イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤
【課題】特殊な製造設備を用いることなく通常の製剤工程で製造可能で、かつ取扱いに十分な大きさと錠剤硬度、さらに迅速な崩壊性を有する、イグラチモドを含有する医薬として優れた性質を有する速崩壊性錠剤を提供する。
【解決手段】（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを組み合わせた速崩壊性錠剤は、高い成形性および速やかな崩壊性を有し、さらに、その製造には特殊な製剤工程を必要としないため、優れた速崩壊性錠剤として有用である。
【解決手段】（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを組み合わせた速崩壊性錠剤は、高い成形性および速やかな崩壊性を有し、さらに、その製造には特殊な製剤工程を必要としないため、優れた速崩壊性錠剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有することを特徴とする速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、服用しやすい薬剤形として、口腔内で迅速に崩壊する速崩壊性錠剤の開発が進められている。薬剤を速崩壊性錠剤とすることで、様々なメリットが生まれる。たとえば、嚥下困難な患者、高齢者および小児にとって、速崩壊性錠剤は、容易にかつ安全に服用することができる錠剤である。睡眠導入剤では、横になったままリラックスした状態で、服用することができ、降圧剤では、急に血圧が上がって気分が悪くなった際、すぐに何処でも服用できる（非特許文献１）。
【０００３】
このような速崩壊性錠剤の製造法としては、薬物および糖類を寒天水溶液に懸濁し、予め成型されたＰＴＰ（Press Through Package）のポケットに充填し、ゼリー状に固化させた後、乾燥することにより錠剤を得る製造法が知られている（特許文献１）。しかし、この方法では、特殊な製造設備が必要であり、得られる錠剤の硬度は十分なものではなかった。また、薬物、水溶性結合剤および水溶性賦形剤を含む混合物を低圧力で打錠後、加湿し、乾燥させる方法が知られている（特許文献２）。しかし、この方法は、特殊な製造設備が必要であり、製造工程が煩雑になるなどの欠点があった。
一方、崩壊性に優れるが成形性の低い糖類または糖アルコール類を崩壊性に劣るが成形性の高い糖類または糖アルコール類を用いて造粒後、この造粒物を通常の打錠機で圧縮成形して速崩壊性錠剤を製造する方法が知られている（特許文献３）。しかし、この方法により得られる錠剤の硬度は、通常の経口用医薬錠剤よりも小さく、錠剤硬度をさらに高めることが望まれている。
【０００４】
速崩壊性錠剤は、通常の錠剤と異なり、錠剤のサイズを大きくしても服用性が損なわれることがない。錠剤を意図的に大きくすることで、服用性ならびに、たとえばＰＴＰ包装からの取り出し易さおよび錠剤の摘み易さといった取扱性を同時に改善することができる（非特許文献２）。たとえば、関節リウマチ患者に投与される抗関節リウマチ剤および消炎鎮痛剤などは、速崩壊性錠剤のサイズを大きくすることで、優れた服用性を維持しながら、取扱性を改善し、指先が不自由な患者の服薬コンプライアンスを格段に向上させる。
【０００５】
通常、錠剤の服用性を向上させるためには、速やかな崩壊性が必要である。一方、錠剤には、製造から服用までの間に壊れない程度の硬度が必要である。しかしながら、崩壊性および硬度は、通常相反する。そのため、速やかな崩壊性と取り扱いに十分な硬度を同時に満たす錠剤を通常の製造法で製造することは、困難である。
【０００６】
イグラチモド（Ｎ−（７−（（メタンスルホニル）アミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ホルムアミド）は、抗リウマチ剤として開発されている薬剤である（特許文献４）。これまで、イグラチモドの速崩壊性錠剤は、知られていない。
【特許文献１】特許第２８０７３４６号
【特許文献２】特許第２９１９７７１号
【特許文献３】国際公開第９３／１２７６９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９４／２３７１４号パンフレット
【非特許文献１】ファーム テク ジャパン（PHARM TECH JAPAN）、第20巻、第49〜59頁（2004年）
【非特許文献２】薬局、第51巻、第1393〜1400頁（2000年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
口腔内の唾液または少量の水の存在下において、速やかに崩壊する優れた服用性を有し、かつ取り扱いに十分な硬度を有し、さらに、通常の製造設備で製造できるイグラチモドを含有する速崩壊性錠剤が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下において、本発明者らは、関節リウマチ患者に投与される抗リウマチ作用を有する化合物または消炎鎮痛作用を有する化合物を含有する速崩壊性錠剤について鋭意検討した結果、驚くべきことに、糖類および糖アルコール類から選ばれる物質ならびに崩壊剤に抗リウマチ剤であるイグラチモドを組み合わせることにより、活性成分であるイグラチモドが高い成形性向上能力を発揮し、イグラチモドを含まない錠剤に比べて速やかな崩壊性を保つにもかかわらず、硬度が飛躍的に高まることを見出した。さらに、通常の製造設備で、優れた速崩壊性錠剤が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
本発明で得られる（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有することを特徴とする速崩壊性錠剤は、通常の製造法で製造でき、しかも取り扱いに十分耐える非常に高い硬度を有する。また、本発明の錠剤は、大きな錠剤に成形しても口腔内で速やかに崩壊し、患者の取扱性および服用性に優れている。本発明の速崩壊性錠剤は、手指の動きが不自由なリウマチ患者、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者および小児にとって、取扱性および服用性を同時に満たす錠剤である。
本発明の錠剤は、一般に用いられる製造設備を用いて製造することができ、特別な工程が不要である。さらに、本発明の錠剤は、長期間の保存、安定性にも優れている。またイグラチモドは、口腔内で苦味などの不快な味を示さず、たとえば、苦味マスキングのためにイグラチモドにコーティングを施すといった必要もない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、発明について詳述する。なお、本明細書中の％は、重量％を示す。
本発明は、（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤を開示する。本発明の錠剤は、取り扱いやすく、かつ、服用容易な速崩壊性錠剤であり、好ましい形態は、口腔内速崩壊性錠剤である。
本発明における「口腔内速崩壊性錠剤」とは、口腔内で速やかに、たとえば、30秒以内で、好ましくは25秒以内で、より好ましくは20秒以内で崩壊し得るものである。
本発明の錠剤の大きさは、特に限定されないが、たとえば、円形錠であれば錠剤径が8mm以上であることが好ましい。錠剤の硬度は、形状や大きさにより特に限定されないが、たとえば、扱いやすい大きな錠剤とする場合は、50N以上であることが好ましい。錠剤中のイグラチモドの含率は、0.5〜40％であればよく、好ましくは1〜30％、より好ましくは1.7〜17％である。
【００１１】
