アフェレーシス装置
【課題】 改良されたアフェレーシス装置の提供。
【解決手段】 アフェレーシス装置は、供血者から全血を採取する採取手段と、遠心分離手段と、採取手段と遠心分離手段の間に延びる第１の通路と、第１の通路に配置された第１のポンプと、遠心分離手段から流出する血液成分を検出する検出手段と、遠心分離手段と第１の容器の間に延びる第２の通路と、第１の容器と採取手段の間に延びる第３の通路と、第３の通路に配置された第２のポンプと、第２のポンプと第１の容器の間にある第３の通路の部分と、採取手段と第１のポンプの間にある第１の通路の部分との間に延びる第４の通路と、これらの手段を制御し通路の選択的な導通を制御する制御手段とを有する。
【解決手段】 アフェレーシス装置は、供血者から全血を採取する採取手段と、遠心分離手段と、採取手段と遠心分離手段の間に延びる第１の通路と、第１の通路に配置された第１のポンプと、遠心分離手段から流出する血液成分を検出する検出手段と、遠心分離手段と第１の容器の間に延びる第２の通路と、第１の容器と採取手段の間に延びる第３の通路と、第３の通路に配置された第２のポンプと、第２のポンプと第１の容器の間にある第３の通路の部分と、採取手段と第１のポンプの間にある第１の通路の部分との間に延びる第４の通路と、これらの手段を制御し通路の選択的な導通を制御する制御手段とを有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアフェレーシス装置に関する。より詳しくは本発明は、新規なアフェレーシス用使い捨てシステム（ディスポーザプル）を用いることにより、アフェレーシスの各サイクルを効率化し、また抗凝固剤の使用量を低減させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
アフェレーシスは、全血をその種々の血液成分、即ち赤血球のような高密度成分、リンパ球や顆粒球の如き白血球や血小板のような少なくとも１つの中間密度成分、及び血漿のような低密度成分に分離し、所望とする血液成分を採取するための方法である。アフェレーシスを行う方式には種々のものがあるが、そのうちの有力なものに、遠心分離を用い、全血を断続的に処理する間歇血流方式がある。
【０００３】
間歇血流方式のアフェレーシスは一般に、供血者から全血を採取して遠心分離器内に収集し、高密度、中間密度及び低密度の各成分に分離するいわゆる「ドロー」ステップに始まり、所要血液成分を分取した後、使い捨てシステム内に残った血液成分を供血者に戻すいわゆる「リターン」ステップで終わる。アフェレーシス中に供血者と装置の間で行われる流体のやりとりは、単一の、例えば採血針のような経路を通して行われる。特許文献１に記載のように、これは供血者の拘束による負担が少なく、またそれ以前の方法よりも処理時間を大幅に短縮することができる。
【０００４】
これまでアフェレーシスは種々の手法により改良されてきており、その中には特許文献２に記載されているように、遠心分離器外に分取した低密度成分を遠心分離器に短期間再循環させるいわゆる「ドウェル」ステップや、特許文献３などに記載されているように、低密度成分をサージ流量、即ち時間と共に増大する流量で遠心分離器内に再循環させ、中間密度成分から血小板等を優先的に追い出すいわゆる「サージ」ステップ等がある。現在一般には、アフェレーシスはこれらの工程を組み合わせて構成される１サイクルを数サイクル繰り返し、所定の血液成分を採取するように行われている。
【０００５】
またドローステップにも改良が加えられており、特許文献４に記載のように、ドローステップ中に遠心分離器内を通過する血漿流速や遠心回転数を供血者に応じて選択し、１サイクル当たりの全血処理量を個々の供血者に最適となるよう制御することが提案されている。こうしたサイクルの適正化は、処理時間を短縮することにもつながる。しかしながら、１サイクルに要する時間は平均して１５分程度であり、これを複数回繰り返すことを考えると、各サイクルをより短い時間で効率的に行うことが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公平１−１６５０５号公報
【特許文献２】特許第２７７６９８８号公報
【特許文献３】米国特許第４４１６６５４号明細書
【特許文献４】特許第３１９６８３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
図１０は特許文献２の図１Ａに類似の図であり、遠心分離ボウル１と、静脈針２を介して供血者とボウル１の入口ＰＴ１の間に延びるチューブ３と、ボウル１の出口ＰＴ２から血漿バッグ４に延びるチューブ５と、バッグ４から延びてチューブ３に接続されたチューブ６と、チューブ３及び６にそれぞれ配置された蠕動ポンプＰ１、Ｐ２と、チューブ５から分岐したチューブ７に接続された血小板バッグ８と、バッグ９からチューブ１０を介してチューブ３へと抗凝固剤を導入するためのポンプＰ３などからなる、典型的なアフェレーシス装置を示している。Ｖ１からＶ６はバルブ、Ｆ１及びＦ２はフィルタ、Ｄ１からＤ３は空気検出器、Ｍ１及びＭ２は圧力モニターである。
【０００８】
初期動作においてチューブをプライミングした後、静脈針２が供血者に挿入されてドローが開始され、抗凝固処理された全血はボウル１内で分離されて、まず血漿がバッグ４に採取され、次いでドウェルやサージを通じて血小板がバッグ８に採取される。場合によっては、さらに白血球がチューブ１１から白血球バッグ１２に採取される。ドローの間、ボウル１に入る全血は、バッグ４からの血漿を用いて、或いはバッグ１３からの生理的食塩水などで希釈することができる。ボウル１を出て行く液体の密度はラインセンサー１４によって検出されて、これに応じて各サイクルの制御が行われる。
【０００９】
血小板及び／又は白血球が採取された後、装置はリターンを開始する。すなわちボウル１の回転は停止され、ポンプＰ１を逆回転することにより、ボウル１内に残存する高密度の血液成分が供血者へと戻される。またポンプＰ２も動作されて、バッグ４からの血漿、或いは場合によってはバッグ１３からの液体でもって、ボウル１から返血される高密度の血液成分を希釈する。ボウル内の残りの血液成分が供血者に戻された場合にリターンは終了され、所要数のサイクルが完了した時点で、静脈針２を供血者から取り外すことができる。
【００１０】
上記のプロセスは洗練されており、血小板を高い効率で分取することを可能にするが、サイクルに要する時間をさらに短縮することが望ましい。例えばサージとリターンの間には、遠心分離ボウル１の回転が停止するのを待つ時間があるが、製造効率の観点から見るとこれは無駄な期間であり、処理時間増大の原因となる。本発明の課題は、このような問題点を解決することにある。
【００１１】
なお、アフェレーシスなどの血液処理においては抗凝固剤の使用が不可欠であり、典型的にはクエン酸とクエン酸ナトリウムの混合物が使用されている。これらは有害なものではないが、人体に戻された場合にクエン酸中毒を起こす可能性があることから、その使用量はできるだけ少ないことが望ましい。本発明は、上記のような処理時間の短縮と併せて、抗凝固剤の使用量の低減を達成することをも課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のアフェレーシス装置は、供血者から全血を採取する例えば静脈針のような採取手段と、入口ポート及び出口ポートを有し、採取した全血を複数の血液成分に分離する遠心分離手段と、採取手段と入口ポートの間に延びる第１の通路と、この第１の通路に配置された第１のポンプと、出口ポートから流出する流体中における選択された血液成分を検出するための検出手段と、出口ポートと第１の容器の間に延びる第２の通路と、第１の容器と採取手段の間に延びる第３の通路と、この第３の通路に配置された第２のポンプと、第２のポンプと第１の容器の間にある第３の通路の部分と、採取手段と第１のポンプの間にある第１の通路の部分との間に延びる第４の通路と、制御手段とを有する。第１の通路から第４の通路は例えばピンチバルブのようなバルブを含む導通制御手段によって開放又は閉鎖され、従って選択的に導通可能である。検出手段は例えば特許文献２に関して前述したラインセンサーや、ボウル内における分離状況を監視するための光学系などを含みうる。制御手段は、遠心分離手段、検出手段、及び通路の選択的な導通をそれぞれ制御するための導通制御手段に接続されたマイクロコンピュータであり、所要の血液成分を分取するための周知のプロトコルに従って各手段の動作を司る。このマイクロコンピュータはこれらのプロトコルに従う動作を行うように予め適切にプログラミングされていてもよく、また場合に応じて適当なプログラムをロード可能なように構成してもよい。プログラムをカード形式のＲＯＭに記憶させておき、所要のディスポーザブル回路と共にアフェレーシス装置に使用するようにすれば便利である。
【００１３】
この種のアフェレーシス装置は通常、遠心分離ボウルにプラスチック製のチューブ（通路）を介して可撓性のプラスチックバッグ（容器）が接続されてなる使い捨ての回路（ディスポーザブル）と、遠心機やバルブ、マイクロコンピュータなどのハードウェアからなる血液処理装置との組み合わせによって構成され、使用時には両者が一体となって機能を発揮する。例えば供血者から全血を採取するドローには、静脈針及びボウルに接続されたチューブと血液ポンプが関与する。この場合、静脈針、チューブ及びボウルはディスポーザブルの一部であり、血液ポンプは血液処理装置の一部であって、蠕動ポンプのような非接触式のポンプからなる。またチューブの導通を制御するバルブはハードウェア側にある。遠心分離ボウルは例えば米国特許第３，１４５，７１３号明細書に記載された、標準的なレーサム（Ｌａｔｈａｍ）ボウルの如きものである。
