アミノ酸誘導体の製法
本発明は、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドから特定のアミノ酸誘導体（１）を製造する新規な多工程方法であって、次の不可欠な工程を含む。
（ｉ）不斉水素化（これによって分割手法に付随する収率損失を回避する。）、および（ｉｉ）Ｎ−アルキル化によるｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンサブユニットの導入（これによって副反応を起こす傾向のある問題の還元的アミノ化工程を回避する。）。１つの態様においては、本発明は、工程（ｉ）が工程（ｉｉ）に先行する合成経路からなる。本発明の別の態様においては、工程（ｉｉ）は工程（ｉ）に先行する。
（ｉ）不斉水素化（これによって分割手法に付随する収率損失を回避する。）、および（ｉｉ）Ｎ−アルキル化によるｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンサブユニットの導入（これによって副反応を起こす傾向のある問題の還元的アミノ化工程を回避する。）。１つの態様においては、本発明は、工程（ｉ）が工程（ｉｉ）に先行する合成経路からなる。本発明の別の態様においては、工程（ｉｉ）は工程（ｉ）に先行する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成において中間体として有用な錯体アミノ酸誘導体を調製する改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（アリールスルホニル）β−アミノ酸誘導体は、特にブラジキニン依存性病変の治療のための医薬品として有用である。たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１１６３５３号明細書参照。アミノ酸誘導体（化合物１）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチルフェニル）プロピオン酸は、Ｎ−（アリールスルホニル）β−アミノ酸誘導体の合成における重要な中間体である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ここで、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。文献（米国特許出願公開第２００４／０１１６３５３号明細書。テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett.），２０００年，第４１巻，ｐ．６５５５およびジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.)，１９９８年，第４１巻，ｐ．４２４０も参照）に報告された（１）の既存の合成経路は、スキーム１で示される。
【０００５】
【化２】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１１６３５３号明細書
【非特許文献１】テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett.），２０００年，第４１巻，ｐ．６５５５
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.），１９９８年，第４１巻，ｐ．４２４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この経路には多くの不利な点があり、特に次の不利がある。高価な出発原料が必要であること、鏡像異性的に濃縮された（enantiomerically enriched）物質を入手するために、合成の途中で酵素を触媒とする分割プロセスを使用するが、それが５０％を超える物質損失を生じること、およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン環を導入するために還元的アミノ化プロセスを使用するが、それが金属水素化物還元剤を必要とすること。ヒンダードアミンを用いるそのようなプロセスは、特に工業規模で実施したときに、副反応を起こす傾向がある。したがって、大規模商業運転のために好都合なプロセス経済を提供する化合物（１）の改良された合成経路についてのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は化合物１の改良された合成経路である。本発明は、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）からアミノ酸誘導体（１）への新規な多工程方法であって、次の不可欠な工程を含む。
（ｉ）不斉水素化（これによって分割手法に付随する収率損失を回避する。）、および
（ｉｉ）非還元的Ｎ−アルキル化によるｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンサブユニットの導入（これによって、副反応を起こす傾向のある問題の還元的アミノ化工程を回避する。）。１つの態様においては、本発明は、工程（ｉ）が工程（ｉｉ）に先行する合成経路を含む。本発明の別の態様においては、工程（ｉｉ）が工程（ｉ）に先行する。別の方法を記述すると、本発明は、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）をエナミド中間体に転化する工程、エナミド中間体の不斉水素化の工程、および不斉水素化工程の前または後のいずれかに非還元的Ｎ−アルキル化によるｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンサブユニットの導入の工程を含むアミノ酸誘導体（２）を調製する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の１つの態様において、スキーム２に示されるように、アルデヒド（２）のアミノ酸誘導体（１）への転化は、次の一連の工程で進む。
【００１０】
【化３】
【００１１】
（ａ）式（３）のアズラクトンを形成するエルレンマイアー縮合。無水酢酸はこの方法における標準的な試薬であるが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、五塩化リンまたは塩化チオニルのような代替の脱水剤で置き換えることができる。この方法は、適度に極性の有機溶媒を必要とし、酢酸エチルがよく使用されるが、たとえば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルおよびそれらの混合物などの、多くの代替の溶媒もまた適切である。この方法は、また、穏やかな塩基をも必要とし、酢酸ナトリウムがよく使用されるが、たとえば、無機塩基である炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、および有機塩基であるトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの、多くの代替の塩基もまた適切である。無水酢酸を用いるときは、通常、還流下で反応混合物を加熱する必要があるが、より強い脱水剤を使用するときは、この方法はより低温で行なってもよい。
【００１２】
（ｂ）アズラクトン（３）の式（４）のエナミドへの転化。ここで、Ｒ1はメチルまたはＣ2-4線状もしくは分岐アルキルである。ベンジルのＯ−アセチル基を切断するために、塩基が存在する。炭酸カリウムは、それがメタノールに良く溶解するので、好都合に、使用される。代替の塩基をこの方法に使用してもよく、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、および非求核性有機塩基である１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノネン−５（ＤＢＮ）を使用してもよい。
【００１３】
（ｃ）触媒としてキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下にエナミド（４）を不斉水素化し、アミノ酸誘導体（５）を形成する。高いエナンチオ選択性で基質の効率的な転化を可能にする適切な配位子は、配位子の十分に多様な集合をスクリーニングすることによって特定可能である。溶媒の選択は特定の触媒に依存するが、溶媒は、典型的には、低級アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）、トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンまたはそれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
（ｄ）（５）をＯ−スルホニル誘導体（６）へ転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させ、アミノ酸誘導体（７）を生成する。ただし、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。好都合に、これはワンポットプロセスで遂行される。（５）の（６）への効率的な転化のために、スルホン酸無水物試薬が、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンのような第三級アミン塩基とともに、必要とされる。予想外に、求核性対イオンを発生する代替の試薬は不適当である。たとえば、塩化メタンスルホニルは反応副生成物として塩化アルキルを発生し、それはｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンによる置換に反応しない。いかなる適度に極性の非プロトン性有機溶媒も、この方法に適した溶媒であり、たとえば、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物が挙げられる。スルホン酸無水物試薬の高い反応性のために、温度制御が重要である。典型的には、これは、４０℃未満の反応温度を必要とし、そして好都合なことに０〜２５℃の範囲の反応温度を必要とする。
【００１５】