本発明で用いられる糖類としては、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖およびトレハロースなどが挙げられる。好ましい糖類としては、乳糖が挙げられる。本発明で用いられる糖アルコール類としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびＤ−ソルビトールなどが挙げられる。好ましい糖アルコール類としては、Ｄ−マンニトールおよびエリスリトールが挙げられ、Ｄ−マンニトールがさらに好ましい。
糖類および糖アルコール類は、それぞれ１種または２種以上を使用してもよい。その使用量は、錠剤に対して30〜95％、好ましくは40〜90％である。
【００１２】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースなどが挙げられる。崩壊剤は、１種または２種以上を使用してもよい。好ましい崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースが挙げられ、より好ましくはクロスポビドンおよびカルメロースが挙げられ、さらに好ましくはクロスポビドンが挙げられる。
崩壊剤を組み合わせて使用する場合は、好ましくは、結晶セルロースおよび粉末セルロースなどのセルロース系の崩壊剤ならびにクロスポビドンの組み合わせが挙げられ、より好ましくは、クロスポビドンおよび結晶セルロースの組み合わせが挙げられる。
その使用量は、錠剤に対して0.5〜50％、好ましくは1〜40％である。
【００１３】
その他、本発明の錠剤は、通常の製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適量含んでもよい。このような添加剤としては、たとえば、賦形剤、結合剤、酸味剤、発泡剤、甘味料、香料、流動化剤、滑沢剤および着色剤などが挙げられる。
【００１４】
賦形剤としては、有機の賦形剤および無機の賦形剤が挙げられる。有機の賦形剤としては、たとえば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンおよび有孔デンプンなどのデンプン類などが挙げられる。無機の賦形剤としては、たとえば、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチンおよびプルランなどが挙げられる。酸味剤としては、たとえば、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、たとえば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、たとえば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアおよびソーマチンなどが挙げられる。香料としては、たとえば、レモン油、オレンジ油およびメントールなどが挙げられる。流動化剤としては、たとえば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸およびフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤としては、たとえば、食用黄色５号および食用赤色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄ならびに黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらに用いられる粒子径は、特に限定されないが、口腔内でザラツキ感を生じにくい粒子径500μm以下が好ましい。また、これらの添加剤は、いずれか１種または２種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、通常当業者が製薬的に使用する範囲内であれば、特に限定されない。
【００１５】
本発明の錠剤は、たとえば、（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドの混合物を圧縮成形することにより、製造することができる。
【００１６】
具体的な製造法としては、たとえば、（１）イグラチモドおよび適宜製剤原料を混合粉砕した後、必要に応じ添加剤を加え、混合機で混合し、打錠して製造する方法ならびに（２）イグラチモドおよび適宜製剤原料を混合粉砕した後、造粒後、打錠して製造する方法が挙げられる。
上記の混合粉砕は、常法により、行えばよい。
上記の造粒は、常法により行えばよいが、たとえば、スラッグ法、ローラーコンパクター法および湿式造粒法などにより行うことができる。スラッグ法またはローラーコンパクター法は、乾式で圧縮し、造粒する方法である。湿式造粒法は、溶媒を用いる造粒方法であり、たとえば、結合剤を含む製剤原料に溶媒を加える方法および製剤原料に結合剤を含む溶液を加える方法である。造粒に使用される溶媒としては、たとえば、水、アセトン、エチルアルコールおよびプロピルアルコールなどが挙げられ、これらを１種または２種以上混合して使用してもよい。
また、特開２００１−２４０５４０号公報記載の方法などにより、粉砕および造粒を同時に行うこともできる。
粉砕末または造粒末を打錠し、錠剤を製造する際には、必要に応じて、糖および糖アルコール、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味料などを混合してもよい。
【００１７】
錠剤は、たとえば、単発打錠機またはロータリー式打錠機などを用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常1.5〜30kN/cm2である。本発明の錠剤の形状は、特に限定されないが、丸形、キャップレット形もしくはオブロング形などの形状、積層錠または有核錠などが挙げられる。本発明の錠剤は、必要に応じて、コーティングすることもでき、また、必要に応じて、識別性のためマーク、文字、分割用の割線などを付すこともできる。
【実施例】
【００１８】
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、比較例２〜５では、イグラチモドを一般的に成形性がよいとされる結晶セルロースに置き換えた製剤を用いた。また、比較例６〜７では、イグラチモドを関節リウマチ患者に利用される薬剤であるアセトアミノフェンおよびイブプロフェンに置き換えた製剤を用いた。
【００１９】
試験例１ 口腔内崩壊時間の測定
３人の被験者（健康な成人男性）の口腔内に錠剤を入れてから完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。なお、試験後、直ちに薬物を吐き出し、口腔内を十分に水ですすいだ。
【００２０】
試験例２ 錠剤の硬度測定
錠剤硬度計（シュロイニゲル、Tablet Tester 8M）を用いて測定した。試験はｎ＝６で行い、その平均値を錠剤の硬度とした。
【００２１】
試験例３ 錠剤の重量
電子天秤（メトラートレド、HX-400）を用いて測定した。試験はｎ＝６で行い、その平均値を錠剤の重量とした。
【００２２】
実施例１〜４および比較例１〜７の処方を表１に示す。また、得られた錠剤を上記試験例によって測定した結果を表２に示す。実施例において、活性成分をイグラチモドとした錠剤は、迅速な口腔内崩壊性を維持したまま、高い錠剤硬度を維持した。一方、比較例において、活性成分をアセトアミノフェンまたはイブプロフェンとした錠剤は、錠剤硬度が低かった。なお、いずれの処方でも、バインディングおよびステッキングなどの打錠障害を認めなかった。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
