤を含めた追加の賦形剤は、必要に応じて、そのような経皮組成物で使用してもよい。
【００９３】
必要なら、本発明の化合物を、１種または複数のその他の治療薬と組み合せて投与してもよい。この実施形態では、本発明の化合物は、その他の治療薬と物理的に混合して両方の薬剤を含有する組成物を形成し；または、各薬剤を別々の異なる組成物に存在させ、それを同時にまたは順次患者に投与する。
【００９４】
例えば、式Ｉの化合物を、従来の手順および装置を使用して第２の治療薬と組み合わせ、それによって、式Ｉの化合物および第２の治療薬を含む組成物を形成することができる。さらに、治療薬は、医薬品として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物、第２の治療薬、および医薬品として許容される担体を含む医薬品組成物を形成してもよい。この実施形態では、組成物の成分を典型的には混合またはブレンドして、物理的な混合物を生成する。次いで物理的混合物を、本明細書に記述される経路のいずれかを使用して、治療有効量で投与する。あるいは治療薬は、患者に投与する前は別々に異なるままであってもよい。この実施形態では、薬剤は、投与前は一緒に物理的に混合せず、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与する。そのような組成物は、別々に包装することができ、またはキットとして一緒に包装してもよい。キット内の２種の治療薬は、同じ投与経路によってまたは異なる投与経路によって投与してもよい。
【００９５】
本発明の化合物に適合する任意の治療薬は、第２の治療薬として使用してもよい。特に、μオピオイド受容体拮抗薬以外のメカニズムを介して働く運動促進薬を、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。例えば、５−ＨＴ４受容体作動薬、例えばテガセロッド、レンザプリド、モサプリド、プルカロプリド、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、および４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと、医薬品として許容されるその塩を、第２の治療薬として使用してもよい。
【００９６】
追加の有用な運動促進薬、および胃腸障害のためのその他の薬剤には、限定するものではないが５−ＨＴ３受容体作動薬（例えば、プモセトラグ）、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬（例えば、ＡＧＩ ００１）、α−２−δリガンド（例えば、ＰＤ−２１７０１４）、塩化物チャネル開口薬（例えば、ルビプロストン）、ドーパミン拮抗薬（例えば、イトプリド、メタクロプラミド、ドムペリドン）、ＧＡＢＡ−Ｂ作動薬（例えば、バクロフェン、ＡＧＩ ００６）、κオピオイド作動薬（例えば、アシマドリン）、ムスカリンＭ１およびＭ２拮抗薬（例えば、アコチアミド）、モチリン作動薬（例えば、ミテムシナル）、グアニル酸シクラーゼ活性剤（例えば、ＭＤ−１１００）、およびグレリン作動薬（例えば、Ｔｚｐ １０１、ＲＣ １１３９）が含まれる。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、オピオイド治療薬と組み合わせることができる。そのようなオピオイド薬には、限定するものではないがモルヒネ、ペチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコンチン、オキシコドン、ヒドロコドン、スフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、メタドン、およびヘロインが含まれる。
【００９８】
そのような治療薬の、数多くの追加の例は、当技術分野で知られており、任意のそのような知られている治療薬を、本発明の化合物と組み合せて用いてもよい。（１種または複数の）二次的な薬剤を含む場合には、治療有効量で、即ち本発明の化合物と同時投与したときに治療上有益な効果を発揮する任意の量で、存在する。本発明の化合物と組み合せて投与される、その他の治療薬の適切な用量は、典型的には約０．０５μｇ／日から約１００ｍｇ／日の範囲内である。
【００９９】
したがって、本発明の医薬品組成物は、任意選択で上述の第２の治療薬を含む。
【０１００】
以下の例は、本発明の代表的な医薬品組成物を示す：
製剤例Ａ：経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（２００ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、完全にブレンドする。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物２６０ｍｇ）。
【０１０１】
製剤例Ｂ：経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（２０ｍｇ）、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を、完全にブレンドし、次いでＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物２００ｍｇ）。
【０１０２】
製剤例Ｃ：経口投与用ゼラチンカプセル
本発明の化合物（１０ｍｇ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）、およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）を、完全にブレンドし、次いでゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物３１０ｍｇ）。
【０１０３】
製剤例Ｄ：経口投与用錠剤
本発明の化合物（５ｍｇ）、デンプン（５０ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液（水中に１０重量％、４ｍｇ）を、得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成された顆粒を５０〜５０ＥＣで乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで事前にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）を顆粒に添加する。混合後、混合物を錠剤機で圧縮することにより、１００ｍｇの重量の錠剤が得られる。
【０１０４】
製剤例Ｅ：経口投与用錠剤
本発明の化合物（２５ｍｇ）、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、フュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、錠剤を形成する（錠剤当たり組成物４４０ｍｇ）。
【０１０５】
製剤例Ｆ：経口投与用の、１本の溝が付いた錠剤
本発明の化合物（１５ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、１本の溝が付いた錠剤を形成する（錠剤当たり組成物２１５ｍｇ）。
【０１０６】
製剤例Ｇ：経口投与用懸濁液
以下の成分を完全に混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり活性成分１００ｍｇを含有する経口投与用懸濁液を形成する：
【０１０７】
【数１】
製剤例Ｈ：乾燥粉末組成物
微粉化した本発明の化合物（１ｍｇ）をラクトース（２５ｍｇ）とブレンドし、次いでゼラチン吸入カートリッジ内に充填する。カートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して投与する。
【０１０８】
製剤例Ｊ：注射用製剤
本発明の化合物（０．１ｇ）を０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝溶液（１５ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸水溶液または１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ６に調節する。次いで滅菌生理食塩液をクエン酸緩衝液に溶かしたものを添加して、全体積を２０ｍＬにする。
【０１０９】
特定の投与形態に適した任意の形（即ち、遊離塩基、医薬用塩、または溶媒和物）の本発明の化合物を、上記にて論じた医薬品組成物に使用できることが理解されよう。
【０１１０】
（有用性）
本発明の８−アザビシクロオクタン化合物は、μオピオイド受容体で拮抗薬であり、したがって、μオピオイド受容体によって媒介されたまたはμオピオイド受容体活性に関連した病状、即ちμオピオイド受容体拮抗薬による治療によって改善される病状を、治療するのに有用であることが予測される。特に本発明の化合物は、オピオイド鎮痛薬の使用に関連した悪影響、即ち、まとめてオピオイド誘発性腸機能障害と呼ばれる便秘、胃内容排出低下、腹痛、膨満、吐き気、および胃食道逆流などの症状を治療するのに、有用であることが予測される。本発明のμオピオイド受容体拮抗薬は、術後イレウス、腹部またはその他の手術後に生じる胃腸管の運動低下障害を治療するのに、有用であることも予測される。さらに、μオピオイド受容体拮抗薬化合物は、オピオイド誘発性の吐き気および嘔吐を後退させるのに使用できることが示唆されてきた。さらに、いくらかの中枢浸透を示すこれらのμオピオイド受容体拮抗薬は、麻薬、アルコール、もしくはギャンブルに対する依存性もしくは中毒を治療するのに、または肥満を予防し、治療し、かつ／または改善するのに有用と考えられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、動物モデルで胃腸（ＧＩ）管の運動性を増大させるので、この化合物は、ヒトを含めた哺乳動物での運動低下によって引き起こされたＧＩ管の障害を、治療するのに有用であることが予測される。そのようなＧＩ運動障害には、例示として、慢性の便秘、便秘型過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性胃不全麻痺、および機能性消化不良が含まれる。
【０１１２】
したがって一態様では、本発明は、医薬品として許容される担体および本発明の化合物を含む治療有効量の医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の胃腸管の運動性を増大させる方法を提供する。
【０１１３】
ＧＩ管の運動低下障害、またはμオピオイド受容体によって媒介されたその他の状態を治療するのに使用する場合、本発明の化合物は、典型的には毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与されることになるが、その他の投与形態を使用してもよい。例えば、特に術後イレウスの治療に使用される場合、本発明の化合物は非経口的に投与してもよい。用量当たり投与される活性剤の量、または１日当たり投与される総量は、典型的には、治療がなされる状態、選択される投与経路、投与された実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、および患者の症状の重症度を含めた関連ある状況に照らして、医師によって決定されることになる。
【０１１４】
ＧＩ管の障害もしくは運動低下、またはμオピオイド受容体によって媒介されたその他の障害を治療するのに適した用量は、活性剤が約０．０００７から約２０ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶことになり、約０．０００７から約１．４ｍｇ／ｋｇ／日が含まれる。平均７０ｋｇのヒトでは、活性剤が１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに達することになる。
【０１１５】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するのに使用される。オピオイド誘発性腸機能障害を治療するのに使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または１日当たり複数回の服用で経口投与されることになる。好ましくは、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するための用量は、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに及ぶことになる。
【０１１６】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、術後イレウスを治療するのに使用される。術後イレウスの治療に使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または１日当たり複数回の服用で経口的にまたは静脈内から投与されることになる。好ましくは、術後イレウスを治療するための用量は、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに及ぶことになる。
【０１１７】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、μオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態を有する哺乳動物を治療する方法も提供する。
【０１１８】
上述のように、本発明の化合物は、μオピオイド受容体拮抗薬である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物のμオピオイド受容体に拮抗する方法を提供する。
【０１１９】
本発明のμオピオイド受容体拮抗薬は、任意選択で、１種または複数の別の治療薬と組み合せて、特に非μオピオイドメカニズムを介して作用する運動促進剤と組み合せて投与される。したがって別の態様では、本発明の方法および組成物は、さらに、治療有効量の別の運動促進剤を含む。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物は、μオピオイド受容体を有する生物学的な系もしくはサンプルを調査もしくは試験するための、またはμオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するための、リサーチツールとしても有用である。μオピオイド受容体を有する任意の適切な生物学的な系またはサンプルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで実施され得るような試験に用いてもよい。そのような試験に適した代表的な生物学的な系またはサンプルには、限定するものではないが細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、および哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが含まれる。μオピオイド受容体を含む生物学的な系またはサンプルと本発明の化合物とを接触させる効果は、放射性リガンド結合アッセイおよび本明細書に記述される機能アッセイまたは当技術分野で知られているその他の機能アッセイなど、従来の手順および装置を使用して決定される。そのような機能アッセイには、限定するものではないが細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼの活性のリガンド媒介性変化、ＧＴＰ類似体からＧＤＰ類似体への受容体触媒交換を介した、単離された膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート）やＧＴＰ−Ｅｕなどのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）類似体の組込みのリガンド媒介性変化、および遊離細胞内カルシウムイオンのリガンド媒介性変化が含まれる。そのような試験のための、本発明の化合物の適切な濃度は、典型的には約１ナノモルから約５００ナノモルに及ぶ。
【０１２１】
本発明の化合物を、μオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するためのリサーチツールとして使用する場合、試験化合物または試験化合物の群に関する結合または機能データを、本発明の化合物に関するμオピオイド受容体の結合または機能データと比較して、存在する場合には優れた結合または機能活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、個別の実施形態として、問題の試験化合物が特定されるように比較データの作成（適切なアッセイを使用する）および試験データの分析の両方を含む。
【０１２２】
その他の性質の中で、本発明の化合物は、μオピオイド受容体に対して強力な結合を示し、μ受容体機能アッセイでは作動性を殆どまたは完全に示さないことがわかった。したがって本発明の化合物は、強力なμオピオイド受容体拮抗薬である。さらに本発明の化合物は、動物モデルにおいて、中枢神経系活性に比べて主に末梢活性があることが実証された。したがってこれらの化合物は、鎮痛の有益な中枢効果を妨げることなく、ＧＩ運動のオピオイド誘発性の低下を覆すと予測することができる。これらの性質、ならびに本発明の化合物の有用性は、当業者に周知の様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して実証することができる。代表的なアッセイについて、以下の実施例でさらに詳細に記述する。
【実施例】
【０１２３】
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものではないと解釈すべきである。以下の実施例において、以下の略語は、他に指示しない限り以下の意味を有する。以下に定義されていない略語は、一般に許容されるその意味を有する。
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ ＝ ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
試薬（第２級アミンを含む）および溶媒を供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。反応は、他に指示しない限り、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高性能液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分光法によってモニタし、その詳細を以下に示し、反応の特定の実施例で別々に示した。反応混合物は、各反応で具体的に記述したように後処理し；一般にその混合物は、抽出およびその他の精製方法、例えば温度および溶媒依存性の結晶化および沈殿などによって精製した。さらに、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって通常通り精製した：全体的なプロトコルを以下に示す。反応生成物の特徴付けを、質量および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって通常通り実施した。ＮＭＲ測定の場合、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｇｅｍｉｎｉ ２０００機器（４００ＭＨｚ）で、標準的な観察条件下で獲得した。化合物の質量分光同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ １５０ ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ ＬＣ／ＭＳＤ機器を用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により行った。
【０１２４】
（調製１）
２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゾニトリル
０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ、８００ミリモル）に懸濁した水素化ナトリウム（１．４４ｇ、６０．０ミリモル）を含有するフラスコに、ベンジルアルコール（６．２１ｍＬ、６０．０ミリモル）を５分間にわたり添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物を室温に温め、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３；５０ｍＬ）で懸濁した。得られた懸濁液を１時間激しく撹拌し、乾燥した。母液を濃縮し結晶化した。結晶を合わせ、真空乾燥することにより、標題の化合物（１０．３ｇ）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.04 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.20 (s,1H).
（調製２）
２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアミド
調製１の生成物（１０．３ｇ、０．０３５７モル）を、エタノール（２０ｍＬ、０．４モル）、水（３．２ｍＬ、０．１８モル）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．０５モル）に溶解した。ヒドリド（ジメチルホスホニオス酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．００００７モル）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。この高温溶液に、水（約２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に冷却した。得られた結晶を濾過し、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、固体（９．１ｇ）が得られた。最初の濾液を約３０ｍＬまで蒸発させ、０℃で２時間冷却した。得られた結晶を濾過し、乾燥することによって、追加の生成物（１．６５ｇ）が得られた。1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 7.79 (br, 1H) 7.71 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.52-7.46 (m,3H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.96 (s,1H).