（ｅ）（７）をＮ−二重保護（diprotected）誘導体（８）へ転化し、引き続いて選択的な脱保護によりＮ−アセチル基を除去しそしてエステルを加水分解する。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルすなわちＢｏｃ2Ｏは、Ｎ−Ｂｏｃ基の導入のための標準的な試薬である。とはいえ、Ｂｏｃ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ、Ｂｏｃ−ＯＮＨ2またはＢｏｃ−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＣｌ3のような代替の試薬を使用することもできる。Ｎ−Ａｃ基の選択的な除去は、水またはアルコールの存在下で、水酸化物塩基により行なうことができる。水酸化物塩基は、エステルの穏やかな加水分解を行うために、エステラーゼまたは他の加水分解酵素に代えることができる。
【００１６】
本発明のこの態様の好ましい実施態様は以下のように特徴づけることができる。
・工程（ｂ）において、Ｒ1はメチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ1はメチルである。
・工程（ｃ）において、キラルなリン含有配位子はジホスフィンであり、より好ましくはビス（２，５−ジアルキルホスホラン）（bis(2,5-dialkylphospholane)）であり、そして最も好ましくは（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰｈｏｓである。（４）のＯ−ＴＢＤＭＳ、Ｎ−ＣＢｚアナログの不斉水素化に関する、チェン（Chen）ら，生物有機医化学レター（Bioorg. Med. Chem. Lett.），２０００年，第１０巻，ｐ．７２９に報告された類似の方法とは対照的に、工程（ｃ）は、ヒドロキシル基の保護を必要としない。
・工程（ｄ）において、Ｒ2はメチルである。
・工程（ｅ）において、エステルの加水分解のために、水酸化物塩基は水酸化リチウムであり、反応温度は２５℃未満、より好ましくは０〜２０℃の範囲である。
【００１７】
本発明の別の態様において、アルデヒド（２）のアミノ酸誘導体（１）への転化は、スキーム３に示されるように、次の一連の工程によって進行する。
【００１８】
【化４】
【００１９】
（ａ）前述したように、式（３）のアズラクトンを生成するエルレンマイアー縮合。
（ｂ）アズラクトン（３）の式（４）のエナミドへの転化。ここで、前述したように、Ｒ1はメチルまたはＣ2-4線状もしくは分岐アルキルである。
ｃ）エナミド（４）をＯ−スルホニル誘導体（９）へ転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させ、エナミド（１０）を生成する。ここで、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。パラ置換基の共役効果は、前述した工程中の（５）から（７）への転化よりも広範囲の脱離基の使用を許し、もし望むならば、Ｏ−スルホニル脱離基はハロゲン化物による置き換えることができる。
（ｄ）（１０）をＮ−二重保護誘導体（１１）へ転化し、引き続いて選択的な脱保護によって、Ｎ−アセチル基を除去し、エステルを加水分解する。Ｎ−Ａｃ基の選択的な除去は、アルコールまたは他の有機溶媒の存在下に、所望により共溶媒としての水と共に、水酸化物塩基により行うことができる。便宜上、水酸化物塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのいずれかである。
（ｅ）触媒としてのキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下に、Ｎ−Ｂｏｃエナミド（１２）を不斉水素化し、アミノ酸誘導体（１）を生成する。
【００２０】
本発明のこの態様の好ましい実施態様は、以下のように特徴づけることができる。
・工程（ｂ）において、Ｒ1はメチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ1はメチルである。
・工程（ｃ）において、Ｒ2はメチルであり、図示されるように、（４）中のＯＨ基はメタンスルホン酸無水物で処理することによって誘導体化される。
・工程（ｅ）において、キラルなリン含有配位子はジホスフィンであり、より好ましくはビス（ホスホラン）であり、そして最も好ましくは（Ｒ，Ｒ）−メチル−ＢＰＥである。
【００２１】
本発明によって具体化されたアミノ酸誘導体（１）への両方の経路には、先行技術を超える利点がある。触媒的不斉工程（ラセミ中間体の分割の代わり）およびピペリジン基の導入のためのより高収率の反応（還元的アミノ化の代わりのＮ−アルキル化）を使用すると、この合成手法は既存の経路よりも効率的である。両方の経路の出発原料である（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）は、一工程でテレフタルアルデヒドから容易に調製され、（１）の既存の合成においておよびエナミド（４）のＯ−ＴＢＤＭＳ，Ｎ−ＣＢｚアナログの合成において使用される化合物よりもはるかに安い物質である。
【００２２】
アミノ酸誘導体（１）への両方の経路は、新規な中間体によって進行する。記述した第１の経路（スキーム２）において、エナミド（４）および鏡像異性的に濃縮された中間体（５）、（６）、（７）および（８）は新規な化合物である。記述した第２の経路（スキーム３）において、エナミド（９）、（１０）、（１１）および（１２）は新規な化合物である。
【００２３】
本発明の変形は、当業者に認識できるであろう。特にＣＨ2−（複素環）基、特に窒素含有複素環を含む基で置換された他の鏡像異性的に濃縮されたアリールアラニン誘導体に同一の合成手法を適用する能力を有する当業者に認識できるであろう。
【実施例】
【００２４】
本発明を、次の実施例によって、さらに説明する。
【００２５】
実施例１
（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）の調製
【００２６】
【化５】
【００２７】
オーバーヘッド撹拌器、温度計および凝縮器を取り付けた２Ｌの三つ口フラスコに、テレフタルアルデヒド（８５．８ｇ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）を仕込み、淡黄色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（８．７５ｇ）を水（３５ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を、内部温度を３０℃未満に維持しながら、２０分間かけて三つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物をさらに２時間撹拌したところ、反応は完了し、ＧＣによれば、ジアルデヒド０．５％、モノアルデヒド５８．９％、ジオール３６．０％であった。水（５００ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）を撹拌しながら仕込み、その後、それらの層を分離した。水層をさらにトルエンで抽出し、その後、合体した有機層を水で逆洗した。有機層を、内部温度が１０５℃に達するまで、周囲圧力で蒸留したところ、約６００ｍｌの留出物が回収された。混合物を３０℃未満に冷却し、その後、ヘキサン（５００ｍｌ）を仕込み、０〜５℃に冷却して、溶液から生成物を沈殿させた。固体の生成物を真空濾過によって単離し、固体のケーキをトルエンとヘキサンの５０／５０混合物（合計２００ｍｌ）で洗浄し、その後、減圧下で４０〜４５℃で乾燥し、６９．０２ｇの（２）を得た。その固体を減圧乾燥器中で溶融した。ＧＣによる生成物の純度は６６．２％であり、ジオール不純物が２７．９％存在した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １０．００（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）および２．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １９２．７、１４８．４、１３５．９、１３０．４、１２７．０および６４．８。
【００２８】
実施例２
酢酸４−［（Ｚ）−（２−メチル−５−オキソ−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−イリデン）メチル］ベンジル（３）の調製
【００２９】
【化６】
【００３０】
オーバーヘッド撹拌器、温度計および凝縮器を取り付けた２Ｌの三つ口フラスコに、酢酸ナトリウム（５９．２ｇ）、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）（６９．０ｇ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）および無水酢酸（１２０ｍｌ）を仕込んだ。スラリーを加熱還流（１０４〜１０６℃）し、１５分間還流を維持し、その後４０℃未満に冷却した。Ｎ−アセチルグリシン（４２．２ｇ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を仕込み、得られた混合物を加熱還流（９３〜９５℃）し、１８時間維持した。そのバッチを６０℃未満に冷却して凝固させ、水（４００ｍｌ）を加え、得られた固体を真空濾過によって単離し、スラリーを水（３００ｍｌ）で洗浄し、その後ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）で洗浄し、そしてその後ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で置換洗浄した。黄色固体を４５℃で減圧乾燥し、５６．２ｇの（３）を得た。ＧＣによる純度は９６．１％であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、および２．１３（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １７１．２、１６８．１、１６６．７、１３９．４、１３３．４、１３３．２、１３２．７、１３１．１、１２８．７、６６．１、２１．４、および１６．１。