実施例１〜４および比較例１〜５の錠剤硬度の測定結果を該処方中のイグラチモドの含率またはイグラチモドと置き換えた結晶セルロースの含率に対してプロットした結果を図１に示す。イグラチモドの含率が高まるに伴い、錠剤硬度が明らかに上昇した。
【００２６】
実施例７〜１２および１５〜１７の処方を表３に示す。また、得られた錠剤を上記試験例によって測定した結果を表４に示す。糖および糖アルコール類や崩壊剤の種類を変更しても、高い成形性および速やかな崩壊性を有する錠剤が得られた。なお、いずれの処方でも、バインディングおよびステッキングなどの打錠障害を認めなかった。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
実施例１
イグラチモド（富山化学工業）6.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの40.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）211.0g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を錠剤径9.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠速度30rpmで1錠重量300mgとなるように打錠（畑鐵工所：HT-P18A）し、イグラチモド5mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３０】
実施例２
イグラチモド（富山化学工業）15.1g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの47.5g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）203.5g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.1g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド12.5mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３１】
実施例３
イグラチモド（富山化学工業）30.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）191.0g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３２】
実施例４
イグラチモド（富山化学工業）60.1g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの85.1g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）166.0g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド50mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３３】
実施例５
イグラチモド（富山化学工業）262.6g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）315.0gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）52.5gを混合し、粉砕機（不二電機工業：サンプルミルKIIW-1）により粉砕し、粉砕末を得た。
【００３４】
実施例６
イグラチモド（富山化学工業）212.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）255.0gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）42.5gを混合し、粉砕機（不二電機工業：サンプルミルKIIW-1）により粉砕し、粉砕末を得た。
【００３５】
実施例７
実施例５で得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）175.6g、カルメロース（五徳薬品：NS-300）30.0gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの177.6gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３６】
実施例８
実施例６で得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）206.2gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの178.0gにクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ：キッコレートND-200）10.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）10.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.0gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３７】
実施例９
実施例６で得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）206.2gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの178.0gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC LH-11）20.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.0gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で1錠重量330mgとなるように打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３８】
実施例１０
実施例６で得られた粉砕末のうちの60.0g、乳糖（DMV：乳糖200M）193.7g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの178.0gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.0gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３９】
実施例１１
イグラチモド（富山化学工業）25.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）30.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）198.1gおよびクロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合した後、粉末が湿る程度に水を添加して約30分間湿式混合し、さらに水を加えて造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの177.6gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４０】
実施例１２