（調製３）
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ、７０．０ミリモル）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液を、−７８℃に冷却し、１．０ＭのナトリウムヘキサメチルジシラザンをＴＨＦ（８４ｍＬ）に溶かした溶液を、５分間にわたって滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（２５．０ｇ、７０．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を室温に温め、１．０Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒約７５ｍＬを蒸発させた。得られた溶液を酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ：１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨで抽出し洗浄した（２×２００ｍＬ）。有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（１８．２ｇ）が暗色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
（調製４）
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製３の生成物（７．６５ｇ、０．０２１４モル）を、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ、０．９６モル）に溶解した。反応混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．７１ｇ、０．０２２５モル）、および酢酸カリウム（６．３０ｇ、０．０６４２モル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．５ｇ、０．８ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．５ｇ、０．６ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中（５〜１０％）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した結果、標題の化合物（４．２ｇ）が油として得られた。
【０１２６】
（調製５）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミド（Ａ）および３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｂ）
フラスコに、２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアミド（１．６０ｇ、５．２３ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ、５．２３ミリモル）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０．４ｍＬ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、一晩加熱還流し、室温に冷却した。次いで反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物の混合物がそれらのＴＦＡ塩として得られた。(A): (m/z): [M+H]+ C21H22N2O2の計算値,335.17; 実測値 336.0; (B): (m/z): [M+H]+ C14H16N2O2の計算値,245.12; 実測値 245.6.
ｂ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気中のフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、０．０４０ｇ）を添加した。先のステップの生成物、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．４００ｇ、０．８９２ミリモル）および３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．２２０ｇ、０．６１４ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かしたものを添加し、反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（０．３４６ｇ）。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2の計算値,247.14; 実測値 247.2.
（調製６）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．３−（２−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに、２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゾニトリル（１．２９ｇ、４．４７ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．４７ミリモル）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．９５ｍＬ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、一晩加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中（０〜５０％）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、部分的に精製された生成物（１．２ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C26H28N2O3の計算値416.21; (-tert-ブチル 361.2); 実測値 361; (-Boc 317.2); 実測値 317.
ｂ．３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミド
先のステップの生成物（１．２０ｇ、０．００２８７モル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたものに、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、エタノールで希釈し（２×２０ｍＬ）、濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、その後、ヒドリド（ジメチルホスホニオス酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（０．５２０ｇ）。(m/z): [M+H]+ C21H22N2O2の計算値,335.17; 実測値 336.0.
ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気中のフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、０．０５０ｇ）を添加した。先のステップの生成物（０．５２０ｇ、１．１６ミリモル）を添加し、反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（０．３１０ｇ）。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2の計算値,247.14; 実測値 247.2.
（調製７）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．８−ベンジル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステル（１３．２ｇ、０．０３８０モル）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ、２モル）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．１ｇ、０．０３９９モル）、酢酸カリウム（１１．２ｇ、０．１１４モル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．８ｇ、０．００２モル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．９ｇ、０．００１モル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の中間体が褐色の油（６．０ｇ）として得られた。
【０１２７】
ｂ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミド
フラスコに、２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアミド（３．８ｇ、１２ミリモル）、先のステップの生成物（４．０ｇ、１２ミリモル）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２４．６ｍＬ）を添加し、その後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（０．５％トリエチルアミンで１％から４％の勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、部分的に精製された生成物（５．１ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C28H28N2O2の計算値,445.22; 実測値 445.2.
ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気中のフラスコに、パールマン触媒（０．１：０．４、水酸化パラジウム：カーボンブラック、０．５００ｇ）を添加し、次いで先のステップの生成物（４．０ｇ、０．００９４モル）およびトリフルオロ酢酸（０．９２ｍＬ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物をを水素中（３０ｐｓｉ）で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（５３０ｍｇ）として得られ、３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（９０ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2の計算値,247.14; 実測値 247.2.
（調製８）
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルー２−ヒドロキシベンズアミド）
ａ．２−（２−エチルブチルアミノ）エタノール
エタノール（４５ｍＬ）中の３−ブロモメチル−ペンタン（６．０ｇ、３６．４ミリモル）およびエタノールアミン（１３ｍｌ、２１８ミリモル）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（７０ｍＬ）で分配し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって、標題の化合物が油として得られた（４．９０ｇ）。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm):3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 5.6 Hz, 2H),1.31-1.25 (m, 5H), 0.83 (t, J= 6.8 Hz, 6H).
ｂ．（２−エチルブチル）−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
先のステップの生成物（３．０ｇ、２０．７ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｇ、１８．６ミリモル）の溶液を５分間にわたり滴下した。得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気中で一晩撹拌した。粗製反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、およびブライン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（５．４ｇ）が得られた。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ(ppm): 4.62 (br s, 1H) 3.44 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.09 (d, J=7.2 Hz,2H), 1.50 (m, 溶媒と重複, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.87 (m, 4H), 0.83 (t, J=7.2 Hz,6H).
ｃ．（２−エチルブチル）−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
先のステップの生成物（３．４ｇ、１３．９ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＳＯ（１．６３ｇ、２０．９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．４８ｇ、３４．７ミリモル）、および三酸化硫黄ピリジウム錯体（５．５ｇ、３４．７ミリモル）を順次添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルに通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濃縮後、標題の化合物が濃いオレンジ色の油（２．３４ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C13H25NO3の計算値,244.18; 実測値, 244.0.
ｄ．２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル−（２−エチルブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに、３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．２６０ｇ、０．７２２ミリモル）、（２−エチルブチル）−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１１ｇ、０．８６６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ミリモル）をＤＣＭ（８．７ｍＬ）に溶かしたものを添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８４ｇ、０．８６６ミリモル）を添加した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（０．３６０ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C27H43N3O4の計算値,474.33; 実測値 474.4.
ｅ．３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミド
先のステップの生成物（０．３６０ｇ、０．７６０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｇ）に溶解した。得られた溶液を冷凍し凍結乾燥することにより、標題の化合物（２２０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。(m/z): [M+H]+ C22H35N3O2の計算値,374.27; 実測値 373.8.
（調製９）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．１ｇ、３７ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に混合した、０℃に冷却された反応混合物に、２．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムをＴＨＦ（１８．５ｍＬ）に溶かした溶液に１０分間にわたり滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を滴下し、その後、１．０Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＴＨＦを蒸発させ、得られた水溶液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が透明な油（５．６ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２８】
ｂ．メタンスルホン酸４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチルエステル
先のステップの生成物（５．５ｇ、０．０３７モル）およびトリエチレンジアミン（４．１１ｇ、０．０３６６モル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした、０℃に冷却された溶液に、塩化メタンスルホニル（３．１２ｍＬ、０．０４０３モル）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が白色固体（８．５ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２９】
ｃ．２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］エタノール
先のステップの生成物（８．４ｇ、０．０３７モル）およびエタノールアミン（２０ｍＬ、０．４モル）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（３．３ｇ）が得られた。
【０１３０】
ｄ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
先のステップの生成物（３．０ｇ、１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７ｇ、１２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が黄色の油（４．０ｇ）として得られた。
【０１３１】
ｅ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（４．７５ｍＬ）および先のステップの生成物（４．０ｇ、０．０１３６モル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした、−２０℃に冷却した溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（４．３４ｇ、０．０２７３モル）をＤＭＳＯ（２０ｇ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、油が得られた。粗製生成物を、ヘキサン中１０から４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物が油（２．８ｇ）として得られた。
【０１３２】
ｆ．３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２７８ミリモル）（調製６）、先のステップの生成物（０．１３０ｇ、０．４４７ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（７０．７μＬ、０．４０６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９４６ｇ、０．４４７ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、その後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．０６モル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（０．１０２ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C23H33F2N3O2の計算値,422.25; 実測値 422.0.
（調製１０）
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．２，２−ジメチルプロピル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ピバルデヒド（１．００ｍＬ、０．００９２１モル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジエトキシ−エタナミン（１．３５ｍＬ、０．００９２１モル）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、０．０１０１モル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１．４３ｇ、０．０１１０モル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．８８ｇ、０．０１１０モル）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、６Ｍ ＴＦＡ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＴＦＡを真空中で除去した。得られた水溶液を、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、油（２．２ｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、標題の化合物が黄色の油（０．７２ｇ）として得られた。
【０１３３】
ｂ．２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル−（２，２−ジメチル−プロピル）カルバミン酸ベンジルエステル
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２７８ミリモル）（調製６）、先のステップの生成物（８０．４ｍｇ、０．３０５ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＭ、０．０８モル）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８．３μＬ、０．２７ミリモル）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．６ｍｇ、０．３３３ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（０．１５ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C29H39N3O4の計算値,494.29; 実測値 494.6.
ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
先のステップの生成物（０．１５０ｇ、０．２４７ミリモル）をメタノール（５ｍＬ、０．１モル）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が白色固体（０．１２ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C22H35N3O2の計算値,360.26; 実測値 360.4.
（調製１１）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル
３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（４０．０ｇ、０．２００モル）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を０℃に冷やし、５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍＬ、０．２１０モル）の溶液を０℃で滴下し、反応をそのまま９０分間にわたり撹拌しながらＲＴに温めた。反応を、水（２００ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転式蒸発で除去することにより、標題の化合物が薄黄色の油として得られた。
【０１３４】
ｂ．３−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル
３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル（３０．７３ｇ、０．１２１モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムをＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３３ｇ、０．００２モル）を添加し、その後、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステル（３５．００ｇ、０．１０１モル）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１時間還流し、ＲＴに冷却し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、標題の化合物（３９．２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。(m/z): [M+H]+ C25H28N2Oの計算値373.22; 実測値 373.2.
ｃ．３−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）および硫酸（２０ｍＬ）を、粗製の３−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル（３７．５３ｇ、０．１０１モル）に添加し、反応混合物を６５℃で一晩加熱し、氷水に注ぎ、ｐＨ７に中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、溶媒を蒸発させた。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０分 ７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１０分 １０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、３０分間かけて２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭに上昇）で精製することにより、標題の化合物（２２．１５ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C21H22N2O2の計算値335.17; 実測値 335.4
ｄ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
エタノール（１．２３Ｌ）をパラジウム（６．１５ｇ、０．０５８モル）（１０％Ｐｄ、５０％水）にゆっくり添加した。反応混合物を５分間撹拌し、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（６．１５ｇ、０．０１８モル）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、次いでギ酸アンモニウム（１２．３０ｇ、０．１９５モル）をゆっくり添加した。反応混合物を６０℃で約３時間加熱し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を回転式蒸発で除去することにより、標題の化合物のギ酸塩（５．４６ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2247.14の計算値; 実測値 247.4. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm):8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.48 (d,J=7.32Hz, 1H), 6.82 (t, J=7.64Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.37 (m,2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).２次元核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥＳＹ）データを分析し、ｅｎｄｏ配置と矛盾しないことがわかった。
【０１３５】
（調製１２）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ａ．（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
クロロギ酸ベンジル（４．８ｍＬ、３３．２ミリモル）を、２−［（４，４−ジフフオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エタノール（６．４１ｇ、３３．２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の生成物が透明な油（９．１ｇ）として得られ、これを一晩、部分的に結晶化した。
【０１３６】
ｂ．（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＩＰＥＡ（９．６８ｍＬ、０．０５６モル）および先のステップの生成物（９．１ｇ、０．０２８モル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を−２０℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体（８．８５ｇ、０．０５６モル）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、油が得られた。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物が油（６．３ｇ）として得られた。
【０１３７】
ｃ．２−［（３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６７ミリモル）を、３−ｅｎｄｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡ塩（２２０ｍｇ、０．６１ミリモル）、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２１８ｍｇ、０．６７ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６１モル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、ＴＦＡ塩（０．２６０ｇ）が得られた。粗製生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（２１５ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C31H39F2N3O4の計算値,556.29; 実測値 556.2.
ｄ．３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
先のステップの生成物（２１５ｍｇ、０．３９モル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、水酸化パラジウム（２０ｍｇ、０．１４ミリモル）に添加した。反応を水素雰囲気中で一晩撹拌した。反応をセライトに通して濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（１６０ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C23H33F2N3O2の計算値,422.25; 実測値 422.2.
（調製１３）
３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ａ．３−ｅｎｄｏ−［３−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル−カルバミン酸ベンジルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、１．１７ミリモル）を、３−ｅｎｄｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドギ酸塩（２８６ｍｇ、０．９８ミリモル）および（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２２３ｍｇ、１．０８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合した混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（４６０ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H31N3O4の計算値438.23; 実測値 438.2.
ｂ．３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
先のステップの生成物（４６０ｍｇ、０．８３ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、パールマン触媒、湿式（０．１：０．４：０．５、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水、４６ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加した。反応混合物を水素雰囲気中に置き、一晩撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（３１０ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C17H25N3O2の計算値304.19; 実測値 304.2.
（調製１４）
３−ｅｎｄｏ−８−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５３ｍｇ、２．１４ミリモル）を、シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３０９ｍｇ、１．０６ミリモル）、３−ｅｎｄｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドホルメート（２５０ｍｇ、０．８６ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）で溶解し、窒素雰囲気中に置いた。パールマン触媒、湿式（０．１：０．４：０．５、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水、０．２５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮することにより標題の中間体が得られ、これをさらに精製することなく使用した（２７０ｍｇ）。(m/z): [M+H]+ C23H35N3O2の計算値386.27; 実測値 386.6.
（実施例１）
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２−エチルブチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３３ミリモル）（調製８）、リチウム（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（５．５６ｍｇ、０．０３６６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．９ｍｇ、０．０３６６ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮した。酢酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（８．０ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H39N3O5の計算値462.29; 実測値: 462.3. 1H NMR (CD3OD 400MHz) 7.7(dd, 1H),7.6(d,1H), 6.9(t,1H), 4.6 (t,1H), 4.2 (m,1H), 4.1-4.0 (m,2H), 3.8 (3,2H),3.7-3.6 (m,1H), 3.6-3.3 (m,3H), 3.3-3.2 (m,2H), 2.8-2.6 (m,2H), 2.4-2.2 (m,4H),2.2-2.0 (m,2H), 1.7-1.6 (m,1H), 1.5-1.3 (m,4H), 1.1-0.9 (m,6H).
（実施例２）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ（６５ｍｇ、０．１１ミリモル）（調製８）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセトキシアセチル（１４μＬ、０．１３ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、その後、６Ｎ ＮａＯＨ（２００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（３３ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C24H37N3O4の計算値432.28; 実測値: 432.8.
（実施例３）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３３ミリモル）（調製８）、メタンスルホニル−酢酸（５．０５ｍｇ、０．０３６６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）をＤＭＦ（１０．３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５ｍｇ、０．０４０ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（８．８ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H39N3O5Sの計算値494.26; 実測値: 494.6.
（実施例４）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（１５ｍｇ、０．０２８ミリモル）（調製９）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０７１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセトキシアセチル（４．６μＬ、０．０４３９ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、その後、６Ｎ ＮａＯＨ（６０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（９．２ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H35F2N3O4の計算値480.26; 実測値: 480.2.
（実施例５）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２，２−ジメチルプロピル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩の代わりに３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（調製１０）を使用した実施例４の手順に従い、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として調製された。(m/z): [M+H]+ C23H35N3O4の計算値418.26; 実測値: 418.8.
