イブプロフェンの投与のための方法および医薬
治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを１日当たり３回投与する、イブプロフェン療法を必要とする対象に対するイブプロフェンの投与の方法を提供する。一態様において、本発明は、イブプロフェン反応性状態を有する患者を治療すると同時に胃酸を低減する方法を提供する。該方法は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている経口剤形の１回目を投与すること、該経口剤形の２回目を投与すること、並びに該経口剤形の３回目を投与することを含み、１回目、２回目及び３回目を２４時間投与サイクル内で投与する。イブプロフェン及びファモチジンは、経口剤形の別個のコンパートメントに存在する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許出願第１１／４８９，２７２号（２００６年７月１８日）の一部継続出願であり、米国特許出願第１１／４８９，２６９号（２００６年７月１８日）の一部継続出願であり、そして米国仮特許出願第６０／８９７，３７１号（２００７年１月２４日）に対する米国特許法第１１９（ｅ）条の下での優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、イブプロフェン及びファモチジンを含む薬剤組成物に関し、医学の分野に適用例を見出す。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるイブプロフェンは、ほぼ４０年間にわたりヒトに用いられている。一般的に安全とみなされているが、イブプロフェン及び他のＮＳＡＩＤｓは、胃炎、消化不良並びに胃及び十二指腸潰瘍を引き起こすことがあり得る。胃及び十二指腸潰瘍は、プロスタグランジン合成のイブプロフェン媒介性阻害に起因する粘膜の完全性の障害の結果である。この副作用は、慢性関節リウマチ及び変形性関節症に罹患している患者などの長期間イブプロフェンを服用している個人の固有の問題である。
【０００４】
胃又は十二指腸潰瘍を発症するリスクは、薬物ファモチジンとの併用療法により低減することができる。ファモチジンは、ヒスタミン２型（Ｈ２）受容体の作用を遮断し、胃における酸の分泌の減少をもたらす。特定の非ステロイド抗炎症薬による治療時のファモチジンによる胃酸の減少は、胃腸潰瘍の発生率を低下させると報告されている（非特許文献１、及び非特許文献２参照）。
【０００５】
ファモチジンは、１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日量で胸やけ、潰瘍及び食道炎の治療に用いられている。ファモチジン投与の承認済みのスケジュールとしては、１０又は２０ｍｇＱＤ又はＢＩＤ（胸やけの治療のため）、２０ｍｇ又は４０ｍｇＱＤ（潰瘍の治癒のため、十二指腸潰瘍の治癒のために４〜８週間にわたり４０ｍｇＨＳなど）、２０ｍｇＨＳ（潰瘍の治癒後の維持量）、２０ｍｇＢＩＤ６週間（胃食道逆流疾患の治療のため）及び２０又は４０ｍｇＢＩＤ（食道びらんの治療のため）などがある。胃酸の分泌過多を特徴とする疾患であるゾリンジャー−エリソン症候群の治療のために、８００ｍｇ／日までの用量が用いられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｈａら、１９９６年、「Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｄｕｏｄｅｎａｌ ｕｌｃｅｒｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３３４巻、１５３５〜９頁
【非特許文献２】Ｒｏｓｔｏｍら、２００２年、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＮＳＡＩＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｕｌｃｅｒｓ」、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ４：ＣＤ００２２９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＮＳＡＩＤとファモチジンとの併用療法は胃又は十二指腸潰瘍を発症するリスクを低減させるが、この療法は広く用いられていない。より有効な治療の方法及び薬剤組成物が必要である。本発明は、これ及び他の必要を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な要旨
一態様において、本発明は、イブプロフェン反応性状態を有する患者を治療すると同時に胃酸を低減する方法を提供する。該方法は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている経口剤形の１回目を投与すること、該経口剤形の２回目を投与すること、並びに該経口剤形の３回目を投与することを含み、１回目、２回目及び３回目を２４時間投与サイクル内で投与する。イブプロフェン及びファモチジンは、経口剤形の別個のコンパートメントに存在する。
【０００９】
イブプロフェン及びファモチジンは、イブプロフェン及びファモチジンの少なくとも６０％が中性ｐＨ条件下で約２０分以内に放出するように調合することができる。
【００１０】
一態様において、本発明は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている経口剤形を提供する。一実施形態において、経口剤形は、イブプロフェンを含む第１の部分及びファモチジンを含む第２の部分を含み、ファモチジンは、イブプロフェン部分中に分布したバリア被覆粒子の形態で存在する。
【００１１】
一態様において、本発明は、ＴＩＤ（１日３回）スケジュールに基づき患者に経口単位剤形を投与することにより、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける患者が２．５未満の２４時間ｐＨ中央値を経験する可能性を低減する方法を提供する。
【００１２】
一態様において、本発明は、イブプロフェン及びファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、１日３回（ＴＩＤ）投与する経口単位剤形を該集団における患者に投与することにより、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする患者の集団における胃ｐＨに関する患者間の変動を低減する方法を提供する。一実施形態において、経口単位剤形は、約８００ｍｇのイブプロフェン及び約２６．６７ｍｇのファモチジン又は約４００ｍｇのイブプロフェン及び約１３．３３ｍｇのファモチジンを含む。
【００１３】
一態様において、本発明は、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする患者の集団を治療し、該集団における胃ｐＨに関する患者間の変動を低減するための改善された方法を提供する。該方法は、イブプロフェン及びファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、１日３回投与する、経口単位剤形を該集団における患者に投与することを含む。
【００１４】
一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とする対象へのイブプロフェンの投与の方法を提供する。該方法は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与する、経口剤形を投与することを含む。イブプロフェンとファモチジンは、経口剤形の別個のコンパートメントに存在する。一実施形態において、ファモチジン及びイブプロフェンは、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析条件下で該剤形から速やかに放出される。
【００１５】
一実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンは、それぞれ約２４００ｍｇ及び８０ｍｇの１日量で投与する。本方法のいくつかの実施形態において、経口剤形は、３０：１〜３１：１の範囲などの２９：１〜３２：１の範囲内の比率でイブプロフェンとファモチジンを含む。一実施形態において、経口剤形は、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）のイブプロフェン及び２４ｍｇ〜２８ｍｇ（例えば、約２６．６ｍｇのファモチジン）を含む。一実施形態において、経口剤形は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）のイブプロフェン及び２４ｍｇ〜２８ｍｇ（例えば、約２６．６ｍｇのファモチジン）を含む。他の実施形態において、経口剤形は、３７５ｍｇ〜４２５ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）のイブプロフェン及び１２ｍｇ〜１４ｍｇ（例えば、約１３ｍｇのファモチジン）を含む。
【００１６】
一実施形態において、該剤形のＴＩＤ投与は、イブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与及びファモチジンの同じ１日量の１日２回（ＢＩＤ）投与より対象に２４時間にわたる良好な胃保護をもたらす。一実施形態において、イブプロフェンの１日量は約２４００ｍｇであり、ファモチジンの１日量は約８０ｍｇである。したがって、特定の態様において、本発明は、約８００ｍｇのイブプロフェン及び約２６．６ｍｇのファモチジンを含む剤形のＴＩＤ投与が８００ｍｇのイブプロフェンのＴＩＤ投与及び４０ｍｇのファモチジンのＢＩＤ投与より２４時間にわたる良好な胃保護をもたらす方法を提供する。同様な意味で、約４００ｍｇのイブプロフェン及び約１３ｍｇ（例えば、約１３．３ｍｇ）のファモチジンを含む２つの経口剤形のＴＩＤ投与は、単一又は分割量での８００ｍｇイブプロフェンのＴＩＤ投与及び単一又は分割量での４０ｍｇファモチジンのＢＩＤ投与より２４時間にわたる良好な胃保護をもたらす。
【００１７】
本発明の単位剤形の形でのイブプロフェンは、イブプロフェン療法を必要とする対象に投与することができる。様々な実施形態において、対象は、慢性状態（慢性関節リウマチ、変形性関節症又は慢性疼痛など）或いは急性若しくは中等度疼痛、月経困難又は急性炎症などの状態のためにイブプロフェン療法を必要とする。
【００１８】
異なる態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンを含む第１の部分及び治療上有効な量のファモチジンを含む第２の部分を有し、第１の部分が第２の部分を完全に取り囲んでいるか、又は第２の部分が第１の部分を完全に取り囲んでおり、第１の部分と第２の部分との間に配置されたバリア層を有し、イブプロフェン及びファモチジンが溶液中に速やかに放出される、固形経口剤形を提供する。一実施形態において、イブプロフェン含有コア部分がファモチジン含有層により取り囲まれ、バリア層がコア部分とファモチジン含有層との間に介在している。
【００１９】
他の態様において、バリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中に位置するか、又はイブプロフェンと賦形剤を含む錠剤中に圧入されたファモチジン粒子を含む固形経口剤形を提供する。一態様において、イブプロフェンは、ＢＡＳＦ製のイブプロフェンＤＣ−８５である。
【００２０】
一実施形態において、経口剤形は、約８００ｍｇのイブプロフェン及び約２６．６ｍｇ（例えば、２６．６７ｍｇ）のファモチジン又は約４００ｍｇのイブプロフェン及び約１３ｍｇ（例えば、１３．３ｍｇ）のファモチジンを含む。いくつかの実施形態において、経口剤形は、２９：１〜３２：１の範囲内の比率でイブプロフェンとファモチジンを含む。いくつかの実施形態において、経口剤形は、２９：１〜３１：１の範囲内の比でイブプロフェンとファモチジンを含む。
【００２１】
特定の実施形態において、第１の部分は、イブプロフェン、２０〜３０％（重量／重量）のラクトース一水和物、０．１〜２％のコロイド状二酸化ケイ素、３〜７％のクロスカルメロースナトリウム、１〜３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２〜６％のけい化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０）及び０．１〜２％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２２】
一実施形態において、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中で３７℃で１分当たり５０回転で米国薬局方ＸＸＩＸに従ってＩＩ型溶解装置（パドル）で測定したとき、剤形中のファモチジンの少なくとも７５％及びイブプロフェンの少なくとも７５％が１５分以内に放出される。
【００２３】
本発明の態様において、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症するリスクが高くなっている、イブプロフェン療法を必要とする患者を治療する方法を提供する。該方法は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与する経口剤形を投与することを含み、イブプロフェンとファモチジンが経口剤形の別個のコンパートメントに存在し、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中で３７℃で撹拌するとき、ファモチジン及びイブプロフェンは該剤形から速やかに放出される。本方法の一実施形態において、経口剤形は、３０：１〜３１：１の範囲内の比率でイブプロフェンとファモチジンを含んでいてよい。
