アルテミシニンからアルテエーテルへのシングルポット変換
約４時間だけでアルテミシニンからアルテエーテルを単一容器中で調製する方法。前記方法は、新規ポリハイドロキシ触媒の存在下室温でエタノール中少量の水素化ホウ素ナトリウムによりアルテミシニンをジハイドロアルテミシンに還元すること、酸触媒存在下ジハイドロアルテミシンをアシル化すること、ｎ−へキサン中１％酢酸エチルを用いて水性反応混合物からアルテエーテルを抽出すること、作業を完了し不純なアルテエーテルを精製し、８０〜８６％（ｗ／ｗ）の純粋なアルファ、ベータアルテエーテルを得ることを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルテエーテルのアルテミシニンからの改良シングルポット調製方法に関する。前記プロセスから調製されたアルテエーテルは、合併症のないマラリア、重篤な合併症のあるマラリアおよび多剤耐性マラリアの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
マラリアに罹患している４０億の人々のうち、ほとんどが子供である１〜３百万の人々が毎年世界で死亡している。クロロキンおよびメフロキンベースの抗マラリア薬のような標準的キノリンベースの抗マラリア薬剤に対して多剤耐性を有する寄生虫が急速に広まっており、マラリア患者に対する化学療法を困難にしている。
アルテミシニンおよびその誘導体であるアルテメーテル、アルテエーテル、アルテリネートおよびアルテスネートは、アルテミシア アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）から誘導された抗マラリア化合物類族であり、有望なる活性を示しつつあり、合併症のないマラリア、重篤な合併症のあるマラリア／脳性および多剤耐性マラリアの治療に使用されている。ジハイドロアルテミシニンはアルテミシニンに由来しており、これは、植物アルテミシアアヌラから単離されたセスキテルペンエンドパーオキサイドである。
【０００３】
アルテエーテルはジハイドロアルテミシニンのエチルエーテル誘導体であり、薬用・芳香性植物中央研究所（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｐｌａｎｔｓ）（ＣＩＭＡＰ）、Ｌｕｃｋｎｏｗによってインドに初めて導入された薬剤で、薬事法のために、広範囲の前臨床、動物、毒性試験ならびに臨床研究がインド人を対象に行われている。世界保健機構（ＷＨＯ）もまた、生命を救う抗マラリア薬剤としてアルテエーテルを推薦した。アルテエ−テルはアルテミシニンに比較してより強力で、プラスモジウム ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の多剤耐性のかつ併発（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ）種を治療するために特に理想的な抗マラリア薬剤である。アルテエーテルは、迅速なシゾント作用（ｓｃｈｉｚｏｔｉｃｉａｌ ａｃｔｉｏｎ）を示しクリアランス速度も速く、熱クリアランス時間も短くかつ副作用も全くなくしかも再発率も低い。
【０００４】
Ｂｒｏｓｓｉら（Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ；Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎ、Ｂ；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｇ、ＧＬ；Ｙｅｈ，Ｈ．Ｊ．Ｃ．；Ｆｌｉｐｐｅｎｄ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｌ．；Ｂｕｃｈｓ，Ｐ；Ｌｕｏ，Ｘ．Ｄ．；Ｍｉｌｈｏｕｓ，Ｗおよびｐｅｔｅｒｓ、Ｗ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，６４６−６４９，１９８８）は、ジハイドロアルテミシニンのエチルエーテル誘導体であるアルテエーテルの２段階調製を報告している：第一に、アルテミシニンはメタノール中０〜−５℃で過量の水素化ホウ素ナトリウムにより３時間、ジハイドロアルテミシニンに還元し、その収率は７９％であった。第２段階で、このジハイドロアルテミシニンをベンゼンとエタノールの混合溶媒中に４５℃で溶解し、ＢＦ３エーテルレートを添加し反応混合物を７０℃で１時間還元することによりアルテエーテルを調製する。前記反応終了後、それを完成（ｗｏｒｋｅｄ ｕｐ）させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒ジクロロメタンを除去した。この反応で、アルテエーテルとともにいくらか不純物を生じた。この反応混合物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィすると、純粋なアルファおよびベータアルテエーテルが１：２０比で、ほとんどの同等の定性的収率で得られた。
【０００５】
ＥＬ−Ｆｅｒａｌｙら（Ｅｌ Ｆｅｒａｌｙ、Ｆ．Ｓ；Ａｌ−Ｙａｈｙａ ＭＡ；Ｏｒａｂｉ、Ｋ．Ｙ．；Ｍｃ−Ｐｈａｉｌ ＤＲおよびＭｃ Ｐｈａｉｌ Ａ．Ｔ．Ｊ． Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５５、８７８−８８３、１９９２）は、アルテミシニンから調製した無水ジハイドロアルテミシニンを無水アルコールに溶解するプロセスによるアルテエーテルの調製を報告した。反応混合物を触媒として用いたｐ−トルエンスルホン酸の存在下で撹拌した。作業完了時において、ベータアルテエーテルとＣ−１１エピマーの３：１混合物を得た。このプロセスにおいて、ベータアルテエーテルのみが得られ、Ｃ−１１エピマーの分離は難しく、無水ジアヒドロアルテミシニンの調製は煩雑なプロセスである。反応完了までに２２時間を要した。この反応に使用したルイス酸触媒は大量を要する（無水ジハイドロアルテミシニン１００ｍｇに対して６０ｍｇの酸触媒）。
【０００６】
Ｂｈａｋｕｎｉら（Ｂｈａｋｕｎｉ，Ｒ．Ｓ．；Ｊａｉｎ Ｄ．ＣおよびＳｈａｒｍａ Ｒ．Ｐ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４Ｂ，５２９−３０、１９９５）の別の方法では、アルテエーテル、アルテメーテルおよび他のエーテル誘導体類を、異なるアルコールおよびベンゼン中クロロトリメチルシラン触媒の存在下、室温で２〜４時間、ジハイドロアルテミシニンから調製した。この反応混合物を処理完了し前記溶媒を除去後、不純な反応生成物をシリカゲルカラムで精製し、アルファ、ベータエーテル類の純粋な混合物を得た。
【０００７】
別の方法がＬｉｎら（Ｌｉｎ，Ａ．Ｊ．およびＭｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８、７６４−７７０、１９９５）によって報告されている。この方法では、前記新規エーテル誘導体類が、ジハイドロアルテミシニンを無水エーテルおよび適切なアルコールに溶解した後ＢＦ３−エーテルレートにより溶解させることによって調製した。この反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。精製した生成物類の収率は４０〜９０％の範囲であった。精製は、シリカゲルクロマトグラフィを用いて行なった。
【０００８】
Ｊａｉｎらが記載したさらに別の方法（Ｊａｉｎ Ｄ．Ｃ．、Ｂｈａｋｕｎｉ，Ｒ．Ｓ．，Ｓａｘｅｎａ，Ｓ，ｋｕｍａｒ，Ｓ ａｎｄ Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ，Ｒ．Ａ．参照：米国特許６，３４６，６３１、ドイツ国出願第０００７２６１．１号およびドイツ国出願第１００１４６６９．４号）では、アルテミシニンからアルテエーテルの調製を教示しており、それは、アルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元し、ジハイドロアルテミシニンを単離し、アルコールにジハイドロアルテミシニンを溶解しトリアルキルオルトギ酸エステルを反応混合物に添加することによりジハイドロアルテミシニンを変換し、それにより、４０℃、１０時間でエーテル類を定量的収率で得ることを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述の方法類はコスト的に効率的ではなく、時間もかかる。さらに、これまでの方法に用いた発ガン性溶媒であるベンゼンは、健康に関する規準からして容認できない。さらに、上述の方法は全て、アルテミシニンをエーテル類に変換するために少なくとも２つの別個の段階を要し、すなわち、アルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに第１反応容器で還元しジハイドロアルテミシニンを単離すること、次に、ジハイドロアルテミシニンを異なるエーテル類に第２の反応容器で変換することが必要である。