（実施例６）
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡの代わりに３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡ（調製１０）を使用した実施例１の手順に従い、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として調製された。(m/z): [M+H]+ C24H37N3O5の計算値448.27; 実測値: 448.2.
（実施例７）
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．酢酸［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−メチルエステル
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エタノール（６００ｍｇ、３．８ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５８８ｍｇ、４．６ミリモル）を添加し、次いで塩化アセトキシアセチル（４６７ｍｇ、３．４４ミリモル）を５分間かけて添加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気中で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（９１４ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C13H23NO4の計算値,258.16; 実測値, 258.0.
ｂ．酢酸［シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバモイル］−メチルエステル
先のステップの生成物（９１６ｇ、３．５６ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＳＯ（４１７ｍｇ、５．３４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｇ、８．９ミリモル）、および三酸化硫黄ピリジウム錯体（１．４２ｇ、８．９ミリモル）を順次添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０から１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の中間体が得られた。濃縮後、標題の化合物が、濃いオレンジ色の油（２６０ｍｇ）として得られ、次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０１３８】
ｃ．酢酸（｛２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−メチルエステル
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（３２ｍｇ、０．０９ミリモル）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶かした懸濁液に、酢酸［シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバモイル］−メチルエステル（３４ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、標題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく次にステップで使用した。(m/z): [M+H]+ C27H39N3O5の計算値,486.29; 実測値, 486.4.
ｄ．３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
先のステップからの油状残留物をエタノール（０．３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．５ミリモル）を水（０．０８ｍＬ）に溶かした溶液で２時間処理した。溶媒を濃縮し、残留物を５０％酢酸水溶液（１．２ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（２２．７ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H37N3O4の計算値,444.28; 実測値, 445.0.
（実施例８）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（６０．０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびリチウム（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．２１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。得られた固体を、７０℃の１：１のＡｃＯＨ：水で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（６５ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O5の計算値510.27; 実測値 510.6.
（実施例９）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（３１０ｍｇ、０．７４ミリモル）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、０．８８ミリモル）を添加し、その後、メタンスルホニル−酢酸（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加し、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３３６ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（１９９ｍｇ）として得られた。1H NMR (CD3OD, 400 mHz) δ(ppm) 7.69 (dd, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H),7.32 (dd, J= 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.6-6.1 (m, 1H), 4.12(dd, J=17.8 Hz, 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.46-2.30(m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H). (m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O5Sの計算値542.24; 実測値 542.6.
（実施例１０および１１）
適切な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド誘導体を使用した実施例９のプロセスに従い、以下の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
実施例１０：３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド(m/z): [M+H]+ C24H37N3O5Sの計算値480.25; 実測値 480.0.
実施例１１：３−ｅｎｄｏ−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド(m/z): [M+H]+ C26H39N3O5Sの計算値506.26; 実測値 506.2
（実施例１２）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
適切な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド誘導体を使用した実施例８のプロセスに従い、標題の化合物のＴＦＡ塩を調製した。(m/z): [M+H]+ C26H39N3O5の計算値474.29; 実測値 474.2.
（実施例１３）
３−ｅｎｄｏ−［８−（３−ベンゾイルアミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
塩化ベンゾイル（５．５６μＬ、０．０５ミリモル）を、３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡ（２０ｍｇ；０．０５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．１０ミリモル）をアセトニトリル（０．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（１６ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C24H29N3O3の計算値408.22; 実測値 408.2.
（実施例１４から１８）
適切な酸塩化物を使用して実施例１３の手順に従い（実施例１４から１６）、または３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡおよび適切な酸を使用して実施例９の手順に従い（実施例１７および１８）、表１の化合物のＴＦＡを調製した。
【０１３９】
【表１】
（実施例１９）
Ｎ−｛２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−Ｎ−（２−エチル−ブチル）−スクシンアミド酸
無水コハク酸（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、その後、３−ｅｎｄｏ−８−［２−（２−エチル−ブチルアミノ）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（５８．９ｍｇ、０１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１ ＡｃＯＨ；Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（４３．８ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C26H39N3O5の計算値474.29; 実測値 474.2.
（実施例２０から２６）
実施例１９の概略的手順に従い、表２の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
【０１４０】
【表２】
（アッセイ１）
ヒトμ、ヒトδ、およびモルモットκオピオイド受容体に関する放射性リガンド結合アッセイ
ａ．膜調製
ヒトμオピオイドまたはモルモットκ受容体ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリン−１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および８００μｇ／ｍＬジェネテシンが補われたＨａｍ’ｓ−Ｆ１２培地からなる培地で、５％ＣＯ２の加湿インキュベータ内で、３７℃で成長させた。受容体発現レベル（それぞれ、Ｂｍａｘ約２．０および約０．４１４ピコモル／ｍｇタンパク質）は、膜放射性リガンド結合アッセイで［３Ｈ］−ジプレノルフィン（比活性度約５０〜５５Ｃｉ／ミリモル）を使用して決定した。
【０１４１】
細胞を、８０〜９５％の密集度（＜２５継代培養）に成長させた。細胞系継代では、細胞単層を室温で５分間インキュベートし、５ｍＭ ＥＤＴＡが補われたＰＢＳ １０ｍｌ中に、機械的に撹拌することによって収集した。再懸濁後、細胞を４０ｍＬの新鮮な成長培地に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、適切な分割比で新鮮な成長培地に再懸濁した。
【０１４２】
膜調製では、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡをＰＢＳに溶かした溶液と共に穏やかに機械的に撹拌することによって収集し、その後、遠心分離を行った（２５００ｇで５分間）。ペレットを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ））、ｐＨ７．４に再懸濁し、氷上のポリトロンディスラプタで均質化した。得られたホモジネートを遠心分離し（１２００ｇで５分間）、ペレットを廃棄し、上澄みを遠心分離した（４００００ｇで２０分間）。ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁することにより１回洗浄し、その後、追加の遠心分離を行った（４００００ｇで２０分間）。最終的なペレットをアッセイ緩衝液（１当量 Ｔ−２２５フラスコ／１ｍＬアッセイ緩衝液）に再懸濁した。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定し、膜を、−８０℃に凍結した一定分量中に、必要となるまで保存した。
【０１４３】
ヒトδオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）膜を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ナトリンドール放射性リガンド結合アッセイで飽和分析によって決定された、これら膜に関して報告されたＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ０．１４ｎＭ（ｐＫｄ＝９．８５）および２．２ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜を、必要になるまで−８０℃に凍結した一定分量中に保存した。
【０１４４】
ｂ．放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補われたアッセイ緩衝液中に適切な量の膜タンパク質（μ、δ、およびκに関してそれぞれ約３、約２、および約２０μｇ）を含有する、全アッセイ体積が２００μＬである、Ａｘｙｇｅｎ １．１ｍＬディープウェル９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートで行った。放射性リガンドのＫｄ値の決定に関する飽和結合試験は、０．００１ｎＭ〜５ｎＭに及ぶ８〜１２の異なる濃度の［３Ｈ］−ジプレノルフィンを使用して行った。化合物のｐＫｉ値決定用の置換アッセイは、μ、δ、およびκに関してそれぞれ０．５、１．２、および０．７ｎＭである［３Ｈ］−ジプレノルフィンと、１０ｐＭ〜１００μＭに及ぶ化合物の１１の濃度を用いて行った。
【０１４５】
結合データは、一部位競合に関する３−パラメータモデルを使用する、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形回帰分析によって分析した。曲線最小値を、１０μＭナロキソンの存在下で決定される非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値は、Ｐｒｉｓｍで、最も良く適合するＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））（式中、［Ｌ］＝［３Ｈ］−ジプレノルフィンの濃度）を使用して計算した。結果を、１０を底にしたＫｉ値の対数に負号をつけたもの、ｐＫｉとして表す。
【０１４６】
これらのアッセイでより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、μ、δ、またはκオピオイド受容体に関してより高い結合親和性を有する。実施例１〜２６の化合物を、これらのアッセイで試験した。化合物の全ては、ヒトμオピオイド受容体で約８．４から約１０．７の間のｐＫｉ値を有していた。例えば実施例１、２、および６の化合物は、それぞれ１０．０、１０．０、および９．６のｐＫｉ値を有していた。本発明の化合物は、ヒトδおよびモルモットκオピオイド受容体で約７．５から約１０．２の間のｐＫｉ値も示した。
【０１４７】
（アッセイ２）
ヒトμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜における、μオピオイド受容体の作動薬媒介性活性化
このアッセイでは、試験化合物の効力および内因活性の値を、ヒトμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜での受容体活性化後に存在する結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量を測定することによって決定した。
【０１４８】
ａ．μオピオイド受容体膜調製：
ヒトμオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）膜を、上述のように調製し、またはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ジプレノルフィン放射性リガンド結合アッセイで飽和分析によって決定された、購入した膜に関して報告されたｐＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ１０．０６および２．４ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜を、必要になるまで−８０℃に凍結した一定分量中に保存した。
【０１４９】
ｂ．ヒトμ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳヌクレオチド交換アッセイ
膜を上述のように調製し、アッセイの開始前に、一定分量をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２５℃）で２００μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、次いでＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを使用して１０秒間均質化した。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶かした１０ｍＭ原液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中に４００μＭになるよう希釈し、連続（１：５）希釈して、次いで４０ｐＭ〜８０μＭに及ぶ化合物の１０の濃度を生成した。ＧＤＰおよび［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、それぞれアッセイ緩衝液中に４０μＭおよび０．４ｎＭに希釈した。アッセイは、膜タンパク質１０μｇ、１０ｐＭ〜２０μＭに及ぶ試験化合物、１０μＭ ＧＤＰ、および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２に希釈した０．１ｎＭ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、および０．０１２５％ＢＳＡ（最終アッセイ濃度）を含有する全体積２００μＬで行った。ＤＡＭＧＯ（Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（メチル）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−オール）濃度−応答曲線（１２．８ｐＭ〜１μＭに及ぶ）を、各プレートに含めた。
【０１５０】
アッセイプレートは、ＮａＣｌ／ＭｇＣｌ２／ＧＤＰ溶液５０μＬ、試験化合物５０μＬ、および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ５０μＬを添加した後、アッセイの直前に調製した。アッセイは、膜タンパク質５０μＬを添加することによって開始し、室温で３０分間インキュベートさせた。反応を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスタを使用して、０．３％ポリエチレンイミンで事前に遮断された９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレートで濾過し、氷冷アッセイ緩衝液（３×２００μｌ）で洗浄することによって停止させた。プレートを一晩乾燥し、その後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ機器で液体シンチレーションを介して結合されたカウントを決定した。ビヒクル：１％の最終アッセイ濃度を超えないＤＭＳＯ。
【０１５１】
結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量は、試験化合物によるμオピオイド受容体の活性化の程度に比例する。パーセンテージとして表される内因活性（ＩＡ）は、試験化合物による活性化に関して観察された結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量と、全的作動薬であると推定されるＤＡＭＧＯによる活性化に関して観察された量（ＩＡ＝１００）との比であると決定した。このアッセイで試験された本発明の化合物は、約１０未満の内因活性を実証した。例えば、実施例１、３、および６の化合物は、それぞれ−１、−４、および９のＩＡ値を有していた。このように、本発明の化合物は、ヒトμオピオイド受容体で拮抗薬として働くことが示された。
【０１５２】
（アッセイ３）
ｉｎ ｖｉｖｏ効力のラットモデル
このアッセイでは、試験化合物の効力を、末梢活性を評価する胃腸通過のモデルで評価した。この試験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ａｔ Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ．によって認可され、全米科学アカデミーによって刊行されたthe Guide for the Care and Use of Laboratory Animals（（著作権）１９９６年）に従うものであった。
【０１５３】
ａ．ラット胃内容排出アッセイ
試験化合物を、ラット胃内容排出アッセイで評価して、ロペラミド誘発性遅延胃内容排出を逆転させるその能力について決定した。ラットを、０．００１から約３０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）に及ぶ用量で静脈内、皮下、筋肉内、または経口投与経路で試験化合物またはビヒクルを投与する前に、一晩絶食させた。試験化合物の投与の後、１ｍｇ／ｋｇの用量でロペラミドの、またはビヒクルの皮下投与を行った。ロペラミドまたはビヒクル投与後５分で、栄養がなく吸収性がないチャコールの食餌を経口強制投与し、実験が継続する６０分間は動物が自由に水を摂取できるようにした。次いで動物を、二酸化炭素窒息を介して安楽死させ、その後、開胸術を行い、胃を慎重に切除した。胃を、下部食道括約筋および幽門括約筋で結さつし、組織除去中にさらなる内容排出が起こらないようにした。次いで胃の重量を、結さつ除去後に測定した。
【０１５４】
ｂ．データ分析および結果
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して分析した。％反転曲線を、Ｓ字用量応答（様々な勾配がある）モデルを使用して、非線形回帰分析によって構成し、最も良く適合するＩＤ５０値を計算した。曲線最小値および最大値を、それぞれロペラミド対照値（０％反転を示す）およびビヒクル対照（１００％リバーサルを示す）に固定した。結果を、ＩＤ５０、即ちロペラミドの効果の５０％リバーサルに必要な用量を、キログラム当たりのミリグラム数を単位として表す。経口投与された実施例１、４、および６の化合物は、それぞれ、胃内容排出モデルで０．１１ｍｇ／ｋｇｍ、０．０１４ｍｇ／ｋｇ、および０．４２ｍｇ／ｋｇのＩＤ５０値を示した。
【０１５５】
本発明について、その特定の実施形態を参照しながら述べてきたが、当業者なら、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることおよび均等物に置き換えることができることを理解すべきである。さらに、本発明の目的、精神、および範囲に対し、特定の状況、材料、組成物、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを適合させるため、多くの変更を行うことができる。そのような変更の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。さらに、上記にて引用された全ての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかのように、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μオピオイド受容体拮抗薬として有用な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物を対象とする。本発明は、そのような化合物を含む医薬品組成物と、μオピオイド受容体活性によって媒介された病状を治療または改善するためにそのような化合物を使用する方法と、そのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
現在、内因性オピオイドは、胃腸生理学において複雑な役割を演ずることが一般に理解されている。オピオイド受容体は、中枢神経系と胃腸管（ＧＩ）を含めた末梢領域との両方で、身体全体にわたって発現する。
【０００３】
モルヒネが原型的な例であるオピオイド受容体で、作動薬として機能する化合物は、中程度の痛みから激痛までを治療するための鎮痛療法の大黒柱である。残念ながらオピオイド鎮痛薬の使用は、ＧＩ管に対する悪影響をしばしば伴い、これをまとめてオピオイド誘発性腸機能障害（ＯＢＤ）と呼ぶ。ＯＢＤには、便秘、胃内容排出減少、腹痛および腹部不快感、膨満、吐き気、胃食道逆流などの症状が含まれる。中枢および末梢オピオイド受容体の両方は、オピオイド使用後の胃腸通過の減速に関与しているようである。しかし証拠は、ＧＩ管内の末梢オピオイド受容体が、主にＧＩ機能に対する悪影響に関与していることを示唆している。