【００１４】
本発明によれば、制御手段はアフェレーシス装置を所要のプロトコルに従って動作させる。これは例えば、血小板及び血漿採取（ＰＬＰ）プロトコル、乏血小板血漿採取（ＰＰＰ）プロトコルなどであるが、いずれの場合でも制御手段はアフェレーシス装置を、（１）採取手段により全血を供血者から採取して第１のポンプにより第１の通路を介して遠心分離手段へと送って複数の血液成分へと分離し、（２）低密度成分である血漿を第２の通路を介して第１の容器に収集する動作を行うように制御する。本発明に特徴的なのは、第３の通路が第１の容器と採取手段の間に延び、また第４の通路が第２のポンプと第１の容器の間にある第３の通路の部分と、採取手段と第１のポンプの間にある第１の通路の部分との間に延びる構成を有することであるが、この構成を用いることにより、（３）低密度成分を第１の容器から第３の通路を介して採取手段に向けて流し、また（４）遠心分離手段から高密度成分を第１の通路、第４の通路、第３の通路及び採取手段を介して供血者へと戻す動作を行うよう制御することが可能になる。
【００１５】
本発明によれば、採取手段は静脈針及び分岐コネクタを含み、好ましくはこの分岐コネクタが第１の通路及び第３の通路と接続される。これによれば、第１の容器からの低密度成分は静脈針の近傍へと戻されることになる。またこの分岐コネクタには、第３の容器から延びる第６の通路を接続することができる。第３の容器には抗凝固剤が収容され、第６の通路に配置された第３のポンプによって、静脈針から流入する供血者の全血を抗凝固処理する。
【００１６】
上記（３）の動作は、返血時、すなわち遠心分離手段に残存する血液成分を供血者に戻すリターンに際して行うことができる。この場合、第３の通路は第１の容器と採取手段の間に延びているため、第２のポンプを回転させることによる低密度成分の戻しを遠心分離手段の停止前に開始することができる。これはサイクルに要する時間の短縮につながる。その後（４）の動作が遠心分離手段の停止後に開始され、（３）の動作に重畳されて、遠心分離手段に残存する高密度の血液成分である赤血球は、低密度成分で希釈されて供血者に戻される。
【００１７】
本発明によるアフェレーシス装置は、例えば血小板及び血漿採取（ＰＬＰ）プロトコルに従って動作する場合において、第２の通路から分岐して延び、選択的に導通可能な第５の通路と、この第５の通路に接続された第２の容器をさらに含んで構成され、この場合に制御手段はアフェレーシス装置を、上記（２）の動作の後に、遠心分離手段から流出する中間密度成分、特に血小板を、第２の容器に収集するよう制御することができる。このような制御は好ましくは、特許文献３に記載のサージや、特許文献２に記載のドウェルを伴う。例えばサージを伴う場合、中間密度成分の収集時に、低密度成分は第１のポンプにより、第１の容器から第３の通路、第４の通路、及び第１の通路を通って遠心分離手段へと、中間密度成分を遠心分離手段から追い出すのに十分な加速流量で供給される。またドウェルを行う場合は、サージに先立って、低密度成分が第１のポンプにより、第１の容器から第３の通路、第４の通路、第１の通路、遠心分離手段、及び第２の通路を通って再度第１の容器へと循環される。この場合には中間密度成分は遠心分離手段から出て行かないが、血小板と白血球のような密度の近接した血液成分相互間の分離が改善される。
【００１８】
本発明によれば、制御手段は上記（３）の動作を別途、上記（１）及び（２）の動作に際して行うことができる。この場合には低密度成分は第１の容器から第３の通路及び第１の通路を介して遠心分離手段へと供給されて、第１のポンプにより第１の通路を介して遠心分離手段へと送られる供血者の全血を希釈する。これはクリティカルフローと呼ばれる技術であり、常に一定量の希釈された全血を遠心分離手段に供給するために行われるが、本発明においては第３の通路が静脈針の近傍において第１の通路と接続されるため、使用される抗凝固剤の量は従来よりも少なくてよい利点がある。サイクルはその後所望数だけ繰り返される。
【００１９】
上述したように、抗凝固剤としてはクエン酸やクエン酸ナトリウムがよく用いられ、これらは返血に際して血漿あるいは赤血球と一緒に供血者に戻される。これらは有害なものではないが、低体重や低ヘマトクリット値の供血者など、場合によってはクエン酸中毒を起こす可能性があり、その量は少ない方が望ましい。本発明は、このような要求に応えることができる。
【００２０】
さらに本発明によれば、クリティカルフローに際してのポンプの速度や低密度成分の流れを工夫することにより、ドウェルの機能を代替したり、またドウェルの機能を果たしている間に、即ち遠心分離手段がまだ高速回転している間に、低密度成分の返血を行うことが可能になる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、リターン動作を遠心分離手段の停止前から先行して開始することができるため、アフェレーシスのサイクルに必要とされる時間を短縮できる。またクリティカルフローに際して抗凝固剤の使用量を低減させることができるが、これは最終的な血液成分製剤にとって望ましく、より安全性の高い、高品質な製剤を提供することができる。また本発明のアフェレーシス装置は、従来のディスポーザブル回路に部分的な変更を施し、ハードウェア的な変更も最小限しか必要としないため、改良に要する追加コストが少なくて済むと共に、ドウェルやサージなど従来と同様の自動化された動作を容易に実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、プライミング動作を示す概略図である。
【図２】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、ドローの初期におけるリターンラインのプライミング動作を示す概略図である。
【図３】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、ドローステップの動作を示す概略図である。
【図４】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、サージラインのプライミング動作を示す概略図である。
【図５】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、クリティカルフローの動作を示す概略図である。
【図６】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、ドウェルステップ及びサージステップの動作を示す概略図である。
【図７】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、遠心分離ボウル回転中のリターンステップにおける動作を示す概略図である。
【図８】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、遠心分離ボウル停止後のリターンステップにおける動作を示す概略図である。
【図９】抗凝固剤の量の決定に用いられるアルゴリズムの一例を示すフローチャートである。
【図１０】従来技術によるアフェレーシス装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
図１から図８を参照すると、特に血小板及び血漿採取（ＰＬＰ）プロトコルに従って動作するのに好適な、本発明の一つの実施形態によるアフェレーシス装置の概要が示されている。供血者から全血を採取する採取手段は、例えば静脈針１０２とこれに続く分岐チューブ１１６からなり、チューブ１０３が分岐チューブ１１６と遠心分離ボウル１０１の入口ポートＰＴ１との間に延びている。ボウル１０１の出口ポートＰＴ２からはチューブ１０５が延びて、重量計に懸架された血漿／空気バッグ１０４に接続されている。バッグ１０４からはチューブ１０６が、分岐チューブ１１６へと延びている。チューブ１０３とチューブ１０６にはそれぞれ、蠕動ポンプＰ１及びＰ２が配置されている。チューブ１０５からはチューブ１０７が分岐して延び、血小板バッグ１０８に接続されている。ＡＣＤと表示されたバッグ１０９からは抗凝固剤が、蠕動ポンプＰ３により、チューブ１１０を介して分岐チューブ１１６へと供給される。さらにチューブ１０６からは、バッグ１０４とポンプＰ２の間の部分からチューブ１１５が分岐し、分岐チューブ１１６とポンプＰ１の間においてチューブ１０３に接続されている。なお点線で示すように、白血球採取のためにチューブ１１１及び白血球バッグ１１２が設けられる場合もあり、また血漿を部分的又は全体的に代替するために生理食塩水のような液体が収容されたバッグ１１３を設けてチューブ１０６に接続する場合もある。Ｖ１からＶ７はチューブに対応して設けられたバルブであり、関連するチューブを通しての流体の導通を選択的に開放又は閉塞する。Ｆ１は血液フィルタ、Ｆ２は除菌フィルタ、Ｄ１からＤ４は空気検出器、Ｍ１からＭ３は供血者及びシステムの圧力モニターである。図示しないマイクロコンピュータが、適用されるプロトコルに従い、ラインセンサー１１４、ボウル光学系１１７、供血者圧力モニター（ＤＰＭ）Ｍ１及びＭ３、システム圧力モニター（ＳＰＭ）Ｍ２、及び空気検出器Ｄ１−Ｄ４により発生される信号に応じて、ポンプＰ１−Ｐ３及びバルブＶ１−Ｖ７を動作させて、アフェレーシス装置を通じての流れの方向及び持続時間を制御する。すなわち空気検出器Ｄ１−Ｄ４は、液体の存在又は不存在を検出する。圧力モニターＭ１−Ｍ３は、アフェレーシス装置内での圧力レベルを監視する。ラインセンサー１１４は、チューブ１０５を通過する流体の密度を検出し、ボウル１０１の出口ポートＰＴ２からラインセンサー１１４を通過する血液成分の存在を検出する。またボウル光学系１１７は、ボウル１０１内の血液成分の分離状況と分離された血液成分のボウル１０１内での位置を監視する。