【００１０】
本文で先行技術文献として引用した２００２年３月２５日出願の出願人らの係属米国特許出願第１０／１０５，９６４号は、アルテミシニンからアルテメーテルを調製するプロセスを教示している。上記出願がアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元するプロセスで触媒としてポリハイドロキシ化合物を使用していないことに注意されたい。出願人らは、本出願で、アルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元する段階で触媒としてポリハイドロキシ化合物を使用した。出願人らはポリハイドロキシ化合物存在下室温でアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元することに成功した。ある反応を実施するためには、反応物質が重要な役割を果たすだけではなく使用溶媒、冷却または加熱、不活性雰囲気等のような他の反応条件もまた重要であることに留意されたい。このような反応条件は、反応物質分子に対して特定の構造／立体化学を付与し、所望の生成物が得られる。アルテミシニンのジハイドロアルテミシニンへの還元のためのポリハイドロキシ化合物の導入により、他が０〜５℃の範囲の温度のみで反応するのに対して室温で（２０〜３０℃）で反応するための理想的環境を前記反応物質分子類（アルテミシニンまたは還元剤または両者）に付与する。また、出願人らは、ｎ−へキサン中１％酢酸エチルを用いて水性反応混合物からアルテエーテルを抽出することで、係属出願で使用したジハイドロメタンに比較し、望ましくない極性不純物の抽出を避けられることを見出した。さらに、本出願人らは、レジンはエステル化を行なうことができないので、従って、クロロトリメチルシランおよびｐ−トルエンスルホン酸のような回収不能触媒類のみを本プロセスで使用することを見出した。したがって、本発明のプロセスは、当該技術の当業者に自明であるとは見なされず、本発明は、アルテミシニンをアルテエーテルに変換する効率的方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、単一反応容器中で触媒存在下でアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、ジハイドロアルテミシニンをアルテエーテルに変換しその後それを抽出することを含むアルテエーテルの調製のための費用効果的でかつ改良された一段階方法の開発である。
【００１２】
本発明は、約４時間程で単一容器中でアルテミシニンからアルテエーテルを調製する方法を提供する。本発明のプロセスは、新規ポリハイドロキシ触媒存在下室温で、エタノール中少量の水素化ホウ素ナトリウムによりアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、ジハイドロアルテミシニンを酸触媒存在下でアシル化後、ｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルを用いて水性反応混合物からアルテエーテルを抽出することを含む。不純なアルテエーテルを作成した後比１：５〜１０でシリカゲルカラムクロマトグラフィを行なうと、８０〜８６％（ｗ／ｗ）純粋なアルファ、ベータアルテエーテルが得られる。
【００１３】
したがって、本発明は、単一容器中でアルテミシニンからアルテエーテルを調製する一段階プロセスを提供し、前記プロセスは、
ａ．室温でエタノール中にアルテミシニンおよびポリハイドロキシ触媒を溶解させ、溶液を得ること、
ｂ．段階（ａ）の溶液に還元剤を添加し、この反応混合物を室温（２０乃至３０℃）で約０．５乃至２時間撹拌しアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、
ｃ．段階（ｂ）の反応混合物に酸触媒を冷却しながら添加すること、
ｄ．段階（ｃ）の反応混合物を室温で約１乃至２時間撹拌すること、
ｅ．冷水を段階（ｄ）の反応混合物に添加し、酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物で抽出し、有機層を分離すること、
ｆ．段階（ｅ）の有機層を０．５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し次に水で洗浄すること、
ｇ．前記洗浄した段階（ｆ）の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、この有機層を蒸発させ、残渣を得ること、および
ｈ．このようにして得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、アルテエーテルを得ることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の１態様において、前記２種の反応すなわちアルテミシニンのジハイドロアルテミシニンへの還元とジハイドロアルテミシニンのアルテエーテルへのアルキル化は単一容器で行ない、したがって、中間体ジハイドロアルテミシニンを単離するプロセスを避ける。
【００１５】
本発明の別の態様において、アルテミシニンのアルテエーテルへの変換に必要な時間は、約４時間である。
【００１６】
さらに本発明の別の態様において、使用したエタノールは、溶媒としておよびアルキル化剤として作用する。
【００１７】
さらに別の本発明の態様において、ポリハイドロキシ触媒は、ホロログルシノール、ガラクトースまたはデキストロースから構成される群から選択される。
【００１８】
さらに本発明の態様において、アルテミシニンとポリハイドロキシ触媒の比は、１：２から１：５ｗ／ｗの範囲にある。
【００１９】
本発明の態様において、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化（ｇｙｄｒｉｄｅ）リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（Ｌｉ〔ＯＣ（ＣＨ３）３〕３ＡｌＨ）、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム（Ｌｉ（ＯＣＨ３）３ＡｌＨ）、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＣＨ３）３ＢＨ）、ナトリウムビス−２−メトキシ、エトキシ水素化アルミニウムまたはアルコールまたは液体アンモニア中リチウムまたはナトリウムの混合物から構成される群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様において、前記還元剤は好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２１】
本発明の態様において、アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムの比は、１：０．５乃至１：０．７ｗ／ｗの範囲にある。
【００２２】
本発明の別の態様において、前記酸触媒は、固体または液体である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、前記液体酸触媒は、シリル化化合物である。
【００２４】
さらに本発明の別の態様において、前記シリル化化合物は、クロロトリメチルシランである。
【００２５】
さらに本発明の態様において、アルテミシニンとクロロトリメチルシランのｗ／ｖ比は、１：３乃至１：４の範囲にある。
【００２６】
さらに本発明の別の態様において、前記固体酸触媒は、芳香族スルホン酸である。
【００２７】
さらに別の態様において、芳香族スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【００２８】
