イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法
本発明は、式（Ｉ）で示されるイバブラジン、及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の合成方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成プロセスに関する。
【０００２】
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩は、非常に貴重な薬理学的及び治療特性、特に徐脈特性を有し、これによりこれら化合物は、狭心症、心筋梗塞、及び関連律動障害などの心筋虚血の様々な臨床状態の治療又は予防に、また、律動障害、特に上室性律動障害を伴う様々な病状、及び心不全にも有用になっている。
【０００３】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩の調製及び治療上の使用は、欧州特許第０ ５３４ ８５９号明細書に記載されている。
【０００４】
その特許明細書には、イバブラジン塩酸塩の合成が記載されており、この合成は、
式（II）：
【化２】
で示される化合物から出発し、この化合物を分割して式（III）：
【化３】
で示される化合物を生成し、
この化合物を式（IV）：
【化４】
で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【化５】
で示される化合物を生成し、
この化合物の接触水素化によってイバブラジンを生成し、次にこれをその塩酸塩に変換する。
【０００５】
この合成経路の不利な点は、結果として得られるイバブラジンの収率はたった１％であるということである。
【０００６】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、良好な収率でイバブラジンをもたらす効率的な合成プロセスによってこの化合物を得ることができることが重要である。
【０００７】
本発明は、ラセミ型又は光学活性型の、式（VI）：
【化６】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示される化合物の合成方法に関し、
ラセミ型又は光学活性型の、式（VII）：
【化７】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシレート基、又はトシレート基を表す］で示される化合物により、式（VIII）：
【化８】
［式中、Ａは、先に定義したとおりである］で示される化合物を、塩基の存在下、有機溶媒中でアルキル化反応に付すことを特徴とする。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、式（VII）で示される化合物は、光学活性型であり、より詳細には、（Ｓ）配置である。
【０００９】
ＡがＨ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、（Ｓ）配置の式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化の生成物は、式（Ｉ）：
【化９】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１０】
ＡがＨＣ＝ＣＨを表す場合、（Ｓ）配置の式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化の生成物は、式（Ｖ）：
【化１０】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化１１】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施態様において、式（VII）で示される化合物は、ラセミ型である。式（VII）で示されるラセミ化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応の次に、得られた式（VI）で示される化合物の光学分割の工程が続く。
【００１２】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物は、式（Ｉ）：
【化１２】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１３】
ＡがＨＣ＝ＣＨを表す場合、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物は、式（Ｖ）：
【化１３】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化１４】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１４】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用することができる塩基の中で、いかなる限定も意味せずに、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。
【００１５】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用する好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
【００１６】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用することができる溶媒の中で、いかなる限定も意味せずに、アセトニトリル、アセトン、又はブタン−２−オンを挙げることができる。
【００１７】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用する好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
【００１８】
式（VII）で示される化合物の特定の場合である、Ｘがハロゲン原子又はメシレート基を表すラセミ型又は光学活性型の、式（VIIa）で示される化合物は、化学又は製薬産業において、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成において、合成中間体として有用である新規の生成物であり、ゆえに、これらは本発明に不可欠な部分を形成する。
【００１９】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００２０】
使用する略語の一覧表
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＲ：赤外線
【００２１】
融点（m.p.）はコフラーブロック（Kofler block）上で測定した。
【００２２】
実施例１：７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアルデヒド ５０ｇ（０．１８mol）をメタノール ６２５mLに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。次に、４０％メチルアミン水溶液 ６２．５mL（０．８１mol；４．５当量）を加えた。０℃で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ４ ７．５ｇ（０．２mol；１．１当量）を加えた。０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残留物を塩酸水溶液（１N）に取り、酢酸エチルで洗浄し、次に２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによって水相をｐＨ＝８にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固して、油状物 ５２ｇを得た。得られた油状物をシリカ １．５kgでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０／２）によって精製した。目的生成物 ４２ｇを白色の固体の形態で得た。
収率＝８０％
m.p.＝６８〜７０℃
【００２３】
実施例２：７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１：tert−ブチル［３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］メチルカルバマート