イグラチモド（富山化学工業）25.0g、乳糖（DMV：乳糖200M）260.2gおよびクロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合した後、粉末が湿る程度に水を添加して約30分間湿式混合し、さらに水を加えて造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの198.5gにステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）1.5gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４１】
実施例１３
イグラチモド（富山化学工業）180.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）216.0gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）36.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。
【００４２】
実施例１４
実施例１３で得られた粉砕末のうちの420.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）1131.4g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンINF-10）87.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）5.6gおよび黄色三二酸化鉄（癸巳化成）1.68gを攪拌造粒機（パウレック：VG-10）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。
【００４３】
実施例１５
実施例１４で得られた造粒末のうちの156.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、Ｄ−マンニトール（メルク：パーテックＭ100）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４４】
実施例１６
実施例１４で得られた造粒末のうちの156.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH302）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４５】
実施例１７
実施例１４で得られた造粒末のうちの156.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、トウモロコシデンプン（日本食品加工：コーンスターチ）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４６】
比較例１
実施例１の処方中のイグラチモドをＤ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）に置き換えて、実施例１の方法に従い、錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００４７】
比較例２
実施例１の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例１の方法に従い、イグラチモド5mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００４８】
比較例３
実施例２の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例２の方法に従い、イグラチモド12.5mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００４９】
比較例４
実施例３の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例３の方法に従い、イグラチモド25mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００５０】
比較例５
実施例４の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例４の方法に従い、イグラチモド50mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００５１】
比較例６
実施例３の処方中の活性成分をイグラチモドからアセトアミノフェン（岩城製薬）に置き換えて、実施例３の方法に従い、イグラチモド25mgを含有する速崩壊性錠剤に対応するアセトアミノフェンを含有する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００５２】
比較例７
実施例３の処方中の活性成分をイグラチモドからイブプロフェン（セクサリアケミカルズ（SEKHSARIA CHEMICALS））に置き換えて、実施例３の方法に従い、イグラチモド25mgを含有する速崩壊性錠剤に対応するイブプロフェン含有錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１〜４および比較例１〜５の錠剤硬度の測定結果を該処方中のイグラチモドの含率またはイグラチモドと置き換えた結晶セルロースの含率に対してプロットした図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有することを特徴とする速崩壊性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、服用しやすい薬剤形として、口腔内で迅速に崩壊する速崩壊性錠剤の開発が進められている。薬剤を速崩壊性錠剤とすることで、様々なメリットが生まれる。たとえば、嚥下困難な患者、高齢者および小児にとって、速崩壊性錠剤は、容易にかつ安全に服用することができる錠剤である。睡眠導入剤では、横になったままリラックスした状態で、服用することができ、降圧剤では、急に血圧が上がって気分が悪くなった際、すぐに何処でも服用できる（非特許文献１）。
【０００３】
このような速崩壊性錠剤の製造法としては、薬物および糖類を寒天水溶液に懸濁し、予め成型されたＰＴＰ（Press Through Package）のポケットに充填し、ゼリー状に固化させた後、乾燥することにより錠剤を得る製造法が知られている（特許文献１）。しかし、この方法では、特殊な製造設備が必要であり、得られる錠剤の硬度は十分なものではなかった。また、薬物、水溶性結合剤および水溶性賦形剤を含む混合物を低圧力で打錠後、加湿し、乾燥させる方法が知られている（特許文献２）。しかし、この方法は、特殊な製造設備が必要であり、製造工程が煩雑になるなどの欠点があった。
一方、崩壊性に優れるが成形性の低い糖類または糖アルコール類を崩壊性に劣るが成形性の高い糖類または糖アルコール類を用いて造粒後、この造粒物を通常の打錠機で圧縮成形して速崩壊性錠剤を製造する方法が知られている（特許文献３）。しかし、この方法により得られる錠剤の硬度は、通常の経口用医薬錠剤よりも小さく、錠剤硬度をさらに高めることが望まれている。
【０００４】
速崩壊性錠剤は、通常の錠剤と異なり、錠剤のサイズを大きくしても服用性が損なわれることがない。錠剤を意図的に大きくすることで、服用性ならびに、たとえばＰＴＰ包装からの取り出し易さおよび錠剤の摘み易さといった取扱性を同時に改善することができる（非特許文献２）。たとえば、関節リウマチ患者に投与される抗関節リウマチ剤および消炎鎮痛剤などは、速崩壊性錠剤のサイズを大きくすることで、優れた服用性を維持しながら、取扱性を改善し、指先が不自由な患者の服薬コンプライアンスを格段に向上させる。
【０００５】
