アゴメラチン合成の新規な方法
【課題】アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド）の安価な出発原料からの新規な工業的合成法の提供。
【解決手段】７−メトキシ−１−テトラロンに代わり、式（II）に示した単純であり、より安価で大量に入手しやすいという利点を有する３−メトキシアセナフトキノンから出発し、４工程にてアゴメラチン式（I）を合成する方法。
【解決手段】７−メトキシ−１−テトラロンに代わり、式（II）に示した単純であり、より安価で大量に入手しやすいという利点を有する３−メトキシアセナフトキノンから出発し、４工程にてアゴメラチン式（I）を合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
で示される、アゴメラチン、又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な工業的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有益な薬理学的特性を有する。
【０００４】
その二面性の性質は、実に、一方ではメラトニン作動性系の受容体のアゴニストであり、他方では５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストであった。これらの特性は、中枢神経系における活性、そして特に、大うつ病、季節性感情障害、睡眠障害、心血管病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、食欲障害並びに肥満症の処置における活性を、それに付与する。
【０００５】
アゴメラチン、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ０４４７２８５及びＥＰ１５６４２０２に記載されている。
【０００６】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、容易に工業的規模に移行でき、そしてアゴメラチンを良好な収率かつ優れた純度で提供する、効率的な工業的合成方法を用いて、それを製造できることが重要である。
【０００７】
特許明細書ＥＰ０４４７２８５は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発し、平均収率が３０％より低い、８工程のアゴメラチンの製造を記載している。
【０００８】
特許明細書ＥＰ１５６４２０２において、出願人は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発し、たった４工程の、新規で、より一層効率的かつ工業化可能な合成経路を開発し、これにより、アゴメラチンを詳細に明らかにされた結晶形で高再現性を持って得ることが可能となった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、新規な合成経路の探索は、特に７−メトキシ−１−テトラロンより安価である出発原料から出発する合成経路に、依然として関連する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願人は、研究を続け、そして３−メトキシアセナフトキノンから出発する、アゴメラチンの新規合成方法を開発した：この新規な出発原料は、単純であり、より安価で大量に入手しやすいという利点を有する。何より、３−メトキシアセナフトキノンは、その構造内にナフタレン環系を有するという利点も有し、これにより、工業的観点において常に問題となる工程である、芳香族化工程を合成中に含めることが避けられる。
【００１１】
この新規な方法は、何より、アゴメラチンを再現性良く得ること、及び面倒な精製を必要とせず、薬学的に活性な成分としての使用に適合するような純度で得ることを可能とする。
【００１２】
より具体的には、本発明は式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
で示される化合物の工業的合成方法に関連し、該方法は、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
で示される３−メトキシアセナフトキノンを、強塩基の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化４】
で示される化合物を得て、これをアミノ化に供して、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化５】
で示される化合物を得て、これを還元系の作用に供して、式（Ｖ）：
【００１７】
【化６】
で示される化合物を得て、続けて酢酸ナトリウムの作用に供して、そして次に無水酢酸の作用に処して、固体の形態で単離される、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む。
【００１８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、従来の化学反応及び／又は文献に記載されている化学反応により、当業者に入手可能である。
【００１９】
有利には、式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＩＩＩ）で示される化合物への変換は、ＮａＮＨ２、（（ＣＨ３）３−Ｓｉ）２ＮＬｉ（ＬｉＨＭＤＳ）又は（（ＣＨ３）３−Ｓｉ）２ＮＮａ（ＮａＨＭＤＳ）を用いて実施される。
【００２０】
アミノ化反応は、好ましくはＮＨ４Ｃｌ及びプロピルホスホン酸無水物を用いて実施される。
【００２１】
本発明の、式（ＩＶ）で示される化合物の式（Ｖ）で示される化合物への変換における還元系に関しては、ＬｉＡｌＨ４、又はＢＨ３．ＴＨＦ／ＡｌＣｌ３の組み合わせが好ましい。