７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン １．７ｇ（７．８mmol）をＤＭＦ ３５mLに懸濁し、次に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液） ３７４mg（９．３５mmol、１．２当量）を加えた。清澄な淡黄色の溶液を得て、それを２５℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ １０mL中に溶解したtert−ブチル（３−クロロプロピル）メチルカルバマート １．９４ｇ（９．３５mmol、１．２当量）を滴下した。５０℃で一晩加熱を実施し、次に溶媒を蒸発させて乾固した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固した。油状物 ４．２ｇを得て、それを、シリカ ２００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製した。その次に標記生成物 ２．３ｇを無色の油状物の形態で得た。
収率＝７７％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６８５、１６５９、１１５５、１１０２、８７２、７７０cm−１。
【００２４】
工程２：７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得た生成物 １．９ｇ（４．８６mmol）をエタノール ３０mLに溶解し、得られた溶液にエタノールＨＣｌ（３．５N） ７mL（２４．３mmol、５当量）を加えた。６０℃で一晩加熱し、反応混合物を蒸発乾固した。得た残留物を水に取り、次に水相を、２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨ＝８にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固した。標記生成物 １．１ｇを無色の油状物の形態で得た。
収率＝７８％
ＩＲ（純粋）：ν＝３４００、１６５１、１６１０、１５１０、８５６、７１０cm−１。
【００２５】
実施例３：（Ｒ，Ｓ）−７−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン
ジクロロメタン ６０mLに、順番に：Ｐ（Ｐｈ）３ ４．８ｇ（１８．５mmol；１．２当量）、イミダゾール １．２ｇ（１８．５mmol；１．２当量）を加え、清澄な溶液を得るまで待ち、次にヨウ素 ４．７ｇ（１８．５mmol；１．２当量）を加えた。イミダゾールヨード水和物の微細沈殿物の形成が観察された。次に、得られた混合物に、ジクロロメタン １５mLに溶解した（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタノール ３ｇ（１５．４mmol）を滴下し；発熱温度が２０℃〜２８℃に上昇するのが観察された。周囲温度で１２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し；次に蒸発乾固を実施して、残留物 １５ｇを油状物の形態で得た。得られた生成物をシリカ ５００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／シクロヘキサン：８０／２０）によって精製した。ヨウ素化化合物 ４ｇを緑色の油状物の形態で得て、それは周囲温度で結晶化した。
収率＝８５％
m.p.＝５５〜６０℃
【００２６】
実施例４：（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチル
ジクロロメタン ５０mLに（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタノール ４ｇ（２０．６mmol）を溶解した。０℃への冷却を実施し、トリエチルアミン ４．３mL（３１．０mmol、１．５当量）を加えた。次に、ジクロロメタン １０mLに溶解した塩化メシル １．９mL（２４．７mmol、１．２当量）を滴下した。周囲温度で一晩撹拌を実施した。有機相をＨＣｌ水溶液（１N）で、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物 ４．７ｇをベージュ色の固体の形態で得た。
収率＝８４％
m.p.＝９８〜１００℃
【００２７】
実施例５：（Ｒ，Ｓ）−３−（３−｛［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−（メチル）アミノ｝プロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン １ｇ（３．２８mmol）をアセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ ９０７mg（２当量）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン ９５９mg（３．２８mmol）を加えた。得られた反応混合物を４時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して、油状物 ２ｇを得て、それをシリカ １００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）によって精製した。目的生成物 ７８０mgを無色の油状物の形態で得て、それは周囲温度で結晶化した。
収率＝５１％
m.p.＝９８〜１００℃
【００２８】
代替方法
実施例４で得た（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチル １ｇ（３．６７mmol）をアセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ １ｇ（７．３４mmol、２当量）、及び７，８−ジメトキシ−３−（３−メチルアミノ−プロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン １．０７ｇ（３．６７mmol）を加えた。得られた反応混合物を４８時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して油状物 １．８ｇを得て、それを、最初にシリカ １００ｇ（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）で、そして次にシリカ １００ｇ（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を得た。
【００２９】
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７,８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩（光学分割）
実施例５で得たラセミ化合物 ２．１ｇを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ相（粒径：２０μm） ２１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離した。使用した溶離剤は、エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン（容量で１０／９０／０．１）の混合物で、流速は５０mL／分であった。連結された紫外線検出器を波長 ２８０nmで使用した。（Ｒ）配置の鏡像異性体 ０．９５ｇを白色のメレンゲの形態で、次に（Ｓ）配置の鏡像異性体 ０．９５ｇをこれもまた白色のメレンゲの形態で得た。
【００３０】
次に、（Ｓ）配置の鏡像異性体の塩酸塩を、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って得た。
【００３１】
実施例７：３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン １ｇ（３．２８mmol）を、アセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ ９０７mg（２当量）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン ９５２mg（３．２８mmol）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して、油状物 ２ｇを得て、それをシリカ １００ｇ（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物 ７００mgを油状物の形態で得た。