通常、錠剤の服用性を向上させるためには、速やかな崩壊性が必要である。一方、錠剤には、製造から服用までの間に壊れない程度の硬度が必要である。しかしながら、崩壊性および硬度は、通常相反する。そのため、速やかな崩壊性と取り扱いに十分な硬度を同時に満たす錠剤を通常の製造法で製造することは、困難である。
【０００６】
イグラチモド（Ｎ−（７−（（メタンスルホニル）アミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ホルムアミド）は、抗リウマチ剤として開発されている薬剤である（特許文献４）。これまで、イグラチモドの速崩壊性錠剤は、知られていない。
【特許文献１】特許第２８０７３４６号
【特許文献２】特許第２９１９７７１号
【特許文献３】国際公開第９３／１２７６９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９４／２３７１４号パンフレット
【非特許文献１】ファーム テク ジャパン（PHARM TECH JAPAN）、第20巻、第49〜59頁（2004年）
【非特許文献２】薬局、第51巻、第1393〜1400頁（2000年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
口腔内の唾液または少量の水の存在下において、速やかに崩壊する優れた服用性を有し、かつ取り扱いに十分な硬度を有し、さらに、通常の製造設備で製造できるイグラチモドを含有する速崩壊性錠剤が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下において、本発明者らは、関節リウマチ患者に投与される抗リウマチ作用を有する化合物または消炎鎮痛作用を有する化合物を含有する速崩壊性錠剤について鋭意検討した結果、驚くべきことに、糖類および糖アルコール類から選ばれる物質ならびに崩壊剤に抗リウマチ剤であるイグラチモドを組み合わせることにより、活性成分であるイグラチモドが高い成形性向上能力を発揮し、イグラチモドを含まない錠剤に比べて速やかな崩壊性を保つにもかかわらず、硬度が飛躍的に高まることを見出した。さらに、通常の製造設備で、優れた速崩壊性錠剤が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
本発明で得られる（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有することを特徴とする速崩壊性錠剤は、通常の製造法で製造でき、しかも取り扱いに十分耐える非常に高い硬度を有する。また、本発明の錠剤は、大きな錠剤に成形しても口腔内で速やかに崩壊し、患者の取扱性および服用性に優れている。本発明の速崩壊性錠剤は、手指の動きが不自由なリウマチ患者、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者および小児にとって、取扱性および服用性を同時に満たす錠剤である。
本発明の錠剤は、一般に用いられる製造設備を用いて製造することができ、特別な工程が不要である。さらに、本発明の錠剤は、長期間の保存、安定性にも優れている。またイグラチモドは、口腔内で苦味などの不快な味を示さず、たとえば、苦味マスキングのためにイグラチモドにコーティングを施すといった必要もない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、発明について詳述する。なお、本明細書中の％は、重量％を示す。
本発明は、（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤を開示する。本発明の錠剤は、取り扱いやすく、かつ、服用容易な速崩壊性錠剤であり、好ましい形態は、口腔内速崩壊性錠剤である。
本発明における「口腔内速崩壊性錠剤」とは、口腔内で速やかに、たとえば、30秒以内で、好ましくは25秒以内で、より好ましくは20秒以内で崩壊し得るものである。
本発明の錠剤の大きさは、特に限定されないが、たとえば、円形錠であれば錠剤径が8mm以上であることが好ましい。錠剤の硬度は、形状や大きさにより特に限定されないが、たとえば、扱いやすい大きな錠剤とする場合は、50N以上であることが好ましい。錠剤中のイグラチモドの含率は、0.5〜40％であればよく、好ましくは1〜30％、より好ましくは1.7〜17％である。
【００１１】
本発明で用いられる糖類としては、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖およびトレハロースなどが挙げられる。好ましい糖類としては、乳糖が挙げられる。本発明で用いられる糖アルコール類としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびＤ−ソルビトールなどが挙げられる。好ましい糖アルコール類としては、Ｄ−マンニトールおよびエリスリトールが挙げられ、Ｄ−マンニトールがさらに好ましい。
糖類および糖アルコール類は、それぞれ１種または２種以上を使用してもよい。その使用量は、錠剤に対して30〜95％、好ましくは40〜90％である。
【００１２】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースなどが挙げられる。崩壊剤は、１種または２種以上を使用してもよい。好ましい崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースが挙げられ、より好ましくはクロスポビドンおよびカルメロースが挙げられ、さらに好ましくはクロスポビドンが挙げられる。
崩壊剤を組み合わせて使用する場合は、好ましくは、結晶セルロースおよび粉末セルロースなどのセルロース系の崩壊剤ならびにクロスポビドンの組み合わせが挙げられ、より好ましくは、クロスポビドンおよび結晶セルロースの組み合わせが挙げられる。
その使用量は、錠剤に対して0.5〜50％、好ましくは1〜40％である。
【００１３】
その他、本発明の錠剤は、通常の製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適量含んでもよい。このような添加剤としては、たとえば、賦形剤、結合剤、酸味剤、発泡剤、甘味料、香料、流動化剤、滑沢剤および着色剤などが挙げられる。
【００１４】
賦形剤としては、有機の賦形剤および無機の賦形剤が挙げられる。有機の賦形剤としては、たとえば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンおよび有孔デンプンなどのデンプン類などが挙げられる。無機の賦形剤としては、たとえば、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチンおよびプルランなどが挙げられる。酸味剤としては、たとえば、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、たとえば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、たとえば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアおよびソーマチンなどが挙げられる。香料としては、たとえば、レモン油、オレンジ油およびメントールなどが挙げられる。流動化剤としては、たとえば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸およびフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。着色剤としては、たとえば、食用黄色５号および食用赤色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄ならびに黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらに用いられる粒子径は、特に限定されないが、口腔内でザラツキ感を生じにくい粒子径500μm以下が好ましい。また、これらの添加剤は、いずれか１種または２種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、通常当業者が製薬的に使用する範囲内であれば、特に限定されない。
