アミン類の調製方法
本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）の化合物の新規の調製方法であって、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物について示した意味を有し、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである〕の化合物、又は一般式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは式（ＩＩ）の化合物について示した意味を有する〕の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤が式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物のベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効であり、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の場合には、ベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である前記一般式（Ｉ）の化合物の新規の調製方法に関する。本発明はまた、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物並びにこれらの前駆物質の調製方法、新規化合物である化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）それ自体並びにこれらのある種の前駆物質に関する。化合物（Ｉ）は、種々の殺菌性複素環カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドの調製に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の５−アミノ−ベンゾノルボルネン類の新規な調製方法、及び殺生物剤、特に殺菌剤として有用なカルボン酸ベンゾノルボレニル−アミドを調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の複素環カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミド類、これらの調製方法及びこれらの殺生物剤としての使用は、国際公開第ＷＯ０４／０３５５８９号明細書に記載されている。国際公開第ＷＯ０４／０３５５８９号明細書によれば、これらのアミド類は以下のスキーム１に概説するようにして調製し得る。
【０００３】
【化１】
【０００４】
スキーム１に示される合成において、６−ニトロ−アントラニル酸（Ａ）から生成する３−ニトロベンジンは、環状１，４−ジエン（Ｂ）、例えば５−イソプロピル−シクロペンタジエンと反応し、ディールス−アルダー反応で５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ｃ）を形成する。標準的な接触還元条件（例えば、ラネーニッケル又はパラジウム担持炭素をメタノールなどの溶媒中で使用する）下で、５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ｃ）の５−ニトロ基と２，３−二重結合が還元されて５−アミノ−ベンゾノルボルネン（Ｄ）を生成する。５−アミノ−ベンゾノルボルネン（Ｄ）と、複素環式カルボン酸又は複素環カルボン酸誘導体（Ｅ）（式中、Ｑはヒドロキシル、弗素、塩素又は臭素であり得る）との、溶媒、例えばジクロロメタン中での反応は、殺菌性複素環カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミド（Ｆ）を形成する。（Ｄ）の例は、５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンであり、これは、例えば、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のアミドの前駆物質である。
【０００５】
スキーム１に概説される合成に関する問題は、多数の望まれていない異性体不純物が形成されることである。例えば、ディールス−アルダー反応による５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ｃ）（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は全てＨであり、且つＹはＣＨ−イソプロピルである）の調製においては、以下の位置異性体が形成される：
【化２】
【０００６】
あいにく、所望の異性体Ｃ1は、比較的低い収率で形成される。望まれていない異性体は、ディールス−アルダー反応の終わりか又はその後の工程かいずれかで、慣用の方法、例えば分別結晶法又は分別蒸留法で、あるいはクロマトグラフ法で除去し得るが、この合成経路は大規模調製に十分に適合していない。
【０００７】
この問題の解決策は、５−アミノ−ベンゾノルボルネン（Ｄ）を経済的に好ましい方法で良好な収率及び品質で調製することを可能にする本方法によって提供される。
【０００８】
従って、本発明によれば、一般式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化４】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物について示した意味を有し、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである〕
の化合物、又は一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは式（ＩＩ）の化合物について示した意味を有する〕
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤が式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物のベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効であり、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の場合には、ベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である、前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０００９】
それぞれのアルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、それが１〜４個又は１〜６個の炭素原子を含有するか否かに応じて、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又は１，３−ジメチルブチルである。
【００１０】
Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルである。Ｒ1及びＲ2は、両方がＨであってもよいし、又は一方がＨであり、他方がＣ1-6アルキル基であってもよいし、あるいは両方が同じアルキル基であるか又は異なるアルキル基であってもよい。特に重要なものは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物である。
【００１１】
Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルである。最も好都合なのは、Ｒ3がＨである。
【００１２】
一般式（ＩＩ）の化合物は、２つの立体異性体（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のいずれかであってもよいし、あるいは両者の任意の割合の混合物であってもよく、（ＩＩａ）はシン形エピマーであり、（ＩＩｂ）はアンチ形エピマーである：
【化６】
【００１３】
シン形エピマー（ＩＩａ）は、２つの立体異性体：すなわちシン（＋）体及びシン（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の使用及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の使用を保護する。アンチ形エピマー（ＩＩｂ）は、２つの立体異性体：すなわちアンチ（＋）体及びアンチ（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の使用及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の使用を保護する。
【００１４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、２つの立体異性体：すなわち（＋）体及び（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の使用及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の使用を保護する。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物は、２つの立体異性体（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のいずれかであってもよいし、あるいは両者の任意の割合の混合物であってもよく、（Ｉａ）はシン形エピマーであり、（Ｉｂ）はアンチ形エピマーである：
【化７】
【００１６】
シン形エピマー（Ｉａ）は、２つの立体異性体：すなわちシン（＋）体及びシン（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の調製及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の調製を保護する。アンチ形エピマー（Ｉｂ）は、２つの立体異性体：すなわちアンチ（＋）体及びアンチ（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の調製及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の調製を保護する。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物のベンジル部分の還元開裂は、有効な還元剤を使用して実施し得る。特に有効なのは、金属水素添加触媒、例えばロジウム触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム担持炭素の存在下での水素である。
【００１８】
使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＩＩ）の１〜５モル当量、典型的には１〜１．３モル当量である。還元剤が水素である場合には、使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＩＩ）の０．００１〜０．５モル当量、典型的には０．０１〜０．１モル当量である。金属触媒水素添加は、標準的にはシン形エピマー（ＩＩａ）とアンチ形エピマー（ＩＩｂ）の混合物を生成する。
【００１９】
還元は、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくは２−プロパノール、又はプロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルもしくはジメトキシエタン、あるいはこのような溶媒の混合物の中で実施するのが都合がよい。典型的には、溶媒はテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００２０】
還元を実施する温度は重要ではない。還元は、０℃〜８０℃、典型的には０℃〜２５℃、都合よくは周囲温度で実施するのが適している。同様に、圧力は重要ではなく、還元は、加圧又は減圧で行ってもよいが、周囲圧力で行うのが都合がよい。
【００２１】
還元を完結するのに要する時間は、特に、反応条件及び規模に左右されるが、標準的には１〜４８時間、典型的には１〜６時間を要する。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル部分の還元開裂もまた、有効な還元剤を使用して実施し得る。式（ＩＩ）の化合物の還元に関して上記に記載の還元剤、触媒、溶媒の種類及び反応条件は、２つの二重結合のさらなる還元及びベンジル部分の開裂のために使用する還元剤の量が標準的には化合物（ＩＩＩ）の３〜６モル当量、典型的には３〜３．３モル当量であることを除いて、同様に式（ＩＩＩ）の化合物の還元について有効である。使用する触媒の量、反応の温度及び圧力並びに反応に要する時間は、式（ＩＩ）の化合物の還元とほとんど同じである。
【００２３】
一般式（ＩＩ）の化合物は、本発明の別の態様を形成する方法によって調製してもよい。この方法は、一般式（ＩＶ）：
【化８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化９】
（式中、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む。
【００２４】
上記の方法を実施するのに適した塩基としては、アルコキシド類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド並びにナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド、並びに無機塩基、例えば炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、並びにリン酸塩、例えばリン酸カリウムが挙げられる。特に有用なものは、アルコキシド、特にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００２５】
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを塩基として使用する場合には、相間移動触媒、例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミドを加えてもよい。
【００２６】
使用する塩基の量は、典型的には化合物（ＩＶ）の１〜３モル当量、例えば１〜２モル当量である。
【００２７】
この方法で使用されるパラジウム錯体は、一般にパラジウム前駆物質と少なくとも１種の適当なリガンド配位子から形成される。上記方法が溶媒中で実施される場合には、錯体は標準的には溶媒に溶解する。この方法との関連で、パラジウム錯体としては、特に環状有機パラジウム化合物（「パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅｓ）」）と第二級ホスフィン配位子とから構成されるパラジウム錯体が挙げられる。
【００２８】
パラジウム錯体は、堅固な（ｒｏｂｕｓｔ）予備形成種として使用してもよいし又はその場で形成してもよい。典型的には、パラジウム錯体は、パラジウム前駆物質を少なくとも１種の適当な配位子と反応させることによって製造される。不完全な転換の場合には、パラジウム前駆物質又は配位子の残った量が反応混合物に溶解されないで存在し得る。
【００２９】
有用なパラジウム前駆物質は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、（パラジウム）2−（ジベンジリデンアセトン）3又はパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム／炭素、パラジウムジクロロ−ビス（ベンゾニトリル）、パラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2、又は（パラジウム）2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（トリス−ｔ−ブチルホスフィン）2との混合物から選択し得る。
【００３０】
有用な配位子は、例えば、第三級ホスフィン配位子、Ｎ−複素環カルベン配位子及びホスフィン酸配位子である。第三級ホスフィン配位子は、一般に２つの種類：単座配位子及び二座配位子を有する。単座配位子は１つのパラジウム配位部位を占有し得、これに対して二座配位子は２つの配位部位を占有し得るのでパラジウム種をキレート化することができる。
【００３１】
以下は、第三級ホスフィン配位子、Ｎ−複素環カルベン配位子及びホスフィン酸配位子の例並びに第二級ホスフィン配位子を有するパラダサイクルの例である。
【００３２】
（Ａ）単座ホスフィン配位子：
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（「Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4」）、トリス−オルト−トリルホスフィン（「Ｐ（ｏＴｏｌ）3」）、トリス−シクロヘキシルホスフィン（「Ｐ（Ｃｙ）3」）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジ−シクロヘキシル−ホスフィノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（「ｘ−Ｐｈｏｓ」）、及びｔｅｒｔ−ブチル−ジ−１−アダマンチル−ホスフィン（「Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2」）。
単座ホスフィン配位子に関するさらなる情報は、米国特許出願公開第２００４−０１７１８３３号明細書に見出すことができる。
【００３３】
（Ｂ）二座第三級ホスフィン配位子：
（Ｂ１）ビホスフィン配位子：
（Ｂ１．１）フェロセニル−ビホスフィン配位子（「Ｊｏｓｉｐｈｏｓ」配位子）：
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスフィン
【化１０】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１１】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１２】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン
【化１３】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１４】
並びにこれらのラセミ混合物、特に１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスフィン、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンのラセミ混合物。
【００３４】
（Ｂ１．２）ビナフチル−ビスホスフィン配位子：
２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）、ラセミ２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）。
【００３５】
（Ｂ１．３）９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−キサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」）。
【００３６】
（Ｂ２）アミノホスフィン２配位子：
（Ｂ２．１）ビフェニル配位子：
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「ＰＣｙ２ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）。
【００３７】
（Ｃ）Ｎ−複素環カルベン配位子：
１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｐｒ」）、１，２−ビス（１−アダマンチル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ａｄ」）及び１，３−ビス−（２，６−メチルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｍｅ」）。
【００３８】
（Ｄ）ホスフィン酸配位子：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィンオキシド。
（Ｅ）第二級ホスフィン配位子を含有するパラダサイクル：
式（Ａ−１）の錯体
【化１５】
（式中、「ｎｏｒｂ」はノルボルニルである）及び式（Ａ−２）の錯体
【化１６】
【００３９】
パラジウム錯体（Ａ−１）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２５４９−２５５２（２００４）にコード名「ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ」として記載されている。パラジウム錯体（Ａ−２）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ（同上）にコード名「ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ」として記載されている。
【００４０】
ホスフィン酸配位子を含有するパラジウム錯体の別の例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，８６７７−８６８１にコード名「ＰＯＰｄ」、「ＰＯＰｄ２」及び「ＰＯＰｄ１」として記載されている。
【００４１】
Ｎ−複素環カルベン配位子を含有するパラジウム錯体の別の例は、ナフトキノン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＮＱ−［Ｐｒ］2」）、ジビニル−テトラメチルシロキサン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジクロリド（「Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジアセテート（「Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ」）、アリル−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムクロリド（「Ｐｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）及び式（Ａ−３）：
【化１７】
（式中、Ｒ5は２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである）
の化合物。［Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］2、Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ、Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ、Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ及びＰｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒに関するさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，２２２９−２２３１（２００２）及びＳｙｎｌｅｔｔ．，２７５−２７８（２００５）に記載されている。式（Ａ−３）の化合物に関するさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５，１４７９−１４８２（２００３）に見出すことができる。
【００４２】
単一のパラジウム錯体又は種々のパラジウム錯体の混合物は、一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法で使用し得る。
【００４３】
パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆物質は、酢酸パラジウム、パラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3、パラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、塩化パラジウム溶液から又はパラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2との混合物から選択されるパラジウム前駆物質である。酢酸パラジウムが、塩化パラジウムのように特に有用である。
【００４４】
少なくとも１個の配位子がパラジウム錯体の形成に使用される。標準的には、パラジウム錯体は、単座第三級ホスフィン配位子、二座第三級ホスフィン配位子及びＮ−複素環カルベン配位子から選択される少なくとも１個の配位子を有し、典型的にはフェロセニル−ビホスフィン配位子、ビナフチル−ビスホスフィン配位子及びアミノホスフィン配位子から選択される少なくとも１個の配位子を有する。
【００４５】
特に適しているのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｏＴｏｌ）3、Ｐ（Ｃｙ）3、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、Ｉ−Ａｄ及びＩ−Ｍｅから選択される少なくとも１個の配位子を含有するパラジウム錯体、及び式（Ａ−３）（式中、Ｒ5は２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである）の錯体である。
【００４６】
好ましいのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ及びＩ−Ｐｒから選択される少なくとも１個の配位子を有するパラジウム錯体である。
【００４７】
特に重要なのは、次の群：
（ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ及びＩ−Ｐｒ；
（ｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ及びＩ−Ｐｒ；
（ｉｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びＰ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4；並びに
（ｉｖ）（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
から選択される少なくとも１個の配位子を含有するパラジウム錯体である。
