アミノ安息香酸誘導体の溶媒和物及びその製造方法
【課題】
トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との、新規で有用な溶媒和物を提供する。
【解決手段】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸とアルコールなどの有機溶媒中で結晶化することによる溶媒和物の製造方法、得られた溶媒和物、及び溶媒和物を含む医薬組成物。
トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との、新規で有用な溶媒和物を提供する。
【解決手段】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸とアルコールなどの有機溶媒中で結晶化することによる溶媒和物の製造方法、得られた溶媒和物、及び溶媒和物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の新規な溶媒和物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
で示される３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（以下、化合物（Ｉ）と呼ぶことがある。）は、トロンボポエチンレセプター活性化剤など医薬品としての可能性が知られている（例えば、特許文献１乃至３を参照）。
ところで、化合物を結晶化する際には、結晶化に使用される溶媒が取り込まれて溶媒和結晶（溶媒和物）になることが知られている。化合物（Ｉ）の溶媒和物については、前述の特許文献１乃至３において、一般式に含まれる形で開示されている。しかし、その特定の溶媒和物については、例示も具体的な実施例の記載もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０４／１０８６８３号パンフレット
【特許文献２】特表２００６−５２７１８７
【特許文献３】米国公開公報２００６０９４６９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との、新規で有用な溶媒和物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との新規な溶媒和物を見出した。驚くべきことに、これらの溶媒和物は医薬品として、及び／又は製造中間体として有用な利点を有する。
すなわち、本発明は以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物。
（ＩＩ）
有機溶媒が、アルコールである（Ｉ）に記載の溶媒和物。
（ＩＩＩ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物。
（ＩＶ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物、及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
（Ｖ）
有機溶媒が、アルコールである（ＩＶ）に記載の医薬組成物。
（ＶＩ）
アルコールがメタノールである（Ｖ）に記載の医薬組成物。
（ＶＩＩ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸を、メタノール中で結晶化させることによる３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）の何れか１項に記載の溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
（ＩＸ）
（ＶＩＩＩ）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
（Ｘ）
（ＶＩＩＩ）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
（ＸＩ）
有機溶媒が、２−プロパノール、２−ブトキシエタノール及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１つのアルコールである（ＩＩ）に記載の溶媒和物。
（ＸＩＩ）
有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれる１つの溶媒である（Ｉ）に記載の溶媒和物。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との、新規で有用な溶媒和物を提供できた。これらの溶媒和物は医薬品として、及び／又は製造中間体として有用な利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明中、「ｔ」はターシャリーを意味する。
【０００８】
本発明において、３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸とは、以下の式（Ｉ）
【化２】
で示される化合物である。以下、この化合物を「化合物（Ｉ）」と呼ぶことがある。また、化合物（Ｉ）と有機溶媒との溶媒和物を「化合物（Ｉ）溶媒和物」と呼ぶことがある。
【０００９】
本発明において、化合物（Ｉ）は、その幾何異性体もしくは互変異性体、又はそれら幾何異性体、互変異性体同士が任意の割合で含まれる混合物をもその概念に含む。
例えば、化合物（I)は、３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（Ｅ体）及びその幾何異性体である３−｛［（（２Ｚ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（Ｚ体）を含む。本発明においては、Ｅ体とＺ体ではＥ体の方が好ましい。
【００１０】
本発明で化合物（Ｉ）と和物を形成する有機溶媒は、和物を形成する限り特に制限されない。和物を形成する有機溶媒は、好ましくはアルコール、より好ましくはアルコキシ基で置換されていてもよい炭素を１乃至３個有するアルコール（例えば、２−プロパノール、２−ブトキシエタノール、２−ブタノール等）、さらに好ましくはメタノールである。
また、好ましい有機溶媒のその他の例として、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドも挙げられる。
【００１１】