【０００４】
オピオイドの副作用が主に末梢受容体によって媒介されるのに対し、鎮痛は中枢で始まるので、末梢選択的拮抗薬は、鎮痛の有益な中枢効果を妨げることなくまたは中枢神経系禁断症状を引き起こすことなく、望ましくないＧＩ関連副作用を潜在的に遮断することができる。
【０００５】
μ、δ、およびκで示される３種の主なオピオイド受容体サブタイプの中で、最も臨床的に使用されるオピオイド鎮痛薬は、鎮痛を行いＧＩ運動を変化させるためにμオピオイド受容体活性化を介して作用すると考えられる。したがって、末梢選択的μオピオイド拮抗薬は、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するのに有用であると予測される。好ましい薬剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのμオピオイド受容体との有意な結合と、ＧＩ動物モデルではｉｎ ｖｉｖｏで活性であることを実証することになる。
【０００６】
術後イレウス（ＰＯＩ）は、腹部またはその他の手術の後に生ずるＧＩ管の運動低下という障害である。ＰＯＩの症状は、ＯＢＤの場合に類似している。さらに、手術患者は手術中および手術後にオピオイド鎮痛薬でしばしば治療されるので、ＰＯＩの持続期間は、オピオイドの使用に関連したＧＩ運動の低下によって悪化し得る。したがって、ＯＢＤの治療に有用なμオピオイド拮抗薬は、ＰＯＩの治療でも有益であることが予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、μオピオイド受容体拮抗薬活性を保持する新規な化合物を提供する。
【０００８】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩を提供する：
【０００９】
【化１】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８は、１個または２個のハロで任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびベンジルから選択され；
ｍは１または２であり；
但し、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物および医薬品として許容される担体を含む、医薬品組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、μオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態、例えばオピオイド誘発性腸機能障害や術後イレウスなどの胃腸管の運動低下障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、リサーチツールとして、即ち生物学的な系またはサンプルを試験しまたはその他の化合物の活性を試験するツールとして、使用することもできる。したがって、その方法態様の別のものでは、本発明は、生物学的な系またはサンプルを試験するためのまたはμオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するためのリサーチツールとして、式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩もしくは溶媒和物を使用する方法であって、生物学的な系またはサンプルと本発明の化合物とを接触させるステップ、およびこの生物学的な系またはサンプルに対してこの化合物により引き起こされた影響を決定するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の異なる態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記述される合成プロセスおよび中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、医学療法に使用される、本明細書に記述される本発明の化合物、ならびに哺乳動物におけるμオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態、例えば胃腸管の運動低下障害を治療するための製剤または薬剤の製造での、本発明の化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンμオピオイド受容体拮抗薬、または医薬品として許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義するものとし、その他の値を除外しまたは本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００１６】
特定の態様では、Ｒ７が水素または−ＣＨ２−Ｒ１である。
【００１７】
別の特定の態様では、Ｒ７が水素である。
【００１８】
特定の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＣ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されている。
【００１９】
別の特定の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＣ４〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されている。
【００２０】
その他の特定の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＣ４〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルは、任意選択で１個または２個のフルオロで置換されている。この態様での代表的なＲ１基には、限定するものではないが１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、および２，４−ジフルオロフェニルなどが含まれる。さらに別の態様では、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、または４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
【００２１】
特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【００２２】
別の特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択される。
【００２３】
別の特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択される。
【００２４】
特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである。さらに別の特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されまたは１個の−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１〜３アルキルである。この態様での代表的なＲ２基には、限定するものではないが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３が含まれる。さらに別の特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃで置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００２６】
さらに別の特定の態様では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、フルオロおよびクロロから選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたフェニルである。
【００２７】
特定の態様では、Ｒａが水素またはＣ１〜３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒａが水素またはメチルである。さらに別の特定の態様では、Ｒａが水素である。
【００２８】
特定の態様では、ＲｂがＣ１〜３アルキルである。別の特定の態様では、Ｒｂがメチルである。
【００２９】
特定の態様では、Ｒｃが水素、Ｃ１〜３アルキル、またはベンジルである。別の特定の態様では、Ｒｃが水素またはベンジルである。
【００３０】
特定の態様では、ｍが１または２である。別の特定の態様では、ｍが１である。
【００３１】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩を提供する：
【００３２】
【化２】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒａは水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
ｍは１または２である）。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を提供する：
【００３４】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、およびｍは、上記にて定義された値のいずれかをとる）。
【００３５】
本発明はさらに、本明細書の実施例１〜２６の化合物を提供する。
【００３６】
本明細書で使用される化学命名規則を、式１の化合物に関して例示し：
【００３７】
【化４】
これは３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２−エトキシブチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドである。あるいは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、フランクフルト、ドイツ）で実行されるようなＩＵＰＡＣ規則を使用して、化合物を、３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−（２−エチルブチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドと示す。したがって、本明細書で使用される名称はＩＵＰＡＣ表記に対応しており、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基に対する置換フェニル基のｅｎｄｏ配向が明示される。本発明の化合物の全ては、ｅｎｄｏ配向にある。便宜上、本明細書で使用される「８−アザビシクロオクタン」という用語は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを意味する。
【００３８】
ビシクロ基に関するｅｎｄｏ立体配置の他に、本発明の化合物は、置換基Ｒ１およびＲ３にキラル中心を含有してもよい。したがって本発明は、他に指示しない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、およびそのような異性体の立体異性体高富化混合物を含む。８−アザビシクロオクタン基に対する配向と置換基Ｒ１および／またはＲ３でのキラリティーとの両方も含めて、化合物の立体配座が指定された場合、当業者なら、全体として組成物のあらゆる有用性がその他の異性体の存在によって排除されないことを条件として、他に指示しない限り、少量のそのようなその他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得ることが理解されよう。
【００３９】
（定義）
本発明の化合物、組成物、および方法に関して記述する場合、以下の用語は、他に指示しない限り以下の意味を有する。
【００４０】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状またはこれらの組合せであってもよい１価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルキル基は、典型的には１から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、および２−プロピルペンチルなどが含まれる。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式であってもよい１価の飽和または部分飽和炭素環式基を意味する。他に指示しない限り、そのようなシクロアルキル基は、典型的には３から１２個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル（ｃ−プロピル）、シクロブチル（ｃ−ブチル）、シクロペンチル（ｃ−ペンチル）、シクロヘキシル（ｃ−ヘキシル）、シクロヘプチル（ｃ−ヘプチル）、シクロオクチル（ｃ−オクチル）、アダマンチル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００４２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４３】
「化合物」という用語は、合成によって調製されまたはｉｎ ｖｉｖｏ代謝などの任意のその他の方法で調製された化合物を意味する。
【００４４】
「治療有効量」という用語は、治療の必要がある患者に投与したときに、治療を行うのに十分な量を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「治療」という用語は：
（ａ）疾患、障害、または病状が生じるのを予防する、即ち患者の予防的治療；
（ｂ）疾患、障害、または病状を改善する、即ちその他の治療薬の効果を打ち消すことも含めた、患者の疾患、障害、または病状の排除またはそれらの退行を引き起こすこと；
（ｃ）疾患、障害、または病状を抑制する、即ち患者の疾患、障害、または病状の発症を遅くしまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害、または病状の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患、障害、または病状の治療を意味する。
【００４６】
「医薬品として許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与にふさわしい酸または塩基から調製された塩を意味する。そのような塩は、医薬品として許容される無機または有機酸から、および医薬品として許容される塩基から得ることができる。典型的には、本発明の化合物の医薬品として許容される塩は、酸から調製される。
【００４７】
医薬品として許容される酸から得られる塩には、限定するものではないが酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホイック酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが含まれる。
【００４８】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、限定するものではないがホルミル；アシル基、例えばアセチルおよびトリ−フルオロアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルイジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル基；および同様のものが含まれる。
【００４９】
（概略的な合成手順）
本発明の化合物は、以下の概略的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。本発明の特定の態様が以下のスキームに例示されるが、当業者なら、本発明の全ての態様は、本明細書に記述される方法を使用して、または当業者に知られているその他の方法、試薬、および出発材料を使用することによって、調製できることが理解されよう。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他に指示しない限りその他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変えてよいが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【００５０】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する必要があると考えられる。特定の官能基に対する適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適した条件の選択は、当技術分野で周知である。例えば、数多くの保護基とそれらの導入および除去は、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、Wiley、NewYork、１９９９年およびそこに引用されている参考文献に、記載されている。
【００５１】
合成の一方法では、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８と定義される式（Ｉｄ）の本発明の化合物は、スキームＡに例示されるように調製される（以下のスキームに示される置換基および変数は、他に指示しない限り、上記にて提供された定義を有する）。
【００５２】
スキームＡ
【００５３】
【化５】
スキームＡにおいて、Ｒ９はＲ３もしくはＲ８を表し、Ｒ９ａはＲ３、Ｒ３の保護形態、もしくはＲ８を表し、Ｌはクロロなどの脱離基を表し、またはＲ９ａＣ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸もしくはカルボン酸塩を表す。例えば、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨである化合物を調製するために、有用な試薬は塩化アセトキシアセチルであり、Ｒ９ａが−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３でありＬがクロロであるものである。Ｒ９ａがＲ３の保護形態である場合、反応は、図示されていない脱保護ステップも含む。
【００５４】
スキームＡの反応に最適な反応条件は、当業者に周知のように、試薬Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化学的性質に応じて変えてもよい。例えば、Ｌがクロロなどのハロ脱離基である場合、反応は、典型的には中間体（ＩＩ）と約１から約２当量の間の式Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物とを、ジクロロメタンなどの不活性希釈液中で接触させることによって実施される。任意選択で反応は、塩基、例えば約２から約６当量の間のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される。適切な不活性希釈液には、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン、およびジメチルアセトアミドなども含まれる。反応は、典型的には約−５０℃から約３０℃の範囲の温度で、約１５分から約１６時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００５５】
試薬Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌがカルボン酸またはカルボン酸塩の場合、反応は、典型的には、中間体（ＩＩ）と約１から約５当量の間の酸Ｒ９ａＣ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸塩、例えばＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＬｉとを、不活性希釈液中で、任意選択で共に上述のような過剰な塩基の存在下で、およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）やＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの約１から約６当量の間の活性化剤の存在下で接触させることによって実施される。反応は、典型的には約２５℃から約１００℃の範囲の温度で約２時間から約１６時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００５６】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、またはＳ（Ｏ）２Ｒ６である本発明の化合物は、Ｒ９ａＣ（Ｏ）-Ｌの代わりにそれぞれ試薬Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−Ｌ’、およびＲ６-Ｓ（Ｏ）２−Ｌ’（Ｌ’は、ハロ脱離基を表す）を使用した同様のプロセスによって調製してもよい。
【００５７】
式（ＩＩ）の中間体を調製するための概略的手順を、スキームＢに例示する
スキームＢ
【００５８】
【化６】
（式中、Ｐ１はアミノ保護基を表す）。スキームＢで、中間体（ＩＶ）は、アルデヒド（ＩＩＩ）との反応によって還元的にＮ−アルキル化され、その結果、保護中間体（Ｖ）が得られる。反応は、典型的には、中間体（Ｖ）と約１から約２当量の間の式（ＩＩＩ）のアルデヒドとを、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈液中で、約０．９から約２当量の間の還元剤の存在下で接触させることによって実施される。反応は、典型的には約０℃から周囲温度の範囲の温度で約半時間から約３時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。典型的な還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。生成物（Ｖ）は、従来の手段によって単離される。（Ｖ）の脱保護は、標準的な手順を使用する。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃの場合、（Ｖ）は、典型的にはトリフルオロ酢酸などの酸で処理され、その結果、中間体（ＩＩ）が得られる。保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合、（Ｖ）は、例えば水酸化パラジウム担持炭素触媒による触媒水素化によって脱保護される。
【００５９】
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１である式（ＩＩＩ’）の中間体を調製するための例示的なプロセスを、スキームＣに例示する：
スキームＣ
【００６０】
【化７】
（式中、全ての変数は、上記にて定義された値をとる）。最初に、アミノ保護基を従来の手順によって中間体（ＩＶ）に添加して、中間体（ＶＩＩ）を形成し、これを例えば三酸化硫黄ピルジウム錯体の存在下で酸化することにより、式（ＩＩＩ’）の中間体が得られる。
【００６１】
８−アザビシクロオクチル−２−ヒドロキシベンズアミド中間体（ＩＶ）は、以下のスキームＤのステップ（ｃ）で示される、二環式ビニルボロネート（ＸＩＩ）とベンジルオキシ−ブロモ−ベンズアミド（Ｘ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製してもよい。
【００６２】
スキームＤ
【００６３】
【化８】
ベンズアミド中間体（Ｘ）は、ステップ（ａ）で示される経路によって３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（ＶＩＩＩ）から調製してもよく、その場合、（ＶＩＩＩ）は、まずベンジルアルコールとの反応によって中間体（ＩＸ）（Ｂｎは保護基ベンジルを示す）に変換される。次いでニトリル（ＩＸ）を加水分解して、対応するアミドにすることにより、中間体（Ｘ）が得られる。加水分解反応は、（ＩＸ）と過剰な水とを、一般にパーキン触媒と呼ばれる白金ジアルキルホスホナイト触媒の存在下で接触させることによって行ってもよい。反応は、典型的には還元温度で約２から約２０時間、または反応が実質的に終了するまで行われる。
【００６４】
二環式ビニルボロネート（ＸＩＩ）は、ステップ（ｂ）に示されるように、保護ビシクロオクテン中間体（ＸＩ）（Ｐ１は、アミノ保護基を表し、典型的にはＢｏｃまたはベンジルであり、−ＯＴｆは、スルホン酸トリフルオロメタン（一般に、トリフレート）を表す）とビス（ピナコレート）ジボロンとの反応によって調製してもよい。反応は、典型的には（ＸＩＩ）と約１から約１．２当量の間のビス（ピナコレート）ジボロンとを、触媒量のパラジウム触媒およびホスフィンリガンド、例えば［１，１’−ビス（ジデニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下で接触させることによって、実施される。反応は、典型的には約４０から約８０℃の間の温度で約４から約２０時間の間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００６５】
ステップ（ｂ）で使用される保護ビシクロオクテン中間体（ＸＩ）（Ｐ１はベンジルである）は、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【００６６】
【化９】
から、オクタノンと約１から約１．５当量の間のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および約１から約１．５当量の間のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基とを接触させることによって、都合良く調製される。反応は、典型的には約−２０から約−１０℃の温度で約半時間から約２時間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００６７】