【００２４】
本発明の態様において、有効な量のファモチジンと併用して有効な量のＮＳＡＩＤを対象に投与することを含み、ファモチジンを１日３回投与する、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良の症状を経験した、ＮＳＡＩＤ療法を必要とする対象における消化不良の症状を低減するための方法を提供する。本方法の一実施形態において、ＮＳＡＩＤはイブプロフェンである。本方法の一実施形態において、２５ｍｇから２７ｍｇのファモチジンを１日３回投与する。本方法の一実施形態において、ファモチジン及びＮＳＡＩＤを単一の経口単位剤形として投与する。
【００２５】
本発明の態様において、２５ｍｇから２７ｍｇのファモチジンを１日３回投与することにより、ファモチジン療法を必要とする人を治療する方法を提供する。関連する態様において、本発明は、ファモチジン又は薬剤学的に許容できるその塩及び１つ又は複数の薬剤学的に許容できる賦形剤を含む固形経口剤形を提供し、該剤形は約１３ｍｇ（例えば、１３．３ｍｇ）又は約２６．６ｍｇのファモチジンを含む。一実施形態において、ファモチジンが該剤形中の唯一の薬剤学的に活性な成分である。
【００２６】
本発明の態様において、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇのイブプロフェン及び２４ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３２：１の範囲内又は２９：１〜３１：１の範囲内の比で存在する経口剤形を供給し、該経口剤形の１回目を投与し、該経口剤形の２回目を投与し、該経口剤形の３回目を投与し、１回目、２回目及び３回目を２４時間投与サイクル内で投与することによる、対象にイブプロフェンを投与する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】２６．６ｍｇファモチジンＴＩＤの投与の胃ｐＨに対する予測される効果、すなわち、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＴＩＤ投与時の予測される胃ｐＨを示す図である。
【図１Ｂ】ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＴＩＤ投与時の予測される血清中ファモチジン濃度を示す図である。
【図２Ａ】４０ｍｇファモチジンＢＩＤの投与の胃ｐＨに対する予測される効果、すなわち、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＢＩＤ投与時の予測される胃ｐＨを示す図である。
【図２Ｂ】ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＢＩＤ投与時の予測される血清中ファモチジン濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
６．０ 定義
「ファモチジン」は、Ａ形及びＢ形と呼ばれる多形相（例えば、米国特許第５，１２８，４７７号及び第５，１２０，８５０号参照）及びそれらの混合物を含む、３−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾル−４−イルメチルチオ］−Ｎ−スルファモイルプロピオンアミジン、並びに薬剤学的に許容できるその塩である。ファモチジンは、米国特許第４，２８３，４０８号に記載されている方法などの当技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。ファモチジンの特性は、医学文献（例えば、Ｅｃｈｉｚｅｎら、１９９１年、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、第２１巻、１７８〜９４頁参照）に記載された。
【００２９】
「イブプロフェン」は、様々な結晶形を含む、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２）及び薬剤学的に許容できる塩である。イブプロフェンの２つの鏡像異性体が存在する。本発明の固形製剤に関連して本明細書で用いるように、「イブプロフェン」は、ラセミ混合物又はいずれかの鏡像異性体（例えば、Ｓ−鏡像異性体に富む混合物、及びＲ−鏡像異性体を実質的に含まない組成物を含む）を意味する。イブプロフェンは、市販されており、例えば、２５、３８、５０又は９０ミクロンの平均粒径を有するイブプロフェン製剤をＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手することができる。１つの有用なイブプロフェン製品は国際公開第２００７／０４２４４５号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている直接的に圧縮可能な製剤であり、それに対応するものがＩｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（商標）の商品名のもとにＢＡＳＦから入手できる。イブプロフェンの特性は、医学文献（例えば、Ｄａｖｉｅｓ、１９９８年、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ． Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ３０ ｙｅａｒｓ」、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、第３４巻、１０１〜５４頁参照）に記載された。
【００３０】
「ＡＰＩ」は、活性薬剤成分である。本明細書で用いるように、「ＡＰＩ」はイブプロフェン及び／又はファモチジンを意味する。
【００３１】
イブプロフェンの「治療上有効な量」は、それが投与される対象の症状を消失、緩和又はその軽減をもたらすイブプロフェン又はその薬剤学的に許容できる塩の量である。
【００３２】
ファモチジンの「治療上有効な量」は、胃酸分泌を抑制するファモチジン又はその薬剤学的に許容できる塩の量である。
【００３３】
「固形経口剤形」、「経口剤形」「単位剤形」、「経口投与用剤形」等の用語は、同義で用いられ、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤（ｃａｐｌｅｔ）、ゲルキャプ剤（ｇｅｌｃａｐ）、ゲルタブ剤（ｇｅｌｔａｂ）、丸剤等の形態の薬剤組成物を意味する。
【００３４】
「賦形剤」は、本明細書で用いるように、ＡＰＩでない経口剤形の成分である。賦形剤は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、剤皮、バリア層成分、流動促進剤及び他の成分を含む。賦形剤は、当技術分野で知られている（ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ、ＦＩＦＴＨ ＥＤＩＴＩＯＮ、２００５年、Ｒｏｗｅらによる編集、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ参照）。いくつかの賦形剤は、複数の機能を果たすか、又はいわゆる高機能性賦形剤である。例えば、タルクは、滑沢剤及び付着防止剤及び流動促進剤として作用することができる。Ｐｉｆｆｅｒｉら、２００５年、「Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｆａｒｍａｃｏ．、第５４巻、１〜１４頁及びＺｅｌｅｚｎｉｋ及びＲｅｎａｋ、Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｂｒｉｅｆｉｎｇ： Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅｒｉｃｓ、２００４年を参照のこと。
【００３５】
「結合剤」は、薬剤組成物の成分に凝集特性を付与する賦形剤である。一般的に用いられている結合剤は、例えば、デンプン、ショ糖、グルコース、デキストロース及びラクトースなどの糖、粉末状セルロース、微結晶性セルロース、けい化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などのセルロース誘導体、並びにこれら及び類似成分の混合物などが挙げられる。
【００３６】
「滑沢剤」は、例えば、錠剤プレスのパンチなどの単位剤形の製造に用いる器具への固形製剤による付着を減らすために加えられる賦形剤である。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムなどがある。他の滑沢剤は、ステアリン酸アルミニウム、タルク、安息香酸ナトリウム、モノ脂肪酸グリセリル（例えば、Ｄａｎｉｓｃｏ（英国）製のモノステアリン酸グリセリル）、ジベヘン酸グリセリル（例えば、ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、グリセリルパルミトステアリン酸エステル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＰＥＧ ４０００〜８０００などのポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、水素化綿実油又はヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ Ｈ Ｒ、Ｈｅｎｋｅｌ）及びその他を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「希釈剤」は、所望の重量を達成するために、製剤化、例えば、錠剤化する物質のバルク重量を増加させるために薬剤組成物に加えられる賦形剤である。
【００３８】
「崩壊剤」という用語は、組成物が使用環境において許容できる崩壊速度を有することを保証するために薬剤組成物に含められる賦形剤を意味する。崩壊剤の例としては、デンプン誘導体（例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン及びＣｏｌｏｒｃｏｎ製のデンプン１５００などの前ゼラチン化（アルファ化）トウモロコシデンプン）及びカルボキシメチルセルロースの塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、クロスポビドン（架橋ＰＶＰポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＩＳＰ製のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）又はＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標））などがある。
【００３９】
「流動促進剤」という用語は、錠剤を製造するときに成分粉末の流動性を維持して塊りの形成を防ぐために薬剤組成物に含められる賦形剤を意味する。流動促進剤の非限定的な例は、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ．）、ＳＹＬＯＩＤ（商標）（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．）、ＡＥＲＯＳＩＬ（商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク及びトウモロコシデンプンである。
【００４０】
「非イオン界面活性剤」という用語は、例えば及び非限定で、ショ糖エステル、モノラウリン酸、モノパルミチン酸、モノステアリン酸及びモノオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、トリステアリン酸及びトリオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノラウリン酸及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４）ソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（５）ソルビタン、などのポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンセチルステアリルエーテル又は対応するラウリルエーテルなどのポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、糖エーテル及び糖エステル、リン脂質及びそれらの誘導体、並びにヒマシ油の誘導体などのエトキシル化トリグリセリドを意味する。例は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ６０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０などである。
【００４１】
「オーバーコーティング」、「オーバーコーティング層」又は「オーバーコート」という用語は、錠剤又はキャプレットの外観、味、飲込み性（ｓｗａｌｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）又は他の特性を改善するために加えることができる、錠剤又はキャプレットなどの単位剤形の最も外側の１つのコーティング又は複数のコーティングを意味する。オーバーコーティング層は、ＡＰＩを含まない。適切なオーバーコーティングは、水に可溶性又は水中で速やかに崩壊し、本発明の目的のために、腸溶性コーティングでない。具体例としてのオーバーコーティング材料は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ ＰＡ）から入手可能なＯｐａｄｒｙ ＩＩである。
【００４２】