本発明で化合物（Ｉ）溶媒和物を形成させる際は、溶媒和を形成する有機溶媒のみを用いても良いし、その他の有機溶媒をさらに用いてもよい。以下、溶媒和を形成する有機溶媒を第１溶媒、その他の有機溶媒のことを第２溶媒と呼ぶことがある。第２溶媒は、１種類でも良いし、複数の有機溶媒の混合物でも良い。第１溶媒及び第２溶媒は互いに均一に混合しても良いし、不均一であっても良い。又溶質を完全に溶解せず懸濁状態になっても良い。
第２溶媒として用いる有機溶媒は、結晶化を阻害するもので無ければ特に限定されない。第２溶媒は、好ましくはアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸エチルであり、より好ましくはアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルである。
【００１２】
第２溶媒は、第１溶媒に対する相対的な概念である。ある第１溶媒に対する第２溶媒は、単独で用いられた場合は第１溶媒になりうるし、その際さらに他種の有機溶媒と組み合わせて用いることもできる。また、ある第２溶媒に対する第１溶媒は、他の有機溶媒との組み合わせによっては、第２溶媒となりうる。
【００１３】
化合物（Ｉ）溶媒和物の結晶化の際には、いわゆる貧溶媒を用いても良い。本発明における貧溶媒とは、化合物（Ｉ）と第１溶媒との溶媒和物の結晶析出を促進するために後から加えられる溶媒であり、化合物（Ｉ）と第１溶媒との溶媒和物の溶解度を低下させるために加えられる溶媒を意味する。貧溶媒の具体例としては水が挙げられる。貧溶媒を加える際は、少量ずつ徐々に加えることが望ましい。
結晶化の際には、必要に応じて種晶を加えても良い。かかる種晶は、目的とする化合物を含む溶液の入った容器の内壁をスパーテルでこするなど、当業者に良く知られた方法で取得可能である。
【００１４】
化合物（Ｉ）を溶媒和形成させる際の温度は、溶媒和形成が進行する温度であれば用いる有機溶媒の凝固点から沸点の間で実施できるが、好ましくは内温−７８℃から８０℃であり、より好ましくは内温−１０℃から７０℃であり、さらに好ましくは、内温０℃から６５℃であり、特に好ましくは内温０℃から３０℃である。
また、化合物（Ｉ）溶媒和物を結晶化させる際の温度は、結晶化が進行する温度であれば溶媒の凝固点から沸点の間で実施できるが、好ましくは内温−７８℃から５０℃であり、より好ましくは内温−１０℃から４０℃であり、さらに好ましくは、内温０℃から３０℃である。
【００１５】
化合物（Ｉ）を溶媒和形成させるのに要する時間は、分解反応が起こらない限りの時間であれば特に制限されないが、望ましくは１分から１０時間であり、さらに望ましくは１分から５時間である。
また、化合物（Ｉ）溶媒和物を結晶化させる際の撹拌時間は、分解が起こらず晶析が進行する限りの時間であれば特に制限されないが、望ましくは３０分から４８時間であり、さらに望ましくは１時間から２４時間である。
【００１６】
化合物（Ｉ）の溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬又は血小板増多剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。
【００１７】
それらの製剤は、治療用に許容しうるビヒクルを加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などのビヒクルを使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００１８】
化合物（Ｉ）溶媒和物を含む薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態、症状等により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の年齢、状態、症状等にあわせて適宜決定されるものである。
【００１９】
化合物（Ｉ）溶媒和物を含む薬剤を使用する場面としては、トロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる、すなわちトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防、治療、改善が期待できる場面が挙げられる。そのような具体的な疾患としては、血小板数の異常を伴う血液疾患が挙げられる。より詳細には巨核球による造血過程の異常に起因するヒトを含む哺乳類の疾患、とりわけ血小板減少を伴う疾患の治療や予防に有用である。このような疾患としては例えば、癌化学療法及び又は癌放射線療法に伴う血小板減少、C型肝炎等の抗ウイルス療法に伴う血小板減少、骨髄移植、手術、及び重症感染症による血小板減少、あるいは消化管出血等をあげることができるが、これらに限定されることはない。血小板減少を伴う代表的な疾患である再生不良性貧血や特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群、肝疾患、HIV感染症、トロンボポエチン欠損症なども本発明の医薬適用対象である。また、本発明は末梢血幹細胞放出促進剤、巨核球性白血病細胞の分化誘導剤、血小板ドナーの血小板増多剤などとして使用することもできる。またこの他、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖により、血管新生療法に用いたり、動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈閉塞症などを予防・治療したりする場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【実施例】
【００２０】
以下に合成例、試験例、製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお実施例中、ＬＣは液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル分析、ＴＧは熱重量分析、ＧＣはガスクロマトグラフィーを示す。
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸は、米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４記載の方法により合成した。
尚、機器分析はそれぞれ以下の装置条件を用いて行った。
１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定した。