Ｐ１がＢｏｃである中間体（ＸＩ）を調製するには、まず、ベンジル保護オクタノンを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（一般にＢｏｃ２Ｏ）との反応によってＢｏｃ保護形態に変換し、触媒水素化を行う。次いでＢｏｃ保護オクタノンを、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および上述の塩基と反応させる。Ｂｏｃ中間体の反応は、典型的には約−７０℃未満の温度で約２から約５時間の間、または反応が実質的に終了するまで実施される。
【００６８】
最後に、二環式ビニルボロネート（ＸＩＩ）およびベンズアミド中間体（Ｘ）を結合して、保護中間体（ＸＩＩＩ）が得られ、これを１つまたは複数のステップで還元し脱保護することにより、８−アザビシクロオクチル−２−ヒドロキシベンズアミド中間体（ＩＶ）が得られる。反応は、典型的には（ＸＩＩ）と約１当量の中間体（Ｘ）とを、パラジウム触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の存在下で接触させることによって、実施される。反応は、典型的には還流温度で約４から約２０時間の間、または反応が実質的に終了するまで実施される。Ｐ１がＢｏｃである場合、典型的には、Ｂｏｃ保護基はトリフルオロ酢酸による従来の処理によって最初に除去され、次いでビシクロオクテンが同時にパラジウム触媒水素化によって還元され脱保護される。ベンジル保護基がＰ１に使用される場合、両方のベンジル基の二重結合の還元および除去は、単一の水素化ステップで実現することができる。
【００６９】
Ｂｏｃ保護中間体（ＸＩＩ’）を使用する、中間体（ＩＶ）を調製するための代替プロセスを、スキームＥに例示する：
スキームＥ
【００７０】
【化１０】
（Ｓｕｚｕｋｉカップリングとニトリルからアミドへの変換の順序は、逆にされる）。スキームＥに示されるように、また以下の実施例に記述されるように、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル中間体（ＩＸ）は、二環式ボロネート（ＸＩＩ’）に結合されて、ニトリル中間体（ＸＩＶ）を形成する。後続のステップでは、Ｂｏｃ基がニトリル中間体から脱保護され、シアノ基は加水分解され、最後に二重結合が還元され、ベンジル保護基が除去されて、２−ヒドロキシベンズアミド（ＩＶ）を形成する。
【００７１】
中間体（ＩＶ）を調製するためのさらに別の代替プロセスを、スキームＦに例示する。
【００７２】
スキームＦ
【００７３】
【化１１】
まず、ベンジル保護ビシクロオクテン中間体（ＸＩ’）を、２−ブトキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリル、中間体（ＩＸ）のブトキシ類似体と反応させて、ニトリル中間体（ＸＶ）を形成する。反応は、典型的には、中間体（ＸＩ’）と約１から約１．５当量の間の２−ブトキシ−３−ブロモ−ベンゾニトリルとを、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中で、約１から約１．５当量の間の塩化イソプロピルマグネシウムおよび遷移金属触媒の存在下で接触させることによって、実施される。反応は、典型的には還流温度で約半時間から約３時間、または反応が実質的に終了するまで行われる。中間体（ＸＶ）を酸性溶液中で還流して、同時にシアノ基をアミドに加水分解し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシ保護基を除去することにより、中間体（ＸＶＩ）が得られる。最後に（ＸＶＩ）は、同時にビシクロオクテンを還元しベンジルアミノ保護基を除去するパラジウム触媒の存在下で、約１０から約１５当量の間のギ酸アンモニウムと反応させることにより、単一ステップでベンズアミド生成物（ＩＶ）に変換される。
【００７４】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件およびその他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例に記述する。
【００７５】
したがって、ある方法態様において、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を提供するために、式（ＩＩ）の化合物と式Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物とを反応させるステップと、保護基を任意選択で除去するステップとを含む、式（Ｉｄ）の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を調製するためのプロセスを提供する。
【００７６】
追加の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物であって、変数Ｒ７およびｍが、上記にて開示された本発明の態様で記述される値のいずれかをとるものを提供する。
【００７７】
（医薬品組成物）
本発明の８−アザビシクロオクタン−２−ヒドロキシベンズアミド化合物は、典型的には医薬品組成物または製剤の形で患者に投与される。そのような医薬品組成物は、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所（経皮を含む）、および非経口投与形態を含むがこれらに限定するものではない、任意の許容される投与経路によって患者に投与してもよい。
【００７８】
したがって、その組成物態様の１つにおいて、本発明は、医薬品として許容される担体または賦形剤と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩とを含む、医薬品組成物を対象とする。任意選択で、そのような医薬品組成物は、望みに応じてその他の治療薬および／または製剤を含有してもよい。組成物について論じるとき、「本発明の化合物」は、本明細書において「活性剤」と呼んでもよい。本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）に具体化された種を含むものとする。「本発明の化合物」には、さらに、他に指示しない限り医薬品として許容される化合物の塩および溶媒和物が含まれる。
【００７９】
本発明の医薬品組成物は、典型的には治療有効量の本発明の化合物、または医薬品として許容されるその塩を含有する。典型的には、そのような医薬品組成物は、活性剤を約０．１から約９５重量％、好ましくは約５から約７０重量％、より好ましくは活性剤を約１０から約６０重量％含有することになる。
【００８０】
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の医薬品組成物中に使用してもよい。特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せに何を選択するかは、特定の患者または医学的状態のタイプまたは病状を治療するのに使用される投与形態に依存することになる。これに関し、特定の投与形態に適した医薬品組成物の調製は、製薬分野の当業者の十分範囲内にある。したがって、本発明の医薬品組成物で使用される担体または賦形剤は、市販されている。他の例示として、従来の配合技法が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第２０版、LippincottWilliams & White、Baltimore、Maryland（２０００年）; およびH.C. Anselら、PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems、第７版、Lippincott Williams & White、Baltimore、Maryland（１９９９年）に記載されている。
【００８１】
医薬品として許容される担体として働くことができる材料の代表的な例には、限定するものではないが下記の材料：ラクトース、グルコース、およびスクロールなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；微結晶性セルロースなどのセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースやエチルセルロース、セルロースアセテートなどのその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐薬蝋などの賦形剤；ピーナツ油や綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリンやソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬品組成物中に用いられるその他の無毒の適合性ある物質が含まれる。
【００８２】
医薬品組成物は、典型的には、活性剤と、医薬品として許容される担体および１種または複数の任意選択の成分とを、完全にかつ密に混合しまたはブレンドすることによって調製される。次いで得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル、および丸薬などに成形しまたは充填する。
【００８３】
本発明の医薬品組成物は、好ましくは単位剤形に包装される。「単位剤形」という用語は、患者に投薬するのに適切な、物理的に切り離された単位を指し、即ち単独でまたは１種もしくは複数の追加の単位と組み合わせて所望の治療効果を発揮するよう計算された、所定量の活性剤を含有する単位を指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル、錠剤、および丸薬などであってもよく、または非経口投与に適した単位パッケージであってもよい。
【００８４】
一実施形態では、本発明の医薬品組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した医薬品組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシェ、糖衣錠、粉末、顆粒の形；または水性または非水性液を用いた溶液もしくは懸濁液；または水中油もしくは油中水液体エマルジョン；またはエリキシルもしくはシロップなどの形をとってもよい。
【００８５】
固体剤形（即ち、カプセル、錠剤、および丸薬などとして）での経口投与を目的とする場合、本発明の医薬品組成物は、典型的には、活性剤と、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの１種または複数の医薬品として許容される担体とを含むことになる。任意選択でまたは追加として、そのような固体剤形は：デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物などの潤滑剤；着色剤；および緩衝剤を含んでもよい。
【００８６】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香料もしくは芳香剤、保存剤、および酸化防止剤を、本発明の医薬品組成物中に存在させることもできる。医薬品として許容される酸化防止剤の例には：アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤が含まれる。錠剤、カプセル、および丸薬などのコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど、腸溶コーティングに使用されるものが含まれる。
【００８７】
本発明の医薬品組成物は、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で；またはその他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／または微小球を使用して、活性剤の遅延または制御放出が得られるように配合してもよい。さらに、本発明の医薬品組成物は、不透明剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分のみを、または優先的に胃腸管のある部分で、任意選択で遅延的な手法で放出するように配合してもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。活性成分は、１種または複数の上述の賦形剤と共に適切な場合にはマイクロカプセル化された形をとることもできる。
【００８８】
経口投与に適した液体剤形には、例示として、医薬品として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形は、典型的には、活性剤と、例えば水やその他の溶媒などの不活性希釈液と、可溶化剤と、乳化剤、例えばエチルアルコールやイソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物とを含む。懸濁液は、活性成分の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなど、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有する。
【００８９】
本発明の化合物は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内注射により）投与することもできる。非経口的投与では、活性剤を、典型的には、例として滅菌水溶液、生理食塩液、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどの低分子量アルコール、植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルを含めた非経口投与に適したビヒクルと混合する。非経口製剤は、１種または複数の酸化防止剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝材、または分散剤を含有してもよい。これらの製剤は、滅菌注射媒体、滅菌剤、濾過、放射線、または熱の使用によって、滅菌してもよい。
【００９０】
あるいは、本発明の医薬品組成物は、吸入による投与のために配合される。吸入による投与に適した医薬品組成物は、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形をとることになる。そのような組成物は、一般に、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、または同様の送達デバイスなど、周知の送達デバイスを使用して投与される。
【００９１】
加圧容器を使用した吸入によって投与する場合、本発明の医薬品組成物は、典型的には活性成分および適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体などを含むことになる。さらに医薬品組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器で使用するのに適した粉末を含む、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）の形をとってもよい。適切な粉末ベースには、例として、ラクトースまたはデンブンが含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、知られている経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与することもできる。例えば活性剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどの透過促進剤と混合することができ、パッチまたは同様の送達システムに組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤を含めた追加の賦形剤は、必要に応じて、そのような経皮組成物で使用してもよい。
【００９３】
必要なら、本発明の化合物を、１種または複数のその他の治療薬と組み合せて投与してもよい。この実施形態では、本発明の化合物は、その他の治療薬と物理的に混合して両方の薬剤を含有する組成物を形成し；または、各薬剤を別々の異なる組成物に存在させ、それを同時にまたは順次患者に投与する。
【００９４】
例えば、式Ｉの化合物を、従来の手順および装置を使用して第２の治療薬と組み合わせ、それによって、式Ｉの化合物および第２の治療薬を含む組成物を形成することができる。さらに、治療薬は、医薬品として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物、第２の治療薬、および医薬品として許容される担体を含む医薬品組成物を形成してもよい。この実施形態では、組成物の成分を典型的には混合またはブレンドして、物理的な混合物を生成する。次いで物理的混合物を、本明細書に記述される経路のいずれかを使用して、治療有効量で投与する。あるいは治療薬は、患者に投与する前は別々に異なるままであってもよい。この実施形態では、薬剤は、投与前は一緒に物理的に混合せず、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与する。そのような組成物は、別々に包装することができ、またはキットとして一緒に包装してもよい。キット内の２種の治療薬は、同じ投与経路によってまたは異なる投与経路によって投与してもよい。
【００９５】
本発明の化合物に適合する任意の治療薬は、第２の治療薬として使用してもよい。特に、μオピオイド受容体拮抗薬以外のメカニズムを介して働く運動促進薬を、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。例えば、５−ＨＴ４受容体作動薬、例えばテガセロッド、レンザプリド、モサプリド、プルカロプリド、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、および４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと、医薬品として許容されるその塩を、第２の治療薬として使用してもよい。
【００９６】
追加の有用な運動促進薬、および胃腸障害のためのその他の薬剤には、限定するものではないが５−ＨＴ３受容体作動薬（例えば、プモセトラグ）、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬（例えば、ＡＧＩ ００１）、α−２−δリガンド（例えば、ＰＤ−２１７０１４）、塩化物チャネル開口薬（例えば、ルビプロストン）、ドーパミン拮抗薬（例えば、イトプリド、メタクロプラミド、ドムペリドン）、ＧＡＢＡ−Ｂ作動薬（例えば、バクロフェン、ＡＧＩ ００６）、κオピオイド作動薬（例えば、アシマドリン）、ムスカリンＭ１およびＭ２拮抗薬（例えば、アコチアミド）、モチリン作動薬（例えば、ミテムシナル）、グアニル酸シクラーゼ活性剤（例えば、ＭＤ−１１００）、およびグレリン作動薬（例えば、Ｔｚｐ １０１、ＲＣ １１３９）が含まれる。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、オピオイド治療薬と組み合わせることができる。そのようなオピオイド薬には、限定するものではないがモルヒネ、ペチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコンチン、オキシコドン、ヒドロコドン、スフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、メタドン、およびヘロインが含まれる。
【００９８】
そのような治療薬の、数多くの追加の例は、当技術分野で知られており、任意のそのような知られている治療薬を、本発明の化合物と組み合せて用いてもよい。（１種または複数の）二次的な薬剤を含む場合には、治療有効量で、即ち本発明の化合物と同時投与したときに治療上有益な効果を発揮する任意の量で、存在する。本発明の化合物と組み合せて投与される、その他の治療薬の適切な用量は、典型的には約０．０５μｇ／日から約１００ｍｇ／日の範囲内である。
【００９９】
したがって、本発明の医薬品組成物は、任意選択で上述の第２の治療薬を含む。
【０１００】
以下の例は、本発明の代表的な医薬品組成物を示す：
製剤例Ａ：経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（２００ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、完全にブレンドする。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物２６０ｍｇ）。
【０１０１】
製剤例Ｂ：経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（２０ｍｇ）、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を、完全にブレンドし、次いでＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物２００ｍｇ）。
【０１０２】
製剤例Ｃ：経口投与用ゼラチンカプセル
本発明の化合物（１０ｍｇ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）、およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）を、完全にブレンドし、次いでゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物３１０ｍｇ）。
【０１０３】
製剤例Ｄ：経口投与用錠剤
本発明の化合物（５ｍｇ）、デンプン（５０ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液（水中に１０重量％、４ｍｇ）を、得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成された顆粒を５０〜５０ＥＣで乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで事前にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）を顆粒に添加する。混合後、混合物を錠剤機で圧縮することにより、１００ｍｇの重量の錠剤が得られる。
【０１０４】
製剤例Ｅ：経口投与用錠剤
本発明の化合物（２５ｍｇ）、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、フュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、錠剤を形成する（錠剤当たり組成物４４０ｍｇ）。
【０１０５】
製剤例Ｆ：経口投与用の、１本の溝が付いた錠剤
本発明の化合物（１５ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、１本の溝が付いた錠剤を形成する（錠剤当たり組成物２１５ｍｇ）。
【０１０６】
製剤例Ｇ：経口投与用懸濁液
以下の成分を完全に混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり活性成分１００ｍｇを含有する経口投与用懸濁液を形成する：
【０１０７】
【数１】
製剤例Ｈ：乾燥粉末組成物
微粉化した本発明の化合物（１ｍｇ）をラクトース（２５ｍｇ）とブレンドし、次いでゼラチン吸入カートリッジ内に充填する。カートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して投与する。
【０１０８】
製剤例Ｊ：注射用製剤
本発明の化合物（０．１ｇ）を０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝溶液（１５ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸水溶液または１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ６に調節する。次いで滅菌生理食塩液をクエン酸緩衝液に溶かしたものを添加して、全体積を２０ｍＬにする。
【０１０９】
特定の投与形態に適した任意の形（即ち、遊離塩基、医薬用塩、または溶媒和物）の本発明の化合物を、上記にて論じた医薬品組成物に使用できることが理解されよう。
【０１１０】
（有用性）
本発明の８−アザビシクロオクタン化合物は、μオピオイド受容体で拮抗薬であり、したがって、μオピオイド受容体によって媒介されたまたはμオピオイド受容体活性に関連した病状、即ちμオピオイド受容体拮抗薬による治療によって改善される病状を、治療するのに有用であることが予測される。特に本発明の化合物は、オピオイド鎮痛薬の使用に関連した悪影響、即ち、まとめてオピオイド誘発性腸機能障害と呼ばれる便秘、胃内容排出低下、腹痛、膨満、吐き気、および胃食道逆流などの症状を治療するのに、有用であることが予測される。本発明のμオピオイド受容体拮抗薬は、術後イレウス、腹部またはその他の手術後に生じる胃腸管の運動低下障害を治療するのに、有用であることも予測される。さらに、μオピオイド受容体拮抗薬化合物は、オピオイド誘発性の吐き気および嘔吐を後退させるのに使用できることが示唆されてきた。さらに、いくらかの中枢浸透を示すこれらのμオピオイド受容体拮抗薬は、麻薬、アルコール、もしくはギャンブルに対する依存性もしくは中毒を治療するのに、または肥満を予防し、治療し、かつ／または改善するのに有用と考えられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、動物モデルで胃腸（ＧＩ）管の運動性を増大させるので、この化合物は、ヒトを含めた哺乳動物での運動低下によって引き起こされたＧＩ管の障害を、治療するのに有用であることが予測される。そのようなＧＩ運動障害には、例示として、慢性の便秘、便秘型過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性胃不全麻痺、および機能性消化不良が含まれる。