【００３１】
実施例３
（Ｚ）−２−（アセチルアミノ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロペン酸メチル（４）の調製
【００３２】
【化７】
【００３３】
炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に懸濁させた。アズラクトン（３）（３．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を４５分間かけていくつかに分けて（in portions）加え、その後、褐色の溶液をさらに１時間撹拌した。その溶液を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ−８−２００イオン交換樹脂で、ｐＨ１２．３からｐＨ６〜７に中和し、その後、樹脂は濾過によって取り除いた。溶媒を蒸発させ、化合物を酢酸エチル（約２０ｍｌ）からの再結晶によって精製し、黄色顆粒状固体（３．０３ｇ、９１．８％）のエナミド（４）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δｐｐｍ ８．７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、４．４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、および２．０９（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δｐｐｍ １７０．２、１７０．１、１６６．９、１４５．１、１３３．７、１３２．６、１３１．０、１２７．８、１２７．６、１２７．４、６４．６、５２．８および２３．２。
【００３４】
実施例４
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸メチル（５）の調製
【００３５】
【化８】
【００３６】
５０ｍｌのパー（Ｐａｒｒ）水素化容器に、（４）（１．２５ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）を仕込み、容器を密封し、パージした。触媒［（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰｈｏｓＲｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ4（０．０５ｇ）を仕込み、容器を再び密封しパージした後、混合物を水素ガスの吸収がやむまで１００ＰＳＩで水素化した。透明な黄色の溶液を４０℃、減圧下で濃縮して、メタノール中に淡黄色固体を得、トルエン（５０ｍｌ）を仕込み、そしてメタノールの残りを４０℃で除去した。固体を真空濾過によって単離し、トルエン（２０ｍｌ）で洗浄し、４５℃に乾燥し、１．１ｇの（５）を得た。生成物の鏡像体過剰率を測定したところ、９８％より高いことが分かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９２−４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ）および２．００（３Ｈ，ｓ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δｐｐｍ ７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７１−４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）および１．８８（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δｐｐｍ １７３．３、１７０．５、１４２．２、１３６．９、１３０．２、１２７．８、６４．７、５４．９、５２．６、３８．４および２３．０。
【００３７】
実施例５
（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸メチル（７）の調製
【００３８】
【化９】
【００３９】
オーバーヘッド撹拌器、温度計および添加漏斗を取り付けた２５０ｍｌの三つ口フラスコに、（６）（２０．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）を仕込んだ。メタンスルホン酸無水物（１８．６ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、添加漏斗に仕込み、その後、２５℃未満の温度を維持しながら２０分間かけてそのバッチに仕込んだ。得られたＯ−メシラート（６）を含むオレンジ色の溶液を３時間撹拌し、その後、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（１８．６ｇ）を仕込み、混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後さらにメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（９．０ｇ）を仕込んだ。暗オレンジ色の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。生成物を２０質量％クエン酸水溶液（１２０ｇ）の中に抽出し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で洗浄し、その後、５０％の炭酸カリウム水溶液（１００ｇ）で塩基化した。油状生成物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）の中に抽出し、その後、４０℃で蒸留し、薄いオレンジ色の粘性のある油である（７）を１８．５ｇ得た。ＨＰＬＣによる純度は９３％であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８９−４．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．１４−３．０４（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．３２−１．２８（３Ｈ，ｍ）および１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １７２．６、１７０．０、１４１．３、１３３．８、１２９．２、１２８．７、５７．７、５３．７、５３．５、５２．７、３７．９、３５．０、２４．７、２３．６および２２．６。
【００４０】
実施例６
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチルフェニル）プロピオン酸（１）の調製
【００４１】
【化１０】
【００４２】
Ｎ−アセチル基質（７）（６０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２２時間撹拌した。さらにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。溶媒を蒸発させ、中間体Ｎ−Ｂｏｃ Ｎ−アセチルメチルエステル（８）を含む残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解した。この時点で、溶液を２つに分け、半分は次の手順を用いて化合物（１）に転化した。メタノール溶液を氷浴で冷却し、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．９ｍｌ）を加えた。３時間後、さらに１ＭのＬｉＯＨ（０．９ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残留水溶液を水（３ｍｌ）で薄め、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。水相を１Ｍのクエン酸（ｐＨ ５．８に）で酸性化し、その後、ＭＴＢＥ（５ｍｌ）で抽出した。水相を減圧下で蒸発させ、熱い酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒を蒸発させたところ、２４２ｍｇ（７１％）の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸（１）が得られ、それは淡黄色の泡であり、ｅｅは９８％より高かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ）、２．４５−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．６４−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３１−１．２６（３Ｈ，ｍ）および１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １７３．０、１７１．３、１５２．４、１４０．６、１３５．４、１２９．４、１２８．４、８４．２、５７．６、５７．５、５７．４、５３．７、５２．７、３５．７、３５．１、３５．１、２８．３、２６．７、２４．７および２２．６。
【００４３】
実施例７
（Ｚ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）プロペン酸（１２）の調製
【００４４】
【化１１】
【００４５】