ＴＧは、以下の条件で測定した。
測定条件；
装置：ＴＧ８１２０（リガク社製）
測定範囲：室温−３００℃
昇温速度：５℃／分
雰囲気：空気 ５０ｍＬ／分
ＧＣは以下の条件で測定した。結晶中溶媒含有量のＧＣ定量値は、以下の条件で測定した。
カラム：DB-624（J&W SCIENTIFIC 内径0.53ｍｍ，長さ30ｍ，膜厚0.3μm）
検出器：水素炎イオン化検出器
検出器温度：２５０℃
注入口温度：１８０℃
カラム温度：４０℃で５分間保持後、２℃/ｍｉｎの速度で１００℃まで昇温し、更に２０℃/ｍｉｎの速度で２５０℃まで昇温した後５分間保持。
キャリアガス：ヘリウム
全流量：４７．１ｍＬ／ｍｉｎ.
スプリット比：１０
注入量：５μＬ
融点は以下の条件で測定した。
測定機器：自動融点測定装置（メトラー・トレド 装置名 ＦＰ６２）
昇温速度：毎分５℃
測定開始温度：５０℃
測定終了温度：３００℃
【００２１】
合成例１
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸 メタノール和物
（Ｅ）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１−ヒドラゾノエチル）チオフェン−３−オール（３０ｇ，１０４ｍｍｏｌ，米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４記載の２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１−ヒドラゾノエチル）チオフェン−３−オールの合成法に準じて合成した。）のメタノール懸濁液（１５０ｍｌ）に３−イソチオシアナト安息香酸（２０．５ｇ，１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）を室温で加え、室温のまま４時間撹拌した。反応終了後、メタノール（６００ｍｌ）を加え、次いで水（１５０ｍｌ）を３０分かけて加え、氷浴で３０分撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノール（１５０ｍｌ）で３回洗浄し、減圧下乾燥することで、目的とする３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸 メタノール和物（４６ｇ，９４％収率）が得られた。
形状：クリーム色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ，ＭｅＯＨ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＭｅＯＨ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＴＧ：１３２〜１５９℃で、６．５％の減少を認めた。
【００２２】
合成例２〜９
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の各溶媒和物
合成例１の方法に従って合成した３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のメタノール和物（３．０ｇ，０．００６ｍｏｌ）を、２−プロパノール（２１ｇ）に加え、１５〜２５℃で４時間攪拌した。析出している固体をろ過し、減圧下乾燥することで、２−プロパノールの溶媒和物を得た。
以下、記載の各有機溶媒について同様の操作を実施し、それぞれの溶媒和物を得た。
表１に、各合成例で用いた有機溶媒、収率（％）及び形状を示す。
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例 有機溶媒 収率 形状
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
２ アセトン 定量的 クリーム色結晶
３ 酢酸エチル ９４％ クリーム色結晶
４ テトラヒドロフラン ６８％ クリーム色結晶
５ ２−プロパノール ９７％ クリーム色結晶
６ ２−ブトキシエタノール ５６％ クリーム色結晶
７ ２−ブタノール ９４％ クリーム色結晶
８ アセトニトリル ９１％ クリーム色結晶
９ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４５％ クリーム色結晶
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
表２に、各合成例で得られた結晶の融点（℃）、ガスクロマトグラフィーにて絶対検量線法を用いて求めた溶媒含有量の定量値（ＧＳ定量値（％））、及びそれぞれが一溶媒和物であったときの理論含有量（理論値（％））を示す。なお、融点測定の結果における分解炭化との記載は、融点測定において溶媒和物が溶融せず、３００℃まで昇温させて測定終了したのち確認したところ炭化していたことを示す。
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例 融点 ＧＣ定量値 理論値
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
２ 分解炭化 ９．８ １１．０
３ 分解炭化 １３．９ １５．９
４ 分解炭化 ８．７ １３．４
５ 分解炭化 １０．７ １１．４
６ 分解炭化 １９．８ ２０．２
７ 分解炭化 １２．３ １３．７
８ 分解炭化 ７．１ ８．１
９ １５６ １６．６ １５．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
測定の結果から、各合成例で得られた結晶は、各有機溶媒の一溶媒和物であることが分かった。
【００２３】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １０ｍｇ
乳糖 ７００ｍｇ
コーンスターチ ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ １６ｍｇ
１０００ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【００２４】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １０ｍｇ
乳糖 ７９ｍｇ
コーンスターチ １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００２５】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １５ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