本発明の態様において、アルテミシニンとｐ−トルエンスルホン酸のｗ／ｗ比は、１：３乃至１：４の範囲にある。
【００２９】
本発明の別の態様において、前記酸触媒は、１０℃から２３℃の範囲の温度で前記反応混合物に添加される。
【００３０】
さらに本発明の態様において、水性反応混合物からの粗アルテエーテルの抽出は、１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物によって行ない、望ましくない極性不純物の抽出を避ける。
【００３１】
さらに本発明の態様において、１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物を用いるアルテエーテルの抽出は、完全抽出のため１回を超えて行なうことができる。
【００３２】
さらに本発明の態様において、使用したカラムは、９２：８乃至９９．５：０．５の範囲の比を有するヘキサン−酢酸エチルの勾配混合物を用いて、溶出する。
【００３３】
さらに本発明の別の態様において、８０〜８６％ｗ／ｗアルテエーテルは、シリカゲルクロマトグラフィによる精製後に得られる。
【００３４】
さらに本発明の態様において、得られたアルテエーテルは、アルファおよびベータのアルテエーテルの混合物であり、ｗ／ｗ比は、２０：８０乃至３０：７０ｗ／ｗ比の範囲にある。
【００３５】
本発明の態様において、アルテミシニンの純粋なアルテエーテルへの変換は、約６〜８時間を要し、これは、有意に時間がかからない方法である。
【００３６】
本発明の別の態様において、最終生成物、すなわち、純粋なアルファ、ベータアルテエーテルの収率は、これまでに報告された方法に比べて３〜１０％ｗ／ｗ優れている。
【００３７】
さらに詳細に述べると、本発明のプロセスにおいて、アルテミシニンとポリハイドロキシ触媒は、比１：２乃至１：５ｗ／ｗでとり、室温でエタノールに溶解させ、５分間撹拌した。ここで、水素化ホウ素ナトリウムを室温（２０乃至２３℃）でゆっくりと添加し、反応混合物を約０．５乃至１．５時間撹拌する。
アルテミシニンの還元完了後、それ以上の処理またはジハイドロアルテミシニンを単離することなく、固体酸触媒であるレジンまたは液体酸触媒であるクロロトリメチルシランまたはトリフルオロ酢酸を１０〜２０℃で添加し、反応混合物をさらに約１〜２時間室温で撹拌する。
【００３８】
アシル化反応完了後、冷水を反応混合物に添加する。固体触媒をろ過し、ろ液すなわち水性反応混合物をｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルで抽出する。租アルテエーテルのヘキサン中１％酢酸エチルによる抽出時、ポリハイドロキシ化合物はヘキサン−酢酸エチル混合物に不溶であるが水相に溶解するので、水相にとどまり捨てられる。酢酸エチル−ヘキサン抽出物をまとめ、これを、０．５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、水で洗浄する。
【００３９】
抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去すると、純粋ではないがアルテメーテルが得られる。ｎ−へキサン中０．５乃至８％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：５乃至１０の比）により、収率８０〜８６％ｗ／ｗでアルファおよびベータアルテメーテルの混合物が得られる。
【００４０】
下記の実施例は本発明を説明するために示したが、本発明の範囲を限定するとは見なされない。
【実施例１】
【００４１】
アルテミシニン（１ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（５ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中室温で５分間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温（２０〜２３℃）で約１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングし、還元段階の完了を確認した。酸触媒クロロトリメチルシラン（３．５ｍｌ）を１０〜２３℃でゆっくりと添加し、反応混合物をさらに室温で約１時間撹拌した。冷水（約１５０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、水性反応混合物をｎ−へキサン中１％酢酸エチルにより抽出した（３×５０ｍｌ）。
酢酸エチル−へキサン抽出物をまとめて０．５％重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、次に水（５０ｍｌ）で洗浄した。ｎ−へキサン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗アルテエーテル１．０３８ｇと少しの不純物が得られた。この純粋でないアルテメーテルをヘキサン中０．５乃至０．８％酢酸エチルによるシリカゲル（１０ｇ）により精製し、アルファおよびベータアルテエーテル０．８６ｇ（８６％ｗ／ｗ）の混合物が得られた。アルテエーテルの一部は、調製用ＴＬＣによりアルファおよびベータ異性体に分離し、Ｃｏ−ＴＬＣと分光分析により特性解析した。
【実施例２】
【００４２】
アルテミシニン（１ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（４ｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温（２０〜２３℃）で３０分間撹拌した。還元段階完了後、クロロトリメチルシラン（３．５ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温で１．５時間撹拌した。通常の作業処理とカラムクロマトグラフィ（１：５比）による精製により、アルファおよびベータアルテエーテル（０．８０５ｇ、８０．５％ｗ／ｗ）の混合物が得られた。
【実施例３】
【００４３】
アルテミシニン（１ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（２ｇ）を、エタノール（２５ｍｌ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温（２０〜２３℃）で１．５時間撹拌した。還元段階完了後、クロロトリメチルシラン（４ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温（２０〜２３℃）で２時間撹拌し、粗アルテエーテル０．９５ｇを得た。通常の作業とカラムクロマトグラフィによる精製の後、粗アルテエーテル０．９５ｇからアルファおよびベータアルテエーテルの混合物０．８２５ｇ（８２．５％ｗ／ｗ）が得られた。
【実施例４】
【００４４】
アルテミシニン（１００ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（５００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）中室温で５分間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）をゆっくりと反応混合物に添加し、これを室温（２０〜２３℃）で１．２５時間撹拌した。還元段階完了後、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物は室温で４時間で完成した。通常の作業処理と調製用ＴＬＣによる精製により、不純な反応生成物から、５３％ｗ／ｗのアルファおよびベータアルテエーテルの混合物が得られた。
【実施例５】
【００４５】
アルテミシニン（１００ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるガラクトース（３００ｍｇ）を、エタノール（５ｍｌ）中で５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）をゆっくりと反応混合物に添加し、これを室温（２０〜２３℃）で１．５時間撹拌した。還元段階完了後、液体酸触媒であるクロロトリメチルシラン（０．３５ｍｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間撹拌し、反応を完了させた。通常の作業処理と調製用ＴＬＣによる精製により、不純な反応生成物から、６２％ｗ／ｗのアルファおよびベータアルテエーテルの混合物が得られた。