【００２４】
図１に示す初期動作においては、ポンプＰ２及びＰ３が付勢され、アフェレーシス装置のチューブ１０６を血液フィルターＦ１のところまで部分的に、バッグ１０９からの抗凝固剤でプライミングする。抗凝固剤は除菌フィルタＦ２と分岐チューブ１１６を通り、血液フィルタＦ１に到達する。プライミング動作の間、バルブＶ１は閉鎖され、バルブＶ５は開放されており、抗凝固剤によってチューブ１０６から追い出された無菌空気がバッグ１０４に入る。
【００２５】
次いで静脈針１０２が供血者に挿入され，ドローステップが開始されるが、最初のサイクルでは図２に示すようにして最初に返血用ラインのプライミングが行われる。プライミング中、バルブＶ１は閉鎖されたままであり、バルブＶ５も閉鎖される。バルブＶ７は開放され、ポンプＰ１とＰ２とＰ３が付勢されて、分岐チューブ１１６で抗凝固剤と混合されて抗凝固処理された供血者の全血は、チューブ１０６及び１１５を通り、チューブ１０３に合流して空気検出器Ｄ２に到達する。空気検出器Ｄ２は、この流体の存在を検出し、プライミングは終了される。この場合にボウル１０１から追い出された無菌空気は、開放されているバルブＶ２を介してチューブ１０５からバッグ１０４に入る。
【００２６】
次いで図３に示すように、供血者から静脈針１０２を介して採取され、分岐チューブ１１６で抗凝固処理された全血は、ポンプＰ１により、チューブ１０３を介して入口ポートＰＴ１から遠心分離ボウル１０１に供給される。全血は供血者から例えば約６０から８０ｍＬ／分の流量で採取され、抗凝固剤と約１０：１の比で混合される。前述したように、アフェレーシス装置における各ポンプ、バルブ等の動作は、図示しないマイクロコンピュータの制御の下に、所望とするプロトコルに従って行われる。バルブＶ１及びＶ２は開放され、残りのバルブは閉じられ、ポンプＰ１とＰ３が付勢される。ボウル１０１が回転されると、ボウルの底部に導入された抗凝固処理された全血は遠心力により、成分の密度に応じて、赤血球、白血球、血小板及び血漿などの異なる成分へと分離される。ボウルの回転数は例えば４０００〜６５００ｒｐｍの範囲から選択されることができ、典型的には例えば５４００ｒｐｍである。ボウル１０１の内部では、血液成分はより高密度の成分から順に、外側から内側へと同心の層をなす。即ち赤血球層は最も外側へと押しやられ、血漿層は中心付近に存在するようになる。両者の間には、血小板の内側層と、血小板及び白血球の遷移層と、白血球の外側層とから成っているバフィーコート層が形成される。血漿層は出口ポートＰＴ２に最も近い成分であり、抗凝固処理された全血が入口ポートＰＴ１を通って遠心分離ボウル１０１に供給され続けると、出口ポートＰＴ２を介して最初に流出され、流出した血漿はチューブ１０５、ラインセンサー１１４、及びバルブＶ２を介してバッグ１０４に収集される。
【００２７】
図４は、ドローステップ中に行われるサージラインのプライミングを示している。バルブＶ１は閉じられ、バルブＶ２、Ｖ５及びＶ７は開放される。残りのバルブは閉鎖され、ポンプＰ２は停止されて、抗凝固処理された血漿がボウル１０１の出口ポートＰＴ２から入口ポートＰＴ１へと、チューブ１０５、バッグ１０４、チューブ１０６、チューブ１１５、及びチューブ１０３を通って循環される。このプライミングは、最初のサイクルのみにおいて行われる。
【００２８】
図５は、ドローサイクル中に全血の収集を容易にし、また分離を改善するために従来から行われている、いわゆるクリティカルフロー技術の応用を示す。バッグ１０４に一旦分離収集された血漿はボウル１０１内へと、例えば２０〜３０ｍＬ／分程度の一定流量で循環され、血液成分の分離が改善される。この場合にアフェレーシス装置は図５に示すように、バルブＶ１、Ｖ２、及びＶ５が開放され、残りが閉鎖されるように制御され、またポンプＰ１からＰ３は何れも付勢されるが、ポンプＰ２の回転方向は図１及び図２で説明した場合とは逆になる。図１０に関して前述したように、クリティカルフローは従来においても行われているが、抗凝固剤を含む血漿は血漿バッグ４からチューブ３へと、ポンプＰ１とボウル１の入口ポートＰＴ１の間において接続されている。これに対して本実施例に見られるように、バッグ１０４からのチューブ１０６はチューブ１０３に対し、分岐チューブ１１６を介して接続される。従ってこれに応じて、バッグ１０９から供給される抗凝固剤の使用量を低減させることができる。
【００２９】
ドローステップでの全血の収集は、ボウル１０１内で分離された血液成分の体積、典型的には赤血球層の体積が所定量に達したことが検出されるまで行われる。検出はボウル光学系１１７により、ボウル１０１の内部で分離された血液成分により占有される領域の半径を監視し、この半径が特定の値となったことを判定することにより行うことができる。マイクロコンピュータのような図示しない制御手段は、ボウル光学系１１７がバフィーコートを特定の位置に検出すると、図６に示すようにドウェルステップ及びサージステップを開始する。即ちまずドウェルステップでは図４で述べたところと同様にして、バルブＶ１は閉じられ、バルブＶ２、Ｖ５及びＶ７は開放され、残りのバルブは閉鎖され、ポンプＰ２は停止される。ドウェルは先に述べたように特許文献２に記載の技術であり、ポンプＰ１によって低密度成分、即ち血漿がボウル１０１へと実質的に一定の、全血の収集流量よりも大きい流量で短期間にわたって循環される（例えば約１００ｍＬ／分で約２０−３０秒間）。これによって遠心分離ボウル内においてバフィコートが血漿で希釈され、血小板と白血球の分離が改善される。しかしサージ動作と異なり、分離された血小板等が遠心分離ボウルから流出することはない。
【００３０】
別の態様では、図５のクリティカルフローを修正することによって、ドウェルと同様の機能を果たすことができる。この場合、ポンプＰ３を停止して抗凝固剤の流れを止め、ポンプＰ１とポンプＰ２を同じ速度で回転させる。供血者からの全血は流入しないが、血漿はバッグ１０４からバルブＶ５を介してチューブ１０６、分岐チューブ１１６を通ってチューブ１０３へと流れ、バルブＶ１を介して入口ポートＰＴ１からボウル１０１を通過し、出口ポートＰＴ２からチューブ１０５を通ってバッグ１０４へと循環される。
【００３１】
さらに、このような修正されたクリティカルフローを行う場合に、ポンプＰ２をポンプＰ１の速度よりも速い速度で回転させることにより、ボウル１０１が定速回転している間に、血漿を供血者に返血することもできる。この場合、上記と同様に供血者からの全血は流入せず、血漿はバッグ１０４からバルブＶ５を介してチューブ１０６、分岐チューブ１１６へと流れる。そしてポンプＰ２をポンプＰ１の速度差に応じて、血漿の一部が供血者に戻される。残りの血漿は分岐チューブ１１６からチューブ１０３へと流れ、バルブＶ１を介して入口ポートＰＴ１からボウル１０１を通過し、出口ポートＰＴ２からチューブ１０５を通ってバッグ１０４へと循環され、ドウェルと同様の機能が果たされる。このようにしてボウルの回転中にも先行して血漿を返血することにより、返血に要する時間をさらに短縮することができる。
【００３２】
図６に示すようにサージ動作に移ると、ポンプＰ１は血小板をボウル１０１から流出させるのに十分な加速流量でもって血漿をバッグ１０４から供給する。サージは例えば約１００ｍＬ／分から始まり、ポンプＰ１の速度は例えば５〜１０ｍＬ／分の増分で増大され、約２００〜２５０ｍＬ／分の血小板サージ速度に達するまで、バッグ１０４の血漿はチューブ１０６、１１５及び１０３を介して再度入口ポートＰＴ１からボウル１０１に供給される。この血小板サージ速度は、血小板はボウル１０１を出て行くことができるが、赤血球又は白血球は出て行けない速度である。ボウル１０１の出口ポートＰＴ２を出て行く血漿は血小板で曇ったようになり、この曇りがラインセンサー１１４によって検出される。ラインセンサー１１４は例えば、チューブ１０５を通る流体を横切る光を発するＬＥＤと、成分を通過した後に光を受信する光電検出器とからなる。光電検出器により受信される光の量は、チューブを通過する血液成分の濃度と相関される。バルブＶ２は閉じられ、バルブＶ３が開放されて、血小板はバッグ１０８に採取される。
【００３３】
血小板が採取された後、アフェレーシス装置はリターンステップを開始する。図７は、ボウル１０１の回転が停止するまでの間に行われる血漿の返血を示している。このようなボウル回転中のリターンは、従来の血液処理回路では不可能であった。バルブＶ２及びＶ５は開放され、残りのバルブは閉じられて、バッグ１０４からの血漿の一部がチューブ１０６を介して分岐チューブ１１６から静脈針１０２を通り、供血者へと戻される。次いで図８に示すようにボウル１０１の回転が停止されると、ボウル１０１内に残留する高密度の血液成分は、バルブＶ７を開きポンプＰ１を逆回転させることによりボウル１０１から吸い出され、チューブ１０６を通る低密度成分の流れと一緒になり希釈されて、分岐チューブ１１６から静脈針１０２を通り供血者へと戻される。これによりリターン時間はスピードアップされる。ボウル内の残りの血液成分が供血者に戻された場合にリターンステップは終了される。
【００３４】