コーンスターチ ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ３ｍｇ
１５０ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００２６】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
CMC-Na １５ｍｇ
１５０ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００２７】
製剤例５
静脈注射用製剤は次のように製造する。
化合物（Ｉ）溶媒和物 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グルセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、1分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の新規な溶媒和物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
で示される３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（以下、化合物（Ｉ）と呼ぶことがある。）は、トロンボポエチンレセプター活性化剤など医薬品としての可能性が知られている（例えば、特許文献１乃至３を参照）。
ところで、化合物を結晶化する際には、結晶化に使用される溶媒が取り込まれて溶媒和結晶（溶媒和物）になることが知られている。化合物（Ｉ）の溶媒和物については、前述の特許文献１乃至３において、一般式に含まれる形で開示されている。しかし、その特定の溶媒和物については、例示も具体的な実施例の記載もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０４／１０８６８３号パンフレット
【特許文献２】特表２００６−５２７１８７
【特許文献３】米国公開公報２００６０９４６９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との、新規で有用な溶媒和物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との新規な溶媒和物を見出した。驚くべきことに、これらの溶媒和物は医薬品として、及び／又は製造中間体として有用な利点を有する。
すなわち、本発明は以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物。
（ＩＩ）
有機溶媒が、アルコールである（Ｉ）に記載の溶媒和物。
（ＩＩＩ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物。
（ＩＶ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物、及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
（Ｖ）
有機溶媒が、アルコールである（ＩＶ）に記載の医薬組成物。
（ＶＩ）
アルコールがメタノールである（Ｖ）に記載の医薬組成物。
（ＶＩＩ）
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸を、メタノール中で結晶化させることによる３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
（Ｉ）乃至（ＩＩＩ）の何れか１項に記載の溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
（ＩＸ）
（ＶＩＩＩ）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
（Ｘ）
（ＶＩＩＩ）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
（ＸＩ）
有機溶媒が、２−プロパノール、２−ブトキシエタノール及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１つのアルコールである（ＩＩ）に記載の溶媒和物。
（ＸＩＩ）
有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれる１つの溶媒である（Ｉ）に記載の溶媒和物。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、トロンボポエチンレセプター活性化剤３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との、新規で有用な溶媒和物を提供できた。これらの溶媒和物は医薬品として、及び／又は製造中間体として有用な利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明中、「ｔ」はターシャリーを意味する。
【０００８】
本発明において、３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸とは、以下の式（Ｉ）
【化２】
で示される化合物である。以下、この化合物を「化合物（Ｉ）」と呼ぶことがある。また、化合物（Ｉ）と有機溶媒との溶媒和物を「化合物（Ｉ）溶媒和物」と呼ぶことがある。
【０００９】
本発明において、化合物（Ｉ）は、その幾何異性体もしくは互変異性体、又はそれら幾何異性体、互変異性体同士が任意の割合で含まれる混合物をもその概念に含む。
例えば、化合物（I)は、３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（Ｅ体）及びその幾何異性体である３−｛［（（２Ｚ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸（Ｚ体）を含む。本発明においては、Ｅ体とＺ体ではＥ体の方が好ましい。
【００１０】
本発明で化合物（Ｉ）と和物を形成する有機溶媒は、和物を形成する限り特に制限されない。和物を形成する有機溶媒は、好ましくはアルコール、より好ましくはアルコキシ基で置換されていてもよい炭素を１乃至３個有するアルコール（例えば、２−プロパノール、２−ブトキシエタノール、２−ブタノール等）、さらに好ましくはメタノールである。