「ＱＤ」、「ＢＩＤ」、「ＴＩＤ」、「ＱＩＤ」及び「ＨＳ」は、それぞれ１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又は就床時の薬剤の投与の通常の意味を有する。１日３回投与は、投与の間に少なくとも６時間、好ましくは少なくとも７時間、より好ましくは約８時間が経過することを意味する。１日３回投与は、約８時間ごと（例えば、午前７時、午後３時及び午後１１時）の投与を意味し得る。定量的測定が行われるある種の場合には、「ＴＩＤ投与」は８±０．２５時間ごとの投与を意味し得る。
【００４３】
本明細書で用いているように、「１日量」という用語は、特定の投与方法に従って２４時間にわたって投与されるＡＰＩ（イブプロフェン又はファモチジン）の量を意味する。
【００４４】
「バリア層」という用語は、イブプロフェン含有コンパートメント（例えば、イブプロフェンコア又は被覆イブプロフェン粒子）とファモチジン含有コンパートメント（例えば、ファモチジン含有コーティング又は被覆ファモチジン粒子）との間に挿入される単位剤形中の層を意味する。一般的に、バリア層はＡＰＩを含まない。本発明のバリア層は、被覆薬物（例えば、イブプロフェン及び／又はファモチジン）の速やかな放出のために即時崩壊を促進する水溶性のｐＨ非依存性フィルムであってもよい。通常、易溶性フィルムが用いられる。易溶性フィルムに用いることができる材料は、当技術分野でよく知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びエチルセルロースなどのセルロース誘導体、メタクリルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などである。可塑剤（例えば、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル又はポリエチレングリコール）も含めることができる。バリア層は、付着防止剤又は流動促進剤（例えば、タルク、フュームドシリカ又はステアリン酸マグネシウム）及び酸化チタン、酸化鉄ベース着色剤又はその他のものなどの着色剤を含んでいてもよい。一実施形態において、バリア層は、無毒性食用ポリマー、食用顔料粒子、食用ポリマー可塑剤及び界面活性剤を含む。材料は、例えば及び非限定で、参照により本明細書に組み込まれている、特許第４，５４３，３７０号（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）に記載されている材料を含む。具体例としてのバリア層は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ ＰＡ ＵＳＡ）から入手可能であるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ ＰＡ ＵＳＡ）から入手可能であり、ＨＰＭＣ、二酸化チタン、可塑剤及び他の成分を含むＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）、及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ）として市販されているポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーなどである。適切なバリア層（例示のためであって限定のためでない）は、どちらもＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により製造されたＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）などが挙げられる。バリア層の厚さは、広範囲にわたって変化し得るが、一般的に、約２５〜２５０ミクロン程度などの２０〜３０００ミクロンの範囲内にある。好ましくは、バリア層は、ＡＰＩの放出を５分未満、好ましくは４分未満、より好ましくは３分未満遅らせる。
【００４５】
「イブプロフェン療法を必要とする対象」は、イブプロフェンの投与から治療上の恩恵を受ける人である。イブプロフェンは、軽度から中等度の疼痛、月経困難、炎症及び関節炎の治療を適応とする。一実施形態において、イブプロフェン療法を必要とする対象は、慢性状態の治療を受けている。例えば及び非限定で、イブプロフェン療法を必要とする対象は、慢性関節リウマチを有する人、変形性関節症を有する人、慢性疼痛（例えば、慢性腰痛、慢性局所疼痛症候群、慢性軟組織痛）に罹患している人又は慢性炎症状態に罹患している人であってよい。一般的に、慢性状態のために治療を受けている対象は、少なくとも１カ月、少なくとも４カ月、少なくとも６カ月又は少なくとも１年などの長期間イブプロフェン療法を必要とする。他の実施形態において、イブプロフェン療法を必要とする対象は、急性疼痛、月経困難又は急性炎症などの慢性でない状態に対する治療を受けている。好ましくはイブプロフェン療法を必要とする患者は、胃酸の分泌過多を特徴とする状態（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群）に罹患していない。好ましくは患者は、バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）の潰瘍又は活動性重症食道炎に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を有さない。特定の実施形態において、対象は、潰瘍の治療を必要としない。特定の実施形態において、対象は、消化不良に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされている。いくつかの実施形態において、対象は、正常範囲内の肥満指数を有する。
【００４６】
「イブプロフェン反応性状態」は、軽度から中等度の疼痛、月経困難、炎症、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、慢性疼痛、慢性炎症状態、慢性疼痛、急性疼痛及び急性炎症などのイブプロフェンの投与により症状が低減する状態である。
【００４７】
「ファモチジン療法を必要とする対象」は、ファモチジンの投与から治療上の恩恵を受ける人である。一実施形態において、ファモチジン療法を必要とする対象は、非潰瘍性消化不良の治療を必要とする。一実施形態において、ファモチジン療法を必要とする対象は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）又はＧＥＲＤに起因する食道炎又は潰瘍（十二指腸又は胃）の治療を必要とする。一実施形態において、対象は、慢性状態の治療のためのイブプロフェンを服用しない。一実施形態において、対象は、ＮＳＡＩＤ療法を受けない（例えば、慢性状態の治療のためにイブプロフェン及び／又は異なるＮＳＡＩＤを服用しない）。一実施形態において、ファモチジン療法を必要とする対象は、消化不良の治療を必要とするが、潰瘍、ＧＥＲＤ又はその合併症の治療を必要としない。本明細書で用いているように、「ファモチジン療法を必要とする対象」は、胃酸の分泌過多（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群）の治療を必要とする対象を特に除く。特定の実施形態において、患者は、バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）の潰瘍又は活動性重症食道炎に罹患していない。特定の実施形態において、「ファモチジン療法を必要とする対象」は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）又はＧＥＲＤに起因する食道炎に罹患していない。特定の実施形態において、「ファモチジン療法を必要とする対象」は、潰瘍を有さない。特定の実施形態において、対象は、消化不良に罹患していない。
【００４８】
「ファモチジン反応性状態」は、消化不良、ＧＥＲＤ、ＧＥＲＤに起因する食道炎又は潰瘍などのファモチジンの投与により症状が低減する状態である。
【００４９】
対象がＮＳＡＩＤの投与を受けるときに平均的個人より潰瘍を発症しやすい場合、対象は「ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされて」いる。ＮＳＡＩＤ関連潰瘍合併症の発症のリスクの高いオッズ比は、過去の合併症性潰瘍を有する人（オッズ比１３．５）、複数のＮＳＡＩＤｓ又はＮＳＡＩＤｓ＋アスピリンを服用している人（オッズ比９．０）、高用量ＮＳＡＩＤを服用している人（オッズ７．０）、低用量アスピリンなどの抗凝固療法を受けている人（オッズ比６．４）、過去の非合併症性潰瘍を有する人（オッズ比６．１）、７０歳を超えた人（オッズ比５．６）に認められる。例えば、Ｇａｂｒｉｅｌら、１９９１年、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、第１１５巻、７８７頁、Ｇａｒｃｉａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、１９９４年、Ｌａｎｃｅｔ、第３４３巻、７６９頁、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら、１９９５年、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、第１２３巻、２４１頁、及びＳｏｒｅｎｓｅｎら、２０００年、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、第９５巻、２２１８頁を参照のこと。ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされている対象は、これらのリスクファクターの１つ又は複数を有する可能性がある。「ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされている」対象は、８０歳を超えた人及びＮＳＡＩＤ関連性の重篤な胃腸合併症（例えば、潰瘍の穿孔、潰瘍に起因する胃出口閉塞、胃腸出血）の病歴を有する対象である。
【００５０】
「混合剤」は、２つ又はそれ以上の薬物及び１つ又は複数の賦形剤を剤形の同じコンパートメントに配合し、混合することによって製造される薬剤組成物を意味する。
【００５１】
単位剤形に関連しての「コンパートメント」は、錠剤又は他の剤形の物理的領域である。単位剤形の２つの成分は、物理的に分離されている（例えば、バリア層により）場合、「別個のコンパートメント」に存在する。
【００５２】
単位剤形に関連して本明細書で用いているように、「腸溶性」という用語は、その通常の意味を有し、胃を完全なまま通過し、腸内で分解する医薬製剤を意味する。「腸溶性コーティング」は、胃ｐＨで不溶性のままであり、約５．０を超えるｐＨ、例えば、ｐＨ５．５、６．０、６．５又は７．０を超えるｐＨで被覆粒子又は被覆剤形からの有効成分の放出を可能にする。
【００５３】
本明細書で用いているように、「消化不良」は、Ｒｏｍｅ ＩＩ基準（Ｔａｌｌｅｙら、１９９９年、Ｇｕｔ、第４５（増刊ＩＩ）号、１１３７〜４２頁）又はそのその後の修正にしたがって診断したとき、定義できる器質的原因のない早期の満腹、悪心又は嘔吐の症状を随伴又は随伴しない上腹部痛又は不快感を意味する。Ｒｏｍｅ ＩＩ基準によれば、機能的消化不良の診断は、（１）上腹部に集中する持続性又は再発性腹痛又は不快感、（２）先行する１２カ月以内の連続的である必要がない少なくとも１２週間の症状の持続、（３）症状を説明する可能性がある器質性疾患の証拠（上部内視鏡検査を含む）がないこと、（４）消化不良が排便のみによって軽減又は便の頻度若しくは便の形態の変化の始まりに関連するという証拠がない（すなわち、過敏性腸症候群でない）ことを必要とする。この状況において、「不快感」は、不愉快な感覚と定義され、膨満感、腹部膨満、早期の満腹及び悪心を含む。この定義は、限定することなく、潰瘍様、運動障害様、及び非特異的な消化不良を含む。消化不良の症状としては、悪心、逆流、嘔吐、胸やけ、食事後の長時間の腹部膨満感又は腹部膨満、胃の不快感又は疼痛、及び早期膨満感などがある。
【００５４】
単位剤形は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、胃中）又はｉｎ ｖｉｔｒｏで水を基剤とした溶液中に存在するとき「水性環境」に存在する。１つのｉｎ ｖｉｔｒｏ水性環境は、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２である。他のｉｎ ｖｉｔｒｏ水性環境は、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ４．５である。
【００５５】
本明細書で用いているように、「正常体重」を有する人は２０から２５まで（両端を含む）の肥満指数（体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２として計算）を有する。
【００５６】
本明細書で用いているように、「２４時間投与サイクル」又は「２４時間投与期間」は、対象が薬物を投与される２４時間の期間を意味し、暦日（例えば、午前１２時１分から夜半まで）に対応するか、又は２暦日（１日目の正午から２日目の正午まで）にまたがっていてもよい。
【００５７】
すべてのパーセントは、特に示さない限り、重量／重量％である。特に示さない限り、「重量％」は、単位剤形（例えば、錠剤）の総重量と比較した明示された成分の重量パーセントである。場合によって、重量％は、単位剤形の総重量がイブプロフェン部分、ファモチジン部分及びバリア層の重量であるが、オーバーコーティング（例えば、味を隠すため、飲込み易さを改善するため、外観を改善するため等のために加えられた）を含まないかのように計算することができる。場合によって、重量％は、すべてのコーティングを含む剤形の総重量に基づいて計算することができる。「米国薬局方」及び「ＵＳＰ」は、米国薬局方及び米国医薬品規格第２９改訂版（１２６０１ Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５２−１７９０、ＵＳＡから入手可能）を意味する。丸め又は定量的測定上の実際的な限界のために、剤形中のＡＰＩ又は賦形剤の量の言及は±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±１％などのある程度の変動を含み得ることは理解されるであろう。例えば、８０ｍｇのファモチジンの総量は１回の投与当たり２６．６ｍｇファモチジンの３分割量で投与することができる。