【００４８】
最も好ましいのは、配位子としてＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又はラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含有するパラジウム錯体である。
【００４９】
特に好ましい錯体は、前駆物質が塩化パラジウムであり、且つ配位子が（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである錯体である。
【００５０】
パラジウム錯体は、式（ＩＩ）の化合物の調製において触媒量で、標準的には式（ＩＶ）の化合物に対して１：１０〜１：１００００の比で、典型的には１：１００〜１：１０００、例えば１：５００〜１：７００又は約１：６００の比で使用される。錯体は、予備形成されていてもよいし又はその場で前駆物質と配位子とを一緒に混合することによって形成されていてもよく、前駆物質と配位子は一般に当モル量で又はその近辺で使用される。
【００５１】
式（ＩＶ）の化合物を用いる反応に使用される式（Ｖ）の化合物は、式中のＲ3がＨであるベンジルアミンそれ自体であることが都合がよい。
【００５２】
化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）を当モル量で用いるか又は化合物（Ｖ）を過剰に用いるのが都合がよい。例えば、使用する式（Ｖ）の化合物の量は、適切には化合物（ＩＶ）の１〜３モル当量、典型的には１〜２当量、例えば、ほぼ１．５モル当量である。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の調製は、不活性有機溶媒中で実施されるのが都合よく、不活性有機溶媒は乾燥していることが好ましい。適当な溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（ジグライム）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はキシレン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、一般式：
【化１８】
（式中、ＲはＣ1-4アルキルである）
を有するジエチレングリコールジアルキルエーテルである。最も都合のよい溶媒は１，２−ジメトキシエタン又はジグライムである。
【００５４】
しかし、前記方法は、溶媒なしで行ってもよい。この場合には、式（Ｖ）の化合物は、標準的には式（ＩＶ）の化合物の過剰で使用される。
【００５５】
溶媒を用いようと又は用いなかろうと、前記方法は、周囲温度又は高められた温度で、好ましくは５０℃〜２００℃、典型的には８０℃〜１５０℃の範囲内で行い得る。また前記方法は、周囲圧力、加圧又は減圧で、都合よくは周囲圧力で行い得る。
【００５６】
反応に要する時間は、特に、実施する規模、使用される反応剤及び反応条件に左右される。しかし、標準的には、反応に要する時間は、１〜４８時間、典型的には４〜３０時間、例えば４〜１８時間である。
【００５７】
前記方法は、不活性雰囲気、例えば窒素又はアルゴンの雰囲気で、最も都合よくは窒素の雰囲気で実施することが有利であり得る。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法を実施するための一般的な条件に関する別の情報は、当業者にはアルキルアミンとのパラジウム触媒クロスカップリング反応によるハロベンゼンからのアニリン類の調製に関する文献において入手できる。このようなカップリングに関する総説は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，１０５１−１０９６（２００２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７６，１２５−１４６（１９９９）及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６５３，６９−８２（２００２）に出ている。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明のさらに別の態様をなす方法で調製し得る。この方法は、一般式（ＩＶ）：
【化１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化２０】
（式中、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む。
【００６０】
上記の塩基、パラジウム錯体、化合物（Ｖ）及びプロセス条件は、５−クロロ−又は５−ブロモ−ベンゾボルネン（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を調製する方法について上記に記載のものと同じである。しかし、この場合には、特に好ましいパラジウム錯体は、前駆物質が塩化パラジウムであり、且つ配位子がカルベン配位子Ｉ−Ｐｒである錯体である。また、化合物（ＩＩ）の方法について記載した全ての詳細が、化合物（ＩＩＩ）の方法に同様に適用できる。
【００６１】
Ｒ1とＲ2が異なる場合には、一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、Ｅ−異性体又はＺ−異性体として、あるいは両者の任意の割合の混合物として存在し得る。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の調製に有用であるのと同様に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を調製するのに使用し得る。
【００６３】
従って、本発明のさらに別の態様において、一般式（ＩＩ）：
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩＩ）：
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤がベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残すのに有効である前記一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。
【００６４】
この方法に適した還元剤は、金属水素添加触媒、例えばロジウム触媒、例えばロジウム担持炭素の存在下の水素である。
【００６５】
使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＩＩＩ）の２〜６モル当量、典型的には２〜２．３モル当量である。
【００６６】
使用する触媒の量は、標準的には化合物（ＩＩＩ）の０．００１〜０．５モル当量、典型的には０．０１〜０．１モル当量である。
【００６７】
還元は、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくは２−プロパノール、又はプロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルもしくはジメトキシエタン、あるいはこのような溶媒の混合物の中で実施するのが都合がよい。典型的には、溶媒はテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００６８】
還元を実施する温度は重要ではない。還元は、０℃〜８０℃、典型的には０℃〜２５℃、都合よくは周囲温度で実施するのが適している。同様に、圧力は重要ではなく、還元は、加圧又は減圧で行ってもよいが、周囲圧力〜４バールの圧力で行うのが都合がよい。
【００６９】
還元を完結するのに要する時間は、特に、反応条件及び規模に左右されるが、標準的には１〜４８時間、典型的には１〜６時間を要する。
【００７０】
一般式（ＩＶ）の５−クロロ−又は５−ブロモ−ベンゾノルボルネンは、一般式（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理することを含む方法で調製し得、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である。
【００７１】
この方法に適した還元剤は、金属水素添加触媒、例えばラネーニッケル、白金担持炭素、酸化白金（ＩＶ）、パラジウム担持炭素、ロジウム担持炭素、酸化ロジウム（ＩＩＩ）又はロジウム担持アルミナ触媒の存在下の水素である。ロジウム担持炭素、パラジウム担持炭素又は白金担持炭素が理想的である。本発明の一つの実施形態においては、ロジウム担持炭素又はパラジウム担持炭素が使用される。
【００７２】
使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＶＩ）の２〜６モル当量、典型的には２〜２．３モル当量である。
【００７３】
使用する触媒の量は、標準的には化合物（ＶＩ）の０．０１〜５０モル％、典型的には０．１〜２０モル％である。
【００７４】
還元は、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくは２−プロパノール、又は溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジクロロメタン、あるいはこのような溶媒の混合物の中で実施するのが都合がよい。典型的には、溶媒はテトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール、好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００７５】
還元を実施する温度は重要ではない。還元は、０℃〜１００℃、典型的には０℃〜３０℃、都合よくは２０℃〜２５℃で実施するのが適している。
【００７６】
同様に、圧力は重要ではなく、還元は、１〜１５０バール、標準的には１〜５０バール、典型的には１〜２５バール、例えば１〜１０バールで行い得る。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は、シン形エピマー又はアンチ形エピマーとしてあるいは両者の混合物として取得し得る。標準的には、式（ＩＶ）の化合物は、上記２種類のエピマーの混合物として、特に選択される個々の水素添加触媒に応じた比率で得られる。
【００７８】
一般式（ＶＩ）の５−クロロ−又は５−ブロモベンゾノルボルナジエンは、一般式（ＶＩＩ）：
【化２４】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させることを含む方法で調製し得る。
【００７９】
どのようにハロベンジン（ＶＩＩ）が生成するかに応じて、前記方法は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチル−エチル−ケトン、酢酸エチル、酢酸メチルあるいは芳香族又は脂肪族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン又は石油エーテル中で且つ−２０℃〜＋１０℃の温度で実施され、温度は反応を完結させるために周囲温度まで又はそれよりも高い温度まで高めてもよい。
【００８０】
式（ＶＩ）の５−クロロ−又は５−ブロモベンゾノルボルナジエンは、反応混合物を水性媒体中で、例えば飽和塩化アンモニウム溶液中で反応停止させ、生成物を酢酸エチルのような溶媒に抽出し、溶媒抽出液を、例えば食塩水や水で洗浄し、それを乾燥し、溶媒を蒸発させてハロベンゾボルナジエン（ＶＩ）を得ることによって単離し得る。これはヘキサンのような溶媒から結晶化によってさらに精製し得る。
【００８１】
ハロベンジン（ＶＩＩ）は、式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化２６】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させることを含む方法で得てもよい。
【００８２】
Ｘは塩素であることが好ましい。
【００８３】
Ｃ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドは、好ましくはクロリド又はブロミド、さらに好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリド又はブロミドである。
【００８４】
Ｃ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウムを使用する場合には、反応は、５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンを直接得るためにフルベン（ＶＩＩＩ）の存在下で実施される。この場合には、反応は、溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン又は石油エーテル中で、−２０℃〜０℃の温度、典型的には−１０℃〜０℃の温度で実施される。反応混合物は、前記のように水性媒体中で反応停止させることによって単離するのに先立って周囲温度まで温めてもよい。
【００８５】
Ｃ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドを使用する場合には、５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンは、段階的な手順で形成してもよく、ハロベンジン（ＶＩＩ）は最初の工程で形成され、５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンは、第二工程でその後のフルベン（ＶＩＩＩ）の添加によるか又はその後のフルベン（ＶＩＩＩ）に対する添加によるかいずれかで形成される。ハロベンゼン（ＩＸ）又は（Ｘ）とＣ1-6アルキル−又はフェニルマグネシウムハライドとの間の最初の工程の反応は、−７８℃〜０℃の温度で、典型的には−２０℃〜−１０℃の温度で実施される。最初の場合には、その後のフルベン添加は−２０℃〜＋１０℃、典型的には−１０℃〜０℃で行われる。反応は、混合物を周囲温度まで加熱するか又は好ましくは使用する溶媒の還流温度まで加熱することによって行われる。第二の場合には、その後のフルベンに対する添加は、２０℃〜１００℃で実施され、典型的には７０℃〜９５℃で実施される。反応は、転化を完結させるためにさらに１時間攪拌される。
【００８６】
適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、石油エーテル、ペンタン、ベンゼン、トルエン及びキシレンが挙げられ、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン又はヘキサンが挙げられる。５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンは、次いで、前記のように水性媒体中で反応停止させることによって単離し得る。
【００８７】
反応を実施する不活性雰囲気は、例えば、窒素雰囲気である。
【００８８】
この種の転換は、Ｊ．ＣｏｅによるＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，１５８９（２００４）又はＰ．ＫｎｏｃｈｅｌによるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１６，４４６４（２００４）に記載されている。
【００８９】
式（ＩＸ）又は（Ｘ）の１，２，３−トリハロベンゼンは、公知である及び／又は公知の方法で調製することができる。例えば、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンは、いわゆるサンドマイヤー反応で２，３−ジクロロ−アニリンから調製し得る。このようなサンドマイヤー反応は、有機亜硝酸エステル、例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル又は亜硝酸イソ−ペンチルを、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で、臭素化剤として臭化第二銅の存在下で使用することによるか（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，４２，２４２６−３１に記載のようにして）又は酸性水性反応媒体中で０℃〜１５℃の温度で無機亜硝酸塩を使用するジアゾ化、次いで反応混合物を臭化第一銅溶液に加えることを伴う２工程反応によるか（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ｅｔ ｄｅ Ｉａ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ，１９３２，５１，９８−１１３及びＪＰ−６−２１１４−９２１に記載のようにして）いずれかで行うことができる。
【００９０】
６−アルキルフルベン又は６，６−ジアルキルフルベンは、Ｍ．Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒら、ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，５４，１０３７（１９７１）、同上４８，９５５（１９６５）、Ｒ．Ｄ．Ｌｉｔｔｌｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，１８４９（１９８４）、Ｉ．Ｅｒｄｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，８１３（１９９５）及びＳ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３３９５（１９９０）に記載のようにして調製し得る。
【００９１】
一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンは、シクロペンタ−１，３−ジエンと、化合物（ＶＩＩＩａ）：
【化２８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
との、塩基の存在下での反応によって調製することができる。塩基として、ピロリジン、モルホリン又はチオモルホリンを使用するのが好ましく、さらに好ましいのはピロリジンである。この反応では、０．０１〜１当量の塩基を使用できる。好ましくは０．２５〜０．８当量の塩基を使用できる。
【００９２】
６，６−ジメチルフルベンの調製：
メタノール９５０ｇ（３０ｍｏｌ）、アセトン５４３ｇ（７．８ｍｏｌ）及びシクロペンタジエン３９７ｇ（６ｍｏｌ）を混合し、−５℃に冷却する。ピロリジン１０７ｇ（１．５ｍｏｌ）を注意深く加える。反応混合物を−５℃で２時間攪拌する。反応を酢酸と水を加えることによって停止させる。相分離の後に、有機相を食塩水で抽出し、溶媒を蒸発させる。５３５ｇの６，６−ジメチルフルベンが得られる（純度：９３％； 収率：理論値の７８％）。
【００９３】
便宜上、前述の反応を以下のスキーム２に要約する。
【化２９】
【００９４】
既に上記で論じたように、本発明は、別々の態様に、下記を包含する：
（１）（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から（Ｉ）の形成、
（２）（ＩＶ）から（ＩＩ）の形成、
（３）（ＶＩ）から（ＩＩＩ）の形成、
（４）（ＩＩＩ）から（ＩＩ）の形成、
（５）（ＶＩ）から（ＩＶ）の形成、
（６）（ＶＩＩ）から（ＶＩ）の形成、及び
（７）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩＩ）の形成。
【００９５】
本発明は、さらに、下記を伴う次の多工程法を包含する：
（８）（ＩＶ）から（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（９）（ＶＩ）から（ＩＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１０）（ＶＩ）から（ＩＶ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１１）（ＶＩ）から（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１２）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩＩ）を経由する（ＶＩ）の形成、
（１３）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩ）及び（ＩＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１４）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、並びに、
（１５）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成。
【００９６】
従って、本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化３０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＩＶ）：
【化３１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化３２】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９７】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化３４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化３５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化３６】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９８】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化３８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化３９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４１】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化４２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９９】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化４３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化４４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４５】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化４７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１００】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（ＶＩ）：
【化４８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は 独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化４９】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンと、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドとを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化５０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンの存在下に不活性有機溶媒中で及び不活性雰囲気中で反応させることを含む前記一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０１】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化５１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化５２】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させて、一般式（ＶＩＩ）：
【化５３】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化５４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化５６】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化５７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０２】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化５８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化５９】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化６０】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化６１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化６２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化６４】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化６５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０３】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化６６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化６７】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化６８】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化６９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化７０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化７１】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化７２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０４】