オーバーヘッド撹拌器および温度計を取り付けた２５０ｍｌの三つ口フラスコに、エナミド（４）（５．０ｇ）、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ）を仕込んだ。ＤＣＭ（２０ｍｌ）にメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）を溶かした溶液を、２５℃未満の温度を維持しながらそのバッチに加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。メシラート（８）への転化はＨＰＬＣによれば８０％であった。ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（６．８ｇ）を仕込み、その溶液を２１時間撹拌した。さらに３時間後にＨＰＬＣによる転化率８４％を得るために、さらなるメタンスルホン酸無水物（０．５ｇ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（０．７ｇ）が必要であった。有機溶液を水（４０ｍｌ）に炭酸ナトリウム（４ｇ）を溶かした溶液で洗浄し、その後、溶媒の大部分を除去するために減圧下で濃縮した。ヘキサン（６０ｍｌ）を仕込み、そして混合物をふるいにかけ、その後、周囲温度で撹拌し、沈殿させた。生成物を真空濾過によって単離し、ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、その後４５℃で減圧下で乾燥し、４．２７ｇの（１０）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９６．５％であった。
【００４６】
温度計および磁気撹拌機を取り付けた１００ｍｌの二口フラスコに、（１０）（３．０ｇ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を仕込んだ。ＴＨＦ（５ｍｌ）にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ）を溶かした溶液を作り、その後、２０〜２５℃でそのバッチに仕込んだ。溶液をさらに３時間撹拌したところ、Ｎ−Ｂｏｃ Ｎ−アセチルエステル（１１）へ転化はＨＰＬＣによれば完了していた。メタノール（１５ｍｌ）に水酸化ナトリウム（１．４ｇ）を溶かした溶液を仕込み、混合物を一晩撹拌した。転化率は７０％であった。メタノールおよびＴＨＦ溶媒を減圧蒸留によって除去し、そして蒸留の間も反応を進行させ完了させた。ｐＨを３６％塩酸で５．８に調節し、得られた液体を蒸留し、油状物質を得た。ＩＰＡ（４０ｍｌ）を仕込み、溶媒を減圧下で除去し、濃縮スラリーにし、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を仕込み、溶媒を減圧下で除去し、濃縮スラリーにした。ＩＰＡ（２５ｍｌ）を仕込み、混合物をふるいにかけて無機固体を除去し、その後、濾液を週末の間に撹拌し、沈殿させた。生成物を真空濾過によって単離し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、その後、４５℃で減圧下で乾燥し、１．９ｇの（１２）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９８％より高かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ ７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２１（４Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、２．４５−２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．３２−１．１６（１２Ｈ，ｍ）および０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００４７】
実施例８
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸（Ｒ）−（１）；（１２）からの代替の調製
【００４８】
【化１２】
【００４９】
エナミド（１５）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ ＣＯＤ］ＢＦ4（１．４ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）は、ガラス内張容器に仕込み、バスカヴィル（Baskerville）１０連（10-well）オートクレーブに密封した。容器に１０バールの窒素を充填し、その後、ガス抜きした。この充填／ガス抜きのサイクルを２回繰り返した。その後、脱酸素メタノール（４ｍｌ）（窒素で１時間パージしたもの）を加え、容器に圧力１０バールの水素を充填し、その後、ガス抜きした。この充填／ガス抜きのサイクルを２回繰り返した。その後、容器に１０バールの水素を充填し、自動調節器によって４０℃に加熱した。１７時間後、容器を室温に冷却し、ガス抜きした。反応混合物の分析は、転化率（1Ｈ ＮＭＲ）が９５％より高く、ｅｅが９２％であることを示した。分光特性（1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ）は、実施例６に記述したように調製された（１）と同一であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成において中間体として有用な錯体アミノ酸誘導体を調製する改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（アリールスルホニル）β−アミノ酸誘導体は、特にブラジキニン依存性病変の治療のための医薬品として有用である。たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１１６３５３号明細書参照。アミノ酸誘導体（化合物１）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチルフェニル）プロピオン酸は、Ｎ−（アリールスルホニル）β−アミノ酸誘導体の合成における重要な中間体である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ここで、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。文献（米国特許出願公開第２００４／０１１６３５３号明細書。テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett.），２０００年，第４１巻，ｐ．６５５５およびジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.)，１９９８年，第４１巻，ｐ．４２４０も参照）に報告された（１）の既存の合成経路は、スキーム１で示される。
【０００５】
【化２】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１１６３５３号明細書
【非特許文献１】テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett.），２０００年，第４１巻，ｐ．６５５５
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.），１９９８年，第４１巻，ｐ．４２４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この経路には多くの不利な点があり、特に次の不利がある。高価な出発原料が必要であること、鏡像異性的に濃縮された（enantiomerically enriched）物質を入手するために、合成の途中で酵素を触媒とする分割プロセスを使用するが、それが５０％を超える物質損失を生じること、およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン環を導入するために還元的アミノ化プロセスを使用するが、それが金属水素化物還元剤を必要とすること。ヒンダードアミンを用いるそのようなプロセスは、特に工業規模で実施したときに、副反応を起こす傾向がある。したがって、大規模商業運転のために好都合なプロセス経済を提供する化合物（１）の改良された合成経路についてのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は化合物１の改良された合成経路である。本発明は、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）からアミノ酸誘導体（１）への新規な多工程方法であって、次の不可欠な工程を含む。
（ｉ）不斉水素化（これによって分割手法に付随する収率損失を回避する。）、および
（ｉｉ）非還元的Ｎ−アルキル化によるｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンサブユニットの導入（これによって、副反応を起こす傾向のある問題の還元的アミノ化工程を回避する。）。１つの態様においては、本発明は、工程（ｉ）が工程（ｉｉ）に先行する合成経路を含む。本発明の別の態様においては、工程（ｉｉ）が工程（ｉ）に先行する。別の方法を記述すると、本発明は、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）をエナミド中間体に転化する工程、エナミド中間体の不斉水素化の工程、および不斉水素化工程の前または後のいずれかに非還元的Ｎ−アルキル化によるｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンサブユニットの導入の工程を含むアミノ酸誘導体（２）を調製する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の１つの態様において、スキーム２に示されるように、アルデヒド（２）のアミノ酸誘導体（１）への転化は、次の一連の工程で進む。
【００１０】
【化３】
【００１１】
（ａ）式（３）のアズラクトンを形成するエルレンマイアー縮合。無水酢酸はこの方法における標準的な試薬であるが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、五塩化リンまたは塩化チオニルのような代替の脱水剤で置き換えることができる。この方法は、適度に極性の有機溶媒を必要とし、酢酸エチルがよく使用されるが、たとえば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルおよびそれらの混合物などの、多くの代替の溶媒もまた適切である。この方法は、また、穏やかな塩基をも必要とし、酢酸ナトリウムがよく使用されるが、たとえば、無機塩基である炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、および有機塩基であるトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの、多くの代替の塩基もまた適切である。無水酢酸を用いるときは、通常、還流下で反応混合物を加熱する必要があるが、より強い脱水剤を使用するときは、この方法はより低温で行なってもよい。