【００５８】
７．０ イブプロフェン−ファモチジン経口剤形のＴＩＤ投与
一態様において、本発明は、イブプロフェン、ファモチジン及び１つ又は複数の薬剤学的に許容できる賦形剤を含む経口剤形のイブプロフェン療法を必要とする患者への投与に関する。一部において、本発明は、胃腸潰瘍形成及び消化不良などのイブプロフェンの使用に伴う胃腸毒性の発生を低減又は予防する方法を対象とする。一態様において、本発明は、特にそのような毒性の発生のリスクにさらされている患者におけるイブプロフェンの使用に伴う毒性を予防する方法を対象とする。
【００５９】
長期ＮＳＡＩＤ療法の腫瘍発生作用を避ける又は減じるために投与するとき、ファモチジンを４０ｍｇＢＩＤで投与する（Ｔａｈａら、１９９６年、前出を参照）。しかし、薬物動態モデリング（実施例１参照）を用いて、また臨床試験（実施例２参照）において、驚くべきことにファモチジンのＴＩＤ投与はＢＩＤ投与によって達成されるよりも優れた保護効果をもたらすことが今回判断された。例えば、ファモチジンのＴＩＤ投与は、従来のＢＩＤ投与より投与サイクルの大きい割合において３．５より高い胃内ｐＨをもたらす。
【００６０】
思いがけなく、本発明の方法を用いた療法は、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける患者の集団における胃ｐＨに関する患者間変動の低減をもたらす。この低減は、療法の予測可能性を増大させ、特定の患者がイブプロフェン−ファモチジン併用療法の過程において有害な胃ｐＨを経験する可能性を減少させる。
【００６１】
さらに、下の実施例３に記載するヒト臨床試験でイブプロフェン及びファモチジンの即時放出剤形の併用投与での薬物動態パラメーターは２つのＡＰＩｓの別個の投与での薬物動態パラメーターとさほど異なっていなかった。併用投与するとき、イブプロフェン及びファモチジンの両方が、迅速な吸収及び最高血漿中濃度（Ｔｍａｘ）の迅速な達成という即時放出特性を保持する。
【００６２】
これらのデータは、イブプロフェン及びファモチジンをＴＩＤ（１日３回）のスケジュールで単位剤形として投与する治療パラダイムは、潰瘍発生及び消化不良の可能性の増大などのイブプロフェン関連副作用からの著しくかつ優れた保護をもたらすと同時に、イブプロフェンの従来のＴＩＤ投与のイブプロフェンと生物学的等価であるイブプロフェンを送達することを示している。イブプロフェン−ファモチジンＴＩＤの投与は、ファモチジンＢＩＤ及びイブプロフェンＴＩＤの併用療法と比較して、胃ｐＨにより測定される優れた保護をもたらす。
【００６３】
したがって、一態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与される、経口単位剤形を投与することによる、イブプロフェン療法を必要とする患者へのイブプロフェンの投与の方法を提供する。本発明はまた、本方法における使用に適合する経口単位剤形を提供する。
【００６４】
８．０ イブプロフェンとファモチジンの不適合性
「強制分解」条件下では、混合物中のイブプロフェンとファモチジンは薬剤学的に不適合性であることが発見された。強制分解条件は、化学的分解の過程を加速することを意図した高温又は高温かつ高湿度の条件を意味する。ある期間にわたる強制分解条件は、より長期間にわたるより温和な条件（例えば、室温）下での保存の影響を予測するのに用いられる。本発明は、剤形の別個のコンパートメントにイブプロフェンとファモチジンを配合することによりこの不適合性を克服している。
【００６５】
したがって、一態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与され、イブプロフェン及びファモチジンがその別個のコンパートメントに存在する、経口単位剤形を投与することによる、イブプロフェン療法を必要とする患者へのイブプロフェンの投与の方法を提供する。本発明はまた、本方法における使用に適合する経口単位剤形を提供する。
【００６６】
９．０ イブプロフェン−ファモチジン経口剤形：ＡＰＩ含量、溶解特性及び保護特性
本発明の実施において用いることができる具体例としての製剤を下に記述する。
【００６７】
９．１ ＡＰＩ含量
本発明の剤形は、１日３回投与するとき治療効果をもたらすのに十分な量のイブプロフェン及びファモチジンを含む。毎回の投与時に、単一剤形（例えば、錠剤）を投与してもよく、或いは薬物の適切な量を分割量として投与することができる（例えば、２つの錠剤として投与される同じ量の薬物を一緒に服用する）。例えば、８００ｍｇのイブプロフェンと２６．６ｍｇのファモチジンのＴＩＤ投与は、８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンを含む単一単位剤形、４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンを含む２単位剤形、又は２００ｍｇのイブプロフェンと約７ｍｇのファモチジンを含む４単位剤形の形であってよい。好ましくは、治療上有効な量を１つ又は２つの錠剤として投与する。
【００６８】
そのように投与されるイブプロフェンの治療上有効な量は、通常５０ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲内にある。頭痛又は軽度の疼痛に対する治療上有効な量は、２００ｍｇ又は４００ｍｇＴＩＤであってよい。関節炎に対する治療上有効な量は、通常８００ｍｇＴＩＤである。
【００６９】
一般的に、本発明の単位剤形は、約５０〜１０００ｍｇの量のイブプロフェンを含む。特定の実施形態において、単位剤形は、約２００〜８００ｍｇ、約３００〜５００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約４００ｍｇ又は約８００ｍｇのイブプロフェンを含む。
【００７０】
多くの適用例について、単位剤形におけるイブプロフェンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇから８５０ｍｇまでの範囲内）であるか、又は２つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇから４２５ｍｇまでの範囲内）である。
【００７１】
そのように投与されるファモチジンの治療上有効な量は、通常７ｍｇから３０ｍｇまでの範囲内にある。一般的に、本発明の単位剤形は、１２ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内のファモチジンを含む。多くの適用例について、単位剤形におけるファモチジンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）であるか、又は２つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。
【００７２】
好ましい一実施形態において、経口単位剤形は、１日３回の投与により約２４００ｍｇのイブプロフェン及び約８０ｍｇのファモチジンの１日量を送達するように調合されている。多くの適用例について、イブプロフェンの量は約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇから８５０ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）である。これは、１つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする。関連実施形態において、イブプロフェンの量は約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇから４２５ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。これは、２つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする。関連実施形態において、イブプロフェンの量は約２００ｍｇ（例えば、１７５ｍｇから２２５ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約６．６ｍｇ（例えば、６ｍｇから７ｍｇまでの範囲内）である。
【００７３】
一実施形態において、経口単位剤形は、１日３回の投与により約１８００ｍｇのイブプロフェン及び約８０ｍｇのファモチジンの１日量を送達するように調合されている。多くの適用例について、イブプロフェンの量は約６００ｍｇ（例えば、５５０ｍｇから６５０ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）である。これは、１つの錠剤のＴＩＤ投与による１８００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする。関連実施形態において、イブプロフェンの量は約３００ｍｇ（例えば、２７５ｍｇから３２５ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。これは、２つの錠剤のＴＩＤ投与による１８００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする
他の実施形態において、より多くの又はより少ないＡＰＩを投与することができる。例えば、場合によってイブプロフェンの１日量は２４００ｍｇを超える（例えば、３２００ｍｇ）。この量は、例えば、特に少量の賦形剤を用いて錠剤にすることができるイブプロフェン製剤（例えば、ＢＡＳＦ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（登録商標））を用いて１日当たり３つ又は６つの錠剤として容易に投与することができる。活性なイブプロフェンのＳ−鏡像異性体のみを含む製剤を用いる場合、より少量を時として投与することができる（例えば、ラセミ混合物の治療量と同じ治療効果をもたらす量）。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明の剤形中のイブプロフェンとファモチジンとの比は、１５：１から４０：１まで、より多くの場合２０：１から４０：１まで、さらにより多くの場合２５：１から３５：１までの範囲内にある。いくつかの実施形態において、本発明の剤形中のイブプロフェンとファモチジンとの比は、３０：１から３１：１までなどの２９：１から３２：１までの範囲内にある。一実施形態において、イブプロフェンとファモチジンとの比は、約３０：１である。イブプロフェン及びファモチジンの具体例としての量は、８００±１０％ｍｇイブプロフェン及び２６．６±１０％ｍｇファモチジン、４００±１０％ｍｇイブプロフェン及び１３．３±１０％ｍｇファモチジン並びに２００±１０％ｍｇイブプロフェン及び６．６５±１０％ｍｇファモチジンなどである。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明の剤形中のイブプロフェンとファモチジンとの比は、２２：１から２３：１までなどの２０：１から２５：１までの範囲内にある。一実施形態において、イブプロフェンとファモチジンとの比は、約２２．５：１である。イブプロフェン及びファモチジンの具体例としての量は、６００±１０％ｍｇイブプロフェン及び２６．６±１０％ｍｇファモチジンである。
【００７６】
好ましい実施形態において、経口剤形は、イブプロフェン及びファモチジン以外の薬剤学的に活性な化合物（すなわち、薬物化合物）を含まない。特定の実施形態において、経口剤形は、イブプロフェン以外のＮＳＡＩＤを含まず、かつ／又はファモチジン以外のＨ２受容体拮抗薬を含まない。特定の実施形態において、ファモチジンの量は、剤形当たり５ｍｇ以外、１０ｍｇ以外、２０ｍｇ以外又は４０ｍｇ以外である。
【００７７】
９．２ ファモチジン及びイブプロフェンの迅速放出
特定の実施形態において、本発明の経口剤形は、両ＡＰＩｓの放出がほぼ同時に起る（又は起り始める）ように調合されている。「ほぼ同時に」は、１つのＡＰＩの放出が第２のＡＰＩの放出の始まりの５分以内、時には４分以内、時には３分以内、時には２分以内に、また時には本質的に同時に始まることを意味する。「ほぼ同時に」は、１つのＡＰＩの放出が、第２のＡＰＩの放出が完了する前に始まることも意味する。すなわち、剤形は、ＡＰＩｓの１つが他のＡＰＩより著しく遅く放出されるように設計されていない。例えば、バリア層（下で述べる）は、存在する場合、その内部に含まれるＡＰＩの放出を著しく遅らせるように設計されていない。ＡＰＩの放出を実質的に遅らせる賦形剤の組合せ（結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤及び他の成分のうちの１つ又は複数を含んでいてもよい）が選択される。例えば、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ、２００４年、Ｓａｒｆａｒａｚ Ｋ Ｎｉａｚｉ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ、第２版、２００２年、Ｍｉｃｈａｅｌ及びＩｒｅｎｅ Ａｓｈ編、Ｓｙｎａｐｓｅ Ｂｏｏｋｓ；及びＲＥＭＩＮＧＴＯＮ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、２００５年、Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｔｒｏｙ（編集者）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ファモチジン又はイブプロフェンの両方は、即時放出用に調合され、放出遅延、徐放又は放出制御と一般的に呼ばれている放出プロファイルを得るために調合されない。例えば、一実施形態において、単位剤形は、ファモチジン及びイブプロフェンが中性ｐＨ条件（例えば、約ｐＨ６．８から約ｐＨ７．４まで、例えば、ｐＨ７．２の水溶液）で速やかに放出されるように調合する。この状況において「速やかに」は、両ＡＰＩｓがｉｎ ｖｉｔｒｏ検定条件下で２０分以内に溶液中に著しく放出されることを意味する。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓはｉｎ ｖｉｔｒｏ検定条件下で１５分以内に溶液中に著しく放出される。この状況において「著しく放出される」は、単位剤形中のＡＰＩの重量の少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、しばしば少なくとも９０％、また時として少なくとも約９５％が溶解することを意味する。一実施形態において、ファモチジンとイブプロフェンの両方が３０分で少なくとも９５％放出される。