収率＝４７％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６５６、１６０７、１５１１、１２７３、１２０６、１１０１、８３６、７６０cm−１。
【００３２】
代替方法
（３，４−ジメトキシ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチル １ｇ（３．６７mmol）を、アセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ １ｇ（７．３４mmol、２当量）、及び（７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン １．０６ｇ（３．６７mmol）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。冷却を実施して、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して油状物 １．９ｇを得て、それを最初にシリカ １００ｇ（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）で、そして次にシリカ １００ｇ（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を得た。
【００３３】
実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７,８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例７で得たラセミ化合物 １．４ｇを、Chiralpak（登録商標）Ｔ１０１相（粒径：２０μm） ３kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離した。使用した溶離剤は、エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン（容量で１０／９０／０．１）の混合物で、流速は１００mL／分であった。連結された紫外線検出器を波長 ２８０nmで使用した。（Ｒ）配置の鏡像異性体 ０．５６ｇを、無色の油状物の形態で、次に（Ｓ）配置の鏡像異性体 ０．６２ｇをこれもまた無色の油状物の形態で得た。
【００３４】
次に、（Ｓ）配置の化合物を、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例１、工程Ｄ）に従って水素化した。得た化合物の塩酸塩を、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って調製した。
【００３５】
実施例９：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７,８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエンから（又は、（７Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチルから）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発する、実施例５のように進行することによって、イバブラジン塩基を得て、次にそれを、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、その塩酸塩に変換した。
【００３６】
実施例１０：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ−［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエンから（又は（７Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチルから）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発する、実施例７のように進行することによって、化合物を得て、それを欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例１、工程Ｄ）に従って水素化し、イバブラジン塩基を生成し、次にそれを、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、その塩酸塩に変換した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成プロセスに関する。
【０００２】
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩は、非常に貴重な薬理学的及び治療特性、特に徐脈特性を有し、これによりこれら化合物は、狭心症、心筋梗塞、及び関連律動障害などの心筋虚血の様々な臨床状態の治療又は予防に、また、律動障害、特に上室性律動障害を伴う様々な病状、及び心不全にも有用になっている。
【０００３】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より詳細にはその塩酸塩の調製及び治療上の使用は、欧州特許第０ ５３４ ８５９号明細書に記載されている。
【０００４】
その特許明細書には、イバブラジン塩酸塩の合成が記載されており、この合成は、
式（II）：
【化２】
で示される化合物から出発し、この化合物を分割して式（III）：
【化３】
で示される化合物を生成し、
この化合物を式（IV）：
【化４】
で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【化５】
で示される化合物を生成し、
この化合物の接触水素化によってイバブラジンを生成し、次にこれをその塩酸塩に変換する。
【０００５】
この合成経路の不利な点は、結果として得られるイバブラジンの収率はたった１％であるということである。
【０００６】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、良好な収率でイバブラジンをもたらす効率的な合成プロセスによってこの化合物を得ることができることが重要である。
【０００７】
本発明は、ラセミ型又は光学活性型の、式（VI）：
【化６】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示される化合物の合成方法に関し、
ラセミ型又は光学活性型の、式（VII）：
【化７】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシレート基、又はトシレート基を表す］で示される化合物により、式（VIII）：
【化８】
［式中、Ａは、先に定義したとおりである］で示される化合物を、塩基の存在下、有機溶媒中でアルキル化反応に付すことを特徴とする。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、式（VII）で示される化合物は、光学活性型であり、より詳細には、（Ｓ）配置である。
【０００９】
ＡがＨ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、（Ｓ）配置の式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化の生成物は、式（Ｉ）：
【化９】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１０】
ＡがＨＣ＝ＣＨを表す場合、（Ｓ）配置の式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化の生成物は、式（Ｖ）：
【化１０】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化１１】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施態様において、式（VII）で示される化合物は、ラセミ型である。式（VII）で示されるラセミ化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応の次に、得られた式（VI）で示される化合物の光学分割の工程が続く。
【００１２】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表す場合、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物は、式（Ｉ）：
【化１２】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１３】
