説明

アセチルコエンザイムAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬としてのスピロクロマノン誘導体

本発明は、種々のACCに関連する疾患の処置剤として有用な式(I):


で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルに関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Q−N(R)−Q−Rで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(R)Rで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し;
、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rで表される基若しくは−N(R)Rで表される基か、
−N(R)Rで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
及びQは、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO−若しくは−C(R)(R)−で表される基を意味し、
が−C(R)(R)−で表される基のとき、RとRが一緒になってRは−Q−N=C(R)−Rで表される基を意味してもよく;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(R)Rで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
、R、R、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
は低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]で表される化合物、その塩又はエステル。
【請求項2】
が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Q−N(R)−Q−Rで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(R)Rで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基であり、ここで−Q−N(R)−Q−Rで表される基において、
(i)Q及びQが単結合であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Qが単結合であり、Qが−CO−で表される基であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(R)Rで表される基か、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Qが−CO−で表される基であり、Qが単結合であり、かつR及びRが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Qが−CO−で表される基であり、Qが−C(R)(R)−で表される基であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Qが−SO−で表される基であり、Qが単結合であり、かつR及びRが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり;
そしてRが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基である請求項1記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項3】
式(Ia)
【化2】

[式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Q1a−N(R)−Q2a−Rで表される基か;
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か;又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(R)Rで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基を意味し;
2a、R3a及びR4aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基若しくは−N(R)Rで表される基か;
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か;又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
1a及びQ2aは、それぞれ独立して、単結合又は−CO−、−SO−若しくは−C(R)(R)−で表される基を意味し;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは−N(R)Rで表される基か;
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か;又は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し;
、R、R、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
T、U、W及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し;
Vは酸素原子又は硫黄原子を意味する]で表される化合物である請求項1記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項4】
1aが水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基若しくは−Q1a−N(R)−Q2a−Rで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(R)Rで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基であり、ここで−Q1a−N(R)−Q2a−Rで表される基において、
(i)Q1a及びQ2aが単結合であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Q1aが単結合であり、Q2aが−CO−で表される基であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(R)Rで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Q1aが−CO−で表される基であり、Q2aが単結合であり、かつR及びRが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Q1aが−CO−で表される基であり、Q2aが−C(R)(R)−で表される基であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Q1aが−SO−で表される基であり、Q2aが単結合であり、かつR及びRが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基である請求項3記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項5】
又はR1aの複素環基がハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(R)Rで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−1,2,4−トリアゾリル基、ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾリル基、ジヒドロ−1,2,3,5−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基である請求項1記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項6】
がアセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、2−メチル−3−ピラゾリルアミノ基、2−エチル−3−ピラゾリルアミノ基、1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ基、(カルバモイルメチル)カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、1−カルボキシ−1−メチルエチル基、tert−ブチル基、3−カルボキシフェニル基、4−ピラゾリル基、1−メチル−4−ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−カルバモイル−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−テトラゾリル基、1−メチル−5−テトラゾリル基、2−メチル−5−テトラゾリル基、1−ピバロイルオキシメチル−5−テトラゾリル基、2−ピバロイルオキシメチル−5−テトラゾリル基、3−ピリジル基、4−カルボキシ−2−ピリジル基、5−カルボキシ−3−ピリジル基、5−カルバモイル−2−ピリジル基、5−カルバモイル−3−ピリジル基、2−ピリミジニル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−3−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル基、3−オキソ−1−ピペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル基、4−カルバモイル−1−ピペラジニル基、4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル基又は1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル基であり、かつRが水素原子である請求項1記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項7】
又はRの複素芳香環基がハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい、ピロリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基又はピリミジニル基である請求項2記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項8】
式(I−1)
【化3】

[式中、Arは式(aa)
【化4】

で表される基から選択され;
10は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルケニル基若しくは−Q−N(R)−Q−Rで表される基か、
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び−CO−N(R)Rで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味し、ここで−Q−N(R)−Q−Rで表される基において、
(i)Q及びQが単結合であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRがハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(ii)Qが単結合であり、Qが−CO−で表される基であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRが水素原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基若しくは−N(R)Rで表される基か、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか、
(iii)Qが−CO−で表される基であり、Qが単結合であり、かつR及びRが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(iv)Qが−CO−で表される基であり、Qが−C(R)(R)−で表される基であり、Rが水素原子若しくは低級アルキル基であり、かつRがカルバモイル基であるか、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、又は
(v)Qが−SO−で表される基であり、Qが単結合であり、かつR及びRが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であり;
50は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し;
、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルオキシ基、シクロ低級アルキル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、−O−Rで表される基若しくは−N(R)Rで表される基か、
−N(R)Rで表される基で置換された低級アルコキシ基か、
ハロゲン原子、水酸基及びシクロ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基か、又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し;
、R、R、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味し;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはハロ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基を介していてもよい低級アルキレン基を意味し;
は低級アルキル基又はハロ低級アルキル基に置換されていてもよい、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はピペリジル基を意味し;
U及びYは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する]で表される化合物である請求項1記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項9】
10がテトラゾリル基又は5−カルボキシ−3−ピリジル基である請求項8記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項10】
10がテトラゾリル基である請求項8記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項11】
Arが式(aa1)
【化5】