【００１２】
（ｂ）アズラクトン（３）の式（４）のエナミドへの転化。ここで、Ｒ1はメチルまたはＣ2-4線状もしくは分岐アルキルである。ベンジルのＯ−アセチル基を切断するために、塩基が存在する。炭酸カリウムは、それがメタノールに良く溶解するので、好都合に、使用される。代替の塩基をこの方法に使用してもよく、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、および非求核性有機塩基である１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノネン−５（ＤＢＮ）を使用してもよい。
【００１３】
（ｃ）触媒としてキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下にエナミド（４）を不斉水素化し、アミノ酸誘導体（５）を形成する。高いエナンチオ選択性で基質の効率的な転化を可能にする適切な配位子は、配位子の十分に多様な集合をスクリーニングすることによって特定可能である。溶媒の選択は特定の触媒に依存するが、溶媒は、典型的には、低級アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）、トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンまたはそれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
（ｄ）（５）をＯ−スルホニル誘導体（６）へ転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させ、アミノ酸誘導体（７）を生成する。ただし、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。好都合に、これはワンポットプロセスで遂行される。（５）の（６）への効率的な転化のために、スルホン酸無水物試薬が、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンのような第三級アミン塩基とともに、必要とされる。予想外に、求核性対イオンを発生する代替の試薬は不適当である。たとえば、塩化メタンスルホニルは反応副生成物として塩化アルキルを発生し、それはｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンによる置換に反応しない。いかなる適度に極性の非プロトン性有機溶媒も、この方法に適した溶媒であり、たとえば、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物が挙げられる。スルホン酸無水物試薬の高い反応性のために、温度制御が重要である。典型的には、これは、４０℃未満の反応温度を必要とし、そして好都合なことに０〜２５℃の範囲の反応温度を必要とする。
【００１５】
（ｅ）（７）をＮ−二重保護（diprotected）誘導体（８）へ転化し、引き続いて選択的な脱保護によりＮ−アセチル基を除去しそしてエステルを加水分解する。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルすなわちＢｏｃ2Ｏは、Ｎ−Ｂｏｃ基の導入のための標準的な試薬である。とはいえ、Ｂｏｃ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ、Ｂｏｃ−ＯＮＨ2またはＢｏｃ−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＣｌ3のような代替の試薬を使用することもできる。Ｎ−Ａｃ基の選択的な除去は、水またはアルコールの存在下で、水酸化物塩基により行なうことができる。水酸化物塩基は、エステルの穏やかな加水分解を行うために、エステラーゼまたは他の加水分解酵素に代えることができる。
【００１６】
本発明のこの態様の好ましい実施態様は以下のように特徴づけることができる。
・工程（ｂ）において、Ｒ1はメチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ1はメチルである。
・工程（ｃ）において、キラルなリン含有配位子はジホスフィンであり、より好ましくはビス（２，５−ジアルキルホスホラン）（bis(2,5-dialkylphospholane)）であり、そして最も好ましくは（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰｈｏｓである。（４）のＯ−ＴＢＤＭＳ、Ｎ−ＣＢｚアナログの不斉水素化に関する、チェン（Chen）ら，生物有機医化学レター（Bioorg. Med. Chem. Lett.），２０００年，第１０巻，ｐ．７２９に報告された類似の方法とは対照的に、工程（ｃ）は、ヒドロキシル基の保護を必要としない。
・工程（ｄ）において、Ｒ2はメチルである。
・工程（ｅ）において、エステルの加水分解のために、水酸化物塩基は水酸化リチウムであり、反応温度は２５℃未満、より好ましくは０〜２０℃の範囲である。
【００１７】
本発明の別の態様において、アルデヒド（２）のアミノ酸誘導体（１）への転化は、スキーム３に示されるように、次の一連の工程によって進行する。
【００１８】
【化４】
【００１９】
（ａ）前述したように、式（３）のアズラクトンを生成するエルレンマイアー縮合。
（ｂ）アズラクトン（３）の式（４）のエナミドへの転化。ここで、前述したように、Ｒ1はメチルまたはＣ2-4線状もしくは分岐アルキルである。
ｃ）エナミド（４）をＯ−スルホニル誘導体（９）へ転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させ、エナミド（１０）を生成する。ここで、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。パラ置換基の共役効果は、前述した工程中の（５）から（７）への転化よりも広範囲の脱離基の使用を許し、もし望むならば、Ｏ−スルホニル脱離基はハロゲン化物による置き換えることができる。
（ｄ）（１０）をＮ−二重保護誘導体（１１）へ転化し、引き続いて選択的な脱保護によって、Ｎ−アセチル基を除去し、エステルを加水分解する。Ｎ−Ａｃ基の選択的な除去は、アルコールまたは他の有機溶媒の存在下に、所望により共溶媒としての水と共に、水酸化物塩基により行うことができる。便宜上、水酸化物塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのいずれかである。
（ｅ）触媒としてのキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下に、Ｎ−Ｂｏｃエナミド（１２）を不斉水素化し、アミノ酸誘導体（１）を生成する。
【００２０】
本発明のこの態様の好ましい実施態様は、以下のように特徴づけることができる。
・工程（ｂ）において、Ｒ1はメチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ1はメチルである。
・工程（ｃ）において、Ｒ2はメチルであり、図示されるように、（４）中のＯＨ基はメタンスルホン酸無水物で処理することによって誘導体化される。
・工程（ｅ）において、キラルなリン含有配位子はジホスフィンであり、より好ましくはビス（ホスホラン）であり、そして最も好ましくは（Ｒ，Ｒ）−メチル−ＢＰＥである。
【００２１】
本発明によって具体化されたアミノ酸誘導体（１）への両方の経路には、先行技術を超える利点がある。触媒的不斉工程（ラセミ中間体の分割の代わり）およびピペリジン基の導入のためのより高収率の反応（還元的アミノ化の代わりのＮ−アルキル化）を使用すると、この合成手法は既存の経路よりも効率的である。両方の経路の出発原料である（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）は、一工程でテレフタルアルデヒドから容易に調製され、（１）の既存の合成においておよびエナミド（４）のＯ−ＴＢＤＭＳ，Ｎ−ＣＢｚアナログの合成において使用される化合物よりもはるかに安い物質である。
【００２２】
アミノ酸誘導体（１）への両方の経路は、新規な中間体によって進行する。記述した第１の経路（スキーム２）において、エナミド（４）および鏡像異性的に濃縮された中間体（５）、（６）、（７）および（８）は新規な化合物である。記述した第２の経路（スキーム３）において、エナミド（９）、（１０）、（１１）および（１２）は新規な化合物である。
【００２３】
本発明の変形は、当業者に認識できるであろう。特にＣＨ2−（複素環）基、特に窒素含有複素環を含む基で置換された他の鏡像異性的に濃縮されたアリールアラニン誘導体に同一の合成手法を適用する能力を有する当業者に認識できるであろう。
【実施例】
【００２４】
本発明を、次の実施例によって、さらに説明する。
【００２５】
実施例１
（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）の調製
【００２６】
【化５】
【００２７】