ドロー、サージ及びリターンからなるこのサイクルは、必要とされる血小板の量に応じて多数回実行される。なおドローの間、特に最初のサイクルで循環用の血漿が未だ得られていない場合、ボウル１０１に入る抗凝固処理された全血は、バッグ１１３からの生理的食塩水の如き溶液で希釈することもできる。また必要に応じ、チューブ１１１とバルブＶ４を用いて、サージに際して血小板に続いて流出してくる白血球をバッグ１１２に採取することもできる。
【００３５】
本発明による抗凝固剤量の低減の効果を数値で示すと、血漿製剤中の抗凝固剤の分留比は以下の式で計算される。
分留比＝１／｛（Ｒ−１）×（１−Ｈｃｔ）＋１｝
Ｒ：抗凝固剤混合比
Ｈｃｔ：ドナーのヘマトクリット、小数表示（例４５％＝０．４５）
従って血漿製剤中の抗凝固剤の量は、血漿製剤量×分留比により計算できる。例えばドナーのヘマトクリットを４５％＝０．４５、抗凝固剤混合比を１０とする。図１０でポンプの速度をＰ１＝６０ｍｌ／ｍｉｎとすると、Ｐ３＝６ｍｌ／ｍｉｎとなり、毎分、ドナーからの全血５４ｍｌに、抗凝固剤６ｍｌが加えられることになる。上記の分留比の式から、血漿製剤中の抗凝固剤の分留比は、
１／｛（１０−１）×（１−０．４５）＋１｝＝１／５．９５＝０．１６８である。
【００３６】
ここで図５のように、分岐チューブ１１６から供血者へと、チューブ１０６を通して血漿バッグ１０４中の血漿を戻す場合を考えてみると、ポンプＰ２の速度を１０ｍｌ／ｍｉｎとした場合に、血漿１０ｍｌ中には、１０ｍｌ×０．１６８＝１．６８ｍｌの抗凝固剤が含まれている。従来法であれば抗凝固剤は常に６ｍｌ必要であるが、この方法によれば（６−１．６８）＝４．３２ｍｌで足りることになり、２８％の低減が可能である。全血量と抗凝固剤量の比は５４ｍｌ：４．３２ｍｌ＝１２．５：１となり、抗凝固剤混合比は１３．５となる。
【００３７】
図９は、本発明の一実施例において抗凝固剤の量を決定するために用いられるアルゴリズムを示すフローチャートである。このようなアルゴリズムはプログラムの形式で実現され、本発明の装置の制御手段を構成するマイクロコンピュータにおいて実行される。例えばこのプログラムは、アフェレーシスを実行するためのプロトコルのプログラムと一体にカード式のＲＯＭに記憶させておくことができ、また装置のＲＯＭやＲＡＭといったメモリに記憶させておいて選択的に実行することもできる。
【００３８】
図９の例示的なプログラムによれば、使用されるプロトコルに従ってドローを開始した後、バッグ１０４に血漿が所定量あるか否かが、例えば重量計からの信号に基づいて検出される。次いで、予め装置に入力して設定した抗凝固剤混合比及びドナーのヘマトクリット値、現在のポンプＰ１及びポンプＰ３の速度、ポンプＰ２によるクリティカルフロー（ＣＦ）速度を取得し、上記した分留比の式に従って分留比を計算する。マイクロコンピュータは、こうして計算した分留比に基づいてポンプＰ２とＰ３の速度を決定し、これらのポンプを駆動するモーターの速度を変更する。ドローステップはこの変更されたポンプ速度によるクリティカルフローを伴って行われ、前述したように例えばボウル１０１内で分離された赤血球層の体積が所定量に達したことがボウル光学系１１７により検出されるまで続行される。
【符号の説明】
【００３９】
１０１ 遠心分離ボウル
１０２ 静脈針
１０３，１０５，１０６，１０７，１１０，１１１，１１５ チューブ
１０４，１０８，１０９，１１２，１１３ バッグ
１１４ ラインセンサー
１１６ 分岐チューブ
１１７ ボウル光学系
Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３ ポンプ
Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３，Ｖ４，Ｖ５，Ｖ６，Ｖ７ バルブ
Ｍ１，Ｍ２，Ｍ３ 圧力モニター
Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４ 空気検出器
Ｆ１，Ｆ２ フィルター
ＰＴ１ 入口ポート
ＰＴ２ 出口ポート
【技術分野】
【０００１】
本発明はアフェレーシス装置に関する。より詳しくは本発明は、新規なアフェレーシス用使い捨てシステム（ディスポーザプル）を用いることにより、アフェレーシスの各サイクルを効率化し、また抗凝固剤の使用量を低減させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
アフェレーシスは、全血をその種々の血液成分、即ち赤血球のような高密度成分、リンパ球や顆粒球の如き白血球や血小板のような少なくとも１つの中間密度成分、及び血漿のような低密度成分に分離し、所望とする血液成分を採取するための方法である。アフェレーシスを行う方式には種々のものがあるが、そのうちの有力なものに、遠心分離を用い、全血を断続的に処理する間歇血流方式がある。
【０００３】
間歇血流方式のアフェレーシスは一般に、供血者から全血を採取して遠心分離器内に収集し、高密度、中間密度及び低密度の各成分に分離するいわゆる「ドロー」ステップに始まり、所要血液成分を分取した後、使い捨てシステム内に残った血液成分を供血者に戻すいわゆる「リターン」ステップで終わる。アフェレーシス中に供血者と装置の間で行われる流体のやりとりは、単一の、例えば採血針のような経路を通して行われる。特許文献１に記載のように、これは供血者の拘束による負担が少なく、またそれ以前の方法よりも処理時間を大幅に短縮することができる。
【０００４】
これまでアフェレーシスは種々の手法により改良されてきており、その中には特許文献２に記載されているように、遠心分離器外に分取した低密度成分を遠心分離器に短期間再循環させるいわゆる「ドウェル」ステップや、特許文献３などに記載されているように、低密度成分をサージ流量、即ち時間と共に増大する流量で遠心分離器内に再循環させ、中間密度成分から血小板等を優先的に追い出すいわゆる「サージ」ステップ等がある。現在一般には、アフェレーシスはこれらの工程を組み合わせて構成される１サイクルを数サイクル繰り返し、所定の血液成分を採取するように行われている。
【０００５】
またドローステップにも改良が加えられており、特許文献４に記載のように、ドローステップ中に遠心分離器内を通過する血漿流速や遠心回転数を供血者に応じて選択し、１サイクル当たりの全血処理量を個々の供血者に最適となるよう制御することが提案されている。こうしたサイクルの適正化は、処理時間を短縮することにもつながる。しかしながら、１サイクルに要する時間は平均して１５分程度であり、これを複数回繰り返すことを考えると、各サイクルをより短い時間で効率的に行うことが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公平１−１６５０５号公報
【特許文献２】特許第２７７６９８８号公報
【特許文献３】米国特許第４４１６６５４号明細書
【特許文献４】特許第３１９６８３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
図１０は特許文献２の図１Ａに類似の図であり、遠心分離ボウル１と、静脈針２を介して供血者とボウル１の入口ＰＴ１の間に延びるチューブ３と、ボウル１の出口ＰＴ２から血漿バッグ４に延びるチューブ５と、バッグ４から延びてチューブ３に接続されたチューブ６と、チューブ３及び６にそれぞれ配置された蠕動ポンプＰ１、Ｐ２と、チューブ５から分岐したチューブ７に接続された血小板バッグ８と、バッグ９からチューブ１０を介してチューブ３へと抗凝固剤を導入するためのポンプＰ３などからなる、典型的なアフェレーシス装置を示している。Ｖ１からＶ６はバルブ、Ｆ１及びＦ２はフィルタ、Ｄ１からＤ３は空気検出器、Ｍ１及びＭ２は圧力モニターである。
【０００８】
初期動作においてチューブをプライミングした後、静脈針２が供血者に挿入されてドローが開始され、抗凝固処理された全血はボウル１内で分離されて、まず血漿がバッグ４に採取され、次いでドウェルやサージを通じて血小板がバッグ８に採取される。場合によっては、さらに白血球がチューブ１１から白血球バッグ１２に採取される。ドローの間、ボウル１に入る全血は、バッグ４からの血漿を用いて、或いはバッグ１３からの生理的食塩水などで希釈することができる。ボウル１を出て行く液体の密度はラインセンサー１４によって検出されて、これに応じて各サイクルの制御が行われる。
【０００９】
血小板及び／又は白血球が採取された後、装置はリターンを開始する。すなわちボウル１の回転は停止され、ポンプＰ１を逆回転することにより、ボウル１内に残存する高密度の血液成分が供血者へと戻される。またポンプＰ２も動作されて、バッグ４からの血漿、或いは場合によってはバッグ１３からの液体でもって、ボウル１から返血される高密度の血液成分を希釈する。ボウル内の残りの血液成分が供血者に戻された場合にリターンは終了され、所要数のサイクルが完了した時点で、静脈針２を供血者から取り外すことができる。
【００１０】
上記のプロセスは洗練されており、血小板を高い効率で分取することを可能にするが、サイクルに要する時間をさらに短縮することが望ましい。例えばサージとリターンの間には、遠心分離ボウル１の回転が停止するのを待つ時間があるが、製造効率の観点から見るとこれは無駄な期間であり、処理時間増大の原因となる。本発明の課題は、このような問題点を解決することにある。
【００１１】