ＡがＨＣ＝ＣＨを表す場合、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物は、式（Ｖ）：
【化１３】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化１４】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができる。
【００１４】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用することができる塩基の中で、いかなる限定も意味せずに、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。
【００１５】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用する好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
【００１６】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用することができる溶媒の中で、いかなる限定も意味せずに、アセトニトリル、アセトン、又はブタン−２−オンを挙げることができる。
【００１７】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用する好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
【００１８】
式（VII）で示される化合物の特定の場合である、Ｘがハロゲン原子又はメシレート基を表すラセミ型又は光学活性型の、式（VIIa）で示される化合物は、化学又は製薬産業において、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成において、合成中間体として有用である新規の生成物であり、ゆえに、これらは本発明に不可欠な部分を形成する。
【００１９】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００２０】
使用する略語の一覧表
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＲ：赤外線
【００２１】
融点（m.p.）はコフラーブロック（Kofler block）上で測定した。
【００２２】
実施例１：７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−プロピオンアルデヒド ５０ｇ（０．１８mol）をメタノール ６２５mLに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。次に、４０％メチルアミン水溶液 ６２．５mL（０．８１mol；４．５当量）を加えた。０℃で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ４ ７．５ｇ（０．２mol；１．１当量）を加えた。０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残留物を塩酸水溶液（１N）に取り、酢酸エチルで洗浄し、次に２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによって水相をｐＨ＝８にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固して、油状物 ５２ｇを得た。得られた油状物をシリカ １．５kgでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０／２）によって精製した。目的生成物 ４２ｇを白色の固体の形態で得た。
収率＝８０％
m.p.＝６８〜７０℃
【００２３】
実施例２：７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１：tert−ブチル［３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］メチルカルバマート
７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン １．７ｇ（７．８mmol）をＤＭＦ ３５mLに懸濁し、次に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液） ３７４mg（９．３５mmol、１．２当量）を加えた。清澄な淡黄色の溶液を得て、それを２５℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ １０mL中に溶解したtert−ブチル（３−クロロプロピル）メチルカルバマート １．９４ｇ（９．３５mmol、１．２当量）を滴下した。５０℃で一晩加熱を実施し、次に溶媒を蒸発させて乾固した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固した。油状物 ４．２ｇを得て、それを、シリカ ２００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製した。その次に標記生成物 ２．３ｇを無色の油状物の形態で得た。
収率＝７７％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６８５、１６５９、１１５５、１１０２、８７２、７７０cm−１。
【００２４】
工程２：７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
工程１で得た生成物 １．９ｇ（４．８６mmol）をエタノール ３０mLに溶解し、得られた溶液にエタノールＨＣｌ（３．５N） ７mL（２４．３mmol、５当量）を加えた。６０℃で一晩加熱し、反応混合物を蒸発乾固した。得た残留物を水に取り、次に水相を、２０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨ＝８にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固した。標記生成物 １．１ｇを無色の油状物の形態で得た。
収率＝７８％
ＩＲ（純粋）：ν＝３４００、１６５１、１６１０、１５１０、８５６、７１０cm−１。
【００２５】
実施例３：（Ｒ，Ｓ）−７−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン
ジクロロメタン ６０mLに、順番に：Ｐ（Ｐｈ）３ ４．８ｇ（１８．５mmol；１．２当量）、イミダゾール １．２ｇ（１８．５mmol；１．２当量）を加え、清澄な溶液を得るまで待ち、次にヨウ素 ４．７ｇ（１８．５mmol；１．２当量）を加えた。イミダゾールヨード水和物の微細沈殿物の形成が観察された。次に、得られた混合物に、ジクロロメタン １５mLに溶解した（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタノール ３ｇ（１５．４mmol）を滴下し；発熱温度が２０℃〜２８℃に上昇するのが観察された。周囲温度で１２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し；次に蒸発乾固を実施して、残留物 １５ｇを油状物の形態で得た。得られた生成物をシリカ ５００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／シクロヘキサン：８０／２０）によって精製した。ヨウ素化化合物 ４ｇを緑色の油状物の形態で得て、それは周囲温度で結晶化した。
収率＝８５％
m.p.＝５５〜６０℃
【００２６】
実施例４：（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチル
ジクロロメタン ５０mLに（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタノール ４ｇ（２０．６mmol）を溶解した。０℃への冷却を実施し、トリエチルアミン ４．３mL（３１．０mmol、１．５当量）を加えた。次に、ジクロロメタン １０mLに溶解した塩化メシル １．９mL（２４．７mmol、１．２当量）を滴下した。周囲温度で一晩撹拌を実施した。有機相をＨＣｌ水溶液（１N）で、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物 ４．７ｇをベージュ色の固体の形態で得た。
収率＝８４％
m.p.＝９８〜１００℃
【００２７】