で表される基であって、R及びRが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基又は−N(R)Rで表される基である請求項8記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項12】
Arが式(aa1)
【化6】

で表される基であって、Rがメトキシ基、エトキシ基、1−ピロリジニル基又はフェニル基であり、Rが水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノ基であり、かつRがフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又はシクロプロピル基である請求項8記載の化合物、その塩又はエステル。
【請求項13】
以下の化合物である請求項1記載の化合物、その塩又はエステル:
(1) N−{1’−[(4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド,
(2) N−{1’−[(4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド塩酸塩,
(3) N−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}アセトアミド,
(4) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(5) 6−アミノ−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(6) N−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ウレア,
(7) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−スルホンアミド,
(8) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−N−メチル−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−スルホンアミド,
(9) 6−ブロモ−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(10) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(11) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(12) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−ピリミジン−2−イル−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(13) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−ピリジン−3−イル−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(14) 5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド,
(15) 6−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチンアミド,
(16) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボニトリル,
(17) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(18) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン ナトリウム塩,
(19) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1−メチルテトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(20) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(2−メチルテトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(21) (5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)−メチル ピバレート,
(22) (5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−1−イル)−メチル ピバレート,
(23) 1’−[(8−シクロプロピル−4−エトキシ−1,7−ナフチリジン−2−イル)−カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(24) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(25) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(26) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(ベンジルオキシカルボニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(27) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(カルボキシ)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(28) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(29) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(30) 3−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド,
(31) 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(32) 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(33) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(34) ナトリウム 3−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−4−イド,
(35) 1’−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−8−メトキシ−2−ナフトイル]−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(36) 1’−[8−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−ナフトイル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(37) 3−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド,
(38) 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸,
(39) N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1’−{[1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソキノリン−7−イル]カルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−カルボキサミド,
(40) 5−(1’−{[8−シクロプロピル−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−1,7−ナフチリジン−2−イル]カルボニル}−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ニコチンアミド,
(41) 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸ナトリウム塩,
(42) 3−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸,
(43) 1’−(4,8−ジメトキシ−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(44) 1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(45) 1’−[(8−メトキシ−4−フェニルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(46) 1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(47) 1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(48) 1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(49) 1’−[(5,8−ジクロロ−4−エトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(50) 1’−[(1,5−ジメトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(51) 1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(52) ナトリウム 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}テトラゾール−1−イド,
(53) 1’−{[1−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)イソキノリン−7−イル]カルボニル}−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(54) 1’−[(4−シクロプロピル−8−エトキシイソキノリン−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(55) 1’−[(4−シクロプロピル−8−メトキシキノリン−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(56) ナトリウム 5−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
(57) ナトリウム 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
(58) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(59) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(60) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(61) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(3−オキソピペラジン−1−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(62) 1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(63) 1’−[(4−ヒドロキシ−8−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(64) 1’−[(8−ヒドロキシ−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン,
(65) 1−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6’−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[ピペリジン−4,2’−チオクロマン]−4’−オン,
(66) 6’−tert−ブチル−1−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]スピロ[ピペリジン−4,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’(3’H)−オン,
(67) ナトリウム 5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−エトキシ−1,7−ナフチリジン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチネート,
(68) ナトリウム 2−{1’−[(1−シクロプロピル−5−メトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}イソニコチネート,
(69) ナトリウム 2−{1’−[(1−シクロプロピル−5−エトキシイソキノリン−7−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}イソニコチネート,
(70) 4,8−ジメトキシ−2−({6−[(メトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)キノリン塩酸塩,
(71) 2−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2−メチルプロパン酸,又は
(72) 1’−[(1,5−ジメトキシイソキノリン−3−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン。
【請求項14】
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンである請求項1記載の化合物又はその塩。
【請求項15】
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチル ピバレートである請求項1記載の化合物又はその塩。
【請求項16】
5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸である請求項1記載の化合物又はその塩若しくはエステル。
【請求項17】
1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンである請求項1記載の化合物又はその塩。
【請求項18】
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オンである請求項1記載の化合物又はその塩。
【請求項19】
治療的に有効量の請求項1記載の化合物、その塩又はエステル及び薬学的に許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
【請求項20】
医薬として使用するための請求項1記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はエステル。
【請求項21】
請求項18記載の医薬組成物からなるメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤。
【請求項22】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤を製造するための請求項1記載の化合物、その塩又はエステルの使用。

【公表番号】特表2009−502785(P2009−502785A)
【公表日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−522850(P2008−522850)
【出願日】平成18年7月14日(2006.7.14)
【国際出願番号】PCT/US2006/027543
【国際公開番号】WO2007/011809
【国際公開日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【出願人】(000005072)萬有製薬株式会社 (51)
【Fターム(参考)】