なお、アフェレーシスなどの血液処理においては抗凝固剤の使用が不可欠であり、典型的にはクエン酸とクエン酸ナトリウムの混合物が使用されている。これらは有害なものではないが、人体に戻された場合にクエン酸中毒を起こす可能性があることから、その使用量はできるだけ少ないことが望ましい。本発明は、上記のような処理時間の短縮と併せて、抗凝固剤の使用量の低減を達成することをも課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のアフェレーシス装置は、供血者から全血を採取する例えば静脈針のような採取手段と、入口ポート及び出口ポートを有し、採取した全血を複数の血液成分に分離する遠心分離手段と、採取手段と入口ポートの間に延びる第１の通路と、この第１の通路に配置された第１のポンプと、出口ポートから流出する流体中における選択された血液成分を検出するための検出手段と、出口ポートと第１の容器の間に延びる第２の通路と、第１の容器と採取手段の間に延びる第３の通路と、この第３の通路に配置された第２のポンプと、第２のポンプと第１の容器の間にある第３の通路の部分と、採取手段と第１のポンプの間にある第１の通路の部分との間に延びる第４の通路と、制御手段とを有する。第１の通路から第４の通路は例えばピンチバルブのようなバルブを含む導通制御手段によって開放又は閉鎖され、従って選択的に導通可能である。検出手段は例えば特許文献２に関して前述したラインセンサーや、ボウル内における分離状況を監視するための光学系などを含みうる。制御手段は、遠心分離手段、検出手段、及び通路の選択的な導通をそれぞれ制御するための導通制御手段に接続されたマイクロコンピュータであり、所要の血液成分を分取するための周知のプロトコルに従って各手段の動作を司る。このマイクロコンピュータはこれらのプロトコルに従う動作を行うように予め適切にプログラミングされていてもよく、また場合に応じて適当なプログラムをロード可能なように構成してもよい。プログラムをカード形式のＲＯＭに記憶させておき、所要のディスポーザブル回路と共にアフェレーシス装置に使用するようにすれば便利である。
【００１３】
この種のアフェレーシス装置は通常、遠心分離ボウルにプラスチック製のチューブ（通路）を介して可撓性のプラスチックバッグ（容器）が接続されてなる使い捨ての回路（ディスポーザブル）と、遠心機やバルブ、マイクロコンピュータなどのハードウェアからなる血液処理装置との組み合わせによって構成され、使用時には両者が一体となって機能を発揮する。例えば供血者から全血を採取するドローには、静脈針及びボウルに接続されたチューブと血液ポンプが関与する。この場合、静脈針、チューブ及びボウルはディスポーザブルの一部であり、血液ポンプは血液処理装置の一部であって、蠕動ポンプのような非接触式のポンプからなる。またチューブの導通を制御するバルブはハードウェア側にある。遠心分離ボウルは例えば米国特許第３，１４５，７１３号明細書に記載された、標準的なレーサム（Ｌａｔｈａｍ）ボウルの如きものである。
【００１４】
本発明によれば、制御手段はアフェレーシス装置を所要のプロトコルに従って動作させる。これは例えば、血小板及び血漿採取（ＰＬＰ）プロトコル、乏血小板血漿採取（ＰＰＰ）プロトコルなどであるが、いずれの場合でも制御手段はアフェレーシス装置を、（１）採取手段により全血を供血者から採取して第１のポンプにより第１の通路を介して遠心分離手段へと送って複数の血液成分へと分離し、（２）低密度成分である血漿を第２の通路を介して第１の容器に収集する動作を行うように制御する。本発明に特徴的なのは、第３の通路が第１の容器と採取手段の間に延び、また第４の通路が第２のポンプと第１の容器の間にある第３の通路の部分と、採取手段と第１のポンプの間にある第１の通路の部分との間に延びる構成を有することであるが、この構成を用いることにより、（３）低密度成分を第１の容器から第３の通路を介して採取手段に向けて流し、また（４）遠心分離手段から高密度成分を第１の通路、第４の通路、第３の通路及び採取手段を介して供血者へと戻す動作を行うよう制御することが可能になる。
【００１５】
本発明によれば、採取手段は静脈針及び分岐コネクタを含み、好ましくはこの分岐コネクタが第１の通路及び第３の通路と接続される。これによれば、第１の容器からの低密度成分は静脈針の近傍へと戻されることになる。またこの分岐コネクタには、第３の容器から延びる第６の通路を接続することができる。第３の容器には抗凝固剤が収容され、第６の通路に配置された第３のポンプによって、静脈針から流入する供血者の全血を抗凝固処理する。
【００１６】
上記（３）の動作は、返血時、すなわち遠心分離手段に残存する血液成分を供血者に戻すリターンに際して行うことができる。この場合、第３の通路は第１の容器と採取手段の間に延びているため、第２のポンプを回転させることによる低密度成分の戻しを遠心分離手段の停止前に開始することができる。これはサイクルに要する時間の短縮につながる。その後（４）の動作が遠心分離手段の停止後に開始され、（３）の動作に重畳されて、遠心分離手段に残存する高密度の血液成分である赤血球は、低密度成分で希釈されて供血者に戻される。
【００１７】
本発明によるアフェレーシス装置は、例えば血小板及び血漿採取（ＰＬＰ）プロトコルに従って動作する場合において、第２の通路から分岐して延び、選択的に導通可能な第５の通路と、この第５の通路に接続された第２の容器をさらに含んで構成され、この場合に制御手段はアフェレーシス装置を、上記（２）の動作の後に、遠心分離手段から流出する中間密度成分、特に血小板を、第２の容器に収集するよう制御することができる。このような制御は好ましくは、特許文献３に記載のサージや、特許文献２に記載のドウェルを伴う。例えばサージを伴う場合、中間密度成分の収集時に、低密度成分は第１のポンプにより、第１の容器から第３の通路、第４の通路、及び第１の通路を通って遠心分離手段へと、中間密度成分を遠心分離手段から追い出すのに十分な加速流量で供給される。またドウェルを行う場合は、サージに先立って、低密度成分が第１のポンプにより、第１の容器から第３の通路、第４の通路、第１の通路、遠心分離手段、及び第２の通路を通って再度第１の容器へと循環される。この場合には中間密度成分は遠心分離手段から出て行かないが、血小板と白血球のような密度の近接した血液成分相互間の分離が改善される。
【００１８】
本発明によれば、制御手段は上記（３）の動作を別途、上記（１）及び（２）の動作に際して行うことができる。この場合には低密度成分は第１の容器から第３の通路及び第１の通路を介して遠心分離手段へと供給されて、第１のポンプにより第１の通路を介して遠心分離手段へと送られる供血者の全血を希釈する。これはクリティカルフローと呼ばれる技術であり、常に一定量の希釈された全血を遠心分離手段に供給するために行われるが、本発明においては第３の通路が静脈針の近傍において第１の通路と接続されるため、使用される抗凝固剤の量は従来よりも少なくてよい利点がある。サイクルはその後所望数だけ繰り返される。
【００１９】
上述したように、抗凝固剤としてはクエン酸やクエン酸ナトリウムがよく用いられ、これらは返血に際して血漿あるいは赤血球と一緒に供血者に戻される。これらは有害なものではないが、低体重や低ヘマトクリット値の供血者など、場合によってはクエン酸中毒を起こす可能性があり、その量は少ない方が望ましい。本発明は、このような要求に応えることができる。
【００２０】
さらに本発明によれば、クリティカルフローに際してのポンプの速度や低密度成分の流れを工夫することにより、ドウェルの機能を代替したり、またドウェルの機能を果たしている間に、即ち遠心分離手段がまだ高速回転している間に、低密度成分の返血を行うことが可能になる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、リターン動作を遠心分離手段の停止前から先行して開始することができるため、アフェレーシスのサイクルに必要とされる時間を短縮できる。またクリティカルフローに際して抗凝固剤の使用量を低減させることができるが、これは最終的な血液成分製剤にとって望ましく、より安全性の高い、高品質な製剤を提供することができる。また本発明のアフェレーシス装置は、従来のディスポーザブル回路に部分的な変更を施し、ハードウェア的な変更も最小限しか必要としないため、改良に要する追加コストが少なくて済むと共に、ドウェルやサージなど従来と同様の自動化された動作を容易に実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、プライミング動作を示す概略図である。
【図２】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、ドローの初期におけるリターンラインのプライミング動作を示す概略図である。
【図３】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、ドローステップの動作を示す概略図である。
【図４】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、サージラインのプライミング動作を示す概略図である。
【図５】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、クリティカルフローの動作を示す概略図である。
【図６】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、ドウェルステップ及びサージステップの動作を示す概略図である。
【図７】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、遠心分離ボウル回転中のリターンステップにおける動作を示す概略図である。
【図８】本発明に用いる装置の好ましい実施例における、遠心分離ボウル停止後のリターンステップにおける動作を示す概略図である。