本発明の方法で調製し得る一般式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下の表１に挙げる化合物である。
【化７４】
【０１０５】
表１に、Ｒ1及びＲ2の値を特性データと共に示す。
【表１】
【０１０６】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）の中間体化合物は新規化合物であり、本発明のさらに別の態様を形成する。
【０１０７】
従って、本発明はまた、一般式（ＩＩ）：
【化７５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物を提供する。
【０１０８】
特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＩＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＩＩ）である。Ｒ3はＨであるのが好ましい。
【０１０９】
一般式（ＩＩ）の化合物の具体例は、以下の表２に挙げる化合物である。表２において、Ｒ3はＨであり、Ｐｈはフェニルであり、且つＲ1及びＲ2の値を特性データと共に示す。
【表２】
【０１１０】
本発明は、さらに一般式（ＩＩＩ）：
【化７６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物を提供する。特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＩＩＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＩＩＩ）である。Ｒ3はＨであるのが好ましい。Ｒ1とＲ2が異なる場合には、化合物（ＩＩＩ）はＥ−鏡像異性体又はＺ−鏡像異性体としてあるいは両者の任意の割合の混合物として存在し得る。本発明は、個々の鏡像異性体及びこれらの任意の混合物を包含する。
【０１１１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の具体例は、以下の表３に挙げる化合物である。表３において、Ｒ3はＨであり、Ｐｈはフェニルであり、且つＲ1及びＲ2の値は特性データと共に示される。
【表３】
【０１１２】
本発明は、さらに一般式（ＩＶ）：
【化７７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を提供する。特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＩＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＩＩ）である。Ｘは塩素であることが好ましい。
【０１１３】
一般式（ＩＶ）の化合物の具体例は、以下の表４に挙げる化合物である。表４に、Ｒ1、Ｒ2及びＸの値を特性データと共に示す。
表４
【表４】
【０１１４】
本発明は、さらに一般式（ＶＩ）：
【化７８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を提供する。特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＶＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＶＩ）である。Ｘは塩素であるのが好ましい。Ｒ1とＲ2が異なる場合には、化合物（ＶＩ）は、Ｅ−異性体又はＺ−異性体としてあるいは両者の任意の割合の混合物として存在し得る。本発明は、個々の鏡像異性体及びこれらの任意の混合物を包含する。
【０１１５】
一般式（ＶＩ）の化合物の具体例は、以下の表５に挙げる化合物である。表５に、Ｒ1、Ｒ2及びＸの値を特性データと共に示す。
表５
【表５】
【０１１６】
以下の非限定的実施例により、本発明をさらに詳細に例証する。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
５−ブロモ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．５．１２）の調製
【化７９】
ａ）ｎ−ブチルリチウム変種、１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼン（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び６，６−ジメチルフルベン（７．５７ｇ、純度９７％、６９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５．５ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分以内に滴加した。さらに０℃で１０分間及び周囲温度で１時間攪拌した後に、得られた反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物のシリカゲルを用いたヘキサンでの精製により、２．５５ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（ｇ．ｌ．ｃによる純度９９％、収率７０％）。ｍ．ｐ．９０〜９１℃の黄色結晶が冷たいヘキサンから得られた。
【０１１８】
ｂ）ｎ−ブチルリチウム変種、１，２，３−トリブロモ−ベンゼンから
１，２，３−トリブロモ−ベンゼン（４．３４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び６，６−ジメチルフルベン（２．３８ｇ、純度９２．６％、２０．７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５．５ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で１０分以内に滴加した。さらに０℃で１０分間及び周囲温度で２時間攪拌した後に、得られた反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物のシリカゲルを用いたヘキサンでの精製により、２．３８ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（ｇ．ｌ．ｃによる純度８４％、収率５５％）。
【０１１９】
ｃ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼン（４５．９５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を乾燥トルエン（２００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（６３．５ｍｌ、０．１２４ｍｏｌ）と−８〜−１５℃で１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１６．５４ｇ、純度９７．８％、０．１５ｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで１９時間加熱した。得られた反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物のシリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た（２７．８４ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度７９％、収率６６％）。
【０１２０】
実施例２
５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．５．２６）の調製
【化８０】
ａ）ｎ−ブチルリチウム変種、１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼン（３８．２１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び６，６−ジメチルフルベン（４６．３５ｇ、純度９６．２％、４２０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５８．８ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ）を０℃で１６分以内に滴加した。さらに０℃で１０分間攪拌した後に、得られた反応混合物を周囲温度で一夜放置した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、１９．７９ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（ｇ．ｌ．ｃによる純度９４．７％、収率６２％）。ｍ．ｐ．８３〜８５℃の黄色結晶が冷たいヘキサンから得られた。
【０１２１】
ｂ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、２−ブロモ−１，３−ジクロロ−ベンゼンから
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（２２．５９ｇ、０．１ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、−８〜−１５℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ）と１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１３．０３ｇ、純度９７．８％、０．１２ｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで１０時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１９．０３ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度９５．２％、収率８３．６％）を黄色固体として得た。
【０１２２】
ｃ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼン（２．３９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、−８〜−１５℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（４．４ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）と１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１．４５ｇ、純度９６．２％、１３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで２２時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１．７５ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度８６．４％、収率７９．５％）を黄色固体として得た。
【０１２３】
ｄ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンから
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン（２２．５９ｇ、０．１ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、−８〜−１５℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ）と１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１６．５６ｇ、純度９６．２％、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで１０時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１９．５７ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度８４．４％、収率７６．２％）を黄色固体として得た。
【０１２４】
ｅ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンから
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン（３７．６ｇ、０．１６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解した溶液を、２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（１００ｇ、０．２０６ｍｏｌ）に窒素雰囲気下に−１０℃で加え、得られた反応混合物を１時間にわたって攪拌した。このグリニャール中間体を、６，６−ジメチルフルベン（１９．９ｇ、０．１７３ｍｏｌ）のトルエン溶液に、８５℃で４時間にわたって加えた。反応混合物を１時間にわたって攪拌して反応の転化を完結させた。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いて停止させ、相を分離した。ＴＨＦ／トルエンを蒸発させて所望の化合物Ｎｏ．５．２６（３９．２ｇ、収率８０．５％）を黄色固体として得た。
【０１２５】
実施例３
５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルナジエン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．４．２６）の調製
【化８１】
５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（３０．０ｇ、０．１３８４ｍｏｌ、実施例２に記載のようにして調製した）を、メタノール（３００ｍｌ）中で、５％Ｒｈ／Ｃ（６ｇ）の存在下で２０〜２５℃及び周囲圧力で水素添加した。２時間後の水素取り込みは９７％であった。濾過及び蒸発、次いでシリカゲルを用いたヘキサンでの精製により、所望の生成物（２９．０５ｇ、収率９５％）をｍ．ｐ．６１〜６２℃の無色固体として得た。シン形／アンチ形の比は、ｇ．ｌ．ｃ．で９１：９と決定された。
【０１２６】
実施例４
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む；化合物Ｎｏ．２．１２）の調製
【化８２】
ａ）５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体に富む９１：９；化合物Ｎｏ．４．２６）から
ａａ）Ｒ（−）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファニル）−フェロセニル］エチル］ホスフィンを配位子として使用して
【０１２７】
ｉ）（Ｓ／Ｃ １００、１モル％）
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン［シン体に富む９１：９；化合物Ｎｏ．４．２６、実施例３に記載のようにして調製した］（１．０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１９ｍｇ、純度９７％、７．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＲ（−）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファニル）−フェロセニル］エチル］ホスフィン（２５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメトキシエタン（３０ｍｌ）及びベンジルアミン（０．７２８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下に１０５℃まで２１時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水（３０ｍｌ）に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗製物を得た。シリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（１．３３ｇ、純度９２％、収率９２％）を橙色油状物として得た。シン体／アンチ体比は、９１：９（ｇ．ｌ．ｃによる）であった。無色結晶がヘキサンから得られた。ｍ．ｐ．８７〜９０℃。
【０１２８】
ｉｉ）（Ｓ／Ｃ ２００；０．５モル％）
前記（ｉ）に記載の反応を、０．００５当量の酢酸パラジウム及び０．００５当量の同じホスフィン配位子を用いて反復して、所望の生成物を７９％の収率で得た。
【０１２９】
ａｂ）１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリドを配位子として使用して
ｉ）Ｓ／Ｃ ２００、０．５モル％触媒
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン［シン体に富む９１：９；化合物Ｎｏ．４．２６、実施例３に記載のようにして調製した］（５．０ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５９１ｇ、純度９７％、３６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（４８．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）及びベンジルアミン（３．６４１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下で１０５℃まで１９時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗製物（８．５３ｇ）を得た。シリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（６．２８ｇ、純度９１％、収率８６％）を橙色油状物として得た。シン体／アンチ体比は、８９：１１（ｇ．ｌ．ｃによる）であった。ヘキサンから結晶化を進めてさらにシン体に富むｍ．ｐ．９８〜１００℃の無色結晶３．０４ｇを得た（シン体／アンチ体比９８．５：１．５）。
【０１３０】
ｂ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．３．１２）から
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ３．１２、実施例５に記載のようにして調製した）（１．００ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、５％Ｒｈ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下で、周囲温度及び４バールで２４．５時間水素添加し、シリカゲルを用いて酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で精製した後に所望の化合物〔０．３９ｇ（３８％）；シン体／アンチ体比９８：２（ｇ．ｌ．ｃ．による）〕を結晶性固体（ｍ．ｐ．８９〜９２℃）として得、さらに５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン〔１１％、シン体／アンチ体比８７：１３（ｇｌ．ｃ．による）〕（化合物Ｎｏ．５．１２）を得た。
【０１３１】
実施例５
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物 Ｎｏ．３．１２）の調製
【化８３】
ａ）Ｓ／Ｃ １００（１モル％触媒）
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［実施例２に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．５．２６］（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３１ｇ、純度９７％、７．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（１９．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）（３０ｍｌ）及びベンジルアミン（０．７４１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下で１４０〜１４５℃まで２１時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗製物（９．５４ｇ）を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（１．５４ｇ、純度８４％、収率９８％）を黄色粘稠油状物として得た。
ｂ）Ｓ／Ｃ ４００（０．２５モル％触媒）
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［実施例２に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．５．２６］（５．０ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５４８ｇ、純度９７％、３６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２．９ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（２４．５ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）（１５０ｍｌ）及びベンジルアミン（３．７１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下で１４０〜１４５℃まで２４時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。２ミリバール及び７５℃で２時間蒸発させて、粗製物（６．７５ｇ）を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（６．２７ｇ、純度９４％、収率８９％）を黄色粘稠油状物として得た。
【０１３２】
ｃ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン塩酸塩の調製
【化８４】
不活性反応器中で、５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［実施例２に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．５．２６］（２７ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をキシレン（１２５ｇ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）、塩化パラジウム（０．２２ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（０．５３ｇ、０．００１２ｍｏｌ）及びベンジルアミン（２０．１ｇ、０．１８７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、反応の完結まで１２５℃で３時間加熱した。水を反応混合物に加え、ｐＨをＨＣｌで６に調節した。活性炭を加え、懸濁物を澄ませ、相を分離した。キシレンを留去し、ヘキサンに代え、漂白土処理を行った。生成物をＨＣｌ塩として単離した（１８．５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９４％、収率４３％）。
【０１３３】
実施例６
５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．１．１２）の調製
【化８５】
ａ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体比９７：３；化合物Ｎｏ．２．１２）から
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン［シン体／アンチ体比９７：３；実施例４に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．２．１２］（３．００ｇ、純度９７％、９．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン２０ｍｌ）の混合物に溶解し、周囲圧力及び温度で５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下で２０時間にわたって水素添加した。溶媒の濾過及び蒸発により、所望のアニリンを、９８：２（ｇ．ｌ．ｃ．による）のシン体／アンチ体比を有する固体として得た（２．０３ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度９８％、ｍ．ｐ．５４〜５６℃、収率９８％）。
【０１３４】
ｂ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．３．１２）から
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［化合物Ｎｏ．３．１２、実施例５に記載のようにして調製した］（１．００ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下に周囲温度及び４バールで２４時間完全に水素添加し、シリカゲルを用いて酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で精製した後に、所望のアニリン（０．６１ｇ、８５％）を得た；粘稠油状物としてシン体／アンチ体比７４：２４（ｇ．ｌ．ｃ．による）。
【０１３５】
周囲温度及び４０バールで、その他は同じ条件での水素添加により、所望のアニリン（０．６７ｇ、９６％）を７５：２５のシン体／アンチ体比で得た。
【０１３６】
周囲圧力で、その他は同一条件下での水素添加により、化合物Ｎｏ．３．１２を収率６５％で及び６１：３９（ｇ．ｌ．ｃによる）のシン体／アンチ体比で得た。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）の化合物から一般式 （Ｉ）の化合物を調製する方法で使用される還元剤は、パラジウム触媒の存在下の水素である。