【実施例６】
【００４６】
アルテミシニン（１００ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるフロログルシノール（４００ｍｇ）を、エタノール中撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）をゆっくりと反応混合物に添加し、これを室温（２０〜２３℃）で２時間撹拌した。還元段階完了後、クロロトリメチルシラン（０．８ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温で２時間撹拌し、反応を完了させた。作業処理と調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製により、７４％ｗ／ｗのアルファおよびベータアルテエーテルの混合物が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】アルテミシニンのアルテエーテルへの変換スキームを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルテエーテルのアルテミシニンからの改良シングルポット調製方法に関する。前記プロセスから調製されたアルテエーテルは、合併症のないマラリア、重篤な合併症のあるマラリアおよび多剤耐性マラリアの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
マラリアに罹患している４０億の人々のうち、ほとんどが子供である１〜３百万の人々が毎年世界で死亡している。クロロキンおよびメフロキンベースの抗マラリア薬のような標準的キノリンベースの抗マラリア薬剤に対して多剤耐性を有する寄生虫が急速に広まっており、マラリア患者に対する化学療法を困難にしている。
アルテミシニンおよびその誘導体であるアルテメーテル、アルテエーテル、アルテリネートおよびアルテスネートは、アルテミシア アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）から誘導された抗マラリア化合物類族であり、有望なる活性を示しつつあり、合併症のないマラリア、重篤な合併症のあるマラリア／脳性および多剤耐性マラリアの治療に使用されている。ジハイドロアルテミシニンはアルテミシニンに由来しており、これは、植物アルテミシアアヌラから単離されたセスキテルペンエンドパーオキサイドである。
【０００３】
アルテエーテルはジハイドロアルテミシニンのエチルエーテル誘導体であり、薬用・芳香性植物中央研究所（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｐｌａｎｔｓ）（ＣＩＭＡＰ）、Ｌｕｃｋｎｏｗによってインドに初めて導入された薬剤で、薬事法のために、広範囲の前臨床、動物、毒性試験ならびに臨床研究がインド人を対象に行われている。世界保健機構（ＷＨＯ）もまた、生命を救う抗マラリア薬剤としてアルテエーテルを推薦した。アルテエ−テルはアルテミシニンに比較してより強力で、プラスモジウム ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の多剤耐性のかつ併発（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ）種を治療するために特に理想的な抗マラリア薬剤である。アルテエーテルは、迅速なシゾント作用（ｓｃｈｉｚｏｔｉｃｉａｌ ａｃｔｉｏｎ）を示しクリアランス速度も速く、熱クリアランス時間も短くかつ副作用も全くなくしかも再発率も低い。
【０００４】
Ｂｒｏｓｓｉら（Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ；Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎ、Ｂ；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｇ、ＧＬ；Ｙｅｈ，Ｈ．Ｊ．Ｃ．；Ｆｌｉｐｐｅｎｄ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｌ．；Ｂｕｃｈｓ，Ｐ；Ｌｕｏ，Ｘ．Ｄ．；Ｍｉｌｈｏｕｓ，Ｗおよびｐｅｔｅｒｓ、Ｗ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，６４６−６４９，１９８８）は、ジハイドロアルテミシニンのエチルエーテル誘導体であるアルテエーテルの２段階調製を報告している：第一に、アルテミシニンはメタノール中０〜−５℃で過量の水素化ホウ素ナトリウムにより３時間、ジハイドロアルテミシニンに還元し、その収率は７９％であった。第２段階で、このジハイドロアルテミシニンをベンゼンとエタノールの混合溶媒中に４５℃で溶解し、ＢＦ３エーテルレートを添加し反応混合物を７０℃で１時間還元することによりアルテエーテルを調製する。前記反応終了後、それを完成（ｗｏｒｋｅｄ ｕｐ）させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒ジクロロメタンを除去した。この反応で、アルテエーテルとともにいくらか不純物を生じた。この反応混合物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィすると、純粋なアルファおよびベータアルテエーテルが１：２０比で、ほとんどの同等の定性的収率で得られた。
【０００５】
ＥＬ−Ｆｅｒａｌｙら（Ｅｌ Ｆｅｒａｌｙ、Ｆ．Ｓ；Ａｌ−Ｙａｈｙａ ＭＡ；Ｏｒａｂｉ、Ｋ．Ｙ．；Ｍｃ−Ｐｈａｉｌ ＤＲおよびＭｃ Ｐｈａｉｌ Ａ．Ｔ．Ｊ． Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５５、８７８−８８３、１９９２）は、アルテミシニンから調製した無水ジハイドロアルテミシニンを無水アルコールに溶解するプロセスによるアルテエーテルの調製を報告した。反応混合物を触媒として用いたｐ−トルエンスルホン酸の存在下で撹拌した。作業完了時において、ベータアルテエーテルとＣ−１１エピマーの３：１混合物を得た。このプロセスにおいて、ベータアルテエーテルのみが得られ、Ｃ−１１エピマーの分離は難しく、無水ジアヒドロアルテミシニンの調製は煩雑なプロセスである。反応完了までに２２時間を要した。この反応に使用したルイス酸触媒は大量を要する（無水ジハイドロアルテミシニン１００ｍｇに対して６０ｍｇの酸触媒）。
【０００６】
Ｂｈａｋｕｎｉら（Ｂｈａｋｕｎｉ，Ｒ．Ｓ．；Ｊａｉｎ Ｄ．ＣおよびＳｈａｒｍａ Ｒ．Ｐ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４Ｂ，５２９−３０、１９９５）の別の方法では、アルテエーテル、アルテメーテルおよび他のエーテル誘導体類を、異なるアルコールおよびベンゼン中クロロトリメチルシラン触媒の存在下、室温で２〜４時間、ジハイドロアルテミシニンから調製した。この反応混合物を処理完了し前記溶媒を除去後、不純な反応生成物をシリカゲルカラムで精製し、アルファ、ベータエーテル類の純粋な混合物を得た。
【０００７】
別の方法がＬｉｎら（Ｌｉｎ，Ａ．Ｊ．およびＭｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８、７６４−７７０、１９９５）によって報告されている。この方法では、前記新規エーテル誘導体類が、ジハイドロアルテミシニンを無水エーテルおよび適切なアルコールに溶解した後ＢＦ３−エーテルレートにより溶解させることによって調製した。この反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。精製した生成物類の収率は４０〜９０％の範囲であった。精製は、シリカゲルクロマトグラフィを用いて行なった。
【０００８】