【図９】抗凝固剤の量の決定に用いられるアルゴリズムの一例を示すフローチャートである。
【図１０】従来技術によるアフェレーシス装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
図１から図８を参照すると、特に血小板及び血漿採取（ＰＬＰ）プロトコルに従って動作するのに好適な、本発明の一つの実施形態によるアフェレーシス装置の概要が示されている。供血者から全血を採取する採取手段は、例えば静脈針１０２とこれに続く分岐チューブ１１６からなり、チューブ１０３が分岐チューブ１１６と遠心分離ボウル１０１の入口ポートＰＴ１との間に延びている。ボウル１０１の出口ポートＰＴ２からはチューブ１０５が延びて、重量計に懸架された血漿／空気バッグ１０４に接続されている。バッグ１０４からはチューブ１０６が、分岐チューブ１１６へと延びている。チューブ１０３とチューブ１０６にはそれぞれ、蠕動ポンプＰ１及びＰ２が配置されている。チューブ１０５からはチューブ１０７が分岐して延び、血小板バッグ１０８に接続されている。ＡＣＤと表示されたバッグ１０９からは抗凝固剤が、蠕動ポンプＰ３により、チューブ１１０を介して分岐チューブ１１６へと供給される。さらにチューブ１０６からは、バッグ１０４とポンプＰ２の間の部分からチューブ１１５が分岐し、分岐チューブ１１６とポンプＰ１の間においてチューブ１０３に接続されている。なお点線で示すように、白血球採取のためにチューブ１１１及び白血球バッグ１１２が設けられる場合もあり、また血漿を部分的又は全体的に代替するために生理食塩水のような液体が収容されたバッグ１１３を設けてチューブ１０６に接続する場合もある。Ｖ１からＶ７はチューブに対応して設けられたバルブであり、関連するチューブを通しての流体の導通を選択的に開放又は閉塞する。Ｆ１は血液フィルタ、Ｆ２は除菌フィルタ、Ｄ１からＤ４は空気検出器、Ｍ１からＭ３は供血者及びシステムの圧力モニターである。図示しないマイクロコンピュータが、適用されるプロトコルに従い、ラインセンサー１１４、ボウル光学系１１７、供血者圧力モニター（ＤＰＭ）Ｍ１及びＭ３、システム圧力モニター（ＳＰＭ）Ｍ２、及び空気検出器Ｄ１−Ｄ４により発生される信号に応じて、ポンプＰ１−Ｐ３及びバルブＶ１−Ｖ７を動作させて、アフェレーシス装置を通じての流れの方向及び持続時間を制御する。すなわち空気検出器Ｄ１−Ｄ４は、液体の存在又は不存在を検出する。圧力モニターＭ１−Ｍ３は、アフェレーシス装置内での圧力レベルを監視する。ラインセンサー１１４は、チューブ１０５を通過する流体の密度を検出し、ボウル１０１の出口ポートＰＴ２からラインセンサー１１４を通過する血液成分の存在を検出する。またボウル光学系１１７は、ボウル１０１内の血液成分の分離状況と分離された血液成分のボウル１０１内での位置を監視する。
【００２４】
図１に示す初期動作においては、ポンプＰ２及びＰ３が付勢され、アフェレーシス装置のチューブ１０６を血液フィルターＦ１のところまで部分的に、バッグ１０９からの抗凝固剤でプライミングする。抗凝固剤は除菌フィルタＦ２と分岐チューブ１１６を通り、血液フィルタＦ１に到達する。プライミング動作の間、バルブＶ１は閉鎖され、バルブＶ５は開放されており、抗凝固剤によってチューブ１０６から追い出された無菌空気がバッグ１０４に入る。
【００２５】
次いで静脈針１０２が供血者に挿入され，ドローステップが開始されるが、最初のサイクルでは図２に示すようにして最初に返血用ラインのプライミングが行われる。プライミング中、バルブＶ１は閉鎖されたままであり、バルブＶ５も閉鎖される。バルブＶ７は開放され、ポンプＰ１とＰ２とＰ３が付勢されて、分岐チューブ１１６で抗凝固剤と混合されて抗凝固処理された供血者の全血は、チューブ１０６及び１１５を通り、チューブ１０３に合流して空気検出器Ｄ２に到達する。空気検出器Ｄ２は、この流体の存在を検出し、プライミングは終了される。この場合にボウル１０１から追い出された無菌空気は、開放されているバルブＶ２を介してチューブ１０５からバッグ１０４に入る。
【００２６】
次いで図３に示すように、供血者から静脈針１０２を介して採取され、分岐チューブ１１６で抗凝固処理された全血は、ポンプＰ１により、チューブ１０３を介して入口ポートＰＴ１から遠心分離ボウル１０１に供給される。全血は供血者から例えば約６０から８０ｍＬ／分の流量で採取され、抗凝固剤と約１０：１の比で混合される。前述したように、アフェレーシス装置における各ポンプ、バルブ等の動作は、図示しないマイクロコンピュータの制御の下に、所望とするプロトコルに従って行われる。バルブＶ１及びＶ２は開放され、残りのバルブは閉じられ、ポンプＰ１とＰ３が付勢される。ボウル１０１が回転されると、ボウルの底部に導入された抗凝固処理された全血は遠心力により、成分の密度に応じて、赤血球、白血球、血小板及び血漿などの異なる成分へと分離される。ボウルの回転数は例えば４０００〜６５００ｒｐｍの範囲から選択されることができ、典型的には例えば５４００ｒｐｍである。ボウル１０１の内部では、血液成分はより高密度の成分から順に、外側から内側へと同心の層をなす。即ち赤血球層は最も外側へと押しやられ、血漿層は中心付近に存在するようになる。両者の間には、血小板の内側層と、血小板及び白血球の遷移層と、白血球の外側層とから成っているバフィーコート層が形成される。血漿層は出口ポートＰＴ２に最も近い成分であり、抗凝固処理された全血が入口ポートＰＴ１を通って遠心分離ボウル１０１に供給され続けると、出口ポートＰＴ２を介して最初に流出され、流出した血漿はチューブ１０５、ラインセンサー１１４、及びバルブＶ２を介してバッグ１０４に収集される。
【００２７】
図４は、ドローステップ中に行われるサージラインのプライミングを示している。バルブＶ１は閉じられ、バルブＶ２、Ｖ５及びＶ７は開放される。残りのバルブは閉鎖され、ポンプＰ２は停止されて、抗凝固処理された血漿がボウル１０１の出口ポートＰＴ２から入口ポートＰＴ１へと、チューブ１０５、バッグ１０４、チューブ１０６、チューブ１１５、及びチューブ１０３を通って循環される。このプライミングは、最初のサイクルのみにおいて行われる。
【００２８】
図５は、ドローサイクル中に全血の収集を容易にし、また分離を改善するために従来から行われている、いわゆるクリティカルフロー技術の応用を示す。バッグ１０４に一旦分離収集された血漿はボウル１０１内へと、例えば２０〜３０ｍＬ／分程度の一定流量で循環され、血液成分の分離が改善される。この場合にアフェレーシス装置は図５に示すように、バルブＶ１、Ｖ２、及びＶ５が開放され、残りが閉鎖されるように制御され、またポンプＰ１からＰ３は何れも付勢されるが、ポンプＰ２の回転方向は図１及び図２で説明した場合とは逆になる。図１０に関して前述したように、クリティカルフローは従来においても行われているが、抗凝固剤を含む血漿は血漿バッグ４からチューブ３へと、ポンプＰ１とボウル１の入口ポートＰＴ１の間において接続されている。これに対して本実施例に見られるように、バッグ１０４からのチューブ１０６はチューブ１０３に対し、分岐チューブ１１６を介して接続される。従ってこれに応じて、バッグ１０９から供給される抗凝固剤の使用量を低減させることができる。
【００２９】
ドローステップでの全血の収集は、ボウル１０１内で分離された血液成分の体積、典型的には赤血球層の体積が所定量に達したことが検出されるまで行われる。検出はボウル光学系１１７により、ボウル１０１の内部で分離された血液成分により占有される領域の半径を監視し、この半径が特定の値となったことを判定することにより行うことができる。マイクロコンピュータのような図示しない制御手段は、ボウル光学系１１７がバフィーコートを特定の位置に検出すると、図６に示すようにドウェルステップ及びサージステップを開始する。即ちまずドウェルステップでは図４で述べたところと同様にして、バルブＶ１は閉じられ、バルブＶ２、Ｖ５及びＶ７は開放され、残りのバルブは閉鎖され、ポンプＰ２は停止される。ドウェルは先に述べたように特許文献２に記載の技術であり、ポンプＰ１によって低密度成分、即ち血漿がボウル１０１へと実質的に一定の、全血の収集流量よりも大きい流量で短期間にわたって循環される（例えば約１００ｍＬ／分で約２０−３０秒間）。これによって遠心分離ボウル内においてバフィコートが血漿で希釈され、血小板と白血球の分離が改善される。しかしサージ動作と異なり、分離された血小板等が遠心分離ボウルから流出することはない。
【００３０】
別の態様では、図５のクリティカルフローを修正することによって、ドウェルと同様の機能を果たすことができる。この場合、ポンプＰ３を停止して抗凝固剤の流れを止め、ポンプＰ１とポンプＰ２を同じ速度で回転させる。供血者からの全血は流入しないが、血漿はバッグ１０４からバルブＶ５を介してチューブ１０６、分岐チューブ１１６を通ってチューブ１０３へと流れ、バルブＶ１を介して入口ポートＰＴ１からボウル１０１を通過し、出口ポートＰＴ２からチューブ１０５を通ってバッグ１０４へと循環される。
【００３１】
さらに、このような修正されたクリティカルフローを行う場合に、ポンプＰ２をポンプＰ１の速度よりも速い速度で回転させることにより、ボウル１０１が定速回転している間に、血漿を供血者に返血することもできる。この場合、上記と同様に供血者からの全血は流入せず、血漿はバッグ１０４からバルブＶ５を介してチューブ１０６、分岐チューブ１１６へと流れる。そしてポンプＰ２をポンプＰ１の速度差に応じて、血漿の一部が供血者に戻される。残りの血漿は分岐チューブ１１６からチューブ１０３へと流れ、バルブＶ１を介して入口ポートＰＴ１からボウル１０１を通過し、出口ポートＰＴ２からチューブ１０５を通ってバッグ１０４へと循環され、ドウェルと同様の機能が果たされる。このようにしてボウルの回転中にも先行して血漿を返血することにより、返血に要する時間をさらに短縮することができる。