【００２２】
本方法は、次の理由のため、特に有益である：
式（Ｉ）で示される化合物を、工業的規模で、簡単で安価な出発原料より優れた収率で得ることを可能にする；
出発物質中にナフタレン環系が存在しているため、芳香族化反応を避けることが可能である；
最後に、得られた式（Ｉ）で示される化合物は、特許明細書ＥＰ１５６４２０２に記載されている結晶形の性質を、再現性良く有している。
【００２３】
本発明の方法により得られた式（ＩＶ）で示される化合物は、新規であり、アゴメラチンの合成において中間体として有用である。当該化合物は、還元反応に供され、次に無水酢酸とのカップリング反応に供される。
【００２４】
以降の実施例は、本発明を説明するが、いかなるようにも限定するものではない。
【００２５】
実施例１：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：（７−メトキシ−１−ナフチル）（オキソ）酢酸
反応器中、１８−クラウン−６−エーテル４mgを、そして次にＮａＮＨ２２３０mgを、続けてＤＭＳＯ １ml中の３−メトキシアセナフトキノン１００mgの懸濁液中に導入した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、水（２ml）を加え、続けて２Ｎ ＨＣｌ溶液（３ml）を加えた。酢酸エチルにより２回抽出した後、溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発させて標記生成物を黄色の固体として８８％の収率及び９４％以上の高い化学純度で得た。
融点：９９℃
【００２６】
工程Ｂ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２−オキソアセトアミド
反応器中、周囲温度において、工程Ａで得た化合物１ｇをアセトニトリル３０ml中に導入し、そして次にプロピルホスホン酸無水物４．３９ｇとＮＨ４Ｃｌ ４３８mgを加え、そして添加の終わりに、ジイソプロピルアミン３．８mlを加えた。溶液を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液にとり、そして酢酸エチルによる抽出を実施した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発させて、標記生成物を橙色の固体として８０％の収率及び９０％の化学純度で得た。
融点：１１２℃
【００２７】
工程Ｃ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミン
ＴＨＦ（２０ml）に溶解した工程Ｂで得た化合物４８０mgを、反応器中に導入し、続けて２当量のＡｌＣｌ３を導入し、そして最後に、６当量のＢＨ３．ＴＨＦ溶液をゆっくりと導入し、そして反応混合物を２．５時間撹拌した。次に水（１２ml）を加え、続けて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５mlと一緒に固体水酸化ナトリウム８００mgを加え、そしてメチルtert−ブチルエーテル（２０ml）により３回抽出を実施した。次に溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発させて、標記生成物を黄色の油状物として８０％の収率及び９５％の化学純度で得た。
【００２８】
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
反応器中、工程Ｃで得た化合物５ｇと、酢酸ナトリウム２ｇをエタノール中に導入した。混合物を撹拌し、次に無水酢酸２．３ｇを加え、反応混合物を還流まで加熱し、そして水２０mlを加えた。反応混合物を周囲温度に戻るまで放冷し、得られた沈殿物を濾過し、エタノール／水の３５／６５混合物で洗浄して、標記生成物を８０％の収率及び９９％の化学純度で得た。
融点：１０８℃
【００２９】
実施例２：実施例１で得た化合物Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形の決定
Bruker AXSからのＤ８高分解能回折計を用い、次のパラメータを用いてデータの記録を実施した：２θに関して角度範囲３°〜９０°、０．０１°のステップ及び１ステップ当たり３０秒。実施例１で得たＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの粉末を、透過マウント支持体に置いた。Ｘ線源は、銅菅（λＣｕＫα１＝１．５４０５６Å）である。マウントは、前方のモノクロメータ（Ｇｅ（ＩＩＩ）結晶）とエネルギー分解固体検出器（ＭＸＰ−Ｄ１、Ｍｏｘｔｅｃ−ＳＥＰＨ）を含む。化合物は、十分に結晶化されている：線の半値幅は、２θに関して０．０７°程度であった。
このようにして、次のパラメータを決定した：
−単位格子の結晶構造：単斜晶系
−単位格子パラメータ：ａ＝２０．０９０３Å、ｂ＝９．３１９４Å、ｃ＝１５．４７９６Å、β＝１０８．６６７°
−空間群：Ｐ２１／ｎ
−単位格子中の分子数：８
−単位格子の体積：Ｖunit cell＝２７４６．７４２Å３
−密度：ｄ＝１．１３ｇ／ｃｍ３
【００３０】
実施例３：Ｘ線粉末回折図による、実施例１で得た化合物Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形の決定
実施例１で得た化合物の結晶形は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５回折計（銅対陰極）を用いて測定した次のＸ線粉末回折図により特徴付けられ、面間距離ｄ、ブラッグ角度２シータ、及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表示）により表示した。