【００７９】
溶解率は、既知の方法を用いて測定することができる。一般的にｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解検定は、ファモチジン−イブプロフェン単位剤形（例えば、錠剤）を適切な撹拌装置を備えた容器中の既知の容積の溶解媒体に入れることによって行う。媒体の試料を種々の時点に抜き取り、溶解した活性物質を分析して、溶解率を測定する。溶解は、ＵＳＰにイブプロフェンについて記載されているように、或いはＵＳＰにファモチジンについて記載されているように測定することができる。１つのアプローチが実施例６に示されている。簡潔に述べると、単位剤形（例えば、錠剤）を３７℃の溶解媒体９００ｍｌを含む米国薬局方溶解装置ＩＩ（撹拌棒）の容器に入れる。撹拌棒速度は５０ＲＰＭである。少なくとも３つの錠剤について独立した測定を行う。１つの適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ検定において、溶解は、一般的に下の実施例６に記載するように５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２などの中性溶解媒体（「中性条件」）を用いて測定する。
【００８０】
９．３ 低ｐＨ条件下でのファモチジン及びイブプロフェンの実質的放出
一実施形態において、ファモチジンとイブプロフェンの両方が低ｐＨ条件下で速やかに放出されるように、単位剤形を調合する。低ｐＨ条件下での放出は、上及び実施例６に記載した定量法を用いて測定されるが、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ４．５を溶解媒体として用いる。この状況において用いるとき、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で６０分以内に溶液中に放出される場合、ＡＰＩｓは低ｐＨで速やかに放出される。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で４０分以内に溶液中に放出される。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で２０分以内に溶液中に放出される。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で１０分以内に溶液中に放出される。この状況において、「実質的な量」は、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％のイブプロフェンが溶解し、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％のファモチジンが溶解することを意味する。
【００８１】
９．４ 胃保護
実施例１及び２に例示するように、ファモチジンの対象へのＴＩＤ投与は、ファモチジンの従来のＢＩＤ投与によって生ずる胃内ｐＨと比較して平均的に高い（大きさ及び／又は持続時間）胃内ｐＨがもたらされ、ひいてはより良好な胃保護をもたらす。本明細書で用いているように、薬剤組成物の投与が胃ｐＨをより高い塩基性レベルに維持するとき、薬剤組成物又は複数の組成物の投与は、対照組成物又は複数の組成物の投与と比較して「より優れた胃保護をもたらす」。ファモチジンのＴＩＤ投与は同じ１日量の薬物の従来のＢＩＤ投与より優れた胃保護をもたらすことが今回発見された。
【００８２】
胃内ｐＨは、例えば、経鼻胃ｐＨプローブを用いる当技術分野で知られている方法により測定することができる。１つの有用なプローブは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ、ＭＮ）製のＤｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ（商標）ｐＨ４００携帯型ｐＨ記録計である。一般的に、ｐＨは毎分数回測定され（例えば、Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ（商標）ｐＨ４００は１／４Ｈｚの頻度で測定を行う）、２４時間にわたるｐＨ中央値が計算される。測定値は、特定の期間（例えば、直立状態、睡眠時、食後等）について計算することができる。測定は、対象が１、２若しくは３日間又は数週間の使用後などの３日より長期間にわたり適切な用法での投与を受けた後に行うことができる。
【００８３】
イブプロフェン療法を必要とし、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける人は、ファモチジン（又はファモチジンとイブプロフェンの配合を含む）を含む単位量をＴＩＤ投与するとき、より大きい胃保護を有するであろう。同様に、反応がいくぶん変化しやすい治療を受ける個人の群において、イブプロフェン−ファモチジン単位剤形をＴＩＤ投与するとき、個人は胃損傷（例えば、低ｐＨへの曝露）の低い可能性を有する。個人（又は群における複数の個人）は、場合によって、共通の特性を有する可能性がある。一般的に個人又は複数の個人（以後、「個人」）は成人（１８歳を超える）である。一実施形態において、個人は男性である。一実施形態において、個人は女性である。一実施形態において、個人は１９〜４２歳の範囲の年齢を有する。様々な実施形態において、個人は２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５、６０〜７０歳の範囲の年齢又は７０歳を超える年齢を有していてよい。一実施形態において、個人は正常体重（すなわち、２０〜２５の肥満指数）を有する。一実施形態において、個人は正常体重を有さない（すなわち、ＢＭＩ＜２０又はＢＭＩ＞２５）。
【００８４】
胃保護は、１個人又は個人の集団（「患者集団」）において測定することができる。測定は、胃保護を測定し（例えば、胃ｐＨの中央値を求めるため）、胃保護の尺度の中央値（例えば、胃ｐＨが＞４である時間；２４時間にわたるｐＨの中央値）を求めるために個人の指定された群において行うことができる。一実施形態において、群内の個人は男性である。一実施形態において、群内の個人は女性である。一実施形態において、群は男性及び女性個人を含む。一実施形態において、群はＲＡの治療を受けている両個人を含む。様々な実施形態において、群内の個人は、１９〜４２、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５、６０〜７０歳の範囲の年齢又は７０歳を超える年齢を有していてよい。一実施形態において、群内の個人は正常体重（すなわち、２０〜２５の肥満指数）を有する。他の実施形態において、患者集団は、同じ医師若しくは医療提供者のケアを受けている、又は同じ医療施設で治療受けている、又は同じ薬剤部で治療薬を入手する患者の群である。
【００８５】
９．４．１ 指定の値を上回るｐＨを有する２４時間投与サイクルの部分
胃保護の１つの尺度は、ｐＨが指定された値（例えば、ｐＨ２．５、ｐＨ３．０、ｐＨ３．５、ｐＨ４．０又はｐＨ４．５）を上回る値に維持されている２４時間投与サイクルの部分である。例えば、より良好な胃保護は、参照化合物の投与より２４時間投与サイクルにおける多くの時間にわたり指定された値を上回るｐＨと特徴づけることができる。ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、２．５又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、３．０又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、３．５又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、４．０又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、４．５又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。本発明の一実施形態において、ファモチジンのＴＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形のＴＩＤ投与）は、ファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与及びイブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与）より２４時間投与サイクルにおける長い時間にわたる指定された値を上回る胃ｐＨ（例えば、少なくとも２．５、少なくとも３．０、少なくとも３．５、少なくとも４．０又は少なくとも４．５）をもたらし、その差（分単位）は少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも１２０、少なくとも１８０、少なくとも２４０、少なくとも３００又はそれ以上である。
【００８６】
９．４．２ 最小持続胃ｐＨ
胃保護の他の尺度は、２４時間投与サイクル中の最小持続胃ｐＨである。「持続ｐＨ」は、少なくとも１０分間持続した胃ｐＨ（又はｐＨ範囲）を意味する。より良好な胃保護は、２４時間投与期間にわたって測定したとき、より高い最小持続ｐＨと特徴づけることができる。本発明の一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、少なくとも２．０、好ましくは少なくとも２．３、より好ましくは少なくとも２．５、また時として少なくとも３．０の最小持続胃ｐＨをもたらす。本発明の一実施形態において、ファモチジンのＴＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形のＴＩＤ投与）は、ファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与及びイブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与）より高い最小持続ｐＨをもたらし、ｐＨの差は少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６又は少なくとも０．７ｐＨ単位である。
【００８７】
９．４．３ 胃ｐＨの中央値
胃保護の他の尺度は、２４時間投与サイクル中の胃ｐＨの中央値である。より良好な胃保護は、２４時間の投与サイクルにわたる胃ｐＨのより高い中央値と特徴づけることができる。本発明の一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、少なくとも２．５、少なくとも２．６、少なくとも２．７、少なくとも２．８、少なくとも２．９、少なくとも３．０、少なくとも３．１、少なくとも３．２、少なくとも３．３、少なくとも３．４、少なくとも３．５、少なくとも３．６、少なくとも３．７、少なくとも３．８、少なくとも３．９、少なくとも４．０、少なくとも４．１、少なくとも４．２、少なくとも４．３、少なくとも４．４、少なくとも４．５、少なくとも４．６、少なくとも４．７、少なくとも４．８、少なくとも４．９、少なくとも５．０、少なくとも５．１、少なくとも５．２、少なくとも５．３、少なくとも５．４、少なくとも５．５、少なくとも５．６、少なくとも５．７、少なくとも５．８、少なくとも５．９、少なくとも６．０、少なくとも６．１、少なくとも６．２、少なくとも６．３又は６．４の胃ｐＨの中央値をもたらす。
【００８８】
本発明の一実施形態において、ファモチジンのＴＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形のＴＩＤ投与）は、ファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与及びイブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与）より高い胃ｐＨの中央値をもたらし、ｐＨの差は少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．７又は少なくとも０．８ｐＨ単位である。
【００８９】
例示のために、８００ｍｇのイブプロフェン及び２６．６ｍｇのファモチジンを含む単位剤形のＴＩＤ投与は、８００ｍｇのイブプロフェンを含む単位剤形のＴＩＤ投与及び４０ｍｇのファモチジンを含む単位剤形のＢＩＤ投与より優れた胃保護をもたらすであろう。
【００９０】
９．５ 患者間変動の低下
実施例２に示すように、対象が３回２６．７ｍｇの用量として（ＴＩＤ投与）８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を受けるとき、２回４０ｍｇの用量（ＢＩＤ投与）と比較して胃ｐＨの患者間変動が有意に低下した。