【０１３８】
この好ましい実施形態は、簡単な方法で式（Ｉａ）のシン形エピマーと式（Ｉｂ）のアンチ形エピマーの比が著しく高められている式（Ｉ）の化合物を調製することを可能にする；通常、５５：４５を越えるシン体／アンチ体比を得ることができ；典型的には６０：４０〜９９：１のシン体／アンチ体比を得ることができる。従って、シン形エピマーに有利なシン体／アンチ体比を有する式Ｉの化合物の混合物を簡単な方法で調製することができることは、この好ましい実施形態の具体的な利点である。
【０１３９】
本発明の方法のこの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）：
【化８６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物は、パラジウム触媒の存在下で水素と反応して、一般式（Ｉ）
【化８７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物を形成し、この場合に式（Ｉａ）
【化８８】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（Ｉｂ）
【化８９】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比は５５：４５よりも大きい。
【０１４０】
具体的な実施形態において、式（Ｉａ）のシン形エピマーと式（Ｉｂ）のアンチ形エピマーとの比が７５：２５〜９５：５であり；好ましくは８０：２０〜９５：５であり；さらに好ましくは８０：２０〜９０：１０である式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０１４１】
適当なパラジウム触媒は、例えば、不均一パラジウム触媒、例えばパラジウム担持炭素、パラジウム担持酸化アルミニウム、パラジウム担持シリカ、パラジウム担持炭酸バリウム、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸カルシウム又は均一パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム又は酸化パラジウム、あるいはこれらの混合物である。特に好ましいのは、パラジウム担持炭素である。適当な不均一パラジウム触媒は種々の含水率を有し、適当なパラジウム触媒は最大８０％（ｗ／ｗ）の含水率を有する。
【０１４２】
パラジウム触媒の適量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される０．０１〜１０モル％であり；０．１〜１モル％が好ましい。
【０１４３】
反応は、不活性溶媒の存在下で実施されるのが好ましい。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン又はトルエン、及びこれらの混合物であり；特に好ましいのはエタノール又はメタノールである。
【０１４４】
温度は、一般に０℃〜８０℃であり、好ましいのは０℃〜４５℃の範囲であり、さらに好ましいのは２０℃〜４５℃の範囲であり、さらにいっそう好ましいのは２０℃〜３０℃の範囲である。
【０１４５】
反応時間は、一般に１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０１４６】
好ましくは、反応は少なくとも２バールの圧力で実施され、さらに好ましいのは２〜５０バールの圧力であり、よりいっそう好ましいのは５〜５０バールである。本発明の一つの実施形態において、７〜２０バール、好ましくは７〜１５バール、さらに好ましくは８〜１２バールの圧力が使用される。
【０１４７】
本発明のこの好ましい実施形態の特別な実施形態においては、反応は、０．０１〜１０当量の添加剤の存在下で実施され、好ましいのは０．２〜３当量である。当量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される。適当な添加剤は、酸又は塩基である。適当な酸は、強無機酸、例えば塩酸又は硫酸、あるいは強有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはこれらの混合物であり；メタンスルホン酸が好ましい。適当な塩基は、有機塩基、例えば有機窒素塩基である。適当な有機窒素塩基は、トリアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−メチルピペリジンである。
【０１４８】
この好ましい実施形態の一つの実施形態においては、酸が添加剤として使用される。この好ましい実施形態の別の実施形態においては、塩基が添加剤として使用される。
【０１４９】
本発明の方法の上記の好ましい実施形態を、以下の実施例としてさらに詳しく説明する。
【０１５０】
実施例７
５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．１．１２）の調製
【化９０】
ａ）１０バールでの種々の添加剤の試験
５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［化合物Ｎｏ．３．１２、実施例５に記載のようにして調製した］を５ｍｌのメタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１９時間完全に水素添加した。このようにして、シス／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体％）及び収率（％）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表６】
【０１５１】
ｂ）種々の圧力での添加剤としてのメタンスルホン酸の試験
５８．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［化合物Ｎｏ．３．１２、実施例５に記載のようにして調製した］をメタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１モル％）の存在下に周囲温度で３〜１８時間完全に水素添加した。このようにして、シス／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た。生成物を単離し、同定、エピマー純度（シン体％）、収率（％）及び純度をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表７】
【０１５２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、一般式（ＶＩ）で表す化合物から一般式（ＩＶ）の化合物を調製する方法で使用される還元剤は、ロジウム、パラジウム及び白金から選択される金属触媒の存在下の水素である。
【０１５３】
この好ましい実施形態は、式（ＩＶａ）
【化９１】
のシン形エピマーと、式（ＩＶｂ）
【化９２】
のアンチ形エピマーとの比が著しく高められた式（ＩＶ）の化合物を簡単な方法で調製することを可能にし；通常、５５：４５を越えるシン体／アンチ体比を得ることができ；典型的には６０：４０〜９９：１のシン体／アンチ体比を得ることができる。従って、シン形エピマーに有利なシン体／アンチ体比を有する式ＩＶの化合物の混合物を簡単な方法で調製することができることは、この好ましい実施形態の具体的な利点である。
【０１５４】
本発明の方法のこの好ましい実施形態においては、一般式（ＶＩ）：
【化９３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、ロジウム、パラジウム及び白金から選択される触媒の存在下で水素と反応させて、一般式（ＩＶ）
【化９４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成し、この場合に式（ＩＶａ）
【化９５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式（ＶＩ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（Ｉｂ）
【化９６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、式（ＶＩ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比は５５：４５よりも大きい。
【０１５５】
具体的な実施形態において、式（Ｉａ）のシン形エピマーと式（Ｉｂ）のアンチ形エピマーとの比が７５：２５〜９８：２であり；好ましくは８０：２０〜９５：５であり；さらに好ましくは９０：１０〜９５：５である式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０１５６】
好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【０１５７】
適当なロジウム触媒は、例えば、ロジウム担持炭素、ロジウム担持アルミナ又は酸化ロジウム（ＩＩＩ）である。ロジウム担持炭素が好ましい。適当なパラジウム触媒は、不均一パラジウム触媒、例えばパラジウム担持炭素、パラジウム担持酸化アルミニウム、パラジウム担持シリカ、パラジウム担持炭酸バリウム、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸カルシウム又は均一パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウムもしくは酸化パラジウム、あるいはこれらの混合物である。パラジウム担持炭素が特に好ましい。適当な白金触媒は、例えば白金担持炭素又は酸化白金（ＩＶ）である。特に好ましいは、白金担持炭素である。
【０１５８】
本発明のこの好ましい実施形態の一つの実施形態において、触媒はロジウム担持炭素である。
【０１５９】
この好ましい実施形態の別の実施形態において、触媒はパラジウム担持炭素である。
【０１６０】
この好ましい実施形態の一つの実施形態において、触媒は白金担持炭素である。
【０１６１】
触媒の適量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される０．０１〜１０モル％であり；０．１〜１モル％が好ましい。
【０１６２】
反応は、不活性溶媒の存在下で実施されるのが好ましい。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン又はトルエン、及びこれらの混合物であり；特に好ましいのはエタノール又はメタノールである。
【０１６３】
温度は、一般に０℃〜８０℃の範囲であり、好ましいのは０℃〜４５℃の範囲であり、さらに好ましいのは２０℃〜４５℃の範囲であり、さらにいっそう好ましいのは２０℃〜３０℃の範囲である。
【０１６４】
反応時間は、一般に１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０１６５】
好ましくは、反応は少なくとも２バールの圧力で実施され、さらに好ましいのは２〜５０バールの圧力であり、よりいっそう好ましいのは５〜５０バールである。本発明の一つの実施形態において、７〜２０バール、好ましくは７〜１５バール、さらに好ましくは８〜１２バールの圧力が使用される。
【０１６６】
本発明のこの好ましい実施形態の特別な実施形態においては、反応は、０．０１〜１０当量の添加剤の存在下で実施され、好ましいのは０．２〜３当量である。当量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される。適当な添加剤は、酸又は塩基である。適当な酸は、強無機酸、例えば塩酸又は硫酸、あるいは強有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはこれらの混合物であり；好ましい酸は塩酸、酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。適当な塩基は、有機塩基、例えば有機窒素塩基である。適当な有機窒素塩基は、トリアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−メチルピペリジンである。
【０１６７】
この好ましい実施形態の一つの実施形態においては、酸が添加剤として使用される。この好ましい実施形態の別の実施形態においては、塩基が添加剤として使用される。
【０１６８】
本発明の方法の上記の好ましい実施形態を、以下の実施例としてさらに詳しく説明する。
【０１６９】
実施例８
５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．４．２６）の調製
【化９７】
ａ）添加剤なしで触媒としてＰｄ／Ｃを使用して
実施例２）に記載のようにして調製した５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１６時間完全に水素添加した。このようにして、シン形／アンチ形−５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た（エピマー純度：シン体９３％；収率：８５％）。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体％で）及び収率（％で）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【０１７０】
ｂ）種々の添加剤を使用して触媒としてのＰｄ／Ｃの試験
実施例２）に記載のようにして調製した５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１６時間完全に水素添加した。このようにして、シン／アンチ−５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体％）及び収率（％）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表８】
【０１７１】
ｃ）種々の添加剤を使用して触媒としてのＰｔ／Ｃの試験
実施例２）に記載のようにして調製した５−クロロ−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、５％Ｐｔ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１６時間完全に水素添加した。このようにして、シン／アンチ−５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンを得た。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体で）及び収率（％）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の５−アミノ−ベンゾノルボルネン類の新規な調製方法、及び殺生物剤、特に殺菌剤として有用なカルボン酸ベンゾノルボレニル−アミドを調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の複素環カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミド類、これらの調製方法及びこれらの殺生物剤としての使用は、国際公開第ＷＯ０４／０３５５８９号明細書に記載されている。国際公開第ＷＯ０４／０３５５８９号明細書によれば、これらのアミド類は以下のスキーム１に概説するようにして調製し得る。
【０００３】
【化１】
【０００４】
スキーム１に示される合成において、６−ニトロ−アントラニル酸（Ａ）から生成する３−ニトロベンジンは、環状１，４−ジエン（Ｂ）、例えば５−イソプロピル−シクロペンタジエンと反応し、ディールス−アルダー反応で５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ｃ）を形成する。標準的な接触還元条件（例えば、ラネーニッケル又はパラジウム担持炭素をメタノールなどの溶媒中で使用する）下で、５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ｃ）の５−ニトロ基と２，３−二重結合が還元されて５−アミノ−ベンゾノルボルネン（Ｄ）を生成する。５−アミノ−ベンゾノルボルネン（Ｄ）と、複素環式カルボン酸又は複素環カルボン酸誘導体（Ｅ）（式中、Ｑはヒドロキシル、弗素、塩素又は臭素であり得る）との、溶媒、例えばジクロロメタン中での反応は、殺菌性複素環カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミド（Ｆ）を形成する。（Ｄ）の例は、５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンであり、これは、例えば、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のアミドの前駆物質である。
【０００５】
スキーム１に概説される合成に関する問題は、多数の望まれていない異性体不純物が形成されることである。例えば、ディールス−アルダー反応による５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ｃ）（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は全てＨであり、且つＹはＣＨ−イソプロピルである）の調製においては、以下の位置異性体が形成される：
【化２】
【０００６】
あいにく、所望の異性体Ｃ1は、比較的低い収率で形成される。望まれていない異性体は、ディールス−アルダー反応の終わりか又はその後の工程かいずれかで、慣用の方法、例えば分別結晶法又は分別蒸留法で、あるいはクロマトグラフ法で除去し得るが、この合成経路は大規模調製に十分に適合していない。
【０００７】
この問題の解決策は、５−アミノ−ベンゾノルボルネン（Ｄ）を経済的に好ましい方法で良好な収率及び品質で調製することを可能にする本方法によって提供される。
【０００８】
従って、本発明によれば、一般式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化４】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物について示した意味を有し、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである〕
の化合物、又は一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは式（ＩＩ）の化合物について示した意味を有する〕
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤が式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物のベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効であり、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の場合には、ベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である、前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０００９】
それぞれのアルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、それが１〜４個又は１〜６個の炭素原子を含有するか否かに応じて、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又は１，３−ジメチルブチルである。
【００１０】
Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルである。Ｒ1及びＲ2は、両方がＨであってもよいし、又は一方がＨであり、他方がＣ1-6アルキル基であってもよいし、あるいは両方が同じアルキル基であるか又は異なるアルキル基であってもよい。特に重要なものは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物である。
【００１１】
Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルである。最も好都合なのは、Ｒ3がＨである。
【００１２】
一般式（ＩＩ）の化合物は、２つの立体異性体（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）のいずれかであってもよいし、あるいは両者の任意の割合の混合物であってもよく、（ＩＩａ）はシン形エピマーであり、（ＩＩｂ）はアンチ形エピマーである：
【化６】
【００１３】
シン形エピマー（ＩＩａ）は、２つの立体異性体：すなわちシン（＋）体及びシン（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の使用及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の使用を保護する。アンチ形エピマー（ＩＩｂ）は、２つの立体異性体：すなわちアンチ（＋）体及びアンチ（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の使用及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の使用を保護する。
【００１４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、２つの立体異性体：すなわち（＋）体及び（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の使用及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の使用を保護する。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物は、２つの立体異性体（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のいずれかであってもよいし、あるいは両者の任意の割合の混合物であってもよく、（Ｉａ）はシン形エピマーであり、（Ｉｂ）はアンチ形エピマーである：
【化７】
【００１６】
シン形エピマー（Ｉａ）は、２つの立体異性体：すなわちシン（＋）体及びシン（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の調製及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の調製を保護する。アンチ形エピマー（Ｉｂ）は、２つの立体異性体：すなわちアンチ（＋）体及びアンチ（−）体で存在することができる。本発明は、両方の立体異性体の調製及び両方の立体異性体の任意の割合の混合物の調製を保護する。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物のベンジル部分の還元開裂は、有効な還元剤を使用して実施し得る。特に有効なのは、金属水素添加触媒、例えばロジウム触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム担持炭素の存在下での水素である。
【００１８】
使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＩＩ）の１〜５モル当量、典型的には１〜１．３モル当量である。還元剤が水素である場合には、使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＩＩ）の０．００１〜０．５モル当量、典型的には０．０１〜０．１モル当量である。金属触媒水素添加は、標準的にはシン形エピマー（ＩＩａ）とアンチ形エピマー（ＩＩｂ）の混合物を生成する。
【００１９】
還元は、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくは２−プロパノール、又はプロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルもしくはジメトキシエタン、あるいはこのような溶媒の混合物の中で実施するのが都合がよい。典型的には、溶媒はテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００２０】
還元を実施する温度は重要ではない。還元は、０℃〜８０℃、典型的には０℃〜２５℃、都合よくは周囲温度で実施するのが適している。同様に、圧力は重要ではなく、還元は、加圧又は減圧で行ってもよいが、周囲圧力で行うのが都合がよい。
【００２１】
還元を完結するのに要する時間は、特に、反応条件及び規模に左右されるが、標準的には１〜４８時間、典型的には１〜６時間を要する。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル部分の還元開裂もまた、有効な還元剤を使用して実施し得る。式（ＩＩ）の化合物の還元に関して上記に記載の還元剤、触媒、溶媒の種類及び反応条件は、２つの二重結合のさらなる還元及びベンジル部分の開裂のために使用する還元剤の量が標準的には化合物（ＩＩＩ）の３〜６モル当量、典型的には３〜３．３モル当量であることを除いて、同様に式（ＩＩＩ）の化合物の還元について有効である。使用する触媒の量、反応の温度及び圧力並びに反応に要する時間は、式（ＩＩ）の化合物の還元とほとんど同じである。
【００２３】
一般式（ＩＩ）の化合物は、本発明の別の態様を形成する方法によって調製してもよい。この方法は、一般式（ＩＶ）：
【化８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化９】
（式中、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む。
【００２４】
上記の方法を実施するのに適した塩基としては、アルコキシド類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド並びにナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド、並びに無機塩基、例えば炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、並びにリン酸塩、例えばリン酸カリウムが挙げられる。特に有用なものは、アルコキシド、特にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００２５】