【００３１】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
で示される、アゴメラチン、又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な工業的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有益な薬理学的特性を有する。
【０００４】
その二面性の性質は、実に、一方ではメラトニン作動性系の受容体のアゴニストであり、他方では５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストであった。これらの特性は、中枢神経系における活性、そして特に、大うつ病、季節性感情障害、睡眠障害、心血管病態、消化器系の病態、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、食欲障害並びに肥満症の処置における活性を、それに付与する。
【０００５】
アゴメラチン、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ０４４７２８５及びＥＰ１５６４２０２に記載されている。
【０００６】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、容易に工業的規模に移行でき、そしてアゴメラチンを良好な収率かつ優れた純度で提供する、効率的な工業的合成方法を用いて、それを製造できることが重要である。
【０００７】
特許明細書ＥＰ０４４７２８５は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発し、平均収率が３０％より低い、８工程のアゴメラチンの製造を記載している。
【０００８】
特許明細書ＥＰ１５６４２０２において、出願人は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発し、たった４工程の、新規で、より一層効率的かつ工業化可能な合成経路を開発し、これにより、アゴメラチンを詳細に明らかにされた結晶形で高再現性を持って得ることが可能となった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、新規な合成経路の探索は、特に７−メトキシ−１−テトラロンより安価である出発原料から出発する合成経路に、依然として関連する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願人は、研究を続け、そして３−メトキシアセナフトキノンから出発する、アゴメラチンの新規合成方法を開発した：この新規な出発原料は、単純であり、より安価で大量に入手しやすいという利点を有する。何より、３−メトキシアセナフトキノンは、その構造内にナフタレン環系を有するという利点も有し、これにより、工業的観点において常に問題となる工程である、芳香族化工程を合成中に含めることが避けられる。
【００１１】
この新規な方法は、何より、アゴメラチンを再現性良く得ること、及び面倒な精製を必要とせず、薬学的に活性な成分としての使用に適合するような純度で得ることを可能とする。
【００１２】
より具体的には、本発明は式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
で示される化合物の工業的合成方法に関連し、該方法は、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
で示される３−メトキシアセナフトキノンを、強塩基の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化４】
で示される化合物を得て、これをアミノ化に供して、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化５】
で示される化合物を得て、これを還元系の作用に供して、式（Ｖ）：
【００１７】
【化６】
で示される化合物を得て、続けて酢酸ナトリウムの作用に供して、そして次に無水酢酸の作用に処して、固体の形態で単離される、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む。
【００１８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、従来の化学反応及び／又は文献に記載されている化学反応により、当業者に入手可能である。
【００１９】
有利には、式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＩＩＩ）で示される化合物への変換は、ＮａＮＨ２、（（ＣＨ３）３−Ｓｉ）２ＮＬｉ（ＬｉＨＭＤＳ）又は（（ＣＨ３）３−Ｓｉ）２ＮＮａ（ＮａＨＭＤＳ）を用いて実施される。
【００２０】
アミノ化反応は、好ましくはＮＨ４Ｃｌ及びプロピルホスホン酸無水物を用いて実施される。
【００２１】
本発明の、式（ＩＶ）で示される化合物の式（Ｖ）で示される化合物への変換における還元系に関しては、ＬｉＡｌＨ４、又はＢＨ３．ＴＨＦ／ＡｌＣｌ３の組み合わせが好ましい。
【００２２】
本方法は、次の理由のため、特に有益である：
式（Ｉ）で示される化合物を、工業的規模で、簡単で安価な出発原料より優れた収率で得ることを可能にする；
出発物質中にナフタレン環系が存在しているため、芳香族化反応を避けることが可能である；
最後に、得られた式（Ｉ）で示される化合物は、特許明細書ＥＰ１５６４２０２に記載されている結晶形の性質を、再現性良く有している。
【００２３】