【０１１２】
したがって一態様では、本発明は、医薬品として許容される担体および本発明の化合物を含む治療有効量の医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の胃腸管の運動性を増大させる方法を提供する。
【０１１３】
ＧＩ管の運動低下障害、またはμオピオイド受容体によって媒介されたその他の状態を治療するのに使用する場合、本発明の化合物は、典型的には毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与されることになるが、その他の投与形態を使用してもよい。例えば、特に術後イレウスの治療に使用される場合、本発明の化合物は非経口的に投与してもよい。用量当たり投与される活性剤の量、または１日当たり投与される総量は、典型的には、治療がなされる状態、選択される投与経路、投与された実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、および患者の症状の重症度を含めた関連ある状況に照らして、医師によって決定されることになる。
【０１１４】
ＧＩ管の障害もしくは運動低下、またはμオピオイド受容体によって媒介されたその他の障害を治療するのに適した用量は、活性剤が約０．０００７から約２０ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶことになり、約０．０００７から約１．４ｍｇ／ｋｇ／日が含まれる。平均７０ｋｇのヒトでは、活性剤が１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに達することになる。
【０１１５】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するのに使用される。オピオイド誘発性腸機能障害を治療するのに使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または１日当たり複数回の服用で経口投与されることになる。好ましくは、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するための用量は、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに及ぶことになる。
【０１１６】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、術後イレウスを治療するのに使用される。術後イレウスの治療に使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または１日当たり複数回の服用で経口的にまたは静脈内から投与されることになる。好ましくは、術後イレウスを治療するための用量は、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに及ぶことになる。
【０１１７】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、μオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態を有する哺乳動物を治療する方法も提供する。
【０１１８】
上述のように、本発明の化合物は、μオピオイド受容体拮抗薬である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物のμオピオイド受容体に拮抗する方法を提供する。
【０１１９】
本発明のμオピオイド受容体拮抗薬は、任意選択で、１種または複数の別の治療薬と組み合せて、特に非μオピオイドメカニズムを介して作用する運動促進剤と組み合せて投与される。したがって別の態様では、本発明の方法および組成物は、さらに、治療有効量の別の運動促進剤を含む。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物は、μオピオイド受容体を有する生物学的な系もしくはサンプルを調査もしくは試験するための、またはμオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するための、リサーチツールとしても有用である。μオピオイド受容体を有する任意の適切な生物学的な系またはサンプルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで実施され得るような試験に用いてもよい。そのような試験に適した代表的な生物学的な系またはサンプルには、限定するものではないが細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、および哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが含まれる。μオピオイド受容体を含む生物学的な系またはサンプルと本発明の化合物とを接触させる効果は、放射性リガンド結合アッセイおよび本明細書に記述される機能アッセイまたは当技術分野で知られているその他の機能アッセイなど、従来の手順および装置を使用して決定される。そのような機能アッセイには、限定するものではないが細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼの活性のリガンド媒介性変化、ＧＴＰ類似体からＧＤＰ類似体への受容体触媒交換を介した、単離された膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート）やＧＴＰ−Ｅｕなどのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）類似体の組込みのリガンド媒介性変化、および遊離細胞内カルシウムイオンのリガンド媒介性変化が含まれる。そのような試験のための、本発明の化合物の適切な濃度は、典型的には約１ナノモルから約５００ナノモルに及ぶ。
【０１２１】
本発明の化合物を、μオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するためのリサーチツールとして使用する場合、試験化合物または試験化合物の群に関する結合または機能データを、本発明の化合物に関するμオピオイド受容体の結合または機能データと比較して、存在する場合には優れた結合または機能活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、個別の実施形態として、問題の試験化合物が特定されるように比較データの作成（適切なアッセイを使用する）および試験データの分析の両方を含む。
【０１２２】
その他の性質の中で、本発明の化合物は、μオピオイド受容体に対して強力な結合を示し、μ受容体機能アッセイでは作動性を殆どまたは完全に示さないことがわかった。したがって本発明の化合物は、強力なμオピオイド受容体拮抗薬である。さらに本発明の化合物は、動物モデルにおいて、中枢神経系活性に比べて主に末梢活性があることが実証された。したがってこれらの化合物は、鎮痛の有益な中枢効果を妨げることなく、ＧＩ運動のオピオイド誘発性の低下を覆すと予測することができる。これらの性質、ならびに本発明の化合物の有用性は、当業者に周知の様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して実証することができる。代表的なアッセイについて、以下の実施例でさらに詳細に記述する。
【実施例】
【０１２３】
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものではないと解釈すべきである。以下の実施例において、以下の略語は、他に指示しない限り以下の意味を有する。以下に定義されていない略語は、一般に許容されるその意味を有する。
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ ＝ ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
試薬（第２級アミンを含む）および溶媒を供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。反応は、他に指示しない限り、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高性能液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分光法によってモニタし、その詳細を以下に示し、反応の特定の実施例で別々に示した。反応混合物は、各反応で具体的に記述したように後処理し；一般にその混合物は、抽出およびその他の精製方法、例えば温度および溶媒依存性の結晶化および沈殿などによって精製した。さらに、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって通常通り精製した：全体的なプロトコルを以下に示す。反応生成物の特徴付けを、質量および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって通常通り実施した。ＮＭＲ測定の場合、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｇｅｍｉｎｉ ２０００機器（４００ＭＨｚ）で、標準的な観察条件下で獲得した。化合物の質量分光同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ １５０ ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ ＬＣ／ＭＳＤ機器を用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により行った。
【０１２４】
（調製１）
２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゾニトリル
０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ、８００ミリモル）に懸濁した水素化ナトリウム（１．４４ｇ、６０．０ミリモル）を含有するフラスコに、ベンジルアルコール（６．２１ｍＬ、６０．０ミリモル）を５分間にわたり添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物を室温に温め、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３；５０ｍＬ）で懸濁した。得られた懸濁液を１時間激しく撹拌し、乾燥した。母液を濃縮し結晶化した。結晶を合わせ、真空乾燥することにより、標題の化合物（１０．３ｇ）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.04 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.20 (s,1H).
（調製２）
２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアミド
調製１の生成物（１０．３ｇ、０．０３５７モル）を、エタノール（２０ｍＬ、０．４モル）、水（３．２ｍＬ、０．１８モル）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．０５モル）に溶解した。ヒドリド（ジメチルホスホニオス酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．００００７モル）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。この高温溶液に、水（約２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に冷却した。得られた結晶を濾過し、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、固体（９．１ｇ）が得られた。最初の濾液を約３０ｍＬまで蒸発させ、０℃で２時間冷却した。得られた結晶を濾過し、乾燥することによって、追加の生成物（１．６５ｇ）が得られた。1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 7.79 (br, 1H) 7.71 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.52-7.46 (m,3H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.96 (s,1H).
（調製３）
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ、７０．０ミリモル）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液を、−７８℃に冷却し、１．０ＭのナトリウムヘキサメチルジシラザンをＴＨＦ（８４ｍＬ）に溶かした溶液を、５分間にわたって滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（２５．０ｇ、７０．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を室温に温め、１．０Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒約７５ｍＬを蒸発させた。得られた溶液を酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ：１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨで抽出し洗浄した（２×２００ｍＬ）。有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（１８．２ｇ）が暗色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
（調製４）
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製３の生成物（７．６５ｇ、０．０２１４モル）を、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ、０．９６モル）に溶解した。反応混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．７１ｇ、０．０２２５モル）、および酢酸カリウム（６．３０ｇ、０．０６４２モル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．５ｇ、０．８ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．５ｇ、０．６ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中（５〜１０％）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した結果、標題の化合物（４．２ｇ）が油として得られた。
【０１２６】
（調製５）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミド（Ａ）および３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｂ）
フラスコに、２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアミド（１．６０ｇ、５．２３ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ、５．２３ミリモル）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０．４ｍＬ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、一晩加熱還流し、室温に冷却した。次いで反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物の混合物がそれらのＴＦＡ塩として得られた。(A): (m/z): [M+H]+ C21H22N2O2の計算値,335.17; 実測値 336.0; (B): (m/z): [M+H]+ C14H16N2O2の計算値,245.12; 実測値 245.6.
ｂ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気中のフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、０．０４０ｇ）を添加した。先のステップの生成物、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．４００ｇ、０．８９２ミリモル）および３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．２２０ｇ、０．６１４ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かしたものを添加し、反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（０．３４６ｇ）。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2の計算値,247.14; 実測値 247.2.
（調製６）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．３−（２−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに、２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゾニトリル（１．２９ｇ、４．４７ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．４７ミリモル）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．９５ｍＬ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、一晩加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中（０〜５０％）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、部分的に精製された生成物（１．２ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C26H28N2O3の計算値416.21; (-tert-ブチル 361.2); 実測値 361; (-Boc 317.2); 実測値 317.
ｂ．３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミド
先のステップの生成物（１．２０ｇ、０．００２８７モル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたものに、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、エタノールで希釈し（２×２０ｍＬ）、濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、その後、ヒドリド（ジメチルホスホニオス酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（０．５２０ｇ）。(m/z): [M+H]+ C21H22N2O2の計算値,335.17; 実測値 336.0.
ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気中のフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、０．０５０ｇ）を添加した。先のステップの生成物（０．５２０ｇ、１．１６ミリモル）を添加し、反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られた（０．３１０ｇ）。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2の計算値,247.14; 実測値 247.2.
（調製７）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．８−ベンジル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステル（１３．２ｇ、０．０３８０モル）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ、２モル）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．１ｇ、０．０３９９モル）、酢酸カリウム（１１．２ｇ、０．１１４モル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．８ｇ、０．００２モル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．９ｇ、０．００１モル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の中間体が褐色の油（６．０ｇ）として得られた。
【０１２７】
ｂ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ベンジルオキシベンズアミド
フラスコに、２−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアミド（３．８ｇ、１２ミリモル）、先のステップの生成物（４．０ｇ、１２ミリモル）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２４．６ｍＬ）を添加し、その後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（０．５％トリエチルアミンで１％から４％の勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、部分的に精製された生成物（５．１ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C28H28N2O2の計算値,445.22; 実測値 445.2.
ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気中のフラスコに、パールマン触媒（０．１：０．４、水酸化パラジウム：カーボンブラック、０．５００ｇ）を添加し、次いで先のステップの生成物（４．０ｇ、０．００９４モル）およびトリフルオロ酢酸（０．９２ｍＬ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物をを水素中（３０ｐｓｉ）で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（５３０ｍｇ）として得られ、３−ｅｘｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（９０ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2の計算値,247.14; 実測値 247.2.
（調製８）
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルー２−ヒドロキシベンズアミド）
ａ．２−（２−エチルブチルアミノ）エタノール
エタノール（４５ｍＬ）中の３−ブロモメチル−ペンタン（６．０ｇ、３６．４ミリモル）およびエタノールアミン（１３ｍｌ、２１８ミリモル）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（７０ｍＬ）で分配し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって、標題の化合物が油として得られた（４．９０ｇ）。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm):3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 5.6 Hz, 2H),1.31-1.25 (m, 5H), 0.83 (t, J= 6.8 Hz, 6H).
ｂ．（２−エチルブチル）−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
先のステップの生成物（３．０ｇ、２０．７ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｇ、１８．６ミリモル）の溶液を５分間にわたり滴下した。得られた溶液を室温に温め、窒素雰囲気中で一晩撹拌した。粗製反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、およびブライン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（５．４ｇ）が得られた。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ(ppm): 4.62 (br s, 1H) 3.44 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.09 (d, J=7.2 Hz,2H), 1.50 (m, 溶媒と重複, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.87 (m, 4H), 0.83 (t, J=7.2 Hz,6H).