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを塩基として使用する場合には、相間移動触媒、例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミドを加えてもよい。
【００２６】
使用する塩基の量は、典型的には化合物（ＩＶ）の１〜３モル当量、例えば１〜２モル当量である。
【００２７】
この方法で使用されるパラジウム錯体は、一般にパラジウム前駆物質と少なくとも１種の適当なリガンド配位子から形成される。上記方法が溶媒中で実施される場合には、錯体は標準的には溶媒に溶解する。この方法との関連で、パラジウム錯体としては、特に環状有機パラジウム化合物（「パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅｓ）」）と第二級ホスフィン配位子とから構成されるパラジウム錯体が挙げられる。
【００２８】
パラジウム錯体は、堅固な（ｒｏｂｕｓｔ）予備形成種として使用してもよいし又はその場で形成してもよい。典型的には、パラジウム錯体は、パラジウム前駆物質を少なくとも１種の適当な配位子と反応させることによって製造される。不完全な転換の場合には、パラジウム前駆物質又は配位子の残った量が反応混合物に溶解されないで存在し得る。
【００２９】
有用なパラジウム前駆物質は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、（パラジウム）2−（ジベンジリデンアセトン）3又はパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム／炭素、パラジウムジクロロ−ビス（ベンゾニトリル）、パラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2、又は（パラジウム）2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（トリス−ｔ−ブチルホスフィン）2との混合物から選択し得る。
【００３０】
有用な配位子は、例えば、第三級ホスフィン配位子、Ｎ−複素環カルベン配位子及びホスフィン酸配位子である。第三級ホスフィン配位子は、一般に２つの種類：単座配位子及び二座配位子を有する。単座配位子は１つのパラジウム配位部位を占有し得、これに対して二座配位子は２つの配位部位を占有し得るのでパラジウム種をキレート化することができる。
【００３１】
以下は、第三級ホスフィン配位子、Ｎ−複素環カルベン配位子及びホスフィン酸配位子の例並びに第二級ホスフィン配位子を有するパラダサイクルの例である。
【００３２】
（Ａ）単座ホスフィン配位子：
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（「Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4」）、トリス−オルト−トリルホスフィン（「Ｐ（ｏＴｏｌ）3」）、トリス−シクロヘキシルホスフィン（「Ｐ（Ｃｙ）3」）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジ−シクロヘキシル−ホスフィノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（「ｘ−Ｐｈｏｓ」）、及びｔｅｒｔ−ブチル−ジ−１−アダマンチル−ホスフィン（「Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2」）。
単座ホスフィン配位子に関するさらなる情報は、米国特許出願公開第２００４−０１７１８３３号明細書に見出すことができる。
【００３３】
（Ｂ）二座第三級ホスフィン配位子：
（Ｂ１）ビホスフィン配位子：
（Ｂ１．１）フェロセニル−ビホスフィン配位子（「Ｊｏｓｉｐｈｏｓ」配位子）：
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスフィン
【化１０】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１１】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１２】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン
【化１３】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１４】
並びにこれらのラセミ混合物、特に１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスフィン、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンのラセミ混合物。
【００３４】
（Ｂ１．２）ビナフチル−ビスホスフィン配位子：
２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）、ラセミ２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）。
【００３５】
（Ｂ１．３）９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−キサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」）。
【００３６】
（Ｂ２）アミノホスフィン２配位子：
（Ｂ２．１）ビフェニル配位子：
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「ＰＣｙ２ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）。
【００３７】
（Ｃ）Ｎ−複素環カルベン配位子：
１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｐｒ」）、１，２−ビス（１−アダマンチル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ａｄ」）及び１，３−ビス−（２，６−メチルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｍｅ」）。
【００３８】
（Ｄ）ホスフィン酸配位子：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィンオキシド。
（Ｅ）第二級ホスフィン配位子を含有するパラダサイクル：
式（Ａ−１）の錯体
【化１５】
（式中、「ｎｏｒｂ」はノルボルニルである）及び式（Ａ−２）の錯体
【化１６】
【００３９】
パラジウム錯体（Ａ−１）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２５４９−２５５２（２００４）にコード名「ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ」として記載されている。パラジウム錯体（Ａ−２）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ（同上）にコード名「ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ」として記載されている。
【００４０】
ホスフィン酸配位子を含有するパラジウム錯体の別の例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，８６７７−８６８１にコード名「ＰＯＰｄ」、「ＰＯＰｄ２」及び「ＰＯＰｄ１」として記載されている。
【００４１】
Ｎ−複素環カルベン配位子を含有するパラジウム錯体の別の例は、ナフトキノン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＮＱ−［Ｐｒ］2」）、ジビニル−テトラメチルシロキサン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジクロリド（「Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジアセテート（「Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ」）、アリル−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムクロリド（「Ｐｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）及び式（Ａ−３）：
【化１７】
（式中、Ｒ5は２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである）
の化合物。［Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］2、Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ、Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ、Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ及びＰｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒに関するさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，２２２９−２２３１（２００２）及びＳｙｎｌｅｔｔ．，２７５−２７８（２００５）に記載されている。式（Ａ−３）の化合物に関するさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５，１４７９−１４８２（２００３）に見出すことができる。
【００４２】
単一のパラジウム錯体又は種々のパラジウム錯体の混合物は、一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法で使用し得る。
【００４３】
パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆物質は、酢酸パラジウム、パラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3、パラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、塩化パラジウム溶液から又はパラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2との混合物から選択されるパラジウム前駆物質である。酢酸パラジウムが、塩化パラジウムのように特に有用である。
【００４４】
少なくとも１個の配位子がパラジウム錯体の形成に使用される。標準的には、パラジウム錯体は、単座第三級ホスフィン配位子、二座第三級ホスフィン配位子及びＮ−複素環カルベン配位子から選択される少なくとも１個の配位子を有し、典型的にはフェロセニル−ビホスフィン配位子、ビナフチル−ビスホスフィン配位子及びアミノホスフィン配位子から選択される少なくとも１個の配位子を有する。
【００４５】
特に適しているのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｏＴｏｌ）3、Ｐ（Ｃｙ）3、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、Ｉ−Ａｄ及びＩ−Ｍｅから選択される少なくとも１個の配位子を含有するパラジウム錯体、及び式（Ａ−３）（式中、Ｒ5は２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである）の錯体である。
【００４６】
好ましいのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ及びＩ−Ｐｒから選択される少なくとも１個の配位子を有するパラジウム錯体である。
【００４７】
特に重要なのは、次の群：
（ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ及びＩ−Ｐｒ；
（ｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ及びＩ−Ｐｒ；
（ｉｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びＰ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4；並びに
（ｉｖ）（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
から選択される少なくとも１個の配位子を含有するパラジウム錯体である。
【００４８】
最も好ましいのは、配位子としてＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又はラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含有するパラジウム錯体である。
【００４９】
特に好ましい錯体は、前駆物質が塩化パラジウムであり、且つ配位子が（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである錯体である。
【００５０】
パラジウム錯体は、式（ＩＩ）の化合物の調製において触媒量で、標準的には式（ＩＶ）の化合物に対して１：１０〜１：１００００の比で、典型的には１：１００〜１：１０００、例えば１：５００〜１：７００又は約１：６００の比で使用される。錯体は、予備形成されていてもよいし又はその場で前駆物質と配位子とを一緒に混合することによって形成されていてもよく、前駆物質と配位子は一般に当モル量で又はその近辺で使用される。
【００５１】
式（ＩＶ）の化合物を用いる反応に使用される式（Ｖ）の化合物は、式中のＲ3がＨであるベンジルアミンそれ自体であることが都合がよい。
【００５２】
化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）を当モル量で用いるか又は化合物（Ｖ）を過剰に用いるのが都合がよい。例えば、使用する式（Ｖ）の化合物の量は、適切には化合物（ＩＶ）の１〜３モル当量、典型的には１〜２当量、例えば、ほぼ１．５モル当量である。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の調製は、不活性有機溶媒中で実施されるのが都合よく、不活性有機溶媒は乾燥していることが好ましい。適当な溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（ジグライム）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はキシレン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、一般式：
【化１８】
（式中、ＲはＣ1-4アルキルである）
を有するジエチレングリコールジアルキルエーテルである。最も都合のよい溶媒は１，２−ジメトキシエタン又はジグライムである。
【００５４】
しかし、前記方法は、溶媒なしで行ってもよい。この場合には、式（Ｖ）の化合物は、標準的には式（ＩＶ）の化合物の過剰で使用される。
【００５５】
溶媒を用いようと又は用いなかろうと、前記方法は、周囲温度又は高められた温度で、好ましくは５０℃〜２００℃、典型的には８０℃〜１５０℃の範囲内で行い得る。また前記方法は、周囲圧力、加圧又は減圧で、都合よくは周囲圧力で行い得る。
【００５６】
反応に要する時間は、特に、実施する規模、使用される反応剤及び反応条件に左右される。しかし、標準的には、反応に要する時間は、１〜４８時間、典型的には４〜３０時間、例えば４〜１８時間である。
【００５７】
前記方法は、不活性雰囲気、例えば窒素又はアルゴンの雰囲気で、最も都合よくは窒素の雰囲気で実施することが有利であり得る。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法を実施するための一般的な条件に関する別の情報は、当業者にはアルキルアミンとのパラジウム触媒クロスカップリング反応によるハロベンゼンからのアニリン類の調製に関する文献において入手できる。このようなカップリングに関する総説は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，１０５１−１０９６（２００２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７６，１２５−１４６（１９９９）及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６５３，６９−８２（２００２）に出ている。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明のさらに別の態様をなす方法で調製し得る。この方法は、一般式（ＩＶ）：
【化１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化２０】
（式中、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む。
【００６０】
上記の塩基、パラジウム錯体、化合物（Ｖ）及びプロセス条件は、５−クロロ−又は５−ブロモ−ベンゾボルネン（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を調製する方法について上記に記載のものと同じである。しかし、この場合には、特に好ましいパラジウム錯体は、前駆物質が塩化パラジウムであり、且つ配位子がカルベン配位子Ｉ−Ｐｒである錯体である。また、化合物（ＩＩ）の方法について記載した全ての詳細が、化合物（ＩＩＩ）の方法に同様に適用できる。
【００６１】
Ｒ1とＲ2が異なる場合には、一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、Ｅ−異性体又はＺ−異性体として、あるいは両者の任意の割合の混合物として存在し得る。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の調製に有用であるのと同様に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を調製するのに使用し得る。
【００６３】
従って、本発明のさらに別の態様において、一般式（ＩＩ）：
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩＩ）：
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤がベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残すのに有効である前記一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。
【００６４】
この方法に適した還元剤は、金属水素添加触媒、例えばロジウム触媒、例えばロジウム担持炭素の存在下の水素である。
【００６５】
使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＩＩＩ）の２〜６モル当量、典型的には２〜２．３モル当量である。
【００６６】
使用する触媒の量は、標準的には化合物（ＩＩＩ）の０．００１〜０．５モル当量、典型的には０．０１〜０．１モル当量である。
【００６７】
還元は、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくは２−プロパノール、又はプロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルもしくはジメトキシエタン、あるいはこのような溶媒の混合物の中で実施するのが都合がよい。典型的には、溶媒はテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００６８】
還元を実施する温度は重要ではない。還元は、０℃〜８０℃、典型的には０℃〜２５℃、都合よくは周囲温度で実施するのが適している。同様に、圧力は重要ではなく、還元は、加圧又は減圧で行ってもよいが、周囲圧力〜４バールの圧力で行うのが都合がよい。
【００６９】
還元を完結するのに要する時間は、特に、反応条件及び規模に左右されるが、標準的には１〜４８時間、典型的には１〜６時間を要する。
【００７０】
一般式（ＩＶ）の５−クロロ−又は５−ブロモ−ベンゾノルボルネンは、一般式（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理することを含む方法で調製し得、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である。
【００７１】
この方法に適した還元剤は、金属水素添加触媒、例えばラネーニッケル、白金担持炭素、酸化白金（ＩＶ）、パラジウム担持炭素、ロジウム担持炭素、酸化ロジウム（ＩＩＩ）又はロジウム担持アルミナ触媒の存在下の水素である。ロジウム担持炭素、パラジウム担持炭素又は白金担持炭素が理想的である。本発明の一つの実施形態においては、ロジウム担持炭素又はパラジウム担持炭素が使用される。
【００７２】
使用する還元剤の量は、標準的には化合物（ＶＩ）の２〜６モル当量、典型的には２〜２．３モル当量である。
【００７３】
使用する触媒の量は、標準的には化合物（ＶＩ）の０．０１〜５０モル％、典型的には０．１〜２０モル％である。
【００７４】
還元は、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくは２−プロパノール、又は溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンもしくはジクロロメタン、あるいはこのような溶媒の混合物の中で実施するのが都合がよい。典型的には、溶媒はテトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール、好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００７５】
還元を実施する温度は重要ではない。還元は、０℃〜１００℃、典型的には０℃〜３０℃、都合よくは２０℃〜２５℃で実施するのが適している。
【００７６】
同様に、圧力は重要ではなく、還元は、１〜１５０バール、標準的には１〜５０バール、典型的には１〜２５バール、例えば１〜１０バールで行い得る。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は、シン形エピマー又はアンチ形エピマーとしてあるいは両者の混合物として取得し得る。標準的には、式（ＩＶ）の化合物は、上記２種類のエピマーの混合物として、特に選択される個々の水素添加触媒に応じた比率で得られる。
【００７８】
一般式（ＶＩ）の５−クロロ−又は５−ブロモベンゾノルボルナジエンは、一般式（ＶＩＩ）：
【化２４】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させることを含む方法で調製し得る。
【００７９】
どのようにハロベンジン（ＶＩＩ）が生成するかに応じて、前記方法は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチル−エチル−ケトン、酢酸エチル、酢酸メチルあるいは芳香族又は脂肪族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン又は石油エーテル中で且つ−２０℃〜＋１０℃の温度で実施され、温度は反応を完結させるために周囲温度まで又はそれよりも高い温度まで高めてもよい。
【００８０】
式（ＶＩ）の５−クロロ−又は５−ブロモベンゾノルボルナジエンは、反応混合物を水性媒体中で、例えば飽和塩化アンモニウム溶液中で反応停止させ、生成物を酢酸エチルのような溶媒に抽出し、溶媒抽出液を、例えば食塩水や水で洗浄し、それを乾燥し、溶媒を蒸発させてハロベンゾボルナジエン（ＶＩ）を得ることによって単離し得る。これはヘキサンのような溶媒から結晶化によってさらに精製し得る。
【００８１】
ハロベンジン（ＶＩＩ）は、式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化２６】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させることを含む方法で得てもよい。
【００８２】
Ｘは塩素であることが好ましい。
【００８３】
Ｃ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドは、好ましくはクロリド又はブロミド、さらに好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリド又はブロミドである。
【００８４】
Ｃ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウムを使用する場合には、反応は、５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンを直接得るためにフルベン（ＶＩＩＩ）の存在下で実施される。この場合には、反応は、溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン又は石油エーテル中で、−２０℃〜０℃の温度、典型的には−１０℃〜０℃の温度で実施される。反応混合物は、前記のように水性媒体中で反応停止させることによって単離するのに先立って周囲温度まで温めてもよい。
【００８５】
Ｃ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドを使用する場合には、５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンは、段階的な手順で形成してもよく、ハロベンジン（ＶＩＩ）は最初の工程で形成され、５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンは、第二工程でその後のフルベン（ＶＩＩＩ）の添加によるか又はその後のフルベン（ＶＩＩＩ）に対する添加によるかいずれかで形成される。ハロベンゼン（ＩＸ）又は（Ｘ）とＣ1-6アルキル−又はフェニルマグネシウムハライドとの間の最初の工程の反応は、−７８℃〜０℃の温度で、典型的には−２０℃〜−１０℃の温度で実施される。最初の場合には、その後のフルベン添加は−２０℃〜＋１０℃、典型的には−１０℃〜０℃で行われる。反応は、混合物を周囲温度まで加熱するか又は好ましくは使用する溶媒の還流温度まで加熱することによって行われる。第二の場合には、その後のフルベンに対する添加は、２０℃〜１００℃で実施され、典型的には７０℃〜９５℃で実施される。反応は、転化を完結させるためにさらに１時間攪拌される。