また、好ましい有機溶媒のその他の例として、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドも挙げられる。
【００１１】
本発明で化合物（Ｉ）溶媒和物を形成させる際は、溶媒和を形成する有機溶媒のみを用いても良いし、その他の有機溶媒をさらに用いてもよい。以下、溶媒和を形成する有機溶媒を第１溶媒、その他の有機溶媒のことを第２溶媒と呼ぶことがある。第２溶媒は、１種類でも良いし、複数の有機溶媒の混合物でも良い。第１溶媒及び第２溶媒は互いに均一に混合しても良いし、不均一であっても良い。又溶質を完全に溶解せず懸濁状態になっても良い。
第２溶媒として用いる有機溶媒は、結晶化を阻害するもので無ければ特に限定されない。第２溶媒は、好ましくはアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸エチルであり、より好ましくはアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルである。
【００１２】
第２溶媒は、第１溶媒に対する相対的な概念である。ある第１溶媒に対する第２溶媒は、単独で用いられた場合は第１溶媒になりうるし、その際さらに他種の有機溶媒と組み合わせて用いることもできる。また、ある第２溶媒に対する第１溶媒は、他の有機溶媒との組み合わせによっては、第２溶媒となりうる。
【００１３】
化合物（Ｉ）溶媒和物の結晶化の際には、いわゆる貧溶媒を用いても良い。本発明における貧溶媒とは、化合物（Ｉ）と第１溶媒との溶媒和物の結晶析出を促進するために後から加えられる溶媒であり、化合物（Ｉ）と第１溶媒との溶媒和物の溶解度を低下させるために加えられる溶媒を意味する。貧溶媒の具体例としては水が挙げられる。貧溶媒を加える際は、少量ずつ徐々に加えることが望ましい。
結晶化の際には、必要に応じて種晶を加えても良い。かかる種晶は、目的とする化合物を含む溶液の入った容器の内壁をスパーテルでこするなど、当業者に良く知られた方法で取得可能である。
【００１４】
化合物（Ｉ）を溶媒和形成させる際の温度は、溶媒和形成が進行する温度であれば用いる有機溶媒の凝固点から沸点の間で実施できるが、好ましくは内温−７８℃から８０℃であり、より好ましくは内温−１０℃から７０℃であり、さらに好ましくは、内温０℃から６５℃であり、特に好ましくは内温０℃から３０℃である。
また、化合物（Ｉ）溶媒和物を結晶化させる際の温度は、結晶化が進行する温度であれば溶媒の凝固点から沸点の間で実施できるが、好ましくは内温−７８℃から５０℃であり、より好ましくは内温−１０℃から４０℃であり、さらに好ましくは、内温０℃から３０℃である。
【００１５】
化合物（Ｉ）を溶媒和形成させるのに要する時間は、分解反応が起こらない限りの時間であれば特に制限されないが、望ましくは１分から１０時間であり、さらに望ましくは１分から５時間である。
また、化合物（Ｉ）溶媒和物を結晶化させる際の撹拌時間は、分解が起こらず晶析が進行する限りの時間であれば特に制限されないが、望ましくは３０分から４８時間であり、さらに望ましくは１時間から２４時間である。
【００１６】
化合物（Ｉ）の溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬又は血小板増多剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。
【００１７】
それらの製剤は、治療用に許容しうるビヒクルを加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などのビヒクルを使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００１８】
化合物（Ｉ）溶媒和物を含む薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態、症状等により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の年齢、状態、症状等にあわせて適宜決定されるものである。
【００１９】
化合物（Ｉ）溶媒和物を含む薬剤を使用する場面としては、トロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる、すなわちトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防、治療、改善が期待できる場面が挙げられる。そのような具体的な疾患としては、血小板数の異常を伴う血液疾患が挙げられる。より詳細には巨核球による造血過程の異常に起因するヒトを含む哺乳類の疾患、とりわけ血小板減少を伴う疾患の治療や予防に有用である。このような疾患としては例えば、癌化学療法及び又は癌放射線療法に伴う血小板減少、C型肝炎等の抗ウイルス療法に伴う血小板減少、骨髄移植、手術、及び重症感染症による血小板減少、あるいは消化管出血等をあげることができるが、これらに限定されることはない。血小板減少を伴う代表的な疾患である再生不良性貧血や特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群、肝疾患、HIV感染症、トロンボポエチン欠損症なども本発明の医薬適用対象である。また、本発明は末梢血幹細胞放出促進剤、巨核球性白血病細胞の分化誘導剤、血小板ドナーの血小板増多剤などとして使用することもできる。またこの他、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖により、血管新生療法に用いたり、動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈閉塞症などを予防・治療したりする場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【実施例】
【００２０】
以下に合成例、試験例、製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお実施例中、ＬＣは液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル分析、ＴＧは熱重量分析、ＧＣはガスクロマトグラフィーを示す。