【００１５】
本発明の錠剤は、たとえば、（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドの混合物を圧縮成形することにより、製造することができる。
【００１６】
具体的な製造法としては、たとえば、（１）イグラチモドおよび適宜製剤原料を混合粉砕した後、必要に応じ添加剤を加え、混合機で混合し、打錠して製造する方法ならびに（２）イグラチモドおよび適宜製剤原料を混合粉砕した後、造粒後、打錠して製造する方法が挙げられる。
上記の混合粉砕は、常法により、行えばよい。
上記の造粒は、常法により行えばよいが、たとえば、スラッグ法、ローラーコンパクター法および湿式造粒法などにより行うことができる。スラッグ法またはローラーコンパクター法は、乾式で圧縮し、造粒する方法である。湿式造粒法は、溶媒を用いる造粒方法であり、たとえば、結合剤を含む製剤原料に溶媒を加える方法および製剤原料に結合剤を含む溶液を加える方法である。造粒に使用される溶媒としては、たとえば、水、アセトン、エチルアルコールおよびプロピルアルコールなどが挙げられ、これらを１種または２種以上混合して使用してもよい。
また、特開２００１−２４０５４０号公報記載の方法などにより、粉砕および造粒を同時に行うこともできる。
粉砕末または造粒末を打錠し、錠剤を製造する際には、必要に応じて、糖および糖アルコール、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味料などを混合してもよい。
【００１７】
錠剤は、たとえば、単発打錠機またはロータリー式打錠機などを用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常1.5〜30kN/cm2である。本発明の錠剤の形状は、特に限定されないが、丸形、キャップレット形もしくはオブロング形などの形状、積層錠または有核錠などが挙げられる。本発明の錠剤は、必要に応じて、コーティングすることもでき、また、必要に応じて、識別性のためマーク、文字、分割用の割線などを付すこともできる。
【実施例】
【００１８】
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、比較例２〜５では、イグラチモドを一般的に成形性がよいとされる結晶セルロースに置き換えた製剤を用いた。また、比較例６〜７では、イグラチモドを関節リウマチ患者に利用される薬剤であるアセトアミノフェンおよびイブプロフェンに置き換えた製剤を用いた。
【００１９】
試験例１ 口腔内崩壊時間の測定
３人の被験者（健康な成人男性）の口腔内に錠剤を入れてから完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。なお、試験後、直ちに薬物を吐き出し、口腔内を十分に水ですすいだ。
【００２０】
試験例２ 錠剤の硬度測定
錠剤硬度計（シュロイニゲル、Tablet Tester 8M）を用いて測定した。試験はｎ＝６で行い、その平均値を錠剤の硬度とした。
【００２１】
試験例３ 錠剤の重量
電子天秤（メトラートレド、HX-400）を用いて測定した。試験はｎ＝６で行い、その平均値を錠剤の重量とした。
【００２２】
実施例１〜４および比較例１〜７の処方を表１に示す。また、得られた錠剤を上記試験例によって測定した結果を表２に示す。実施例において、活性成分をイグラチモドとした錠剤は、迅速な口腔内崩壊性を維持したまま、高い錠剤硬度を維持した。一方、比較例において、活性成分をアセトアミノフェンまたはイブプロフェンとした錠剤は、錠剤硬度が低かった。なお、いずれの処方でも、バインディングおよびステッキングなどの打錠障害を認めなかった。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
実施例１〜４および比較例１〜５の錠剤硬度の測定結果を該処方中のイグラチモドの含率またはイグラチモドと置き換えた結晶セルロースの含率に対してプロットした結果を図１に示す。イグラチモドの含率が高まるに伴い、錠剤硬度が明らかに上昇した。
【００２６】
実施例７〜１２および１５〜１７の処方を表３に示す。また、得られた錠剤を上記試験例によって測定した結果を表４に示す。糖および糖アルコール類や崩壊剤の種類を変更しても、高い成形性および速やかな崩壊性を有する錠剤が得られた。なお、いずれの処方でも、バインディングおよびステッキングなどの打錠障害を認めなかった。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
実施例１
イグラチモド（富山化学工業）6.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの40.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）211.0g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を錠剤径9.5mmでダブルアール面の杵を用い、打錠速度30rpmで1錠重量300mgとなるように打錠（畑鐵工所：HT-P18A）し、イグラチモド5mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３０】
実施例２
イグラチモド（富山化学工業）15.1g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの47.5g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）203.5g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.1g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド12.5mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３１】
実施例３
イグラチモド（富山化学工業）30.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）191.0g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３２】
実施例４
イグラチモド（富山化学工業）60.1g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）36.0gおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ：サイリシア350）6.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。得られた粉砕末のうちの85.1g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）166.0g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成：黄色三二酸化鉄）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの176.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド50mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３３】