ｃ．（２−エチルブチル）−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
先のステップの生成物（３．４ｇ、１３．９ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＳＯ（１．６３ｇ、２０．９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．４８ｇ、３４．７ミリモル）、および三酸化硫黄ピリジウム錯体（５．５ｇ、３４．７ミリモル）を順次添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルに通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濃縮後、標題の化合物が濃いオレンジ色の油（２．３４ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C13H25NO3の計算値,244.18; 実測値, 244.0.
ｄ．２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル−（２−エチルブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに、３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．２６０ｇ、０．７２２ミリモル）、（２−エチルブチル）−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１１ｇ、０．８６６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ミリモル）をＤＣＭ（８．７ｍＬ）に溶かしたものを添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８４ｇ、０．８６６ミリモル）を添加した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（０．３６０ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C27H43N3O4の計算値,474.33; 実測値 474.4.
ｅ．３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミド
先のステップの生成物（０．３６０ｇ、０．７６０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｇ）に溶解した。得られた溶液を冷凍し凍結乾燥することにより、標題の化合物（２２０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。(m/z): [M+H]+ C22H35N3O2の計算値,374.27; 実測値 373.8.
（調製９）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．１ｇ、３７ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に混合した、０℃に冷却された反応混合物に、２．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムをＴＨＦ（１８．５ｍＬ）に溶かした溶液に１０分間にわたり滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を滴下し、その後、１．０Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＴＨＦを蒸発させ、得られた水溶液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が透明な油（５．６ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２８】
ｂ．メタンスルホン酸４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチルエステル
先のステップの生成物（５．５ｇ、０．０３７モル）およびトリエチレンジアミン（４．１１ｇ、０．０３６６モル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした、０℃に冷却された溶液に、塩化メタンスルホニル（３．１２ｍＬ、０．０４０３モル）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が白色固体（８．５ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２９】
ｃ．２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］エタノール
先のステップの生成物（８．４ｇ、０．０３７モル）およびエタノールアミン（２０ｍＬ、０．４モル）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（３．３ｇ）が得られた。
【０１３０】
ｄ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
先のステップの生成物（３．０ｇ、１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７ｇ、１２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が黄色の油（４．０ｇ）として得られた。
【０１３１】
ｅ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＰＥＡ（４．７５ｍＬ）および先のステップの生成物（４．０ｇ、０．０１３６モル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした、−２０℃に冷却した溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（４．３４ｇ、０．０２７３モル）をＤＭＳＯ（２０ｇ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、油が得られた。粗製生成物を、ヘキサン中１０から４０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物が油（２．８ｇ）として得られた。
【０１３２】
ｆ．３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２７８ミリモル）（調製６）、先のステップの生成物（０．１３０ｇ、０．４４７ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（７０．７μＬ、０．４０６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９４６ｇ、０．４４７ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、その後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．０６モル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（０．１０２ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C23H33F2N3O2の計算値,422.25; 実測値 422.0.
（調製１０）
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．２，２−ジメチルプロピル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ピバルデヒド（１．００ｍＬ、０．００９２１モル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジエトキシ−エタナミン（１．３５ｍＬ、０．００９２１モル）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、０．０１０１モル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１．４３ｇ、０．０１１０モル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．８８ｇ、０．０１１０モル）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、６Ｍ ＴＦＡ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＴＦＡを真空中で除去した。得られた水溶液を、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、油（２．２ｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、標題の化合物が黄色の油（０．７２ｇ）として得られた。
【０１３３】
ｂ．２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル−（２，２−ジメチル−プロピル）カルバミン酸ベンジルエステル
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２７８ミリモル）（調製６）、先のステップの生成物（８０．４ｍｇ、０．３０５ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＭ、０．０８モル）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８．３μＬ、０．２７ミリモル）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．６ｍｇ、０．３３３ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（０．１５ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C29H39N3O4の計算値,494.29; 実測値 494.6.
ｃ．３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
先のステップの生成物（０．１５０ｇ、０．２４７ミリモル）をメタノール（５ｍＬ、０．１モル）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮することにより、標題の化合物が白色固体（０．１２ｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C22H35N3O2の計算値,360.26; 実測値 360.4.
（調製１１）
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル
３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（４０．０ｇ、０．２００モル）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を０℃に冷やし、５分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍＬ、０．２１０モル）の溶液を０℃で滴下し、反応をそのまま９０分間にわたり撹拌しながらＲＴに温めた。反応を、水（２００ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチ処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転式蒸発で除去することにより、標題の化合物が薄黄色の油として得られた。
【０１３４】
ｂ．３−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル
３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル（３０．７３ｇ、０．１２１モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムをＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３３ｇ、０．００２モル）を添加し、その後、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステル（３５．００ｇ、０．１０１モル）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１時間還流し、ＲＴに冷却し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、標題の化合物（３９．２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。(m/z): [M+H]+ C25H28N2Oの計算値373.22; 実測値 373.2.
ｃ．３−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）および硫酸（２０ｍＬ）を、粗製の３−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゾニトリル（３７．５３ｇ、０．１０１モル）に添加し、反応混合物を６５℃で一晩加熱し、氷水に注ぎ、ｐＨ７に中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、溶媒を蒸発させた。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０分 ７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１０分 １０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、３０分間かけて２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭに上昇）で精製することにより、標題の化合物（２２．１５ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C21H22N2O2の計算値335.17; 実測値 335.4
ｄ．３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
エタノール（１．２３Ｌ）をパラジウム（６．１５ｇ、０．０５８モル）（１０％Ｐｄ、５０％水）にゆっくり添加した。反応混合物を５分間撹拌し、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（６．１５ｇ、０．０１８モル）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、次いでギ酸アンモニウム（１２．３０ｇ、０．１９５モル）をゆっくり添加した。反応混合物を６０℃で約３時間加熱し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を回転式蒸発で除去することにより、標題の化合物のギ酸塩（５．４６ｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C14H18N2O2247.14の計算値; 実測値 247.4. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm):8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.48 (d,J=7.32Hz, 1H), 6.82 (t, J=7.64Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.37 (m,2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).２次元核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥＳＹ）データを分析し、ｅｎｄｏ配置と矛盾しないことがわかった。
【０１３５】
（調製１２）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ａ．（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
クロロギ酸ベンジル（４．８ｍＬ、３３．２ミリモル）を、２−［（４，４−ジフフオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エタノール（６．４１ｇ、３３．２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の生成物が透明な油（９．１ｇ）として得られ、これを一晩、部分的に結晶化した。
【０１３６】
ｂ．（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＩＰＥＡ（９．６８ｍＬ、０．０５６モル）および先のステップの生成物（９．１ｇ、０．０２８モル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を−２０℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体（８．８５ｇ、０．０５６モル）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、油が得られた。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物が油（６．３ｇ）として得られた。
【０１３７】
ｃ．２−［（３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６７ミリモル）を、３−ｅｎｄｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡ塩（２２０ｍｇ、０．６１ミリモル）、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２１８ｍｇ、０．６７ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６１モル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、ＴＦＡ塩（０．２６０ｇ）が得られた。粗製生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（２１５ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C31H39F2N3O4の計算値,556.29; 実測値 556.2.
ｄ．３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
先のステップの生成物（２１５ｍｇ、０．３９モル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、水酸化パラジウム（２０ｍｇ、０．１４ミリモル）に添加した。反応を水素雰囲気中で一晩撹拌した。反応をセライトに通して濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（１６０ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C23H33F2N3O2の計算値,422.25; 実測値 422.2.
（調製１３）
３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ａ．３−ｅｎｄｏ−［３−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル−カルバミン酸ベンジルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、１．１７ミリモル）を、３−ｅｎｄｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドギ酸塩（２８６ｍｇ、０．９８ミリモル）および（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２２３ｍｇ、１．０８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合した混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（４６０ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H31N3O4の計算値438.23; 実測値 438.2.
ｂ．３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
先のステップの生成物（４６０ｍｇ、０．８３ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、パールマン触媒、湿式（０．１：０．４：０．５、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水、４６ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加した。反応混合物を水素雰囲気中に置き、一晩撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（３１０ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C17H25N3O2の計算値304.19; 実測値 304.2.
（調製１４）
３−ｅｎｄｏ−８−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５３ｍｇ、２．１４ミリモル）を、シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３０９ｍｇ、１．０６ミリモル）、３−ｅｎｄｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドホルメート（２５０ｍｇ、０．８６ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）で溶解し、窒素雰囲気中に置いた。パールマン触媒、湿式（０．１：０．４：０．５、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水、０．２５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮することにより標題の中間体が得られ、これをさらに精製することなく使用した（２７０ｍｇ）。(m/z): [M+H]+ C23H35N3O2の計算値386.27; 実測値 386.6.
（実施例１）
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２−エチルブチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３３ミリモル）（調製８）、リチウム（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（５．５６ｍｇ、０．０３６６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．９ｍｇ、０．０３６６ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮した。酢酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（８．０ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H39N3O5の計算値462.29; 実測値: 462.3. 1H NMR (CD3OD 400MHz) 7.7(dd, 1H),7.6(d,1H), 6.9(t,1H), 4.6 (t,1H), 4.2 (m,1H), 4.1-4.0 (m,2H), 3.8 (3,2H),3.7-3.6 (m,1H), 3.6-3.3 (m,3H), 3.3-3.2 (m,2H), 2.8-2.6 (m,2H), 2.4-2.2 (m,4H),2.2-2.0 (m,2H), 1.7-1.6 (m,1H), 1.5-1.3 (m,4H), 1.1-0.9 (m,6H).
（実施例２）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ（６５ｍｇ、０．１１ミリモル）（調製８）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセトキシアセチル（１４μＬ、０．１３ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、その後、６Ｎ ＮａＯＨ（２００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（３３ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C24H37N3O4の計算値432.28; 実測値: 432.8.
（実施例３）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３３ミリモル）（調製８）、メタンスルホニル−酢酸（５．０５ｍｇ、０．０３６６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）をＤＭＦ（１０．３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５ｍｇ、０．０４０ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（８．８ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H39N3O5Sの計算値494.26; 実測値: 494.6.
（実施例４）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（１５ｍｇ、０．０２８ミリモル）（調製９）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０７１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アセトキシアセチル（４．６μＬ、０．０４３９ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、その後、６Ｎ ＮａＯＨ（６０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（９．２ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H35F2N3O4の計算値480.26; 実測値: 480.2.
（実施例５）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２，２−ジメチルプロピル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩の代わりに３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（調製１０）を使用した実施例４の手順に従い、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として調製された。(m/z): [M+H]+ C23H35N3O4の計算値418.26; 実測値: 418.8.
（実施例６）
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２−エチルブチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡの代わりに３−ｅｎｄｏ−（８−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡ（調製１０）を使用した実施例１の手順に従い、標題の化合物がそのＴＦＡ塩として調製された。(m/z): [M+H]+ C24H37N3O5の計算値448.27; 実測値: 448.2.
（実施例７）
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
ａ．酢酸［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−メチルエステル
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エタノール（６００ｍｇ、３．８ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５８８ｍｇ、４．６ミリモル）を添加し、次いで塩化アセトキシアセチル（４６７ｍｇ、３．４４ミリモル）を５分間かけて添加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気中で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（９１４ｍｇ）が得られた。(m/z): [M+H]+ C13H23NO4の計算値,258.16; 実測値, 258.0.
ｂ．酢酸［シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバモイル］−メチルエステル
先のステップの生成物（９１６ｇ、３．５６ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＭＳＯ（４１７ｍｇ、５．３４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｇ、８．９ミリモル）、および三酸化硫黄ピリジウム錯体（１．４２ｇ、８．９ミリモル）を順次添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０から１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の中間体が得られた。濃縮後、標題の化合物が、濃いオレンジ色の油（２６０ｍｇ）として得られ、次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０１３８】
ｃ．酢酸（｛２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシフェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−メチルエステル
３−ｅｎｄｏ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩（３２ｍｇ、０．０９ミリモル）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶かした懸濁液に、酢酸［シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバモイル］−メチルエステル（３４ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、標題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく次にステップで使用した。(m/z): [M+H]+ C27H39N3O5の計算値,486.29; 実測値, 486.4.
ｄ．３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
先のステップからの油状残留物をエタノール（０．３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．５ミリモル）を水（０．０８ｍＬ）に溶かした溶液で２時間処理した。溶媒を濃縮し、残留物を５０％酢酸水溶液（１．２ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（２２．７ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C25H37N3O4の計算値,444.28; 実測値, 445.0.
（実施例８）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（６０．０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびリチウム（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．２１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。得られた固体を、７０℃の１：１のＡｃＯＨ：水で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（６５ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O5の計算値510.27; 実測値 510.6.
（実施例９）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（３１０ｍｇ、０．７４ミリモル）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、０．８８ミリモル）を添加し、その後、メタンスルホニル−酢酸（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加し、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３３６ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（１９９ｍｇ）として得られた。1H NMR (CD3OD, 400 mHz) δ(ppm) 7.69 (dd, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H),7.32 (dd, J= 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.6-6.1 (m, 1H), 4.12(dd, J=17.8 Hz, 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.46-2.30(m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H). (m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O5Sの計算値542.24; 実測値 542.6.
（実施例１０および１１）
適切な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド誘導体を使用した実施例９のプロセスに従い、以下の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
実施例１０：３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド(m/z): [M+H]+ C24H37N3O5Sの計算値480.25; 実測値 480.0.
実施例１１：３−ｅｎｄｏ−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド(m/z): [M+H]+ C26H39N3O5Sの計算値506.26; 実測値 506.2
（実施例１２）
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
適切な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド誘導体を使用した実施例８のプロセスに従い、標題の化合物のＴＦＡ塩を調製した。(m/z): [M+H]+ C26H39N3O5の計算値474.29; 実測値 474.2.
（実施例１３）
３−ｅｎｄｏ−［８−（３−ベンゾイルアミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
塩化ベンゾイル（５．５６μＬ、０．０５ミリモル）を、３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡ（２０ｍｇ；０．０５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．１０ミリモル）をアセトニトリル（０．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（１６ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C24H29N3O3の計算値408.22; 実測値 408.2.
（実施例１４から１８）
適切な酸塩化物を使用して実施例１３の手順に従い（実施例１４から１６）、または３−ｅｎｄｏ−［８−（３−アミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドＴＦＡおよび適切な酸を使用して実施例９の手順に従い（実施例１７および１８）、表１の化合物のＴＦＡを調製した。
【０１３９】
【表１】
（実施例１９）
Ｎ−｛２−［３−ｅｎｄｏ−（３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−Ｎ−（２−エチル−ブチル）−スクシンアミド酸
無水コハク酸（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、その後、３−ｅｎｄｏ−８−［２−（２−エチル−ブチルアミノ）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（５８．９ｍｇ、０１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１ ＡｃＯＨ；Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物がそのＴＦＡ塩（４３．８ｍｇ）として得られた。(m/z): [M+H]+ C26H39N3O5の計算値474.29; 実測値 474.2.