【００９１】
患者の集団に投与した複数の薬物又は薬物の併用の効果のかなりの患者間変動が存在する可能性があることは知られている。この患者間変動は、多くの障害の治療を複雑にするものであり、多様な集団における副作用（毒性）を低減し、有効性を最大化する方法を明らかにすることは、やりがいのあるものである。イブプロフェン及びファモチジンの併用療法を受ける対象の場合、患者間変動は、一部の患者が低い胃ｐＨに起因する副作用に対して高い感受性を有することを意味する。したがって、患者間変動を低減する方法は、治療集団における副作用の発生率を低下させるはずである。すなわち、群内の患者間変動を低減することは、群内の特定の人が有害な胃ｐＨを経験するリスクを低下させる。
【００９２】
一態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与する、経口剤形を投与することにより、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける患者の集団における胃ｐＨに関する患者間変動を低減する方法を提供する。一実施形態において、患者間変動が低い患者の集団は、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする、又は受けるすべての患者を含む。この状況において、「イブプロフェン−ファモチジン併用療法」は、上記のように、イブプロフェンＴＩＤの投与及びファモチジンＢＩＤの投与を一般的に必要とする治療の同じ過程の一部としてのイブプロフェン及びファモチジンの投与を意味する。他の実施形態において、患者間変動が低い患者の集団は、２０〜２５の範囲内の肥満指数を有し、かつ／又は１９〜４２、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５又は６０〜７０の範囲内の年単位の年齢を有する個人のようなイブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする、又は受ける患者の亜集団を含む。
【００９３】
患者間変動の観察される低下は、重要な臨床上の恩恵をもたらす。重要な臨床上の恩恵は、２．５を下回るｐＨの１日中央値を経験するより少数の患者を含む。２．５を下回るｐＨ中央値を経験する患者はＴＩＤ投与するときＢＩＤ投与と比較して胃酸誘発性潰瘍の危険にさらされると考えられている。特に、下の実施例２で述べるように、臨床試験において、ＢＩＤスケジュールでファモチジンの投与を受けたとき、胃ｐＨの２４時間中央値は、３例の患者で２．５を下回っていたが、ＴＩＤスケジュールでファモチジンの投与を受けたとき、そのような患者はいなかった。
【００９４】
１０．０ 具体例としての単位剤形
イブプロフェンとファモチジンが経口剤形の別個のコンパートメント中に存在するならば、本発明の経口剤形は、様々な設計を有する可能性がある。
【００９５】
いくつかの実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンコンパートメントがバリア層により分離されている。いくつかの実施形態において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンを含む第１の部分と治療上有効な量のファモチジンを含む第２の部分を有し、イブプロフェン部分がファモチジン部分を完全に取り囲んでいるか、又はファモチジン部分がイブプロフェン部分を完全に取り囲んでおり、バリア層が２つの部分の間に配置されている、固形経口剤形を提供する。
【００９６】
単位剤形のＡＰＩ含量は、ＴＩＤ投与が治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを送達するように、選択される。好ましくは、経口剤形は、本明細書において記載する量と比のイブプロフェンとファモチジンを含む。
【００９７】
本発明によれば、上に記載するように、ファモチジン及びイブプロフェンは速やかに放出される。したがって、本発明のこの態様において、剤形もＡＰＩｓも個別に腸溶被覆されていたり、持続又は遅延放出のために調合されていたりしない。錠剤は、嚥下された後に胃内で崩壊し、経口投与の通常の過程において口内又は咽喉で溶解しないように調合される。本発明の経口剤形の他の特性は、読者には明らかであろう。
【００９８】
これらの特性を念頭において、例示のためであって、限定のためでない、具体例としての経口剤形を下に記述する。他の多くの剤形は本開示により教導された当業者により製造することができ、下の１つの剤形に関連する情報（例えば、賦形剤の説明）を他の剤形に関連して用いることができることは理解されるであろう。
【００９９】
１０．１ 具体例としての経口剤形１
一形態において、経口剤形は、イブプロフェンコア（「コア」）、ファモチジンを含む周囲層（「ファモチジン層」）及びコアとファモチジン層の間に挿入されたバリア層を含む。一実施形態において、ファモチジンコートがイブプロフェンコアを完全に取り囲んでいる。例えば、外観、味、嚥下可能性を改善するため、或いは他の理由のために、場合によって、錠剤は、１つ又は複数のオーバーコーティング層により被覆されている。医薬単位剤形の調合及び製造の方法は、当技術分野で知られており、例えば、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ、２００４年、Ｓａｒｆａｒａｚ Ｋ Ｎｉａｚｉ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ、第２版、２００２年、Ｍｉｃｈａｅｌ及びＩｒｅｎｅ Ａｓｈにより編集された、Ｓｙｎａｐｓｅ Ｂｏｏｋｓ；並びにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、２００５年、Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｔｒｏｙ（編集者）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと。本開示により教導された当業者は、様々な適切な経口剤形を製造することができるであろう。
【０１００】
１０．１．１ 具体例としての経口剤形１のイブプロフェンコア
イブプロフェンコアは、形状が異なっていてもよく、例えば、円形、卵形、楕円形、円柱形（例えば、ディスク状）又は他の適切な幾何形状、例えば直線状であってよい。好ましくは、錠剤は、ディスク形又は卵形の形状を有し、扁平ディスク状、卵形又は魚雷形のように成形されている。錠剤の縁は、面取りされているか、又は丸み付けされていてもよい。錠剤は、キャプレット（カプセル形錠剤）として成形されていてもよい。錠剤は、溝付け、浮き彫り、又は彫刻が施されていてもよい。一実施形態において、コアは丸剤のすべて又は一部を貫通して延びる内部の穴を有さない。例えば、一実施形態において、コアはカップ又はドーナツのように成形されていない。
【０１０１】
本発明の錠剤は、治療所有効な量のイブプロフェンＡＰＩを含む。これは、通常５０ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲内にある。多くの適用例について、イブプロフェンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与により２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇから８５０ｍｇまでの範囲内、又は７７５〜８２５ｍｇの範囲内）であるか、或いは、イブプロフェンの量は、２つの錠剤のＴＩＤ投与により２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇから４２５ｍｇまでの範囲内）である。イブプロフェンに加えて、コアは、１つ又は複数の崩壊剤、結合剤、流動促進剤又は滑沢剤などの賦形剤を含んでいてもよい。例えば、コアは、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、けい化微結晶性セルロース及び／又はステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。一実施形態において、イブプロフェンコアは、２０〜３０％（重量／重量）ラクトース一水和物、０．１〜２％コロイド状二酸化ケイ素、３〜７％クロスカルメロースナトリウム、１〜３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２〜６％けい化微結晶性セルロース（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０）及び０．１〜２％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、コアは滑沢剤を含まない。
【０１０２】
一実施形態において、コアは、８５％ＡＰＩを含むＩｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（ＢＡＳＦ）又は国際公開第２００７／０４２４４５号に記載されている同様の直接圧縮性イブプロフェン製剤（すなわち、５０〜９９重量％結晶性イブプロフェン、１００ｍ２／ｇの最小表面を有する１〜１５％の高度に分散性の佐剤（イブプロフェン結晶の表面の少なくとも５０％が高度に分散性の佐剤で被覆されている）及び０〜４０％の他の佐剤を含むイブプロフェン製剤）を含む。Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５を用いた具体例としての製剤（例示のためであって、限定のためでない）は以下を含む。
【０１０３】
１）Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（８８．２４重量％）、微結晶性セルロース（７．７６％）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３．００％）、シリカ（０．０５％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５０％）
２）Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（８８．２４重量％）、トウモロコシデンプン（７．７６％）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３．００％）、シリカ（０．０５％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５０％）
３）Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（８８．２４重量％）、ラクトース（７．７６％）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３．００％）、シリカ（０．０５％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５０％）
コアは、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮又は他の薬剤学的に許容できる方法を含む当技術分野で既知の技術を用いて形成させることができる。適切な量のイブプロフェン製剤（すなわち、ＡＰＩの単位用量を含む量）を個々のコアに圧縮することができる。或いは、コアは成形により形成させることができる。
【０１０４】
一実施形態において、コア部分は、少なくとも５０％イブプロフェン（重量）、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％のイブプロフェンである。
【０１０５】
１０．１．２ 具体例としての経口剤形１のバリア層
バリア層は、（１）コアとファモチジン層を分離し、（２）イブプロフェンが速やかに放出されるように水性（例えば、胃）環境中で速やかに崩壊する様々な物質のいずれかにより構成されていてよい。
【０１０６】
バリア層は、当技術分野で知られているように、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤等を含んでいてもよい。圧縮によりバリア層又はその一部を製造するのに用いるための適切な充填剤としては、デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトースを含む糖、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールを含む糖アルコール、デキストリン及びマルトデキストリンを含むデンプン加水分解物などの水溶性の圧縮性炭水化物などがある。
【０１０７】
一実施形態において、イブプロフェンコアは、製造業者の指示に従って１．５〜２．０重量／重量％の重量増加までＯｐａｄｒｙ ＩＩ（商標）ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｙ−２２−７７１９）で被覆されている。他の既知のバリア層材料としては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル及び酢酸フタル酸セルロースなどがある。一実施形態において、バリア層製剤は、少なくとも１つのコーティング層ポリマー及び処理のために用いられ、乾燥により除去されるコーティング溶媒（好ましくは水）を含むであろう。コーティング層ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリルポリマー又はヒドロキシプロピルセルロースであってよい。可塑剤（例えば、トリアセチン、フタル酸ジエチル、酢酸トリブチル又はポリエチレングリコール）も含めることができる。コーティング層は、付着防止剤又は流動促進剤（例えば、フュームドシリカ又はステアリン酸マグネシウム）及び二酸化チタン、酸化鉄ベース着色剤又はその他のものなどの着色剤を含んでいてもよい。