【００３２】
図６に示すようにサージ動作に移ると、ポンプＰ１は血小板をボウル１０１から流出させるのに十分な加速流量でもって血漿をバッグ１０４から供給する。サージは例えば約１００ｍＬ／分から始まり、ポンプＰ１の速度は例えば５〜１０ｍＬ／分の増分で増大され、約２００〜２５０ｍＬ／分の血小板サージ速度に達するまで、バッグ１０４の血漿はチューブ１０６、１１５及び１０３を介して再度入口ポートＰＴ１からボウル１０１に供給される。この血小板サージ速度は、血小板はボウル１０１を出て行くことができるが、赤血球又は白血球は出て行けない速度である。ボウル１０１の出口ポートＰＴ２を出て行く血漿は血小板で曇ったようになり、この曇りがラインセンサー１１４によって検出される。ラインセンサー１１４は例えば、チューブ１０５を通る流体を横切る光を発するＬＥＤと、成分を通過した後に光を受信する光電検出器とからなる。光電検出器により受信される光の量は、チューブを通過する血液成分の濃度と相関される。バルブＶ２は閉じられ、バルブＶ３が開放されて、血小板はバッグ１０８に採取される。
【００３３】
血小板が採取された後、アフェレーシス装置はリターンステップを開始する。図７は、ボウル１０１の回転が停止するまでの間に行われる血漿の返血を示している。このようなボウル回転中のリターンは、従来の血液処理回路では不可能であった。バルブＶ２及びＶ５は開放され、残りのバルブは閉じられて、バッグ１０４からの血漿の一部がチューブ１０６を介して分岐チューブ１１６から静脈針１０２を通り、供血者へと戻される。次いで図８に示すようにボウル１０１の回転が停止されると、ボウル１０１内に残留する高密度の血液成分は、バルブＶ７を開きポンプＰ１を逆回転させることによりボウル１０１から吸い出され、チューブ１０６を通る低密度成分の流れと一緒になり希釈されて、分岐チューブ１１６から静脈針１０２を通り供血者へと戻される。これによりリターン時間はスピードアップされる。ボウル内の残りの血液成分が供血者に戻された場合にリターンステップは終了される。
【００３４】
ドロー、サージ及びリターンからなるこのサイクルは、必要とされる血小板の量に応じて多数回実行される。なおドローの間、特に最初のサイクルで循環用の血漿が未だ得られていない場合、ボウル１０１に入る抗凝固処理された全血は、バッグ１１３からの生理的食塩水の如き溶液で希釈することもできる。また必要に応じ、チューブ１１１とバルブＶ４を用いて、サージに際して血小板に続いて流出してくる白血球をバッグ１１２に採取することもできる。
【００３５】
本発明による抗凝固剤量の低減の効果を数値で示すと、血漿製剤中の抗凝固剤の分留比は以下の式で計算される。
分留比＝１／｛（Ｒ−１）×（１−Ｈｃｔ）＋１｝
Ｒ：抗凝固剤混合比
Ｈｃｔ：ドナーのヘマトクリット、小数表示（例４５％＝０．４５）
従って血漿製剤中の抗凝固剤の量は、血漿製剤量×分留比により計算できる。例えばドナーのヘマトクリットを４５％＝０．４５、抗凝固剤混合比を１０とする。図１０でポンプの速度をＰ１＝６０ｍｌ／ｍｉｎとすると、Ｐ３＝６ｍｌ／ｍｉｎとなり、毎分、ドナーからの全血５４ｍｌに、抗凝固剤６ｍｌが加えられることになる。上記の分留比の式から、血漿製剤中の抗凝固剤の分留比は、
１／｛（１０−１）×（１−０．４５）＋１｝＝１／５．９５＝０．１６８である。
【００３６】
ここで図５のように、分岐チューブ１１６から供血者へと、チューブ１０６を通して血漿バッグ１０４中の血漿を戻す場合を考えてみると、ポンプＰ２の速度を１０ｍｌ／ｍｉｎとした場合に、血漿１０ｍｌ中には、１０ｍｌ×０．１６８＝１．６８ｍｌの抗凝固剤が含まれている。従来法であれば抗凝固剤は常に６ｍｌ必要であるが、この方法によれば（６−１．６８）＝４．３２ｍｌで足りることになり、２８％の低減が可能である。全血量と抗凝固剤量の比は５４ｍｌ：４．３２ｍｌ＝１２．５：１となり、抗凝固剤混合比は１３．５となる。
【００３７】
図９は、本発明の一実施例において抗凝固剤の量を決定するために用いられるアルゴリズムを示すフローチャートである。このようなアルゴリズムはプログラムの形式で実現され、本発明の装置の制御手段を構成するマイクロコンピュータにおいて実行される。例えばこのプログラムは、アフェレーシスを実行するためのプロトコルのプログラムと一体にカード式のＲＯＭに記憶させておくことができ、また装置のＲＯＭやＲＡＭといったメモリに記憶させておいて選択的に実行することもできる。
【００３８】
図９の例示的なプログラムによれば、使用されるプロトコルに従ってドローを開始した後、バッグ１０４に血漿が所定量あるか否かが、例えば重量計からの信号に基づいて検出される。次いで、予め装置に入力して設定した抗凝固剤混合比及びドナーのヘマトクリット値、現在のポンプＰ１及びポンプＰ３の速度、ポンプＰ２によるクリティカルフロー（ＣＦ）速度を取得し、上記した分留比の式に従って分留比を計算する。マイクロコンピュータは、こうして計算した分留比に基づいてポンプＰ２とＰ３の速度を決定し、これらのポンプを駆動するモーターの速度を変更する。ドローステップはこの変更されたポンプ速度によるクリティカルフローを伴って行われ、前述したように例えばボウル１０１内で分離された赤血球層の体積が所定量に達したことがボウル光学系１１７により検出されるまで続行される。
【符号の説明】
【００３９】
１０１ 遠心分離ボウル
１０２ 静脈針
１０３，１０５，１０６，１０７，１１０，１１１，１１５ チューブ
１０４，１０８，１０９，１１２，１１３ バッグ
１１４ ラインセンサー
１１６ 分岐チューブ
１１７ ボウル光学系
Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３ ポンプ
Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３，Ｖ４，Ｖ５，Ｖ６，Ｖ７ バルブ
Ｍ１，Ｍ２，Ｍ３ 圧力モニター
Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４ 空気検出器
Ｆ１，Ｆ２ フィルター
ＰＴ１ 入口ポート
ＰＴ２ 出口ポート
【特許請求の範囲】
【請求項１】
供血者から全血を採取する採取手段と、
入口ポート及び出口ポートを有し、採取した全血を複数の血液成分に分離する遠心分離手段と、
第１の容器と、
前記採取手段と前記入口ポートの間に延び選択的に導通可能な第１の通路と、
前記第１の通路に配置された第１のポンプと、
前記出口ポートから流出する流体中における選択された血液成分を検出するための検出手段と、
前記出口ポートと前記第１の容器の間に延び選択的に導通可能な第２の通路と、
前記第１の容器と前記採取手段の間に延び選択的に導通可能な第３の通路と、
前記第３の通路に配置された第２のポンプと、
前記第２のポンプと前記第１の容器の間にある前記第３の通路の部分と、前記採取手段と前記第１のポンプの間にある前記第１の通路の部分との間に延び、選択的に導通可能な第４の通路と、
前記遠心分離手段、前記検出手段、並びに前記第１の通路、前記第２の通路、前記第３の通路、及び前記第４の通路の選択的な導通をそれぞれ制御するための導通制御手段に接続された制御手段とを有する、アフェレーシス装置。
【請求項２】
前記制御手段が前記アフェレーシス装置を、
（１）前記採取手段により全血を供血者から採取して前記第１のポンプにより前記第１の通路を介して前記遠心分離手段へと送って複数の血液成分へと分離し、
（２）低密度成分を前記第２の通路を介して前記第１の容器に収集し、
（３）前記低密度成分を前記第１の容器から前記第３の通路を介して前記採取手段に向けて流し、
（４）前記遠心分離手段から高密度成分を前記第１の通路、前記第４の通路、前記第３の通路及び前記採取手段を介して、前記供血者へと戻す動作を行うよう制御する、請求項１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項３】
前記（３）の動作が前記遠心分離手段の停止前に開始され、前記低密度成分が前記採取手段を介して前記供血者へと戻される、請求項２に記載のアフェレーシス装置。
【請求項４】
前記（４）の動作が前記遠心分離手段の停止後に開始され、前記（３）の動作に重畳される、請求項２又は３に記載のアフェレーシス装置。
【請求項５】
前記第２の通路から分岐して延び、選択的に導通可能な第５の通路と、前記第５の通路に接続された第２の容器をさらに含み、
前記制御手段が前記アフェレーシス装置を、前記（２）の動作の後に前記遠心分離手段から流出する中間密度成分を前記第２の容器に収集するよう制御する、請求項２から４の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項６】
前記中間密度成分の収集時に、前記低密度成分が前記第１のポンプにより、前記第１の容器から前記第３の通路、前記第４の通路、及び前記第１の通路を通って前記遠心分離手段へと、前記中間密度成分を前記遠心分離手段から追い出すのに十分な加速流量で供給される、請求項５のアフェレーシス装置。
【請求項７】
前記中間密度成分の収集に先立って、前記低密度成分が前記第１のポンプにより、前記第１の容器から前記第３の通路、前記第４の通路、前記第１の通路、前記遠心分離手段、及び前記第２の通路を通って前記第１の容器へと循環される、請求項５又は６に記載のアフェレーシス装置。