（実施例２０から２６）
実施例１９の概略的手順に従い、表２の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
【０１４０】
【表２】
（アッセイ１）
ヒトμ、ヒトδ、およびモルモットκオピオイド受容体に関する放射性リガンド結合アッセイ
ａ．膜調製
ヒトμオピオイドまたはモルモットκ受容体ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリン−１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および８００μｇ／ｍＬジェネテシンが補われたＨａｍ’ｓ−Ｆ１２培地からなる培地で、５％ＣＯ２の加湿インキュベータ内で、３７℃で成長させた。受容体発現レベル（それぞれ、Ｂｍａｘ約２．０および約０．４１４ピコモル／ｍｇタンパク質）は、膜放射性リガンド結合アッセイで［３Ｈ］−ジプレノルフィン（比活性度約５０〜５５Ｃｉ／ミリモル）を使用して決定した。
【０１４１】
細胞を、８０〜９５％の密集度（＜２５継代培養）に成長させた。細胞系継代では、細胞単層を室温で５分間インキュベートし、５ｍＭ ＥＤＴＡが補われたＰＢＳ １０ｍｌ中に、機械的に撹拌することによって収集した。再懸濁後、細胞を４０ｍＬの新鮮な成長培地に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、適切な分割比で新鮮な成長培地に再懸濁した。
【０１４２】
膜調製では、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡをＰＢＳに溶かした溶液と共に穏やかに機械的に撹拌することによって収集し、その後、遠心分離を行った（２５００ｇで５分間）。ペレットを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ））、ｐＨ７．４に再懸濁し、氷上のポリトロンディスラプタで均質化した。得られたホモジネートを遠心分離し（１２００ｇで５分間）、ペレットを廃棄し、上澄みを遠心分離した（４００００ｇで２０分間）。ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁することにより１回洗浄し、その後、追加の遠心分離を行った（４００００ｇで２０分間）。最終的なペレットをアッセイ緩衝液（１当量 Ｔ−２２５フラスコ／１ｍＬアッセイ緩衝液）に再懸濁した。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定し、膜を、−８０℃に凍結した一定分量中に、必要となるまで保存した。
【０１４３】
ヒトδオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）膜を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ナトリンドール放射性リガンド結合アッセイで飽和分析によって決定された、これら膜に関して報告されたＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ０．１４ｎＭ（ｐＫｄ＝９．８５）および２．２ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜を、必要になるまで−８０℃に凍結した一定分量中に保存した。
【０１４４】
ｂ．放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補われたアッセイ緩衝液中に適切な量の膜タンパク質（μ、δ、およびκに関してそれぞれ約３、約２、および約２０μｇ）を含有する、全アッセイ体積が２００μＬである、Ａｘｙｇｅｎ １．１ｍＬディープウェル９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートで行った。放射性リガンドのＫｄ値の決定に関する飽和結合試験は、０．００１ｎＭ〜５ｎＭに及ぶ８〜１２の異なる濃度の［３Ｈ］−ジプレノルフィンを使用して行った。化合物のｐＫｉ値決定用の置換アッセイは、μ、δ、およびκに関してそれぞれ０．５、１．２、および０．７ｎＭである［３Ｈ］−ジプレノルフィンと、１０ｐＭ〜１００μＭに及ぶ化合物の１１の濃度を用いて行った。
【０１４５】
結合データは、一部位競合に関する３−パラメータモデルを使用する、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形回帰分析によって分析した。曲線最小値を、１０μＭナロキソンの存在下で決定される非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値は、Ｐｒｉｓｍで、最も良く適合するＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））（式中、［Ｌ］＝［３Ｈ］−ジプレノルフィンの濃度）を使用して計算した。結果を、１０を底にしたＫｉ値の対数に負号をつけたもの、ｐＫｉとして表す。
【０１４６】
これらのアッセイでより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、μ、δ、またはκオピオイド受容体に関してより高い結合親和性を有する。実施例１〜２６の化合物を、これらのアッセイで試験した。化合物の全ては、ヒトμオピオイド受容体で約８．４から約１０．７の間のｐＫｉ値を有していた。例えば実施例１、２、および６の化合物は、それぞれ１０．０、１０．０、および９．６のｐＫｉ値を有していた。本発明の化合物は、ヒトδおよびモルモットκオピオイド受容体で約７．５から約１０．２の間のｐＫｉ値も示した。
【０１４７】
（アッセイ２）
ヒトμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜における、μオピオイド受容体の作動薬媒介性活性化
このアッセイでは、試験化合物の効力および内因活性の値を、ヒトμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜での受容体活性化後に存在する結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量を測定することによって決定した。
【０１４８】
ａ．μオピオイド受容体膜調製：
ヒトμオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）膜を、上述のように調製し、またはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ジプレノルフィン放射性リガンド結合アッセイで飽和分析によって決定された、購入した膜に関して報告されたｐＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ１０．０６および２．４ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜を、必要になるまで−８０℃に凍結した一定分量中に保存した。
【０１４９】
ｂ．ヒトμ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳヌクレオチド交換アッセイ
膜を上述のように調製し、アッセイの開始前に、一定分量をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２５℃）で２００μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、次いでＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを使用して１０秒間均質化した。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶かした１０ｍＭ原液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中に４００μＭになるよう希釈し、連続（１：５）希釈して、次いで４０ｐＭ〜８０μＭに及ぶ化合物の１０の濃度を生成した。ＧＤＰおよび［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、それぞれアッセイ緩衝液中に４０μＭおよび０．４ｎＭに希釈した。アッセイは、膜タンパク質１０μｇ、１０ｐＭ〜２０μＭに及ぶ試験化合物、１０μＭ ＧＤＰ、および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２に希釈した０．１ｎＭ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、および０．０１２５％ＢＳＡ（最終アッセイ濃度）を含有する全体積２００μＬで行った。ＤＡＭＧＯ（Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（メチル）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−オール）濃度−応答曲線（１２．８ｐＭ〜１μＭに及ぶ）を、各プレートに含めた。
【０１５０】
アッセイプレートは、ＮａＣｌ／ＭｇＣｌ２／ＧＤＰ溶液５０μＬ、試験化合物５０μＬ、および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ５０μＬを添加した後、アッセイの直前に調製した。アッセイは、膜タンパク質５０μＬを添加することによって開始し、室温で３０分間インキュベートさせた。反応を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスタを使用して、０．３％ポリエチレンイミンで事前に遮断された９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレートで濾過し、氷冷アッセイ緩衝液（３×２００μｌ）で洗浄することによって停止させた。プレートを一晩乾燥し、その後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ機器で液体シンチレーションを介して結合されたカウントを決定した。ビヒクル：１％の最終アッセイ濃度を超えないＤＭＳＯ。
【０１５１】
結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量は、試験化合物によるμオピオイド受容体の活性化の程度に比例する。パーセンテージとして表される内因活性（ＩＡ）は、試験化合物による活性化に関して観察された結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量と、全的作動薬であると推定されるＤＡＭＧＯによる活性化に関して観察された量（ＩＡ＝１００）との比であると決定した。このアッセイで試験された本発明の化合物は、約１０未満の内因活性を実証した。例えば、実施例１、３、および６の化合物は、それぞれ−１、−４、および９のＩＡ値を有していた。このように、本発明の化合物は、ヒトμオピオイド受容体で拮抗薬として働くことが示された。
【０１５２】
（アッセイ３）
ｉｎ ｖｉｖｏ効力のラットモデル
このアッセイでは、試験化合物の効力を、末梢活性を評価する胃腸通過のモデルで評価した。この試験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ａｔ Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ．によって認可され、全米科学アカデミーによって刊行されたthe Guide for the Care and Use of Laboratory Animals（（著作権）１９９６年）に従うものであった。
【０１５３】
ａ．ラット胃内容排出アッセイ
試験化合物を、ラット胃内容排出アッセイで評価して、ロペラミド誘発性遅延胃内容排出を逆転させるその能力について決定した。ラットを、０．００１から約３０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）に及ぶ用量で静脈内、皮下、筋肉内、または経口投与経路で試験化合物またはビヒクルを投与する前に、一晩絶食させた。試験化合物の投与の後、１ｍｇ／ｋｇの用量でロペラミドの、またはビヒクルの皮下投与を行った。ロペラミドまたはビヒクル投与後５分で、栄養がなく吸収性がないチャコールの食餌を経口強制投与し、実験が継続する６０分間は動物が自由に水を摂取できるようにした。次いで動物を、二酸化炭素窒息を介して安楽死させ、その後、開胸術を行い、胃を慎重に切除した。胃を、下部食道括約筋および幽門括約筋で結さつし、組織除去中にさらなる内容排出が起こらないようにした。次いで胃の重量を、結さつ除去後に測定した。
【０１５４】
ｂ．データ分析および結果
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して分析した。％反転曲線を、Ｓ字用量応答（様々な勾配がある）モデルを使用して、非線形回帰分析によって構成し、最も良く適合するＩＤ５０値を計算した。曲線最小値および最大値を、それぞれロペラミド対照値（０％反転を示す）およびビヒクル対照（１００％リバーサルを示す）に固定した。結果を、ＩＤ５０、即ちロペラミドの効果の５０％リバーサルに必要な用量を、キログラム当たりのミリグラム数を単位として表す。経口投与された実施例１、４、および６の化合物は、それぞれ、胃内容排出モデルで０．１１ｍｇ／ｋｇｍ、０．０１４ｍｇ／ｋｇ、および０．４２ｍｇ／ｋｇのＩＤ５０値を示した。
【０１５５】
本発明について、その特定の実施形態を参照しながら述べてきたが、当業者なら、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることおよび均等物に置き換えることができることを理解すべきである。さらに、本発明の目的、精神、および範囲に対し、特定の状況、材料、組成物、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを適合させるため、多くの変更を行うことができる。そのような変更の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。さらに、上記にて引用された全ての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかのように、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩：
【化１２】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８は、１個または２個のハロで任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびベンジルから選択され；
ｍは１または２であり；
但し、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
（式中、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである）。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ４〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個または２個のフルオロで任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、または４，４−ジフルオロシクロヘキシルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化１４】
【請求項６】
Ｒ３が、１個もしくは２個の−ＯＨまたは１個の−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２−エチルブチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２，２−ジメチルプロピル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；および
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
から選択される、請求項１の化合物、および医薬品として許容されるこれらの塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物と、医薬品として許容される担体とを含む、医薬品組成物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩もしくは保護誘導体を調製するための方法であって
【化１５】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ９は、Ｒ３またはＲ８であり；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、１個または２個のハロで任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびベンジルから選択され；
ｍは１または２であり；
但し、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
と、式Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物（式中、Ｒ９ａは、Ｒ３、Ｒ３の保護形態、もしくはＲ８であり、Ｌは離脱基を表し、またはＲ９ａＣ（Ｏ）−Ｌはカルボン酸を表す）とを反応させるステップと、
（ｂ）反応の生成物を任意選択で脱保護して、式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩もしくは保護誘導体を得るステップと
を含む方法。
【請求項１０】
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、Ｒ９がＲ３であり、Ｒ９ａがＲ３またはＲ３の保護形態である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
ｍは１または２である）。
【請求項１２】
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物。
【化１８】
【請求項１４】
治療で使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
μオピオイド受容体拮抗薬を用いた治療によって改善される哺乳動物の疾患または病状の治療で使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患または病状が、オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスの治療で使用される薬剤を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬品として許容される担体および請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む治療有効量の医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、μオピオイド受容体拮抗薬を用いた治療によって改善される病状を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項１９】
前記病状が、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物および医薬品として許容される担体を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物のオピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスを治療する方法。
【請求項２１】
（ａ）生物学的な系またはサンプルと、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物とを接触させるステップと、
（ｂ）前記化合物によって引き起こされる、生物学的な系またはサンプルに対する影響を決定するステップと
を含む、μオピオイド受容体を含む生物学的な系またはサンプルを試験する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩：
【化１２】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ８は、１個または２個のハロで任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびベンジルから選択され；
ｍは１または２であり；
但し、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物：
【化１３】
（式中、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである）。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ４〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個または２個のフルオロで任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、または４，４−ジフルオロシクロヘキシルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化１４】
【請求項６】
Ｒ３が、１個もしくは２個の−ＯＨまたは１個の−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２−エチルブチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２−エチルブチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（２，２−ジメチルプロピル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソ−プロピル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；および
３−ｅｎｄｏ−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
から選択される、請求項１の化合物、および医薬品として許容されるこれらの塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物と、医薬品として許容される担体とを含む、医薬品組成物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）の化合物、または医薬品として許容されるその塩もしくは保護誘導体を調製するための方法であって
【化１５】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
Ｒ９は、Ｒ３またはＲ８であり；
Ｒ３は、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、１個または２個のハロで任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ＲｂはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびベンジルから選択され；
ｍは１または２であり；
但し、Ｒ７が水素である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である）、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
と、式Ｒ９ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物（式中、Ｒ９ａは、Ｒ３、Ｒ３の保護形態、もしくはＲ８であり、Ｌは離脱基を表し、またはＲ９ａＣ（Ｏ）−Ｌはカルボン酸を表す）とを反応させるステップと、
（ｂ）反応の生成物を任意選択で脱保護して、式（Ｉ）の化合物または医薬品として許容されるその塩もしくは保護誘導体を得るステップと
を含む方法。
【請求項１０】
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１であり、Ｒ９がＲ３であり、Ｒ９ａがＲ３またはＲ３の保護形態である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
（式中、
Ｒ７は、水素または−ＣＨ２−Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ４〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個のハロで任意選択で置換されており；
ｍは１または２である）。
【請求項１２】
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物。
【化１８】
【請求項１４】
治療で使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
μオピオイド受容体拮抗薬を用いた治療によって改善される哺乳動物の疾患または病状の治療で使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患または病状が、オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスの治療で使用される薬剤を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬品として許容される担体および請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む治療有効量の医薬品組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、μオピオイド受容体拮抗薬を用いた治療によって改善される病状を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項１９】
前記病状が、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物および医薬品として許容される担体を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物のオピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスを治療する方法。
【請求項２１】
（ａ）生物学的な系またはサンプルと、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物とを接触させるステップと、
（ｂ）前記化合物によって引き起こされる、生物学的な系またはサンプルに対する影響を決定するステップと
を含む、μオピオイド受容体を含む生物学的な系またはサンプルを試験する方法。
【公表番号】特表２０１０−５３７９７８（Ｐ２０１０−５３７９７８Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２２９２１（Ｐ２０１０−５２２９２１）
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０１００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９２５６
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０１００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９２５６
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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