オーバーヘッド撹拌器、温度計および凝縮器を取り付けた２Ｌの三つ口フラスコに、テレフタルアルデヒド（８５．８ｇ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）を仕込み、淡黄色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（８．７５ｇ）を水（３５ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を、内部温度を３０℃未満に維持しながら、２０分間かけて三つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物をさらに２時間撹拌したところ、反応は完了し、ＧＣによれば、ジアルデヒド０．５％、モノアルデヒド５８．９％、ジオール３６．０％であった。水（５００ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）を撹拌しながら仕込み、その後、それらの層を分離した。水層をさらにトルエンで抽出し、その後、合体した有機層を水で逆洗した。有機層を、内部温度が１０５℃に達するまで、周囲圧力で蒸留したところ、約６００ｍｌの留出物が回収された。混合物を３０℃未満に冷却し、その後、ヘキサン（５００ｍｌ）を仕込み、０〜５℃に冷却して、溶液から生成物を沈殿させた。固体の生成物を真空濾過によって単離し、固体のケーキをトルエンとヘキサンの５０／５０混合物（合計２００ｍｌ）で洗浄し、その後、減圧下で４０〜４５℃で乾燥し、６９．０２ｇの（２）を得た。その固体を減圧乾燥器中で溶融した。ＧＣによる生成物の純度は６６．２％であり、ジオール不純物が２７．９％存在した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １０．００（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）および２．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １９２．７、１４８．４、１３５．９、１３０．４、１２７．０および６４．８。
【００２８】
実施例２
酢酸４−［（Ｚ）−（２−メチル−５−オキソ−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−イリデン）メチル］ベンジル（３）の調製
【００２９】
【化６】
【００３０】
オーバーヘッド撹拌器、温度計および凝縮器を取り付けた２Ｌの三つ口フラスコに、酢酸ナトリウム（５９．２ｇ）、（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）（６９．０ｇ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）および無水酢酸（１２０ｍｌ）を仕込んだ。スラリーを加熱還流（１０４〜１０６℃）し、１５分間還流を維持し、その後４０℃未満に冷却した。Ｎ−アセチルグリシン（４２．２ｇ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を仕込み、得られた混合物を加熱還流（９３〜９５℃）し、１８時間維持した。そのバッチを６０℃未満に冷却して凝固させ、水（４００ｍｌ）を加え、得られた固体を真空濾過によって単離し、スラリーを水（３００ｍｌ）で洗浄し、その後ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）で洗浄し、そしてその後ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で置換洗浄した。黄色固体を４５℃で減圧乾燥し、５６．２ｇの（３）を得た。ＧＣによる純度は９６．１％であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、および２．１３（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １７１．２、１６８．１、１６６．７、１３９．４、１３３．４、１３３．２、１３２．７、１３１．１、１２８．７、６６．１、２１．４、および１６．１。
【００３１】
実施例３
（Ｚ）−２−（アセチルアミノ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロペン酸メチル（４）の調製
【００３２】
【化７】
【００３３】
炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に懸濁させた。アズラクトン（３）（３．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を４５分間かけていくつかに分けて（in portions）加え、その後、褐色の溶液をさらに１時間撹拌した。その溶液を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ−８−２００イオン交換樹脂で、ｐＨ１２．３からｐＨ６〜７に中和し、その後、樹脂は濾過によって取り除いた。溶媒を蒸発させ、化合物を酢酸エチル（約２０ｍｌ）からの再結晶によって精製し、黄色顆粒状固体（３．０３ｇ、９１．８％）のエナミド（４）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δｐｐｍ ８．７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、４．４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、および２．０９（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δｐｐｍ １７０．２、１７０．１、１６６．９、１４５．１、１３３．７、１３２．６、１３１．０、１２７．８、１２７．６、１２７．４、６４．６、５２．８および２３．２。
【００３４】
実施例４
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸メチル（５）の調製
【００３５】
【化８】
【００３６】
５０ｍｌのパー（Ｐａｒｒ）水素化容器に、（４）（１．２５ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）を仕込み、容器を密封し、パージした。触媒［（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰｈｏｓＲｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ4（０．０５ｇ）を仕込み、容器を再び密封しパージした後、混合物を水素ガスの吸収がやむまで１００ＰＳＩで水素化した。透明な黄色の溶液を４０℃、減圧下で濃縮して、メタノール中に淡黄色固体を得、トルエン（５０ｍｌ）を仕込み、そしてメタノールの残りを４０℃で除去した。固体を真空濾過によって単離し、トルエン（２０ｍｌ）で洗浄し、４５℃に乾燥し、１．１ｇの（５）を得た。生成物の鏡像体過剰率を測定したところ、９８％より高いことが分かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９２−４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ）および２．００（３Ｈ，ｓ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δｐｐｍ ７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７１−４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）および１．８８（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δｐｐｍ １７３．３、１７０．５、１４２．２、１３６．９、１３０．２、１２７．８、６４．７、５４．９、５２．６、３８．４および２３．０。
【００３７】
実施例５
（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸メチル（７）の調製
【００３８】
【化９】
【００３９】
オーバーヘッド撹拌器、温度計および添加漏斗を取り付けた２５０ｍｌの三つ口フラスコに、（６）（２０．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）を仕込んだ。メタンスルホン酸無水物（１８．６ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、添加漏斗に仕込み、その後、２５℃未満の温度を維持しながら２０分間かけてそのバッチに仕込んだ。得られたＯ−メシラート（６）を含むオレンジ色の溶液を３時間撹拌し、その後、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（１８．６ｇ）を仕込み、混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後さらにメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（９．０ｇ）を仕込んだ。暗オレンジ色の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。生成物を２０質量％クエン酸水溶液（１２０ｇ）の中に抽出し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で洗浄し、その後、５０％の炭酸カリウム水溶液（１００ｇ）で塩基化した。油状生成物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）の中に抽出し、その後、４０℃で蒸留し、薄いオレンジ色の粘性のある油である（７）を１８．５ｇ得た。ＨＰＬＣによる純度は９３％であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８９−４．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．１４−３．０４（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．３２−１．２８（３Ｈ，ｍ）および１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １７２．６、１７０．０、１４１．３、１３３．８、１２９．２、１２８．７、５７．７、５３．７、５３．５、５２．７、３７．９、３５．０、２４．７、２３．６および２２．６。