【請求項８】
前記制御手段による前記（３）の動作が前記（１）及び前記（２）の動作に際して別途行われ、前記低密度成分が前記第２のポンプにより前記第１の容器から前記第３の通路及び前記第１の通路を介して前記遠心分離手段へと供給されて、前記第１のポンプにより前記第１の通路を介して前記遠心分離手段へと送られる供血者の全血を希釈するよう制御される、請求項２から７の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項９】
前記第１のポンプと前記第２のポンプが同じ速度で回転される、請求項８に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１０】
前記第２のポンプが前記第１のポンプより速い速度で回転され、前記遠心分離手段の回転中に前記低密度成分が前記採取手段を介して前記供血者へと戻される、請求項８に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１１】
前記導通制御手段が、前記第１の通路から前記第５の通路のそれぞれに配置されたバルブである、請求項１から１０の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１２】
前記採取手段が静脈針及び分岐コネクタを含み、前記分岐コネクタが前記第１の通路及び前記第３の通路と接続されている、請求項１から１１の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１３】
抗凝固剤を収容するための第３の容器と、前記第１の通路と前記第３の容器の間に延び、前記分岐コネクタに接続された第６の通路と、前記第６の通路に配置された第３のポンプをさらに含む、請求項１２に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１４】
前記制御手段が、設定された抗凝固剤混合比及び全血のヘマトクリット値に基づいて前記第１の容器に収集される低密度成分中の抗凝固剤の分留比を求め、この分留比に基づいて前記第２のポンプ及び前記第３のポンプの速度を制御する、請求項８に従属する請求項１３に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１５】
前記低密度成分が血漿であり、前記高密度成分が赤血球である、請求項２から１４の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１６】
前記中間密度成分が血小板である、請求項５及び請求項５に従属する請求項６から１５の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１】
供血者から全血を採取する採取手段と、
入口ポート及び出口ポートを有し、採取した全血を複数の血液成分に分離する遠心分離手段と、
第１の容器と、
前記採取手段と前記入口ポートの間に延び選択的に導通可能な第１の通路と、
前記第１の通路に配置された第１のポンプと、
前記出口ポートから流出する流体中における選択された血液成分を検出するための検出手段と、
前記出口ポートと前記第１の容器の間に延び選択的に導通可能な第２の通路と、
前記第１の容器と前記採取手段の間に延び選択的に導通可能な第３の通路と、
前記第３の通路に配置された第２のポンプと、
前記第２のポンプと前記第１の容器の間にある前記第３の通路の部分と、前記採取手段と前記第１のポンプの間にある前記第１の通路の部分との間に延び、選択的に導通可能な第４の通路と、
前記遠心分離手段、前記検出手段、並びに前記第１の通路、前記第２の通路、前記第３の通路、及び前記第４の通路の選択的な導通をそれぞれ制御するための導通制御手段に接続された制御手段とを有する、アフェレーシス装置。
【請求項２】
前記制御手段が前記アフェレーシス装置を、
（１）前記採取手段により全血を供血者から採取して前記第１のポンプにより前記第１の通路を介して前記遠心分離手段へと送って複数の血液成分へと分離し、
（２）低密度成分を前記第２の通路を介して前記第１の容器に収集し、
（３）前記低密度成分を前記第１の容器から前記第３の通路を介して前記採取手段に向けて流し、
（４）前記遠心分離手段から高密度成分を前記第１の通路、前記第４の通路、前記第３の通路及び前記採取手段を介して、前記供血者へと戻す動作を行うよう制御する、請求項１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項３】
前記（３）の動作が前記遠心分離手段の停止前に開始され、前記低密度成分が前記採取手段を介して前記供血者へと戻される、請求項２に記載のアフェレーシス装置。
【請求項４】
前記（４）の動作が前記遠心分離手段の停止後に開始され、前記（３）の動作に重畳される、請求項２又は３に記載のアフェレーシス装置。
【請求項５】
前記第２の通路から分岐して延び、選択的に導通可能な第５の通路と、前記第５の通路に接続された第２の容器をさらに含み、
前記制御手段が前記アフェレーシス装置を、前記（２）の動作の後に前記遠心分離手段から流出する中間密度成分を前記第２の容器に収集するよう制御する、請求項２から４の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項６】
前記中間密度成分の収集時に、前記低密度成分が前記第１のポンプにより、前記第１の容器から前記第３の通路、前記第４の通路、及び前記第１の通路を通って前記遠心分離手段へと、前記中間密度成分を前記遠心分離手段から追い出すのに十分な加速流量で供給される、請求項５のアフェレーシス装置。
【請求項７】
前記中間密度成分の収集に先立って、前記低密度成分が前記第１のポンプにより、前記第１の容器から前記第３の通路、前記第４の通路、前記第１の通路、前記遠心分離手段、及び前記第２の通路を通って前記第１の容器へと循環される、請求項５又は６に記載のアフェレーシス装置。
【請求項８】
前記制御手段による前記（３）の動作が前記（１）及び前記（２）の動作に際して別途行われ、前記低密度成分が前記第２のポンプにより前記第１の容器から前記第３の通路及び前記第１の通路を介して前記遠心分離手段へと供給されて、前記第１のポンプにより前記第１の通路を介して前記遠心分離手段へと送られる供血者の全血を希釈するよう制御される、請求項２から７の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項９】
前記第１のポンプと前記第２のポンプが同じ速度で回転される、請求項８に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１０】
前記第２のポンプが前記第１のポンプより速い速度で回転され、前記遠心分離手段の回転中に前記低密度成分が前記採取手段を介して前記供血者へと戻される、請求項８に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１１】
前記導通制御手段が、前記第１の通路から前記第５の通路のそれぞれに配置されたバルブである、請求項１から１０の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１２】
前記採取手段が静脈針及び分岐コネクタを含み、前記分岐コネクタが前記第１の通路及び前記第３の通路と接続されている、請求項１から１１の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１３】
抗凝固剤を収容するための第３の容器と、前記第１の通路と前記第３の容器の間に延び、前記分岐コネクタに接続された第６の通路と、前記第６の通路に配置された第３のポンプをさらに含む、請求項１２に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１４】
前記制御手段が、設定された抗凝固剤混合比及び全血のヘマトクリット値に基づいて前記第１の容器に収集される低密度成分中の抗凝固剤の分留比を求め、この分留比に基づいて前記第２のポンプ及び前記第３のポンプの速度を制御する、請求項８に従属する請求項１３に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１５】
前記低密度成分が血漿であり、前記高密度成分が赤血球である、請求項２から１４の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【請求項１６】
前記中間密度成分が血小板である、請求項５及び請求項５に従属する請求項６から１５の何れか１に記載のアフェレーシス装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１２−８１２１３（Ｐ２０１２−８１２１３Ａ）
【公開日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３７９６３（Ｐ２０１０−２３７９６３）
【出願日】平成２２年１０月６日（２０１０．１０．６）
【出願人】（５０７３８０５８４）株式会社 セル アドバンスト (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月６日（２０１０．１０．６）
【出願人】（５０７３８０５８４）株式会社 セル アドバンスト (3)
【Ｆターム（参考）】
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