【０１０８】
バリア層の厚さは、広い範囲にわたって変化してよいが、一般的に約２５〜２５０ミクロンの程度のような２０〜３０００ミクロンの範囲内にある。好ましくは、バリア層は、ＡＰＩの放出を５分未満、好ましくは４分未満、より好ましくは３分未満遅らせる。
【０１０９】
バリア層は、圧縮、成形、浸漬又はスプレーコーティングなどのいずれかの方法により形成させることができる。
【０１１０】
１０．１．３ 具体例としての経口剤形１のファモチジン層
ファモチジン層は、バリアコート上に施される。ファモチジン層は、圧縮、スプレーコーティング又は他の方法により施すことができる。好ましい実施形態において、ファモチジン及びポリマー、可塑剤等の賦形剤を含む製剤をスプレーコーティングすることによってファモチジン層を施す。一実施形態において、ファモチジンをＯｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）と合わせ、イブプロフェンコア又はバリア層上にスプレーする。
【０１１１】
本発明の剤形は、治療上有効な量のファモチジンＡＰＩを含む。多くの適用例について、ファモチジンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）であるか、又は２つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。
【０１１２】
１０．１．４ 具体例としての経口剤形１のオーバーコーティング
いくつかの実施形態において、錠剤を飲込むことを容易にするために、味を隠すために、外観上の理由のために、又は他の理由のために、錠剤を経口投与用にコーティングする。錠剤及びキャプレットのコーティングは、当技術分野でよく知られている。コーティングシステムは、一般的に、水又は有機溶媒に入れてかき混ぜ、錠剤などの固形経口剤形のフィルムコーティング用の分散系を生成させることができるポリマー、可塑剤、着色剤及び他の賦形剤の混合物である。
【０１１３】
通常、易溶性フィルムを用いる。易溶性フィルムに用いることができる材料は、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ）などである。適切なコート層（例示のためであって限定のためでない）は、両方ともＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により製造されたＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）などである。
【０１１４】
１０．２ 具体例としての経口剤形ＩＩ
一形態において、経口剤形は、それぞれがバリア層により被覆されているイブプロフェンの多くの小粒子を含み、該粒子はファモチジンを含むマトリックス又は媒体中にある。バリア層は、上記のように製造することができる（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（商標）又は類似の材料を用いて）。この形態において、粒子は、２００ミクロンの平均サイズから２０００ミクロン又はそれ以上までの範囲の様々なサイズを有していてよい。例えば、また限定のためでないが、平均サイズは、２００〜１５００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１１００〜１２００、１２００〜１３００、１３００〜１４００、１４００〜１５００、１５００〜１６００、１６００〜１７００、１７００〜１８００、１８００〜１９００、１９００〜２０００ミクロン又はそれ以上の範囲内にあってよい。一実施形態において、粒子の少なくとも８０％、またより多くの場合、少なくとも９０％が３５０〜８００ミクロンのサイズ範囲にある。いくつかの実施形態において、粒子サイズの混合を用いる。イブプロフェン粒子は、ファモチジンを含むマトリックス内に含まれるか、又は分布していてよい。マトリックスは、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び当技術分野で知られている他の成分を含んでいてよい。この状況において用いられるように、「マトリックス」という用語は、特定の構造を意味しない。
【０１１５】
一形態において、イブプロフェン粒子は、ファモチジン及び適切な賦形剤又は担体も含むカプセルに含まれていてよい。
【０１１６】
１０．３ 具体例としての経口剤形ＩＩＩ
一形態において、経口剤形は、バリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中にあるファモチジンの多くの小粒子を含む。バリア層は、上記のように製造することができる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ又は類似の材料を用いて）。特定の形態において、粒子は、１００ミクロンの平均サイズから２０００ミクロン又はそれ以上の範囲の様々なサイズを有していてよい。例えば、また限定のためでないが、粒子は、２００〜８００、２００〜６００、２００〜４００、３５０〜８００又は３５０〜６００の範囲内にあってよい。いくつかの実施形態において、粒子サイズの混合を用いる。マトリックス及び錠剤は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び当技術分野で知られている他の成分を含んでいてよい。一実施形態において、マトリックスは、主としてイブプロフェンからなる。一実施形態において、イブプロフェンは、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（商標）（ＢＡＳＦ）である。一形態において、ファモチジン粒子は、イブプロフェン及び適切な賦形剤又は担体も含むカプセルに含まれていてよい。
【０１１７】
一形態において、単位剤形は、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（商標）であってよい）と混合され、錠剤に圧縮された被覆ファモチジン粒子を含む。１つのアプローチにおいて、被覆ファモチジン粒子は、ファモチジンを担体粒子上に噴霧して顆粒化し、得られた顆粒剤をバリア層、及び場合によってさらなる保護層でコーティングすることによって調製することができる。
【０１１８】
特定の実施形態において、担体粒子は、微結晶性セルロース（微細な等級、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１［ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．］）又は同様のものなどの不活性物質であってよい。ファモチジンは、ファモチジンの溶液、任意選択のフィルム形成剤、任意選択の帯電防止剤並びに他の任意選択の賦形剤及び希釈剤を用いて、適切な方法、例えば、流動層処理装置中で担体粒子上に噴霧して顆粒化することができる。例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）又は例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８０２，９２４号に記載されているもののような類似の材料をフィルム形成剤として用いることができ、タルク又は類似の不活性材料を帯電防止剤として用いることができる。非限定的な例として、ファモチジン噴霧混合物は、重量で約７５％の有効成分、約２０％のフィルム形成剤及び約５％の帯電防止剤を含んでいてよい。
【０１１９】
ファモチジン噴霧混合物は、２０％〜２００％の１粒子当たり又はバッチ基準での重量増加などの、所望の量のファモチジンが加えられるまで不活性材料上に被覆する。例えば、１．２５部のファモチジン混合物を１部の微結晶性セルロース上に約９０％から１１０％（すなわち、約１００％）の重量増加まで噴霧することができる。
【０１２０】
バリア層は、ファモチジン被覆顆粒剤上に施すことができる。再び、ファモチジン粒子のバリア層は、上記のように製造することができる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）又は類似の材料を用いて）。特定の実施形態において、バリア層は、１粒子当たり又はバッチ基準での５〜５０％の重量増加、例えば、２０％の重量増加まで施すことができる。
【０１２１】
特定の実施形態において、任意選択のポリマー保護コーティングを、所望の保護弾性／圧縮性の程度に応じて、１粒子当たり又はバッチ基準で約５％、１０％、２０％の、又は２０％を超える重量増加まで施すことができる。
【０１２２】
得られるファモチジン顆粒剤は、都合のよい取扱いのため、また得られる単位剤形の内容の均一性を最大化するために十分に大きいことが好ましい。いくつかの実施形態において、ファモチジン顆粒剤は、３５０〜８００ミクロンの範囲内などの１００ミクロンから１０００ミクロンまでのサイズ範囲内にある。粒子径は、開口部を通過する粒子の能力に基づいて測定する（例えば、米国ふるいシリーズ又はＴｙｌｅｒ等価メッシュ）。一実施形態において、ファモチジン粒子の少なくとも約８０％、通常少なくとも約９０％が８００ミクロン未満、例えば、３００〜８００ミクロンのサイズ範囲内にある。
【０１２３】
粒子径は、顕微鏡法、レーザー回折、動的光操作（ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｎｎｉｎｇ）（ＤＬＳ）、ふるい分析又は他の方法により測定することができる。好ましい実施形態において、粒子径をふるい分析により測定する。ふるい分析法は、当技術分野で常用されている。例えば、ふるい分析は、ＡＴＭソニックシフターを用いて行うことができる。装置は、シフト及び振幅＃６のパルスを用いて１０分間運転するように設定することができる。ふるいは、次の順序でテストすることができる。すなわち、＃２０メッシュ（８５０ミクロン）、＃２０メッシュ（４２０ミクロン）、＃６０メッシュ（２５０ミクロン）、＃１２０メッシュ（１２５メッシュ）、＃３２５メッシュ（４５ミクロン）及び微粉パン（ｆｉｎｅｓ ｐａｎ）（＜４５ミクロン）。試料を２回かけ、得られた保持パーセントは２回の測定の平均を反映する。
【０１２４】
次いで、ファモチジン粒子をイブプロフェン顆粒剤と混合し、当技術分野で知られているいずれかの適切な方法で錠剤に圧縮することができる。圧縮段階の前に、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をイブプロフェン−ファモチジン混合物に場合によって加えてもよい。
【０１２５】
一形態において、イブプロフェンは、１００ミクロン未満（例えば、２５、３８、５０又は９０ミクロン）の平均粒径を有する顆粒剤の形である。適切なイブプロフェン製剤は、 ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手できる。一形態において、イブプロフェンは、米国特許公開第２００３００４５５８０号（ＢＡＳＦ Ａ．Ｇ．に譲渡）明細書に記載されているようなイブプロフェン含有活性物質製剤の形である。一形態において、イブプロフェンは、米国特許公開第２００５０００３０００号（ＢＡＳＦ Ａ．Ｇ．に譲渡）明細書に記載されているようなイブプロフェン製剤の形である。一形態において、単位剤形は、被覆ファモチジン顆粒剤、イブプロフェン及び賦形剤を含む。賦形剤は、結合剤（例えば、ＳＭＣＣ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、希釈剤、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース）、コーティンング、バリア層成分、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）を含んでいてよい。一形態において、少なくとも９の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤が製品に含まれている（例えば、米国特許第６，２５１，９４５号参照）。
【０１２６】
一形態において、イブプロフェンは、製品ＤＣ８５（ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の形である。ＤＣ８５は、イブプロフェン（＞８０％）、シリカ、クロスカルメロースナトリウム及びセルロースを含み、約７００ミクロンの粒径中央値（３００〜１４００ミクロンの範囲内に＞９０％）を有する顆粒剤の形で供給される。場合によってファモチジン顆粒剤と同様の粒径分布を有するＤＣ８５を用いる（例えば、ファモチジン粒子の大多数が当該粒径範囲にある実施形態におけるＤＣ８５粒子の少なくとも約８０％、時として少なくとも９０％、時として少なくとも９５％が３５０〜８００ミクロンの粒径範囲にある）。所望の粒径のＤＣ８５イブプロフェン粒子は、粉砕により得ることができる。
【０１２７】
一形態において、単位剤形は、被覆ファモチジン顆粒剤、ＤＣ８５イブプロフェン及びステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含む。
【０１２８】
最終コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）又は類似の材料）は、当業者により一般的に認識されているように、製造業者の指示に従って、例えば、４８”Ａｃｃｅｌｌａ ｃｏａｔａを用いて施すことができる。
【０１２９】
１０．４ 具体例としての経口剤形ＩＶ
一形態において、経口剤形は、それぞれバリア層で被覆されているイブプロフェンの多くの小粒子、及びそれぞれバリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中にあるファモチジンの多くの小粒子を含む。バリア層は、同じであっても、異なっていてもよい。２種類の粒子をマトリックス又は媒体中に含めて、単位剤形を形成させることができる（例えば錠剤）。
【０１３０】