【００４０】
実施例６
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチルフェニル）プロピオン酸（１）の調製
【００４１】
【化１０】
【００４２】
Ｎ−アセチル基質（７）（６０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２２時間撹拌した。さらにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。溶媒を蒸発させ、中間体Ｎ−Ｂｏｃ Ｎ−アセチルメチルエステル（８）を含む残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解した。この時点で、溶液を２つに分け、半分は次の手順を用いて化合物（１）に転化した。メタノール溶液を氷浴で冷却し、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．９ｍｌ）を加えた。３時間後、さらに１ＭのＬｉＯＨ（０．９ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残留水溶液を水（３ｍｌ）で薄め、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。水相を１Ｍのクエン酸（ｐＨ ５．８に）で酸性化し、その後、ＭＴＢＥ（５ｍｌ）で抽出した。水相を減圧下で蒸発させ、熱い酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒を蒸発させたところ、２４２ｍｇ（７１％）の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸（１）が得られ、それは淡黄色の泡であり、ｅｅは９８％より高かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ）、２．４５−２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．６４−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３１−１．２６（３Ｈ，ｍ）および１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １７３．０、１７１．３、１５２．４、１４０．６、１３５．４、１２９．４、１２８．４、８４．２、５７．６、５７．５、５７．４、５３．７、５２．７、３５．７、３５．１、３５．１、２８．３、２６．７、２４．７および２２．６。
【００４３】
実施例７
（Ｚ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）プロペン酸（１２）の調製
【００４４】
【化１１】
【００４５】
オーバーヘッド撹拌器および温度計を取り付けた２５０ｍｌの三つ口フラスコに、エナミド（４）（５．０ｇ）、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ）を仕込んだ。ＤＣＭ（２０ｍｌ）にメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ）を溶かした溶液を、２５℃未満の温度を維持しながらそのバッチに加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。メシラート（８）への転化はＨＰＬＣによれば８０％であった。ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（６．８ｇ）を仕込み、その溶液を２１時間撹拌した。さらに３時間後にＨＰＬＣによる転化率８４％を得るために、さらなるメタンスルホン酸無水物（０．５ｇ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（０．７ｇ）が必要であった。有機溶液を水（４０ｍｌ）に炭酸ナトリウム（４ｇ）を溶かした溶液で洗浄し、その後、溶媒の大部分を除去するために減圧下で濃縮した。ヘキサン（６０ｍｌ）を仕込み、そして混合物をふるいにかけ、その後、周囲温度で撹拌し、沈殿させた。生成物を真空濾過によって単離し、ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、その後４５℃で減圧下で乾燥し、４．２７ｇの（１０）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９６．５％であった。
【００４６】
温度計および磁気撹拌機を取り付けた１００ｍｌの二口フラスコに、（１０）（３．０ｇ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を仕込んだ。ＴＨＦ（５ｍｌ）にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ）を溶かした溶液を作り、その後、２０〜２５℃でそのバッチに仕込んだ。溶液をさらに３時間撹拌したところ、Ｎ−Ｂｏｃ Ｎ−アセチルエステル（１１）へ転化はＨＰＬＣによれば完了していた。メタノール（１５ｍｌ）に水酸化ナトリウム（１．４ｇ）を溶かした溶液を仕込み、混合物を一晩撹拌した。転化率は７０％であった。メタノールおよびＴＨＦ溶媒を減圧蒸留によって除去し、そして蒸留の間も反応を進行させ完了させた。ｐＨを３６％塩酸で５．８に調節し、得られた液体を蒸留し、油状物質を得た。ＩＰＡ（４０ｍｌ）を仕込み、溶媒を減圧下で除去し、濃縮スラリーにし、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を仕込み、溶媒を減圧下で除去し、濃縮スラリーにした。ＩＰＡ（２５ｍｌ）を仕込み、混合物をふるいにかけて無機固体を除去し、その後、濾液を週末の間に撹拌し、沈殿させた。生成物を真空濾過によって単離し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、その後、４５℃で減圧下で乾燥し、１．９ｇの（１２）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９８％より高かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ ７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２１（４Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、２．４５−２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．３２−１．１６（１２Ｈ，ｍ）および０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００４７】
実施例８
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸（Ｒ）−（１）；（１２）からの代替の調製
【００４８】
【化１２】
【００４９】
エナミド（１５）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ ＣＯＤ］ＢＦ4（１．４ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）は、ガラス内張容器に仕込み、バスカヴィル（Baskerville）１０連（10-well）オートクレーブに密封した。容器に１０バールの窒素を充填し、その後、ガス抜きした。この充填／ガス抜きのサイクルを２回繰り返した。その後、脱酸素メタノール（４ｍｌ）（窒素で１時間パージしたもの）を加え、容器に圧力１０バールの水素を充填し、その後、ガス抜きした。この充填／ガス抜きのサイクルを２回繰り返した。その後、容器に１０バールの水素を充填し、自動調節器によって４０℃に加熱した。１７時間後、容器を室温に冷却し、ガス抜きした。反応混合物の分析は、転化率（1Ｈ ＮＭＲ）が９５％より高く、ｅｅが９２％であることを示した。分光特性（1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ）は、実施例６に記述したように調製された（１）と同一であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）からアミノ酸誘導体（１）を製造する方法であって、エナミド中間体を不斉水素化する工程、および非還元性Ｎ−アルキル化によってピペリジンサブユニットを導入する工程を含むことを特徴とする方法。
【化１】
【請求項２】
（ａ）アルデヒド（２）をＮ−アセチルグリシンとエルレンマイアー縮合し、式（３）のアズラクトンを生成する工程、
（ｂ）アズラクトン（３）を、塩基の存在下にアルコールＲ1ＯＨと反応させることによって、式（４）（式中、Ｒ1はメチルまたはＣ2〜Ｃ4線状または分岐アルキルである。）のエナミドに転化する工程、
（ｃ）触媒としてのキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下に、エナミド（４）を不斉水素化し、アミノ酸誘導体（５）を生成する工程、
（ｄ）（５）を第三級アミンの存在下でスルホン酸無水物試薬と反応させることによって（Ｏ−スルホニル誘導体（６）（式中、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。）に転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させ、アミノ酸誘導体（７）を生成する工程、
（ｅ）（７）をＮ−二重保護誘導体（８）に転化し、引き続いてアルコールの存在下に、所望により共溶媒としての水と共に、金属水酸化物塩基によって処理し、Ｎ−アセチル基を選択的に除去しそしてエステルを加水分解する工程
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化２】
【請求項３】