Ｊａｉｎらが記載したさらに別の方法（Ｊａｉｎ Ｄ．Ｃ．、Ｂｈａｋｕｎｉ，Ｒ．Ｓ．，Ｓａｘｅｎａ，Ｓ，ｋｕｍａｒ，Ｓ ａｎｄ Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ，Ｒ．Ａ．参照：米国特許６，３４６，６３１、ドイツ国出願第０００７２６１．１号およびドイツ国出願第１００１４６６９．４号）では、アルテミシニンからアルテエーテルの調製を教示しており、それは、アルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元し、ジハイドロアルテミシニンを単離し、アルコールにジハイドロアルテミシニンを溶解しトリアルキルオルトギ酸エステルを反応混合物に添加することによりジハイドロアルテミシニンを変換し、それにより、４０℃、１０時間でエーテル類を定量的収率で得ることを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述の方法類はコスト的に効率的ではなく、時間もかかる。さらに、これまでの方法に用いた発ガン性溶媒であるベンゼンは、健康に関する規準からして容認できない。さらに、上述の方法は全て、アルテミシニンをエーテル類に変換するために少なくとも２つの別個の段階を要し、すなわち、アルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに第１反応容器で還元しジハイドロアルテミシニンを単離すること、次に、ジハイドロアルテミシニンを異なるエーテル類に第２の反応容器で変換することが必要である。
【００１０】
本文で先行技術文献として引用した２００２年３月２５日出願の出願人らの係属米国特許出願第１０／１０５，９６４号は、アルテミシニンからアルテメーテルを調製するプロセスを教示している。上記出願がアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元するプロセスで触媒としてポリハイドロキシ化合物を使用していないことに注意されたい。出願人らは、本出願で、アルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元する段階で触媒としてポリハイドロキシ化合物を使用した。出願人らはポリハイドロキシ化合物存在下室温でアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元することに成功した。ある反応を実施するためには、反応物質が重要な役割を果たすだけではなく使用溶媒、冷却または加熱、不活性雰囲気等のような他の反応条件もまた重要であることに留意されたい。このような反応条件は、反応物質分子に対して特定の構造／立体化学を付与し、所望の生成物が得られる。アルテミシニンのジハイドロアルテミシニンへの還元のためのポリハイドロキシ化合物の導入により、他が０〜５℃の範囲の温度のみで反応するのに対して室温で（２０〜３０℃）で反応するための理想的環境を前記反応物質分子類（アルテミシニンまたは還元剤または両者）に付与する。また、出願人らは、ｎ−へキサン中１％酢酸エチルを用いて水性反応混合物からアルテエーテルを抽出することで、係属出願で使用したジハイドロメタンに比較し、望ましくない極性不純物の抽出を避けられることを見出した。さらに、本出願人らは、レジンはエステル化を行なうことができないので、従って、クロロトリメチルシランおよびｐ−トルエンスルホン酸のような回収不能触媒類のみを本プロセスで使用することを見出した。したがって、本発明のプロセスは、当該技術の当業者に自明であるとは見なされず、本発明は、アルテミシニンをアルテエーテルに変換する効率的方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、単一反応容器中で触媒存在下でアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、ジハイドロアルテミシニンをアルテエーテルに変換しその後それを抽出することを含むアルテエーテルの調製のための費用効果的でかつ改良された一段階方法の開発である。
【００１２】
本発明は、約４時間程で単一容器中でアルテミシニンからアルテエーテルを調製する方法を提供する。本発明のプロセスは、新規ポリハイドロキシ触媒存在下室温で、エタノール中少量の水素化ホウ素ナトリウムによりアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、ジハイドロアルテミシニンを酸触媒存在下でアシル化後、ｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルを用いて水性反応混合物からアルテエーテルを抽出することを含む。不純なアルテエーテルを作成した後比１：５〜１０でシリカゲルカラムクロマトグラフィを行なうと、８０〜８６％（ｗ／ｗ）純粋なアルファ、ベータアルテエーテルが得られる。
【００１３】
したがって、本発明は、単一容器中でアルテミシニンからアルテエーテルを調製する一段階プロセスを提供し、前記プロセスは、
ａ．室温でエタノール中にアルテミシニンおよびポリハイドロキシ触媒を溶解させ、溶液を得ること、
ｂ．段階（ａ）の溶液に還元剤を添加し、この反応混合物を室温（２０乃至３０℃）で約０．５乃至２時間撹拌しアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、
ｃ．段階（ｂ）の反応混合物に酸触媒を冷却しながら添加すること、
ｄ．段階（ｃ）の反応混合物を室温で約１乃至２時間撹拌すること、
ｅ．冷水を段階（ｄ）の反応混合物に添加し、酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物で抽出し、有機層を分離すること、
ｆ．段階（ｅ）の有機層を０．５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し次に水で洗浄すること、
ｇ．前記洗浄した段階（ｆ）の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、この有機層を蒸発させ、残渣を得ること、および
ｈ．このようにして得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、アルテエーテルを得ることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の１態様において、前記２種の反応すなわちアルテミシニンのジハイドロアルテミシニンへの還元とジハイドロアルテミシニンのアルテエーテルへのアルキル化は単一容器で行ない、したがって、中間体ジハイドロアルテミシニンを単離するプロセスを避ける。
【００１５】
本発明の別の態様において、アルテミシニンのアルテエーテルへの変換に必要な時間は、約４時間である。
【００１６】
さらに本発明の別の態様において、使用したエタノールは、溶媒としておよびアルキル化剤として作用する。
【００１７】
さらに別の本発明の態様において、ポリハイドロキシ触媒は、ホロログルシノール、ガラクトースまたはデキストロースから構成される群から選択される。
【００１８】
さらに本発明の態様において、アルテミシニンとポリハイドロキシ触媒の比は、１：２から１：５ｗ／ｗの範囲にある。
【００１９】
本発明の態様において、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化（ｇｙｄｒｉｄｅ）リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（Ｌｉ〔ＯＣ（ＣＨ３）３〕３ＡｌＨ）、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム（Ｌｉ（ＯＣＨ３）３ＡｌＨ）、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＣＨ３）３ＢＨ）、ナトリウムビス−２−メトキシ、エトキシ水素化アルミニウムまたはアルコールまたは液体アンモニア中リチウムまたはナトリウムの混合物から構成される群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様において、前記還元剤は好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２１】
本発明の態様において、アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムの比は、１：０．５乃至１：０．７ｗ／ｗの範囲にある。
【００２２】
本発明の別の態様において、前記酸触媒は、固体または液体である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、前記液体酸触媒は、シリル化化合物である。