実施例５：（Ｒ，Ｓ）−３−（３−｛［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−（メチル）アミノ｝プロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン １ｇ（３．２８mmol）をアセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ ９０７mg（２当量）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン ９５９mg（３．２８mmol）を加えた。得られた反応混合物を４時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して、油状物 ２ｇを得て、それをシリカ １００ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）によって精製した。目的生成物 ７８０mgを無色の油状物の形態で得て、それは周囲温度で結晶化した。
収率＝５１％
m.p.＝９８〜１００℃
【００２８】
代替方法
実施例４で得た（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチル １ｇ（３．６７mmol）をアセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ １ｇ（７．３４mmol、２当量）、及び７，８−ジメトキシ−３−（３−メチルアミノ−プロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン １．０７ｇ（３．６７mmol）を加えた。得られた反応混合物を４８時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して油状物 １．８ｇを得て、それを、最初にシリカ １００ｇ（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）で、そして次にシリカ １００ｇ（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を得た。
【００２９】
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７,８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩（光学分割）
実施例５で得たラセミ化合物 ２．１ｇを、Chiralpak（登録商標）ＡＤ相（粒径：２０μm） ２１kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離した。使用した溶離剤は、エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン（容量で１０／９０／０．１）の混合物で、流速は５０mL／分であった。連結された紫外線検出器を波長 ２８０nmで使用した。（Ｒ）配置の鏡像異性体 ０．９５ｇを白色のメレンゲの形態で、次に（Ｓ）配置の鏡像異性体 ０．９５ｇをこれもまた白色のメレンゲの形態で得た。
【００３０】
次に、（Ｓ）配置の鏡像異性体の塩酸塩を、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って得た。
【００３１】
実施例７：３−｛３−［［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
７−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン １ｇ（３．２８mmol）を、アセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ ９０７mg（２当量）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン ９５２mg（３．２８mmol）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。冷却を実施し、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して、油状物 ２ｇを得て、それをシリカ １００ｇ（溶離剤＝ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物 ７００mgを油状物の形態で得た。
収率＝４７％
ＩＲ（純粋）：ν＝１６５６、１６０７、１５１１、１２７３、１２０６、１１０１、８３６、７６０cm−１。
【００３２】
代替方法
（３，４−ジメトキシ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチル １ｇ（３．６７mmol）を、アセトニトリル ２０mLに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ １ｇ（７．３４mmol、２当量）、及び（７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン １．０６ｇ（３．６７mmol）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。冷却を実施して、不溶性物質を濾別し、次に蒸発乾固を実施して油状物 １．９ｇを得て、それを最初にシリカ １００ｇ（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）で、そして次にシリカ １００ｇ（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物を得た。
【００３３】
実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７,８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例７で得たラセミ化合物 １．４ｇを、Chiralpak（登録商標）Ｔ１０１相（粒径：２０μm） ３kgを充填した６０cm×６０mmカラムで分離した。使用した溶離剤は、エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン（容量で１０／９０／０．１）の混合物で、流速は１００mL／分であった。連結された紫外線検出器を波長 ２８０nmで使用した。（Ｒ）配置の鏡像異性体 ０．５６ｇを、無色の油状物の形態で、次に（Ｓ）配置の鏡像異性体 ０．６２ｇをこれもまた無色の油状物の形態で得た。
【００３４】
次に、（Ｓ）配置の化合物を、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例１、工程Ｄ）に従って水素化した。得た化合物の塩酸塩を、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って調製した。
【００３５】
実施例９：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７,８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエンから（又は、（７Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチルから）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発する、実施例５のように進行することによって、イバブラジン塩基を得て、次にそれを、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、その塩酸塩に変換した。
【００３６】
実施例１０：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩
（７Ｓ）−（ヨードメチル）−３，４−ジメトキシビシクロ−［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエンから（又は（７Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンスルホン酸メチルから）、及び７，８−ジメトキシ−３−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンから出発する、実施例７のように進行することによって、化合物を得て、それを欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例１、工程Ｄ）に従って水素化し、イバブラジン塩基を生成し、次にそれを、欧州特許第０ ５３４ ８５９号特許明細書に記載されている手順（実施例２、工程Ｅ）に従って、その塩酸塩に変換した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ型又は光学活性型の、式（VI）：