実施例５
イグラチモド（富山化学工業）262.6g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）315.0gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）52.5gを混合し、粉砕機（不二電機工業：サンプルミルKIIW-1）により粉砕し、粉砕末を得た。
【００３４】
実施例６
イグラチモド（富山化学工業）212.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）255.0gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）42.5gを混合し、粉砕機（不二電機工業：サンプルミルKIIW-1）により粉砕し、粉砕末を得た。
【００３５】
実施例７
実施例５で得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）175.6g、カルメロース（五徳薬品：NS-300）30.0gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの177.6gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３６】
実施例８
実施例６で得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）206.2gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの178.0gにクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ：キッコレートND-200）10.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）10.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.0gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３７】
実施例９
実施例６で得られた粉砕末のうちの60.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）206.2gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの178.0gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC LH-11）20.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.0gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で1錠重量330mgとなるように打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３８】
実施例１０
実施例６で得られた粉砕末のうちの60.0g、乳糖（DMV：乳糖200M）193.7g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの178.0gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.0gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００３９】
実施例１１
イグラチモド（富山化学工業）25.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）30.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）198.1gおよびクロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.8gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合した後、粉末が湿る程度に水を添加して約30分間湿式混合し、さらに水を加えて造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの177.6gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４０】
実施例１２
イグラチモド（富山化学工業）25.0g、乳糖（DMV：乳糖200M）260.2gおよびクロスポビドン（ISP：ポリプラスドンXL-10）12.5gを攪拌造粒機（パウレック：VG-01）に仕込み、混合した後、粉末が湿る程度に水を添加して約30分間湿式混合し、さらに水を加えて造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末のうちの198.5gにステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）1.5gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４１】
実施例１３
イグラチモド（富山化学工業）180.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）216.0gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）36.0gを混合し、粉砕機（パウレック：コントラプレックス63C）により粉砕し、粉砕末を得た。
【００４２】
実施例１４
実施例１３で得られた粉砕末のうちの420.0g、Ｄ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）1131.4g、クロスポビドン（ISP：ポリプラスドンINF-10）87.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）5.6gおよび黄色三二酸化鉄（癸巳化成）1.68gを攪拌造粒機（パウレック：VG-10）に仕込み、混合し、水を添加して造粒後、流動層乾燥機（パウレック：MP-01）により乾燥し、造粒末を得た。
【００４３】
実施例１５
実施例１４で得られた造粒末のうちの156.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、Ｄ−マンニトール（メルク：パーテックＭ100）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４４】
実施例１６
実施例１４で得られた造粒末のうちの156.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH302）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４５】
実施例１７
実施例１４で得られた造粒末のうちの156.8gに結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスKG802）20.0g、トウモロコシデンプン（日本食品加工：コーンスターチ）20.0g、アスパルテーム（味の素：アスパルテーム）0.8gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）2.4gを加え、混合し、混合末を得た。この混合末を実施例１と同様な操作で打錠し、イグラチモド25mgを含有する円形の速崩壊性錠剤を得た。