【００２４】
さらに本発明の別の態様において、前記シリル化化合物は、クロロトリメチルシランである。
【００２５】
さらに本発明の態様において、アルテミシニンとクロロトリメチルシランのｗ／ｖ比は、１：３乃至１：４の範囲にある。
【００２６】
さらに本発明の別の態様において、前記固体酸触媒は、芳香族スルホン酸である。
【００２７】
さらに別の態様において、芳香族スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【００２８】
本発明の態様において、アルテミシニンとｐ−トルエンスルホン酸のｗ／ｗ比は、１：３乃至１：４の範囲にある。
【００２９】
本発明の別の態様において、前記酸触媒は、１０℃から２３℃の範囲の温度で前記反応混合物に添加される。
【００３０】
さらに本発明の態様において、水性反応混合物からの粗アルテエーテルの抽出は、１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物によって行ない、望ましくない極性不純物の抽出を避ける。
【００３１】
さらに本発明の態様において、１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物を用いるアルテエーテルの抽出は、完全抽出のため１回を超えて行なうことができる。
【００３２】
さらに本発明の態様において、使用したカラムは、９２：８乃至９９．５：０．５の範囲の比を有するヘキサン−酢酸エチルの勾配混合物を用いて、溶出する。
【００３３】
さらに本発明の別の態様において、８０〜８６％ｗ／ｗアルテエーテルは、シリカゲルクロマトグラフィによる精製後に得られる。
【００３４】
さらに本発明の態様において、得られたアルテエーテルは、アルファおよびベータのアルテエーテルの混合物であり、ｗ／ｗ比は、２０：８０乃至３０：７０ｗ／ｗ比の範囲にある。
【００３５】
本発明の態様において、アルテミシニンの純粋なアルテエーテルへの変換は、約６〜８時間を要し、これは、有意に時間がかからない方法である。
【００３６】
本発明の別の態様において、最終生成物、すなわち、純粋なアルファ、ベータアルテエーテルの収率は、これまでに報告された方法に比べて３〜１０％ｗ／ｗ優れている。
【００３７】
さらに詳細に述べると、本発明のプロセスにおいて、アルテミシニンとポリハイドロキシ触媒は、比１：２乃至１：５ｗ／ｗでとり、室温でエタノールに溶解させ、５分間撹拌した。ここで、水素化ホウ素ナトリウムを室温（２０乃至２３℃）でゆっくりと添加し、反応混合物を約０．５乃至１．５時間撹拌する。
アルテミシニンの還元完了後、それ以上の処理またはジハイドロアルテミシニンを単離することなく、固体酸触媒であるレジンまたは液体酸触媒であるクロロトリメチルシランまたはトリフルオロ酢酸を１０〜２０℃で添加し、反応混合物をさらに約１〜２時間室温で撹拌する。
【００３８】
アシル化反応完了後、冷水を反応混合物に添加する。固体触媒をろ過し、ろ液すなわち水性反応混合物をｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルで抽出する。租アルテエーテルのヘキサン中１％酢酸エチルによる抽出時、ポリハイドロキシ化合物はヘキサン−酢酸エチル混合物に不溶であるが水相に溶解するので、水相にとどまり捨てられる。酢酸エチル−ヘキサン抽出物をまとめ、これを、０．５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、水で洗浄する。
【００３９】
抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去すると、純粋ではないがアルテメーテルが得られる。ｎ−へキサン中０．５乃至８％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：５乃至１０の比）により、収率８０〜８６％ｗ／ｗでアルファおよびベータアルテメーテルの混合物が得られる。
【００４０】
下記の実施例は本発明を説明するために示したが、本発明の範囲を限定するとは見なされない。
【実施例１】
【００４１】
アルテミシニン（１ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（５ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中室温で５分間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温（２０〜２３℃）で約１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングし、還元段階の完了を確認した。酸触媒クロロトリメチルシラン（３．５ｍｌ）を１０〜２３℃でゆっくりと添加し、反応混合物をさらに室温で約１時間撹拌した。冷水（約１５０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、水性反応混合物をｎ−へキサン中１％酢酸エチルにより抽出した（３×５０ｍｌ）。
酢酸エチル−へキサン抽出物をまとめて０．５％重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、次に水（５０ｍｌ）で洗浄した。ｎ−へキサン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗アルテエーテル１．０３８ｇと少しの不純物が得られた。この純粋でないアルテメーテルをヘキサン中０．５乃至０．８％酢酸エチルによるシリカゲル（１０ｇ）により精製し、アルファおよびベータアルテエーテル０．８６ｇ（８６％ｗ／ｗ）の混合物が得られた。アルテエーテルの一部は、調製用ＴＬＣによりアルファおよびベータ異性体に分離し、Ｃｏ−ＴＬＣと分光分析により特性解析した。
【実施例２】
【００４２】
アルテミシニン（１ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（４ｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温（２０〜２３℃）で３０分間撹拌した。還元段階完了後、クロロトリメチルシラン（３．５ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温で１．５時間撹拌した。通常の作業処理とカラムクロマトグラフィ（１：５比）による精製により、アルファおよびベータアルテエーテル（０．８０５ｇ、８０．５％ｗ／ｗ）の混合物が得られた。
【実施例３】
【００４３】
アルテミシニン（１ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（２ｇ）を、エタノール（２５ｍｌ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ）を１０分間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を室温（２０〜２３℃）で１．５時間撹拌した。還元段階完了後、クロロトリメチルシラン（４ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温（２０〜２３℃）で２時間撹拌し、粗アルテエーテル０．９５ｇを得た。通常の作業とカラムクロマトグラフィによる精製の後、粗アルテエーテル０．９５ｇからアルファおよびベータアルテエーテルの混合物０．８２５ｇ（８２．５％ｗ／ｗ）が得られた。
【実施例４】
【００４４】
アルテミシニン（１００ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるデキストロース（５００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）中室温で５分間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）をゆっくりと反応混合物に添加し、これを室温（２０〜２３℃）で１．２５時間撹拌した。還元段階完了後、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物は室温で４時間で完成した。通常の作業処理と調製用ＴＬＣによる精製により、不純な反応生成物から、５３％ｗ／ｗのアルファおよびベータアルテエーテルの混合物が得られた。