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸は、米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４記載の方法により合成した。
尚、機器分析はそれぞれ以下の装置条件を用いて行った。
１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定した。
ＴＧは、以下の条件で測定した。
測定条件；
装置：ＴＧ８１２０（リガク社製）
測定範囲：室温−３００℃
昇温速度：５℃／分
雰囲気：空気 ５０ｍＬ／分
ＧＣは以下の条件で測定した。結晶中溶媒含有量のＧＣ定量値は、以下の条件で測定した。
カラム：DB-624（J&W SCIENTIFIC 内径0.53ｍｍ，長さ30ｍ，膜厚0.3μm）
検出器：水素炎イオン化検出器
検出器温度：２５０℃
注入口温度：１８０℃
カラム温度：４０℃で５分間保持後、２℃/ｍｉｎの速度で１００℃まで昇温し、更に２０℃/ｍｉｎの速度で２５０℃まで昇温した後５分間保持。
キャリアガス：ヘリウム
全流量：４７．１ｍＬ／ｍｉｎ.
スプリット比：１０
注入量：５μＬ
融点は以下の条件で測定した。
測定機器：自動融点測定装置（メトラー・トレド 装置名 ＦＰ６２）
昇温速度：毎分５℃
測定開始温度：５０℃
測定終了温度：３００℃
【００２１】
合成例１
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸 メタノール和物
（Ｅ）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１−ヒドラゾノエチル）チオフェン−３−オール（３０ｇ，１０４ｍｍｏｌ，米国公開公報ＵＳ２００６０９４６９４記載の２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１−ヒドラゾノエチル）チオフェン−３−オールの合成法に準じて合成した。）のメタノール懸濁液（１５０ｍｌ）に３−イソチオシアナト安息香酸（２０．５ｇ，１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）を室温で加え、室温のまま４時間撹拌した。反応終了後、メタノール（６００ｍｌ）を加え、次いで水（１５０ｍｌ）を３０分かけて加え、氷浴で３０分撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノール（１５０ｍｌ）で３回洗浄し、減圧下乾燥することで、目的とする３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸 メタノール和物（４６ｇ，９４％収率）が得られた。
形状：クリーム色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ，ＭｅＯＨ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＭｅＯＨ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＴＧ：１３２〜１５９℃で、６．５％の減少を認めた。
【００２２】
合成例２〜９
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸の各溶媒和物
合成例１の方法に従って合成した３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸のメタノール和物（３．０ｇ，０．００６ｍｏｌ）を、２−プロパノール（２１ｇ）に加え、１５〜２５℃で４時間攪拌した。析出している固体をろ過し、減圧下乾燥することで、２−プロパノールの溶媒和物を得た。
以下、記載の各有機溶媒について同様の操作を実施し、それぞれの溶媒和物を得た。
表１に、各合成例で用いた有機溶媒、収率（％）及び形状を示す。
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例 有機溶媒 収率 形状
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
２ アセトン 定量的 クリーム色結晶
３ 酢酸エチル ９４％ クリーム色結晶
４ テトラヒドロフラン ６８％ クリーム色結晶
５ ２−プロパノール ９７％ クリーム色結晶
６ ２−ブトキシエタノール ５６％ クリーム色結晶
７ ２−ブタノール ９４％ クリーム色結晶
８ アセトニトリル ９１％ クリーム色結晶
９ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ４５％ クリーム色結晶
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
表２に、各合成例で得られた結晶の融点（℃）、ガスクロマトグラフィーにて絶対検量線法を用いて求めた溶媒含有量の定量値（ＧＳ定量値（％））、及びそれぞれが一溶媒和物であったときの理論含有量（理論値（％））を示す。なお、融点測定の結果における分解炭化との記載は、融点測定において溶媒和物が溶融せず、３００℃まで昇温させて測定終了したのち確認したところ炭化していたことを示す。
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
合成例 融点 ＧＣ定量値 理論値
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
２ 分解炭化 ９．８ １１．０
３ 分解炭化 １３．９ １５．９
４ 分解炭化 ８．７ １３．４
５ 分解炭化 １０．７ １１．４
６ 分解炭化 １９．８ ２０．２
７ 分解炭化 １２．３ １３．７
８ 分解炭化 ７．１ ８．１
９ １５６ １６．６ １５．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
測定の結果から、各合成例で得られた結晶は、各有機溶媒の一溶媒和物であることが分かった。
【００２３】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １０ｍｇ
乳糖 ７００ｍｇ
コーンスターチ ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ １６ｍｇ
１０００ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【００２４】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １０ｍｇ