工程（ｂ）において、Ｒ1がメチルまたはエチルであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）において、キラルなリン含有配位子がビス（２，５−ジアルキルホスホラン）であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ビス（２，５−ジアルキルホスホラン）が（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰｈｏｓであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｄ）において、Ｒ2はメチルであり、そして（５）中のＯＨ基がメタンスルホン酸無水物による処理によって誘導体化されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｅ）において、水酸化物塩基が水酸化リチウムであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
請求項２に記載の方法において利用される化合物であって、エナミド（４）および鏡像異性的に濃縮された中間体（５）、（６）、（７）および（８）からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
（ａ）アルデヒド（２）をＮ−アセチルグリシンとエルレンマイアー縮合させて式（３）のアズラクトンを生成する工程、
（ｂ）アズラクトン（３）を塩基の存在下でアルコールＲ1ＯＨと反応させることによって式（４）（式中、Ｒ1はメチルまたはＣ2〜Ｃ4線状または分岐アルキルである。）のエナミドに転化する工程、
（ｃ）エナミド（４）をＯ−スルホニル誘導体（９）（式中、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。）に転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させてエナミド（１０）を生成する工程、
（ｄ）（１０）をＮ−二重保護誘導体（１１）に転化し、引き続いてアルコールの存在下に、所望により共溶媒としての水と共に、金属水酸化物塩基で処理し、選択的にＮ−アセチル基を除去しそしてエステルを加水分解する工程、
（ｅ）触媒としてキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下にＮ−Ｂｏｃエナミド（１２）を不斉水素化する工程
を含む請求項１に記載の方法。
【化３】
【請求項１１】
工程（ｂ）において、Ｒ1がメチルまたはエチルであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1がメチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）において、Ｒ2がメチルであり、（４）中のＯＨ基がメタンスルホン酸無水物で処理することによって誘導体化されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｅ）において、キラルなリン含有配位子がビス（ホスホラン）であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ビス（２，５−ジアルキルホスホラン）が（Ｒ，Ｒ）−メチルＢＰＥであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法において利用される化合物であって、エナミド（９）、（１０）、（１１）および（１２）からなる群から選択される化合物。
【請求項１】
（４−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２）からアミノ酸誘導体（１）を製造する方法であって、エナミド中間体を不斉水素化する工程、および非還元性Ｎ−アルキル化によってピペリジンサブユニットを導入する工程を含むことを特徴とする方法。
【化１】
【請求項２】
（ａ）アルデヒド（２）をＮ−アセチルグリシンとエルレンマイアー縮合し、式（３）のアズラクトンを生成する工程、
（ｂ）アズラクトン（３）を、塩基の存在下にアルコールＲ1ＯＨと反応させることによって、式（４）（式中、Ｒ1はメチルまたはＣ2〜Ｃ4線状または分岐アルキルである。）のエナミドに転化する工程、
（ｃ）触媒としてのキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下に、エナミド（４）を不斉水素化し、アミノ酸誘導体（５）を生成する工程、
（ｄ）（５）を第三級アミンの存在下でスルホン酸無水物試薬と反応させることによって（Ｏ−スルホニル誘導体（６）（式中、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。）に転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させ、アミノ酸誘導体（７）を生成する工程、
（ｅ）（７）をＮ−二重保護誘導体（８）に転化し、引き続いてアルコールの存在下に、所望により共溶媒としての水と共に、金属水酸化物塩基によって処理し、Ｎ−アセチル基を選択的に除去しそしてエステルを加水分解する工程
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化２】
【請求項３】
工程（ｂ）において、Ｒ1がメチルまたはエチルであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）において、キラルなリン含有配位子がビス（２，５−ジアルキルホスホラン）であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ビス（２，５−ジアルキルホスホラン）が（Ｒ，Ｒ）−エチル−ＤｕＰｈｏｓであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｄ）において、Ｒ2はメチルであり、そして（５）中のＯＨ基がメタンスルホン酸無水物による処理によって誘導体化されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｅ）において、水酸化物塩基が水酸化リチウムであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
請求項２に記載の方法において利用される化合物であって、エナミド（４）および鏡像異性的に濃縮された中間体（５）、（６）、（７）および（８）からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
（ａ）アルデヒド（２）をＮ−アセチルグリシンとエルレンマイアー縮合させて式（３）のアズラクトンを生成する工程、
（ｂ）アズラクトン（３）を塩基の存在下でアルコールＲ1ＯＨと反応させることによって式（４）（式中、Ｒ1はメチルまたはＣ2〜Ｃ4線状または分岐アルキルである。）のエナミドに転化する工程、
（ｃ）エナミド（４）をＯ−スルホニル誘導体（９）（式中、Ｒ2はアルキル、ハロアルキルまたはアリールである。）に転化し、引き続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジンと反応させてエナミド（１０）を生成する工程、
（ｄ）（１０）をＮ−二重保護誘導体（１１）に転化し、引き続いてアルコールの存在下に、所望により共溶媒としての水と共に、金属水酸化物塩基で処理し、選択的にＮ−アセチル基を除去しそしてエステルを加水分解する工程、
（ｅ）触媒としてキラルなリン含有配位子のロジウム錯体の存在下にＮ−Ｂｏｃエナミド（１２）を不斉水素化する工程
を含む請求項１に記載の方法。
【化３】
【請求項１１】
工程（ｂ）において、Ｒ1がメチルまたはエチルであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1がメチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）において、Ｒ2がメチルであり、（４）中のＯＨ基がメタンスルホン酸無水物で処理することによって誘導体化されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｅ）において、キラルなリン含有配位子がビス（ホスホラン）であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ビス（２，５−ジアルキルホスホラン）が（Ｒ，Ｒ）−メチルＢＰＥであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法において利用される化合物であって、エナミド（９）、（１０）、（１１）および（１２）からなる群から選択される化合物。
【公表番号】特表２００９−５０８９６１（Ｐ２００９−５０８９６１Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２３４３（Ｐ２００８−５３２３４３）
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６６０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８１１６
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５０２１４１０５０）ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド (1,383)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３６６０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８１１６
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５０２１４１０５０）ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド (1,383)
【Ｆターム（参考）】
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