【実施例５】
【００４５】
アルテミシニン（１００ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるガラクトース（３００ｍｇ）を、エタノール（５ｍｌ）中で５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）をゆっくりと反応混合物に添加し、これを室温（２０〜２３℃）で１．５時間撹拌した。還元段階完了後、液体酸触媒であるクロロトリメチルシラン（０．３５ｍｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間撹拌し、反応を完了させた。通常の作業処理と調製用ＴＬＣによる精製により、不純な反応生成物から、６２％ｗ／ｗのアルファおよびベータアルテエーテルの混合物が得られた。
【実施例６】
【００４６】
アルテミシニン（１００ｇ）とポリハイドロキシ触媒であるフロログルシノール（４００ｍｇ）を、エタノール中撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）をゆっくりと反応混合物に添加し、これを室温（２０〜２３℃）で２時間撹拌した。還元段階完了後、クロロトリメチルシラン（０．８ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温で２時間撹拌し、反応を完了させた。作業処理と調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製により、７４％ｗ／ｗのアルファおよびベータアルテエーテルの混合物が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】アルテミシニンのアルテエーテルへの変換スキームを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルテミシニンからアルテエーテルを調製するシングルポットプロセスで、前記プロセスは、
（ａ）室温でエタノール中にアルテミシニンおよびポリハイドロキシ触媒を溶解させ、溶液を得ること、
（ｂ）段階（ａ）の溶液に還元剤を添加し、この反応混合物を２０乃至３０℃で約０．５乃至２時間撹拌しアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、
（ｃ）段階（ｂ）の反応混合物に酸触媒を冷却しながら添加すること、
（ｄ）段階（ｃ）の反応混合物を室温で約１乃至２時間撹拌すること、
（ｅ）冷水を段階（ｄ）の反応混合物に添加し、酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物で抽出し、有機層を分離すること、
（ｆ）段階（ｅ）の有機層を０．５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し次に水で洗浄すること、
（ｇ）前記洗浄した段階（ｆ）の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、有機層を蒸発させ残渣を得ること、および
（ｈ）段階（ｇ）の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、アルテエーテルを得ることを含む。
【請求項２】
前記２種の反応すなわちアルテミシニンのジハイドロアルテミシニンへの還元とジハイドロアルテミシニンのアルテエーテルへのアルキル化はシングルポット（単一容器）で行ない、したがって、中間体ジハイドロアルテミシニンを単離するプロセスを避けることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
アルテミシニンのアルテエーテルへの変換に必要な時間は、約４時間であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
使用したエタノールは、溶媒としておよびアルキル化剤として作用することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ポリハイドロキシ触媒は、ホロログルシノール、ガラクトースまたはデキストロースから構成される群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
アルテミシニンとポリハイドロキシ触媒の比は、１：２から１：５ｗ／ｗの範囲にあることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化（ｇｙｄｒｉｄｅ）リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（Ｌｉ〔ＯＣ（ＣＨ３）３〕３ＡｌＨ）、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム（Ｌｉ（ＯＣＨ３）３ＡｌＨ）、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＣＨ３）３ＢＨ）、ナトリウムビス−２−メトキシ、エトキシ水素化アルミニウムまたはアルコールまたは液体アンモニア中リチウムまたはナトリウムの混合物から構成される群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記還元剤は好適には、水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムの比は、１：０．５乃至１：０．７ｗ／ｗの範囲にあることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酸触媒は、液体または固体であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記液体酸触媒は、シリル化化合物であることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記シリル化化合物は、クロロトリメチルシランであることを特徴とする請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
アルテミシニンとクロロトリメチルシランのｗ／ｖ比は、１：３乃至１：４の範囲にあることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記固体酸触媒は、芳香族スルホン酸であることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記芳香族スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
アルテミシニンとｐ−トルエンスルホン酸のｗ／ｗ比は、１：３乃至１：４の範囲にあることを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記酸触媒は、１０℃から２３℃の範囲の温度で前記反応混合物に添加されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
水性反応混合物からの粗アルテエーテルの抽出は、１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物によって行ない、望ましくない極性不純物の抽出を避けることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物を用いるアルテエーテルの抽出は、完全抽出のため１回を超えて行なうことを特徴とする請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
カラムは、９２：８乃至９９．５：０．５の範囲の比を有するヘキサン−酢酸エチルの勾配混合物を用いて、溶出することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
８０〜８６％ｗ／ｗアルテエーテルは、シリカゲルクロマトグラフィによる精製後に得られることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