【００８６】
適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、石油エーテル、ペンタン、ベンゼン、トルエン及びキシレンが挙げられ、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン又はヘキサンが挙げられる。５−クロロ−又は５−ブロモベンゾボルナジエンは、次いで、前記のように水性媒体中で反応停止させることによって単離し得る。
【００８７】
反応を実施する不活性雰囲気は、例えば、窒素雰囲気である。
【００８８】
この種の転換は、Ｊ．ＣｏｅによるＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，１５８９（２００４）又はＰ．ＫｎｏｃｈｅｌによるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１６，４４６４（２００４）に記載されている。
【００８９】
式（ＩＸ）又は（Ｘ）の１，２，３−トリハロベンゼンは、公知である及び／又は公知の方法で調製することができる。例えば、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンは、いわゆるサンドマイヤー反応で２，３−ジクロロ−アニリンから調製し得る。このようなサンドマイヤー反応は、有機亜硝酸エステル、例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル又は亜硝酸イソ−ペンチルを、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で、臭素化剤として臭化第二銅の存在下で使用することによるか（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，４２，２４２６−３１に記載のようにして）又は酸性水性反応媒体中で０℃〜１５℃の温度で無機亜硝酸塩を使用するジアゾ化、次いで反応混合物を臭化第一銅溶液に加えることを伴う２工程反応によるか（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ｅｔ ｄｅ Ｉａ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ，１９３２，５１，９８−１１３及びＪＰ−６−２１１４−９２１に記載のようにして）いずれかで行うことができる。
【００９０】
６−アルキルフルベン又は６，６−ジアルキルフルベンは、Ｍ．Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒら、ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，５４，１０３７（１９７１）、同上４８，９５５（１９６５）、Ｒ．Ｄ．Ｌｉｔｔｌｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，１８４９（１９８４）、Ｉ．Ｅｒｄｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，８１３（１９９５）及びＳ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３３９５（１９９０）に記載のようにして調製し得る。
【００９１】
一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンは、シクロペンタ−１，３−ジエンと、化合物（ＶＩＩＩａ）：
【化２８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
との、塩基の存在下での反応によって調製することができる。塩基として、ピロリジン、モルホリン又はチオモルホリンを使用するのが好ましく、さらに好ましいのはピロリジンである。この反応では、０．０１〜１当量の塩基を使用できる。好ましくは０．２５〜０．８当量の塩基を使用できる。
【００９２】
６，６−ジメチルフルベンの調製：
メタノール９５０ｇ（３０ｍｏｌ）、アセトン５４３ｇ（７．８ｍｏｌ）及びシクロペンタジエン３９７ｇ（６ｍｏｌ）を混合し、−５℃に冷却する。ピロリジン１０７ｇ（１．５ｍｏｌ）を注意深く加える。反応混合物を−５℃で２時間攪拌する。反応を酢酸と水を加えることによって停止させる。相分離の後に、有機相を食塩水で抽出し、溶媒を蒸発させる。５３５ｇの６，６−ジメチルフルベンが得られる（純度：９３％； 収率：理論値の７８％）。
【００９３】
便宜上、前述の反応を以下のスキーム２に要約する。
【化２９】
【００９４】
既に上記で論じたように、本発明は、別々の態様に、下記を包含する：
（１）（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から（Ｉ）の形成、
（２）（ＩＶ）から（ＩＩ）の形成、
（３）（ＶＩ）から（ＩＩＩ）の形成、
（４）（ＩＩＩ）から（ＩＩ）の形成、
（５）（ＶＩ）から（ＩＶ）の形成、
（６）（ＶＩＩ）から（ＶＩ）の形成、及び
（７）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩＩ）の形成。
【００９５】
本発明は、さらに、下記を伴う次の多工程法を包含する：
（８）（ＩＶ）から（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（９）（ＶＩ）から（ＩＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１０）（ＶＩ）から（ＩＶ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１１）（ＶＩ）から（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１２）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩＩ）を経由する（ＶＩ）の形成、
（１３）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩ）及び（ＩＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、
（１４）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成、並びに、
（１５）（ＩＸ）又は（Ｘ）から（ＶＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）を経由する（Ｉ）の形成。
【００９６】
従って、本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化３０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＩＶ）：
【化３１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化３２】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９７】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化３４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化３５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化３６】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９８】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化３８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化３９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４１】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化４２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【００９９】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化４３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化４４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４５】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化４７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１００】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（ＶＩ）：
【化４８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は 独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物の調製方法であって、式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化４９】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンと、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドとを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化５０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンの存在下に不活性有機溶媒中で及び不活性雰囲気中で反応させることを含む前記一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０１】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化５１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化５２】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させて、一般式（ＶＩＩ）：
【化５３】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化５４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化５６】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化５７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０２】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化５８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化５９】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化６０】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化６１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化６２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化６４】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化６５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０３】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式（Ｉ）：
【化６６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化６７】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化６８】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化６９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化７０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化７１】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化７２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む前記の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１０４】
本発明の方法で調製し得る一般式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下の表１に挙げる化合物である。
【化７４】
【０１０５】
表１に、Ｒ1及びＲ2の値を特性データと共に示す。
【表１】
【０１０６】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）の中間体化合物は新規化合物であり、本発明のさらに別の態様を形成する。
【０１０７】
従って、本発明はまた、一般式（ＩＩ）：
【化７５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物を提供する。
【０１０８】
特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＩＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＩＩ）である。Ｒ3はＨであるのが好ましい。
【０１０９】
一般式（ＩＩ）の化合物の具体例は、以下の表２に挙げる化合物である。表２において、Ｒ3はＨであり、Ｐｈはフェニルであり、且つＲ1及びＲ2の値を特性データと共に示す。
【表２】
【０１１０】
本発明は、さらに一般式（ＩＩＩ）：
【化７６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物を提供する。特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＩＩＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＩＩＩ）である。Ｒ3はＨであるのが好ましい。Ｒ1とＲ2が異なる場合には、化合物（ＩＩＩ）はＥ−鏡像異性体又はＺ−鏡像異性体としてあるいは両者の任意の割合の混合物として存在し得る。本発明は、個々の鏡像異性体及びこれらの任意の混合物を包含する。
【０１１１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の具体例は、以下の表３に挙げる化合物である。表３において、Ｒ3はＨであり、Ｐｈはフェニルであり、且つＲ1及びＲ2の値は特性データと共に示される。
【表３】
【０１１２】
本発明は、さらに一般式（ＩＶ）：
【化７７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を提供する。特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＩＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＩＩ）である。Ｘは塩素であることが好ましい。
【０１１３】
一般式（ＩＶ）の化合物の具体例は、以下の表４に挙げる化合物である。表４に、Ｒ1、Ｒ2及びＸの値を特性データと共に示す。
表４
【表４】
【０１１４】
本発明は、さらに一般式（ＶＩ）：
【化７８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を提供する。特に重要なのは、Ｒ1及びＲ2がＨ、メチル及びエチルから選択される化合物（ＶＩ）であり、特にＲ1及びＲ2が共にメチルである化合物（ＶＩ）である。Ｘは塩素であるのが好ましい。Ｒ1とＲ2が異なる場合には、化合物（ＶＩ）は、Ｅ−異性体又はＺ−異性体としてあるいは両者の任意の割合の混合物として存在し得る。本発明は、個々の鏡像異性体及びこれらの任意の混合物を包含する。
【０１１５】
一般式（ＶＩ）の化合物の具体例は、以下の表５に挙げる化合物である。表５に、Ｒ1、Ｒ2及びＸの値を特性データと共に示す。
表５
【表５】
【０１１６】
以下の非限定的実施例により、本発明をさらに詳細に例証する。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
５−ブロモ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．５．１２）の調製
【化７９】
ａ）ｎ−ブチルリチウム変種、１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼン（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び６，６−ジメチルフルベン（７．５７ｇ、純度９７％、６９ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５．５ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分以内に滴加した。さらに０℃で１０分間及び周囲温度で１時間攪拌した後に、得られた反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物のシリカゲルを用いたヘキサンでの精製により、２．５５ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（ｇ．ｌ．ｃによる純度９９％、収率７０％）。ｍ．ｐ．９０〜９１℃の黄色結晶が冷たいヘキサンから得られた。
【０１１８】
ｂ）ｎ−ブチルリチウム変種、１，２，３−トリブロモ−ベンゼンから
１，２，３−トリブロモ−ベンゼン（４．３４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び６，６−ジメチルフルベン（２．３８ｇ、純度９２．６％、２０．７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５．５ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で１０分以内に滴加した。さらに０℃で１０分間及び周囲温度で２時間攪拌した後に、得られた反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物のシリカゲルを用いたヘキサンでの精製により、２．３８ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（ｇ．ｌ．ｃによる純度８４％、収率５５％）。
【０１１９】
ｃ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼン（４５．９５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を乾燥トルエン（２００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（６３．５ｍｌ、０．１２４ｍｏｌ）と−８〜−１５℃で１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１６．５４ｇ、純度９７．８％、０．１５ｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで１９時間加熱した。得られた反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製物のシリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た（２７．８４ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度７９％、収率６６％）。
【０１２０】
実施例２
５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．５．２６）の調製
【化８０】
ａ）ｎ−ブチルリチウム変種、１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼン（３８．２１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び６，６−ジメチルフルベン（４６．３５ｇ、純度９６．２％、４２０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５８．８ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ）を０℃で１６分以内に滴加した。さらに０℃で１０分間攪拌した後に、得られた反応混合物を周囲温度で一夜放置した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、１９．７９ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（ｇ．ｌ．ｃによる純度９４．７％、収率６２％）。ｍ．ｐ．８３〜８５℃の黄色結晶が冷たいヘキサンから得られた。
【０１２１】
ｂ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、２−ブロモ−１，３−ジクロロ−ベンゼンから
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（２２．５９ｇ、０．１ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、−８〜−１５℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ）と１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１３．０３ｇ、純度９７．８％、０．１２ｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで１０時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１９．０３ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度９５．２％、収率８３．６％）を黄色固体として得た。
【０１２２】
ｃ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼンから
１，３−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼン（２．３９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、−８〜−１５℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（４．４ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）と１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１．４５ｇ、純度９６．２％、１３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで２２時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１．７５ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度８６．４％、収率７９．５％）を黄色固体として得た。
【０１２３】
ｄ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンから
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン（２２．５９ｇ、０．１ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した溶液を、−８〜−１５℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ）と１時間反応させた。その後に６，６−ジメチルフルベン（１６．５６ｇ、純度９６．２％、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで還流温度まで１０時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウムで水性処理し、酢酸エチルで抽出し、次いで食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルを用いたヘキサンでのクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１９．５７ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度８４．４％、収率７６．２％）を黄色固体として得た。
【０１２４】
ｅ）イソプロピルマグネシウムクロリド変種、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンから
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン（３７．６ｇ、０．１６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解した溶液を、２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液（１００ｇ、０．２０６ｍｏｌ）に窒素雰囲気下に−１０℃で加え、得られた反応混合物を１時間にわたって攪拌した。このグリニャール中間体を、６，６−ジメチルフルベン（１９．９ｇ、０．１７３ｍｏｌ）のトルエン溶液に、８５℃で４時間にわたって加えた。反応混合物を１時間にわたって攪拌して反応の転化を完結させた。反応を、飽和水性塩化アンモニウムを用いて停止させ、相を分離した。ＴＨＦ／トルエンを蒸発させて所望の化合物Ｎｏ．５．２６（３９．２ｇ、収率８０．５％）を黄色固体として得た。