【００４６】
比較例１
実施例１の処方中のイグラチモドをＤ−マンニトール（東和化成工業：マンニットP）に置き換えて、実施例１の方法に従い、錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００４７】
比較例２
実施例１の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例１の方法に従い、イグラチモド5mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００４８】
比較例３
実施例２の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例２の方法に従い、イグラチモド12.5mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００４９】
比較例４
実施例３の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例３の方法に従い、イグラチモド25mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００５０】
比較例５
実施例４の処方中のイグラチモドを結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH101）に置き換えて、実施例４の方法に従い、イグラチモド50mgを含有する速崩壊性錠剤に対応する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００５１】
比較例６
実施例３の処方中の活性成分をイグラチモドからアセトアミノフェン（岩城製薬）に置き換えて、実施例３の方法に従い、イグラチモド25mgを含有する速崩壊性錠剤に対応するアセトアミノフェンを含有する錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【００５２】
比較例７
実施例３の処方中の活性成分をイグラチモドからイブプロフェン（セクサリアケミカルズ（SEKHSARIA CHEMICALS））に置き換えて、実施例３の方法に従い、イグラチモド25mgを含有する速崩壊性錠剤に対応するイブプロフェン含有錠剤を得た。なお、イグラチモドを含まないため粉砕は行わなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１〜４および比較例１〜５の錠剤硬度の測定結果を該処方中のイグラチモドの含率またはイグラチモドと置き換えた結晶セルロースの含率に対してプロットした図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有することを特徴とする速崩壊性錠剤。
【請求項２】
イグラチモドが、錠剤中に、1〜30％含まれる請求項１記載の速崩壊性錠剤。
【請求項３】
崩壊剤が、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる１種または２種以上である請求項１〜２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる１種または２種以上である請求項１〜２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項５】
崩壊剤が、クロスポビドンおよび結晶セルロースである請求項１〜２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項６】
糖類および糖アルコール類から選ばれる物質が、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖およびトレハロースの糖類ならびにＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびＤ−ソルビトールの糖アルコール類から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜５記載の速崩壊性錠剤。
【請求項７】
糖類および糖アルコール類から選ばれる物質が、乳糖またはＤ−マンニトールから選ばれる１種または２種以上である請求項１〜５記載の速崩壊性錠剤。
【請求項８】
糖類および糖アルコール類から選ばれる物質が、Ｄ−マンニトールである請求項１〜５記載の速崩壊性錠剤。
【請求項９】
速崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間が、30秒以内である請求項１〜８記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１０】
速崩壊性錠剤の硬度が、50N以上である請求項１〜９記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１】
（１）糖類および糖アルコール類から選ばれる物質、（２）崩壊剤ならびに（３）イグラチモドを含有することを特徴とする速崩壊性錠剤。
【請求項２】
イグラチモドが、錠剤中に、1〜30％含まれる請求項１記載の速崩壊性錠剤。
【請求項３】
崩壊剤が、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる１種または２種以上である請求項１〜２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースから選ばれる１種または２種以上である請求項１〜２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項５】
崩壊剤が、クロスポビドンおよび結晶セルロースである請求項１〜２記載の速崩壊性錠剤。
【請求項６】
糖類および糖アルコール類から選ばれる物質が、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖およびトレハロースの糖類ならびにＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびＤ−ソルビトールの糖アルコール類から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜５記載の速崩壊性錠剤。
【請求項７】
糖類および糖アルコール類から選ばれる物質が、乳糖またはＤ−マンニトールから選ばれる１種または２種以上である請求項１〜５記載の速崩壊性錠剤。
【請求項８】
糖類および糖アルコール類から選ばれる物質が、Ｄ−マンニトールである請求項１〜５記載の速崩壊性錠剤。
【請求項９】
速崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間が、30秒以内である請求項１〜８記載の速崩壊性錠剤。
【請求項１０】
速崩壊性錠剤の硬度が、50N以上である請求項１〜９記載の速崩壊性錠剤。
【図１】
【公開番号】特開２００７−２２４０２１（Ｐ２００７−２２４０２１Ａ）
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６１８５（Ｐ２００７−１６１８５）
【出願日】平成１９年１月２６日（２００７．１．２６）
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２６日（２００７．１．２６）
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【Ｆターム（参考）】
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