得られたアルテエーテルは、ｗ／ｗ比が２０：８０乃至３０：７０の範囲のアルファおよびベータのアルテエーテルの混合物であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１】
アルテミシニンからアルテエーテルを調製するシングルポットプロセスで、前記プロセスは、
（ａ）室温でエタノール中にアルテミシニンおよびポリハイドロキシ触媒を溶解させ、溶液を得ること、
（ｂ）段階（ａ）の溶液に還元剤を添加し、この反応混合物を２０乃至３０℃で約０．５乃至２時間撹拌しアルテミシニンをジハイドロアルテミシニンに還元すること、
（ｃ）段階（ｂ）の反応混合物に酸触媒を冷却しながら添加すること、
（ｄ）段階（ｃ）の反応混合物を室温で約１乃至２時間撹拌すること、
（ｅ）冷水を段階（ｄ）の反応混合物に添加し、酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物で抽出し、有機層を分離すること、
（ｆ）段階（ｅ）の有機層を０．５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し次に水で洗浄すること、
（ｇ）前記洗浄した段階（ｆ）の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、有機層を蒸発させ残渣を得ること、および
（ｈ）段階（ｇ）の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、アルテエーテルを得ることを含む。
【請求項２】
前記２種の反応すなわちアルテミシニンのジハイドロアルテミシニンへの還元とジハイドロアルテミシニンのアルテエーテルへのアルキル化はシングルポット（単一容器）で行ない、したがって、中間体ジハイドロアルテミシニンを単離するプロセスを避けることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
アルテミシニンのアルテエーテルへの変換に必要な時間は、約４時間であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
使用したエタノールは、溶媒としておよびアルキル化剤として作用することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ポリハイドロキシ触媒は、ホロログルシノール、ガラクトースまたはデキストロースから構成される群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
アルテミシニンとポリハイドロキシ触媒の比は、１：２から１：５ｗ／ｗの範囲にあることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化（ｇｙｄｒｉｄｅ）リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（Ｌｉ〔ＯＣ（ＣＨ３）３〕３ＡｌＨ）、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム（Ｌｉ（ＯＣＨ３）３ＡｌＨ）、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＣＨ３）３ＢＨ）、ナトリウムビス−２−メトキシ、エトキシ水素化アルミニウムまたはアルコールまたは液体アンモニア中リチウムまたはナトリウムの混合物から構成される群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記還元剤は好適には、水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムの比は、１：０．５乃至１：０．７ｗ／ｗの範囲にあることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酸触媒は、液体または固体であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記液体酸触媒は、シリル化化合物であることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記シリル化化合物は、クロロトリメチルシランであることを特徴とする請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
アルテミシニンとクロロトリメチルシランのｗ／ｖ比は、１：３乃至１：４の範囲にあることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記固体酸触媒は、芳香族スルホン酸であることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記芳香族スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
アルテミシニンとｐ−トルエンスルホン酸のｗ／ｗ比は、１：３乃至１：４の範囲にあることを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記酸触媒は、１０℃から２３℃の範囲の温度で前記反応混合物に添加されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
水性反応混合物からの粗アルテエーテルの抽出は、１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物によって行ない、望ましくない極性不純物の抽出を避けることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
１％酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物を用いるアルテエーテルの抽出は、完全抽出のため１回を超えて行なうことを特徴とする請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
カラムは、９２：８乃至９９．５：０．５の範囲の比を有するヘキサン−酢酸エチルの勾配混合物を用いて、溶出することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
８０〜８６％ｗ／ｗアルテエーテルは、シリカゲルクロマトグラフィによる精製後に得られることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
得られたアルテエーテルは、ｗ／ｗ比が２０：８０乃至３０：７０の範囲のアルファおよびベータのアルテエーテルの混合物であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５１１５１２（Ｐ２００６−５１１５１２Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５６５６７（Ｐ２００４−５５６５６７）
【出願日】平成１４年１１月２９日（２００２．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００２／００５０７４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５０６６２
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５９５０２３８７３）カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (69)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１４年１１月２９日（２００２．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００２／００５０７４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５０６６２
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５９５０２３８７３）カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (69)
【Ｆターム（参考）】
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