【０１２５】
実施例３
５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルナジエン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．４．２６）の調製
【化８１】
５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（３０．０ｇ、０．１３８４ｍｏｌ、実施例２に記載のようにして調製した）を、メタノール（３００ｍｌ）中で、５％Ｒｈ／Ｃ（６ｇ）の存在下で２０〜２５℃及び周囲圧力で水素添加した。２時間後の水素取り込みは９７％であった。濾過及び蒸発、次いでシリカゲルを用いたヘキサンでの精製により、所望の生成物（２９．０５ｇ、収率９５％）をｍ．ｐ．６１〜６２℃の無色固体として得た。シン形／アンチ形の比は、ｇ．ｌ．ｃ．で９１：９と決定された。
【０１２６】
実施例４
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む；化合物Ｎｏ．２．１２）の調製
【化８２】
ａ）５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体に富む９１：９；化合物Ｎｏ．４．２６）から
ａａ）Ｒ（−）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファニル）−フェロセニル］エチル］ホスフィンを配位子として使用して
【０１２７】
ｉ）（Ｓ／Ｃ １００、１モル％）
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン［シン体に富む９１：９；化合物Ｎｏ．４．２６、実施例３に記載のようにして調製した］（１．０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１９ｍｇ、純度９７％、７．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＲ（−）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファニル）−フェロセニル］エチル］ホスフィン（２５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメトキシエタン（３０ｍｌ）及びベンジルアミン（０．７２８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下に１０５℃まで２１時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水（３０ｍｌ）に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗製物を得た。シリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（１．３３ｇ、純度９２％、収率９２％）を橙色油状物として得た。シン体／アンチ体比は、９１：９（ｇ．ｌ．ｃによる）であった。無色結晶がヘキサンから得られた。ｍ．ｐ．８７〜９０℃。
【０１２８】
ｉｉ）（Ｓ／Ｃ ２００；０．５モル％）
前記（ｉ）に記載の反応を、０．００５当量の酢酸パラジウム及び０．００５当量の同じホスフィン配位子を用いて反復して、所望の生成物を７９％の収率で得た。
【０１２９】
ａｂ）１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリドを配位子として使用して
ｉ）Ｓ／Ｃ ２００、０．５モル％触媒
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン［シン体に富む９１：９；化合物Ｎｏ．４．２６、実施例３に記載のようにして調製した］（５．０ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５９１ｇ、純度９７％、３６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（４８．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）及びベンジルアミン（３．６４１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下で１０５℃まで１９時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗製物（８．５３ｇ）を得た。シリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（６．２８ｇ、純度９１％、収率８６％）を橙色油状物として得た。シン体／アンチ体比は、８９：１１（ｇ．ｌ．ｃによる）であった。ヘキサンから結晶化を進めてさらにシン体に富むｍ．ｐ．９８〜１００℃の無色結晶３．０４ｇを得た（シン体／アンチ体比９８．５：１．５）。
【０１３０】
ｂ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．３．１２）から
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ３．１２、実施例５に記載のようにして調製した）（１．００ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、５％Ｒｈ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下で、周囲温度及び４バールで２４．５時間水素添加し、シリカゲルを用いて酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で精製した後に所望の化合物〔０．３９ｇ（３８％）；シン体／アンチ体比９８：２（ｇ．ｌ．ｃ．による）〕を結晶性固体（ｍ．ｐ．８９〜９２℃）として得、さらに５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン〔１１％、シン体／アンチ体比８７：１３（ｇｌ．ｃ．による）〕（化合物Ｎｏ．５．１２）を得た。
【０１３１】
実施例５
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物 Ｎｏ．３．１２）の調製
【化８３】
ａ）Ｓ／Ｃ １００（１モル％触媒）
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［実施例２に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．５．２６］（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３１ｇ、純度９７％、７．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（１９．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）（３０ｍｌ）及びベンジルアミン（０．７４１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下で１４０〜１４５℃まで２１時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗製物（９．５４ｇ）を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（１．５４ｇ、純度８４％、収率９８％）を黄色粘稠油状物として得た。
ｂ）Ｓ／Ｃ ４００（０．２５モル％触媒）
アルゴン下のシュレンク管の５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［実施例２に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．５．２６］（５．０ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５４８ｇ、純度９７％、３６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２．９ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（２４．５ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）（１５０ｍｌ）及びベンジルアミン（３．７１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を効率的な攪拌下で１４０〜１４５℃まで２４時間加熱した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した後に、水に注ぎ、エーテルで抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。２ミリバール及び７５℃で２時間蒸発させて、粗製物（６．７５ｇ）を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で精製して、所望の生成物（６．２７ｇ、純度９４％、収率８９％）を黄色粘稠油状物として得た。
【０１３２】
ｃ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン塩酸塩の調製
【化８４】
不活性反応器中で、５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［実施例２に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．５．２６］（２７ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をキシレン（１２５ｇ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）、塩化パラジウム（０．２２ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（０．５３ｇ、０．００１２ｍｏｌ）及びベンジルアミン（２０．１ｇ、０．１８７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、反応の完結まで１２５℃で３時間加熱した。水を反応混合物に加え、ｐＨをＨＣｌで６に調節した。活性炭を加え、懸濁物を澄ませ、相を分離した。キシレンを留去し、ヘキサンに代え、漂白土処理を行った。生成物をＨＣｌ塩として単離した（１８．５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９４％、収率４３％）。
【０１３３】
実施例６
５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．１．１２）の調製
【化８５】
ａ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体比９７：３；化合物Ｎｏ．２．１２）から
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾノルボルネン［シン体／アンチ体比９７：３；実施例４に記載のようにして調製した化合物Ｎｏ．２．１２］（３．００ｇ、純度９７％、９．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン２０ｍｌ）の混合物に溶解し、周囲圧力及び温度で５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下で２０時間にわたって水素添加した。溶媒の濾過及び蒸発により、所望のアニリンを、９８：２（ｇ．ｌ．ｃ．による）のシン体／アンチ体比を有する固体として得た（２．０３ｇ、ｇ．ｌ．ｃによる純度９８％、ｍ．ｐ．５４〜５６℃、収率９８％）。
【０１３４】
ｂ）Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン（化合物Ｎｏ．３．１２）から
Ｎ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［化合物Ｎｏ．３．１２、実施例５に記載のようにして調製した］（１．００ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下に周囲温度及び４バールで２４時間完全に水素添加し、シリカゲルを用いて酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で精製した後に、所望のアニリン（０．６１ｇ、８５％）を得た；粘稠油状物としてシン体／アンチ体比７４：２４（ｇ．ｌ．ｃ．による）。
【０１３５】
周囲温度及び４０バールで、その他は同じ条件での水素添加により、所望のアニリン（０．６７ｇ、９６％）を７５：２５のシン体／アンチ体比で得た。
【０１３６】
周囲圧力で、その他は同一条件下での水素添加により、化合物Ｎｏ．３．１２を収率６５％で及び６１：３９（ｇ．ｌ．ｃによる）のシン体／アンチ体比で得た。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）の化合物から一般式 （Ｉ）の化合物を調製する方法で使用される還元剤は、パラジウム触媒の存在下の水素である。
【０１３８】
この好ましい実施形態は、簡単な方法で式（Ｉａ）のシン形エピマーと式（Ｉｂ）のアンチ形エピマーの比が著しく高められている式（Ｉ）の化合物を調製することを可能にする；通常、５５：４５を越えるシン体／アンチ体比を得ることができ；典型的には６０：４０〜９９：１のシン体／アンチ体比を得ることができる。従って、シン形エピマーに有利なシン体／アンチ体比を有する式Ｉの化合物の混合物を簡単な方法で調製することができることは、この好ましい実施形態の具体的な利点である。
【０１３９】
本発明の方法のこの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）：
【化８６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物は、パラジウム触媒の存在下で水素と反応して、一般式（Ｉ）
【化８７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物を形成し、この場合に式（Ｉａ）
【化８８】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（Ｉｂ）
【化８９】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比は５５：４５よりも大きい。
【０１４０】
具体的な実施形態において、式（Ｉａ）のシン形エピマーと式（Ｉｂ）のアンチ形エピマーとの比が７５：２５〜９５：５であり；好ましくは８０：２０〜９５：５であり；さらに好ましくは８０：２０〜９０：１０である式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０１４１】
適当なパラジウム触媒は、例えば、不均一パラジウム触媒、例えばパラジウム担持炭素、パラジウム担持酸化アルミニウム、パラジウム担持シリカ、パラジウム担持炭酸バリウム、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸カルシウム又は均一パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム又は酸化パラジウム、あるいはこれらの混合物である。特に好ましいのは、パラジウム担持炭素である。適当な不均一パラジウム触媒は種々の含水率を有し、適当なパラジウム触媒は最大８０％（ｗ／ｗ）の含水率を有する。
【０１４２】
パラジウム触媒の適量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される０．０１〜１０モル％であり；０．１〜１モル％が好ましい。
【０１４３】
反応は、不活性溶媒の存在下で実施されるのが好ましい。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン又はトルエン、及びこれらの混合物であり；特に好ましいのはエタノール又はメタノールである。
【０１４４】
温度は、一般に０℃〜８０℃であり、好ましいのは０℃〜４５℃の範囲であり、さらに好ましいのは２０℃〜４５℃の範囲であり、さらにいっそう好ましいのは２０℃〜３０℃の範囲である。
【０１４５】
反応時間は、一般に１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０１４６】
好ましくは、反応は少なくとも２バールの圧力で実施され、さらに好ましいのは２〜５０バールの圧力であり、よりいっそう好ましいのは５〜５０バールである。本発明の一つの実施形態において、７〜２０バール、好ましくは７〜１５バール、さらに好ましくは８〜１２バールの圧力が使用される。
【０１４７】
本発明のこの好ましい実施形態の特別な実施形態においては、反応は、０．０１〜１０当量の添加剤の存在下で実施され、好ましいのは０．２〜３当量である。当量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される。適当な添加剤は、酸又は塩基である。適当な酸は、強無機酸、例えば塩酸又は硫酸、あるいは強有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはこれらの混合物であり；メタンスルホン酸が好ましい。適当な塩基は、有機塩基、例えば有機窒素塩基である。適当な有機窒素塩基は、トリアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−メチルピペリジンである。
【０１４８】
この好ましい実施形態の一つの実施形態においては、酸が添加剤として使用される。この好ましい実施形態の別の実施形態においては、塩基が添加剤として使用される。
【０１４９】
本発明の方法の上記の好ましい実施形態を、以下の実施例としてさらに詳しく説明する。
【０１５０】
実施例７
５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．１．１２）の調製
【化９０】
ａ）１０バールでの種々の添加剤の試験
５００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［化合物Ｎｏ．３．１２、実施例５に記載のようにして調製した］を５ｍｌのメタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１９時間完全に水素添加した。このようにして、シス／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体％）及び収率（％）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表６】
【０１５１】
ｂ）種々の圧力での添加剤としてのメタンスルホン酸の試験
５８．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−５−アミノ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン［化合物Ｎｏ．３．１２、実施例５に記載のようにして調製した］をメタノールに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１モル％）の存在下に周囲温度で３〜１８時間完全に水素添加した。このようにして、シス／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た。生成物を単離し、同定、エピマー純度（シン体％）、収率（％）及び純度をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表７】
【０１５２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、一般式（ＶＩ）で表す化合物から一般式（ＩＶ）の化合物を調製する方法で使用される還元剤は、ロジウム、パラジウム及び白金から選択される金属触媒の存在下の水素である。
【０１５３】
この好ましい実施形態は、式（ＩＶａ）
【化９１】
のシン形エピマーと、式（ＩＶｂ）
【化９２】
のアンチ形エピマーとの比が著しく高められた式（ＩＶ）の化合物を簡単な方法で調製することを可能にし；通常、５５：４５を越えるシン体／アンチ体比を得ることができ；典型的には６０：４０〜９９：１のシン体／アンチ体比を得ることができる。従って、シン形エピマーに有利なシン体／アンチ体比を有する式ＩＶの化合物の混合物を簡単な方法で調製することができることは、この好ましい実施形態の具体的な利点である。
【０１５４】
本発明の方法のこの好ましい実施形態においては、一般式（ＶＩ）：
【化９３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、ロジウム、パラジウム及び白金から選択される触媒の存在下で水素と反応させて、一般式（ＩＶ）
【化９４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成し、この場合に式（ＩＶａ）
【化９５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式（ＶＩ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（Ｉｂ）
【化９６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、式（ＶＩ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比は５５：４５よりも大きい。
【０１５５】
具体的な実施形態において、式（Ｉａ）のシン形エピマーと式（Ｉｂ）のアンチ形エピマーとの比が７５：２５〜９８：２であり；好ましくは８０：２０〜９５：５であり；さらに好ましくは９０：１０〜９５：５である式（Ｉ）の化合物が調製される。
【０１５６】
好ましい実施形態において、Ｘは塩素である。
【０１５７】
適当なロジウム触媒は、例えば、ロジウム担持炭素、ロジウム担持アルミナ又は酸化ロジウム（ＩＩＩ）である。ロジウム担持炭素が好ましい。適当なパラジウム触媒は、不均一パラジウム触媒、例えばパラジウム担持炭素、パラジウム担持酸化アルミニウム、パラジウム担持シリカ、パラジウム担持炭酸バリウム、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸カルシウム又は均一パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウムもしくは酸化パラジウム、あるいはこれらの混合物である。パラジウム担持炭素が特に好ましい。適当な白金触媒は、例えば白金担持炭素又は酸化白金（ＩＶ）である。特に好ましいは、白金担持炭素である。
【０１５８】
本発明のこの好ましい実施形態の一つの実施形態において、触媒はロジウム担持炭素である。
【０１５９】
この好ましい実施形態の別の実施形態において、触媒はパラジウム担持炭素である。
【０１６０】
この好ましい実施形態の一つの実施形態において、触媒は白金担持炭素である。
【０１６１】
触媒の適量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される０．０１〜１０モル％であり；０．１〜１モル％が好ましい。
【０１６２】
反応は、不活性溶媒の存在下で実施されるのが好ましい。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン又はトルエン、及びこれらの混合物であり；特に好ましいのはエタノール又はメタノールである。
【０１６３】
温度は、一般に０℃〜８０℃の範囲であり、好ましいのは０℃〜４５℃の範囲であり、さらに好ましいのは２０℃〜４５℃の範囲であり、さらにいっそう好ましいのは２０℃〜３０℃の範囲である。
【０１６４】
反応時間は、一般に１〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
【０１６５】
好ましくは、反応は少なくとも２バールの圧力で実施され、さらに好ましいのは２〜５０バールの圧力であり、よりいっそう好ましいのは５〜５０バールである。本発明の一つの実施形態において、７〜２０バール、好ましくは７〜１５バール、さらに好ましくは８〜１２バールの圧力が使用される。
【０１６６】
本発明のこの好ましい実施形態の特別な実施形態においては、反応は、０．０１〜１０当量の添加剤の存在下で実施され、好ましいのは０．２〜３当量である。当量は、式（ＩＩＩ）の化合物を基準として算出される。適当な添加剤は、酸又は塩基である。適当な酸は、強無機酸、例えば塩酸又は硫酸、あるいは強有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはこれらの混合物であり；好ましい酸は塩酸、酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。適当な塩基は、有機塩基、例えば有機窒素塩基である。適当な有機窒素塩基は、トリアルキルアミン塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−メチルピペリジンである。
【０１６７】
この好ましい実施形態の一つの実施形態においては、酸が添加剤として使用される。この好ましい実施形態の別の実施形態においては、塩基が添加剤として使用される。
【０１６８】
本発明の方法の上記の好ましい実施形態を、以下の実施例としてさらに詳しく説明する。
【０１６９】
実施例８
５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン（シン体／アンチ体−混合物、シン体に富む）（化合物Ｎｏ．４．２６）の調製
【化９７】
ａ）添加剤なしで触媒としてＰｄ／Ｃを使用して
実施例２）に記載のようにして調製した５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１６時間完全に水素添加した。このようにして、シン形／アンチ形−５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た（エピマー純度：シン体９３％；収率：８５％）。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体％で）及び収率（％で）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【０１７０】
ｂ）種々の添加剤を使用して触媒としてのＰｄ／Ｃの試験