本発明の方法により得られた式（ＩＶ）で示される化合物は、新規であり、アゴメラチンの合成において中間体として有用である。当該化合物は、還元反応に供され、次に無水酢酸とのカップリング反応に供される。
【００２４】
以降の実施例は、本発明を説明するが、いかなるようにも限定するものではない。
【００２５】
実施例１：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：（７−メトキシ−１−ナフチル）（オキソ）酢酸
反応器中、１８−クラウン−６−エーテル４mgを、そして次にＮａＮＨ２２３０mgを、続けてＤＭＳＯ １ml中の３−メトキシアセナフトキノン１００mgの懸濁液中に導入した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に、水（２ml）を加え、続けて２Ｎ ＨＣｌ溶液（３ml）を加えた。酢酸エチルにより２回抽出した後、溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発させて標記生成物を黄色の固体として８８％の収率及び９４％以上の高い化学純度で得た。
融点：９９℃
【００２６】
工程Ｂ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２−オキソアセトアミド
反応器中、周囲温度において、工程Ａで得た化合物１ｇをアセトニトリル３０ml中に導入し、そして次にプロピルホスホン酸無水物４．３９ｇとＮＨ４Ｃｌ ４３８mgを加え、そして添加の終わりに、ジイソプロピルアミン３．８mlを加えた。溶液を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液にとり、そして酢酸エチルによる抽出を実施した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発させて、標記生成物を橙色の固体として８０％の収率及び９０％の化学純度で得た。
融点：１１２℃
【００２７】
工程Ｃ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミン
ＴＨＦ（２０ml）に溶解した工程Ｂで得た化合物４８０mgを、反応器中に導入し、続けて２当量のＡｌＣｌ３を導入し、そして最後に、６当量のＢＨ３．ＴＨＦ溶液をゆっくりと導入し、そして反応混合物を２．５時間撹拌した。次に水（１２ml）を加え、続けて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５mlと一緒に固体水酸化ナトリウム８００mgを加え、そしてメチルtert−ブチルエーテル（２０ml）により３回抽出を実施した。次に溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に蒸発させて、標記生成物を黄色の油状物として８０％の収率及び９５％の化学純度で得た。
【００２８】
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
反応器中、工程Ｃで得た化合物５ｇと、酢酸ナトリウム２ｇをエタノール中に導入した。混合物を撹拌し、次に無水酢酸２．３ｇを加え、反応混合物を還流まで加熱し、そして水２０mlを加えた。反応混合物を周囲温度に戻るまで放冷し、得られた沈殿物を濾過し、エタノール／水の３５／６５混合物で洗浄して、標記生成物を８０％の収率及び９９％の化学純度で得た。
融点：１０８℃
【００２９】
実施例２：実施例１で得た化合物Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形の決定
Bruker AXSからのＤ８高分解能回折計を用い、次のパラメータを用いてデータの記録を実施した：２θに関して角度範囲３°〜９０°、０．０１°のステップ及び１ステップ当たり３０秒。実施例１で得たＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの粉末を、透過マウント支持体に置いた。Ｘ線源は、銅菅（λＣｕＫα１＝１．５４０５６Å）である。マウントは、前方のモノクロメータ（Ｇｅ（ＩＩＩ）結晶）とエネルギー分解固体検出器（ＭＸＰ−Ｄ１、Ｍｏｘｔｅｃ−ＳＥＰＨ）を含む。化合物は、十分に結晶化されている：線の半値幅は、２θに関して０．０７°程度であった。
このようにして、次のパラメータを決定した：
−単位格子の結晶構造：単斜晶系
−単位格子パラメータ：ａ＝２０．０９０３Å、ｂ＝９．３１９４Å、ｃ＝１５．４７９６Å、β＝１０８．６６７°
−空間群：Ｐ２１／ｎ
−単位格子中の分子数：８
−単位格子の体積：Ｖunit cell＝２７４６．７４２Å３
−密度：ｄ＝１．１３ｇ／ｃｍ３
【００３０】
実施例３：Ｘ線粉末回折図による、実施例１で得た化合物Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形の決定
実施例１で得た化合物の結晶形は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５回折計（銅対陰極）を用いて測定した次のＸ線粉末回折図により特徴付けられ、面間距離ｄ、ブラッグ角度２シータ、及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表示）により表示した。
【００３１】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
で示される化合物の工業的合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化８】
で示される３−メトキシアセナフトキノンを、強塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化９】