【化１５】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示される化合物の合成方法であって、
ラセミ型又は光学活性型の、式（VII）：
【化１６】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシレート基、又はトシレート基を表す］で示される化合物による、式（VIII）：
【化１７】
［式中、Ａは、先に定義したとおりである］で示される化合物を、塩基の存在下、有機溶媒中でアルキル化反応に付すことを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
式（VII）で示される化合物が、光学活性型、より詳細には（Ｓ）配置であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
基Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応の生成物が、式（Ｉ）：
【化１８】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項４】
基Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化の生成物が、式（Ｖ）：
【化１９】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２０】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項５】
式（VII）で示される化合物が、ラセミ型であり、式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応の次に、得られた式（VI）で示されるラセミ化合物の光学分割の工程が続くことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物が、式（Ｉ）：
【化２１】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物が、式（Ｖ）：
【化２２】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２３】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項８】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項９】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される塩基が、炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１０】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される溶媒が、アセトニトリル、アセトン、及びブタン−２−オンから選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１１】
式（VII）で示される化合物の特定の場合である、ラセミ型又は光学活性型の、式（VIIa）：
【化２４】
［Ｘは、ハロゲン原子又はメシレート基を表す］で示される化合物。
【請求項１】
ラセミ型又は光学活性型の、式（VI）：
【化１５】
［式中、Ａは、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨを表す］で示される化合物の合成方法であって、
ラセミ型又は光学活性型の、式（VII）：
【化１６】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシレート基、又はトシレート基を表す］で示される化合物による、式（VIII）：
【化１７】
［式中、Ａは、先に定義したとおりである］で示される化合物を、塩基の存在下、有機溶媒中でアルキル化反応に付すことを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
式（VII）で示される化合物が、光学活性型、より詳細には（Ｓ）配置であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
基Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応の生成物が、式（Ｉ）：
【化１８】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項４】
基Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化の生成物が、式（Ｖ）：
【化１９】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２０】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項５】
式（VII）で示される化合物が、ラセミ型であり、式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応の次に、得られた式（VI）で示されるラセミ化合物の光学分割の工程が続くことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項６】
Ａが、Ｈ２Ｃ−ＣＨ２を表し、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物が、式（Ｉ）：
【化２１】
で示されるイバブラジンであり、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
Ａが、ＨＣ＝ＣＨを表し、式（VI）で示される化合物の光学分割の工程後に得られた生成物が、式（Ｖ）：
【化２２】
で示される化合物であり、この化合物の接触水素化により、式（Ｉ）：
【化２３】
で示されるイバブラジンを生成し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に、場合により変換することができることを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
【請求項８】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項９】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される塩基が、炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１０】
式（VII）で示される化合物による、式（VIII）で示される化合物のアルキル化反応を実施するために使用される溶媒が、アセトニトリル、アセトン、及びブタン−２−オンから選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１１】
式（VII）で示される化合物の特定の場合である、ラセミ型又は光学活性型の、式（VIIa）：
【化２４】
［Ｘは、ハロゲン原子又はメシレート基を表す］で示される化合物。
【公表番号】特表２０１２−５１６８８０（Ｐ２０１２−５１６８８０Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８７４１（Ｐ２０１１−５４８７４１）
【出願日】平成２２年２月３日（２０１０．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／００００８０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９４７５
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月３日（２０１０．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／００００８０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９４７５
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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