乳糖 ７９ｍｇ
コーンスターチ １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００２５】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １５ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
コーンスターチ ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ３ｍｇ
１５０ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００２６】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 化合物（Ｉ）溶媒和物 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
CMC-Na １５ｍｇ
１５０ｍｇ
化合物（Ｉ）溶媒和物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００２７】
製剤例５
静脈注射用製剤は次のように製造する。
化合物（Ｉ）溶媒和物 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グルセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、1分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物。
【請求項２】
有機溶媒が、アルコールである請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項３】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物。
【請求項４】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物、及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項５】
有機溶媒が、アルコールである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アルコールがメタノールである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸を、メタノール中で結晶化させることによる３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物の製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
【請求項９】
請求項８に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【請求項１０】
請求項８に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【請求項１１】
有機溶媒が、２−プロパノール、２−ブトキシエタノール及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１つのアルコールである請求項２に記載の溶媒和物。
【請求項１２】
有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれる１つの溶媒である請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項１】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物。
【請求項２】
有機溶媒が、アルコールである請求項１に記載の溶媒和物。
【請求項３】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物。
【請求項４】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸と有機溶媒との溶媒和物、及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項５】
有機溶媒が、アルコールである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アルコールがメタノールである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸を、メタノール中で結晶化させることによる３−｛［（（２Ｅ）−２−｛１−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−チエニル］エチリデン｝ヒドラジノ）カルボノチオイル］アミノ｝安息香酸メタノール和物の製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
【請求項９】
請求項８に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【請求項１０】
請求項８に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【請求項１１】
有機溶媒が、２−プロパノール、２−ブトキシエタノール及び２−ブタノールからなる群より選ばれる１つのアルコールである請求項２に記載の溶媒和物。
【請求項１２】
有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれる１つの溶媒である請求項１に記載の溶媒和物。
【公開番号】特開２０１２−１１１７５０（Ｐ２０１２−１１１７５０Ａ）
【公開日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２４０８３６（Ｐ２０１１−２４０８３６）
【出願日】平成２３年１１月２日（２０１１．１１．２）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月２日（２０１１．１１．２）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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