実施例２）に記載のようにして調製した５−クロロ−９−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１６時間完全に水素添加した。このようにして、シン／アンチ−５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物を得た。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体％）及び収率（％）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表８】
【０１７１】
ｃ）種々の添加剤を使用して触媒としてのＰｔ／Ｃの試験
実施例２）に記載のようにして調製した５−クロロ−イソプロピリデン−ベンゾノルボルナジエン３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、５％Ｐｔ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下に周囲温度及び１０バールで１６時間完全に水素添加した。このようにして、シン／アンチ−５−クロロ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンを得た。反応生成物の同定、エピマー純度（シン体で）及び収率（％）をガスクロマトグラフィーで評価した。
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物、又は一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物のいずれかを還元剤で処理することを含み、前記還元剤が式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物のベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効であり、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の場合には、ベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である、前記調製方法。
【請求項２】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｒ3及びＰｈは請求項１に記載の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項３】
一般式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し及びＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化７】
（式中、Ｒ3及びＰｈは請求項１に記載の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤がベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残すのに有効である、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項５】
一般式（ＶＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤がベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である、請求項２に記載の一般式（ＩＶ）の化合物の調製方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させることを含む、請求項３に記載の一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法。
【請求項７】
式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化１２】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させることを含む、請求項６に記載の一般式（ＶＩＩ）のハロベンゼンの調製方法。
【請求項８】
（ａ）一般式（ＩＶ）：
【化１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化１４】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化１５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化１６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化１７】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化１８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１０】
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化２０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化２１】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化２２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１１】
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化２４】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化２６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化２７】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンの存在下に不活性有機溶媒中で及び不活性雰囲気中で反応させることを含む、請求項３に記載の一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法。
【請求項１３】
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化２９】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化３０】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化３１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化３２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化３３】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化３４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化３５】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化３６】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化３７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンと、不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化３８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化３９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４０】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化４１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化４２】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化４３】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化４４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化４５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４６】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化４７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化４８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）：
【化４９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、Ｐｈはフェニルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化５０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させて一般式（Ｉ）
【化５１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物を形成し、且つ式（Ｉａ）
【化５２】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（Ｉｂ）
【化５３】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比が５５：４５よりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が添加剤の存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が０℃〜８０℃の温度で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が少なくとも２バールの圧力で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）
【化５４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、ロジウム、パラジウム及び白金から選択される触媒の存在下で水素と反応させて一般式（ＩＶ）
【化５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成し、式（ＩＶａ）
【化５６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式（ＩＶ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（ＩＶｂ）
【化５７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式（ＩＶ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比が５５：４５よりも大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘが塩素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
触媒がパラジウム触媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
触媒が白金触媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が添加剤の存在下で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が０℃〜８０℃の温度で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が少なくとも２バールの圧力で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物、又は一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物のいずれかを還元剤で処理することを含み、前記還元剤が式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物のベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効であり、さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の場合には、ベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である、前記調製方法。
【請求項２】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｒ3及びＰｈは請求項１に記載の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項３】
一般式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し及びＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化７】
（式中、Ｒ3及びＰｈは請求項１に記載の意味を有する）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤がベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残すのに有効である、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項５】
一般式（ＶＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理することを含み、前記還元剤がベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である、請求項２に記載の一般式（ＩＶ）の化合物の調製方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させることを含む、請求項３に記載の一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法。
【請求項７】
式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化１２】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させることを含む、請求項６に記載の一般式（ＶＩＩ）のハロベンゼンの調製方法。
【請求項８】
（ａ）一般式（ＩＶ）：
【化１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化１４】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化１５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化１６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化１７】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化１８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１０】
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化２０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化２１】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化２２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１１】
（ａ）一般式（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化２４】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化２６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化２７】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンの存在下に不活性有機溶媒中で及び不活性雰囲気中で反応させることを含む、請求項３に記載の一般式（ＶＩ）の化合物の調製方法。
【請求項１３】
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化２９】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化３０】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化３１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化３２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化３３】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化３４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残し、且つベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化３５】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと、不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化３６】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化３７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンと、不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化３８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元して一般式（ＩＶ）：
【化３９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４０】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）：
【化４１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
（ａ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）：
【化４２】
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは臭素又はヨウ素である）
の１，２，３−トリハロベンゼンを、有機金属種、例えばＣ1-6アルキル−もしくはフェニルリチウム又はＣ1-6アルキル−もしくはフェニルマグネシウムハライドと不活性雰囲気中で反応させて一般式（ＶＩＩ）：
【化４３】
（式中、Ｘは塩素又は臭素である）
のハロベンジンを形成する工程と；
（ｂ）このようにして形成された一般式（ＶＩＩ）のハロベンジンを、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化４４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する）
のフルベンと不活性有機溶媒中で反応させて一般式（ＶＩ）：
【化４５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成する工程と；
（ｃ）このようにして形成された一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【化４６】
（式中、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、及びＰｈはフェニルである）
のベンジルアミンと、塩基及び触媒量の少なくとも１種のパラジウム錯体の存在下で反応させて一般式（ＩＩＩ）：
【化４７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成する工程と；
（ｄ）このようにして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンゾノルボルネン環の２，３−二重結合と、Ｒ1Ｒ2Ｃ−部分を９−位に結合している二重結合の両方を単結合に還元するのに有効であるが、Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−部分をそのままで残して一般式（ＩＩ）：
【化４８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に記載の意味を有し、且つＲ3及びＰｈは前記の意味を有する）
の化合物を形成するのに有効である工程と；
（ｅ）このようにして形成された一般式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処理する工程であって、前記還元剤はベンジルアミノ部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）ＮＨ−からベンジル部分Ｐｈ−ＣＨ（Ｒ3）−を切断してアミノ基を残すのに有効である工程と；
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）：
【化４９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、Ｐｈはフェニルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化５０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり、且つＰｈはフェニルである）
の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させて一般式（Ｉ）
【化５１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルである）
の化合物を形成し、且つ式（Ｉａ）
【化５２】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（Ｉｂ）
【化５３】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比が５５：４５よりも大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が添加剤の存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が０℃〜８０℃の温度で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が少なくとも２バールの圧力で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）
【化５４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を、ロジウム、パラジウム及び白金から選択される触媒の存在下で水素と反応させて一般式（ＩＶ）
【化５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣ1-6アルキルであり、且つＸは塩素又は臭素である）
の化合物を形成し、式（ＩＶａ）
【化５６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式（ＩＶ）について定義した通りである〕
のシン形エピマーと、式（ＩＶｂ）
【化５７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式（ＩＶ）について定義した通りである〕
のアンチ形エピマーとの比が５５：４５よりも大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘが塩素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
触媒がパラジウム触媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
触媒が白金触媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が添加剤の存在下で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が０℃〜８０℃の温度で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が少なくとも２バールの圧力で実施される、請求項２１に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１８３４６（Ｐ２００９−５１８３４６Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３７４６（Ｐ２００８−５４３７４６）
【出願日】平成１８年１２月１１日（２００６．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１８８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８４１７
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１１日（２００６．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１８８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８４１７
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
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