で示される化合物を得て、これをアミノ化に供して、式（ＩＶ）：
【化１０】
で示される化合物を得て、これを還元系の作用に供して、式（Ｖ）：
【化１１】
で示される化合物を得て、続けて酢酸ナトリウムの作用に供して、そして次に無水酢酸の作用に処して、固体の形態で単離される、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＩＩＩ）で示される化合物への変換が、ＮａＮＨ２を用いて実施される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の合成方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）で示される化合物の式（Ｖ）で示される化合物への変換が、ＢＨ３．ＴＨＦ／ＡｌＣｌ３の組み合わせを用いて実施される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の合成方法。
【請求項４】
アゴメラチンの合成における中間体として使用される、請求項１記載の式（ＩＶ）で示される化合物。
【請求項５】
アゴメラチンの合成における、請求項４記載の式（ＩＶ）で示される化合物の使用。
【請求項６】
アゴメラチンの合成における、請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項７】
アゴメラチンの合成における、請求項１記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物が、請求項１又は２のいずれか一項記載の合成方法により得られる方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）で示される化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物が、請求項１又は２のいずれか一項記載の合成方法により得られる方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）で示される化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成方法であって、式（Ｖ）で示される化合物が、請求項１〜３のいずれか一項記載の合成方法により得られる方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
で示される化合物の工業的合成方法であって、式（ＩＩ）：
【化８】
で示される３−メトキシアセナフトキノンを、強塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化９】
で示される化合物を得て、これをアミノ化に供して、式（ＩＶ）：
【化１０】
で示される化合物を得て、これを還元系の作用に供して、式（Ｖ）：
【化１１】
で示される化合物を得て、続けて酢酸ナトリウムの作用に供して、そして次に無水酢酸の作用に処して、固体の形態で単離される、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＩＩＩ）で示される化合物への変換が、ＮａＮＨ２を用いて実施される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の合成方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）で示される化合物の式（Ｖ）で示される化合物への変換が、ＢＨ３．ＴＨＦ／ＡｌＣｌ３の組み合わせを用いて実施される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の合成方法。
【請求項４】
アゴメラチンの合成における中間体として使用される、請求項１記載の式（ＩＶ）で示される化合物。
【請求項５】
アゴメラチンの合成における、請求項４記載の式（ＩＶ）で示される化合物の使用。
【請求項６】
アゴメラチンの合成における、請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項７】
アゴメラチンの合成における、請求項１記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物が、請求項１又は２のいずれか一項記載の合成方法により得られる方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）で示される化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物が、請求項１又は２のいずれか一項記載の合成方法により得られる方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）で示される化合物から出発する、請求項１記載のアゴメラチンの合成方法であって、式（Ｖ）で示される化合物が、請求項１〜３のいずれか一項記載の合成方法により得られる方法。
【公開番号】特開２０１０−４３０７８（Ｐ２０１０−４３０７８Ａ）
【公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−１８２０８７（Ｐ２００９−１８２０８７）
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８２０８７（Ｐ２００９−１８２０８７）
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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