一形態において、イブプロフェン粒子及びファモチジン粒子が、場合によって賦形剤又は担体とともにカプセルに含まれている。
【０１３１】
１０．５ 具体例としての経口剤形Ｖ
一形態において、経口剤形は、二層錠剤としてファモチジン及びイブプロフェンを含み、１つの層におけるファモチジンと賦形剤、及び第２の層におけるイブプロフェンと賦形剤を含む。通常、２つの層はバリア層によって分離されている。通常、オーバーコーティングも存在する。
【０１３２】
１０．６ 経口剤形Ｉの実施形態の具体例としての製造の方法
本発明の単位剤形を調製し、製造することは、本開示により教導され、医薬文献を参照した当業者の能力の範囲内にある。
【０１３３】
例えば、例示のためであって、限定のためでない、１つのアプローチにおいて、形１の経口剤形（上）は、湿式造粒法を用いる。イブプロフェン、結合剤又は複数の結合剤（例えば、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）を含むドライミックスを調製する。結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む水溶液をドライミックスと混合する。得られた湿潤物質を粉砕し、乾燥して、顆粒剤を形成させる。顆粒剤を結合剤（例えば、けい化微結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と混合する。最終混合物を圧縮（例えば、ＤＣ１６圧縮機を用いて）してコアを形成させる。
【０１３４】
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）のバリアコートを、製造業者の指示に従ってスプレーコーティングすることによって施す。例えば、１部のＯｐａｄｒｙ ＩＩ濃縮物を４部（重量）の蒸留水に撹拌しながら加えて、分散系を生成させる。イブプロフェンコア錠剤を、生成物温度を４０〜４５℃に調節するために温度を６０〜７０℃に維持したチャンバー内の回転パンに入れる。ファモチジンを含むコーティング材料をパンの上のスプレーガンを用いて噴霧する。（ファモチジンの約７５％がコアを被覆し、コーティング過程中に約２５％の損失が伴うと予測することができる。）例えば、また限定のためでない、５ｒｐｍで回転する４つの混合バッフルを備えたＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ ６０を用いることができる。噴霧装置は、２８５０液ノズル、１３４２５５−４５空気キャップ及び６０ｐｓｉ噴霧空気を用いるＦｉｖｅ Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ １／４ＪＡＵ空気ガンであってよい。供給システムは、圧力ポットであってよい。供給速度は、１１０ｇ／分／ガンであってよい。
【０１３５】
次に、ファモチジン層を施すことができる。ファモチジンを含むポリマーを、例えば、当技術分野で知られているスプレーコーティング又は圧縮法により、被覆コアに施すことができる。１つのアプローチにおいて、ファモチジンを約１：１の比でＯｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）と混合し、一般的に上記のように施す。
【０１３６】
１１．０ 包装
一態様において、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形、容器に貼付又は容器とともに包装する薬物を１日３回服用する指示書を含むバイアルなどの容器を提供する。一実施形態において、容器は、錠剤（又は他の経口剤形）の１カ月供給量を含む。一実施形態において、例えば、容器中の錠剤の数は、８９〜９４錠（例えば、８９、９０、９１、９２、９３又は９４錠）である。一実施形態において、容器中の錠剤の数は、約１００（例えば、１００±１０）である。関連する態様において、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン錠剤の２カ月供給量を含む容器を提供する。容器中の錠剤の数は、約２００（例えば、２００±１０）であってよく、或いは１７８〜１８８錠の範囲内であってよい。
【０１３７】
関連する態様において、本発明は、ファモチジン及び本明細書に記載するようなイブプロフェン以外のＮＳＡＩＤを含む単位剤形を含むことを除いて、薬物を１日３回服用する指示書を含む、上記のような容器を提供する（上記のような錠剤の数を有する）。関連する態様において、本発明は、本明細書に記載するような任意のＮＳＡＩＤを含まずにファモチジンを含む単位剤形を含むことを除いて、薬物を１日３回服用する指示書を含む、上記のような容器を提供する（上記のような錠剤の数を有する）。
【０１３８】
１２．０ ファモチジンのＴＩＤ投与
ファモチジンは、十二指腸潰瘍の治療（短期及び維持）、活動性良性胃潰瘍、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の短期治療、ＧＥＲＤに起因する食道炎の短期治療に用いることができ、消化不良を治療するために投与されている。現在、ファモチジンは通常１０、２０又は４０ｍｇの１日量でＢＩＤ又はＱＤ投与されている。しかし、実施例１で示すように、ファモチジンのＴＩＤ投与は、ＢＩＤ投与より良好な胃保護をもたらす。
【０１３９】
したがって、一態様において、本発明は、ファモチジンを１日３回投与することによる、ファモチジン反応性状態の治療の方法を提供する。
【０１４０】
一態様において、本発明は、ＮＳＡＩＤ誘発性消化不良を治療又は予防するためのファモチジンを１日３回投与する方法を提供する。一般的に安全とみなされているが、ＮＳＡＩＤ投与の一般的な副作用は、消化不良などの上部胃腸（ＧＩ）症状の発症である。ＮＳＡＩＤｓを規則的に服用している患者では、消化不良が患者の最大約３０％に毎週、最大約１５％毎日報告される（例えば、Ｌａｒｋａｉら、１９８９年、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、第１１巻、１５８〜６２頁；Ｓｉｎｇｈら、１９９６年、Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ．、第１５６巻、１５３０〜６頁参照）。したがって、一態様において、本発明は、対象に有効な量のＮＳＡＩＤと有効な量のファモチジンを併用投与し、ファモチジンを１日３回投与することを含む、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良の症状を経験したＮＳＡＩＤ療法を必要とする対象における消化不良の症状を低減する方法を提供する。２つの薬物は、別個の製剤として、又は単一剤形として配合された状態で、併用投与することができる。一実施形態において、ＮＳＡＩＤはイブプロフェンである。様々な実施形態において、対象は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１カ月間又は少なくとも３カ月間ＮＳＡＩＤの投与を必要とする。
【０１４１】
１３．０ ＴＩＤ投与に適するファモチジン単位剤形
一態様において、ファモチジン及び賦形剤を含み、ファモチジンが唯一の薬剤学的に活性な薬物であり、単位剤形がＴＩＤスケジュールで投与するとき約８０ｍｇの総１日量を送達するのに十分なファモチジンを含む、単位剤形を提供する。一形態において、例えば、ファモチジンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による約８０ｍｇ／日の投与を可能にする約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）であるか、又はファモチジンの量は、２つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内、例えば、１３．３ｍｇ）である。他の範囲及び量は、イブプロフェン−ファモチジン単位剤形について本明細書で上述したものである。
【０１４２】
一実施形態において、ファモチジンが単位剤形における唯一の薬剤学的に活性な薬物である。一実施形態において、単位剤形はＮＳＡＩＤを含まない。
【０１４３】
１４．０ ファモチジン−ＮＳＡＩＤ剤形
本発明の態様において、ファモチジン、賦形剤及びＮＳＡＩＤを含み、１日３回投与するとき、ファモチジン含量が、７０〜８５ｍｇ、好ましくは７５〜８０ｍｇファモチジンの総１日量を送達するのに十分である、単位剤形を提供する。適切なＮＳＡＩＤｓは、限定なしに、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナメート、メフェナミン酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、ジフルニサイル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン並びにイブプロフェンなどである。一実施形態において、ＮＳＡＩＤ及びファモチジンは、混合されているのではなく、単位剤形の別個のコンパートメント中に存在する。一実施形態において、ＮＳＡＩＤは、放出の変化又は持続のために調合されている（例えば、ＮＳＡＩＤが約８時間の期間にわたって放出されるように）。
【０１４４】
１５．０ 治療の方法
他の態様において、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形（例えば、錠剤）を処方又は投与することを含む、イブプロフェン療法を必要とする患者を治療する方法を提供する。一実施形態において、患者は薬物錠剤を１日３回摂取するように指示される。一実施形態において、患者は、引き続く投与の間に少なくとも６時間の間隔があることを確保するように指示される。
【０１４５】
一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とし、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する異常に高い危険にさらされている患者を治療する方法を提供する。一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とし、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高い危険にさらされている患者を治療する方法を提供する。
【０１４６】
一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とする対象における、潰瘍又はＧＥＲＤのようなイブプロフェン誘発性症状又は状態を発症するリスクを低減する方法を提供する。この方法は、有効な量のファモチジンと併用して対象に投与することを含み、ファモチジンを１日３回投与する。一実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンを単一単位剤形として投与する。
【０１４７】
一態様において、本発明は、有効な量のファモチジンと併用して有効な量のＮＳＡＩＤを対象に投与することによる、ファモチジンを１日３回投与する、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良などのファモチジン反応性状態の症状を経験した、ＮＳＡＩＤ療法を必要とする対象における消化不良などのファモチジン反応性状態の症状を低減する方法を提供する。一実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンを単一単位剤形として投与する。
【０１４８】
一態様において、本発明は、有効な量のファモチジンを対象に投与することによる、ファモチジンを１日３回投与する、ＮＳＡＩＤを服用しない対象における消化不良の症状を低減する方法を提供する。
【０１４９】
関連する態様において、本発明は、イブプロフェン反応性状態の治療のための、１日３回投与用の単位剤形として経口投与のために構成されている薬剤の製造のためのイブプロフェンと組み合わせたファモチジンの使用を提供する。好ましい実施形態において、単位剤形は、ＴＩＤ投与が１日当たり約８０ｍｇのファモチジン（例えば、単位剤形当たり約１３ｍｇ又は約２６．６ｍｇ）を送達するようなファモチジンの量を有する。関連する態様において、薬剤は、本明細書に記載するような形態を有する。
【０１５０】
１６．０ 業務の方法
本発明のイブプロフェン−ファモチジン経口剤形に関する製造、マーケティング、使用、流通、販売又は実施許諾を含む業務の方法も提供する。例えば、本発明は、（ｉ）本発明のイブプロフェン／ファモチジン錠剤を製造すること、又は製造された前記錠剤を保有すること、及び（ｉｉ）イブプロフェン／ファモチジン錠剤を薬局又は病院に販売することを含む、業務を行う方法を提供する。
【０１５１】
本発明のファモチジンのみの経口剤形に関する製造、マーケティング、使用、流通、販売又は実施許諾を含む業務の方法も提供する。例えば、本発明は、（ｉ）本発明のファモチジン錠剤を製造すること、又は製造された前記錠剤を保有すること、及び（ｉｉ）ファモチジン錠剤を薬局又は病院に販売することを含む、業務を行う方法を提供する。
【０１５２】
本発明は、ＴＩＤスケジュールで剤形を服用する指示を含む本発明の固形経口単位剤形を広告又は販売することによる投与業務を行う方法も提供する。一実施形態において、経口剤形はファモチジンを含む。一実施形態において、経口剤形はファモチジン及びイブプロフェンを含む。
【０１５３】
本発明は、ＴＩＤスケジュールで剤形を服用する指示を含む本発明の固形経口単位剤形を広告又は販売することによる業務を行う方法も提供する。
【実施例】
【０１５４】
１７．１（実施例１）ファモチジンＴＩＤの投与はファモチジンＢＩＤ投与と比較して優れた胃保護をもたらす
薬物学的モデルは、本発明の方法によるファモチジン及びイブプロフェンのＴＩＤ投与は従来の併用療法により達成されるものより優れた保護をもたらすことを示している。図１Ａに２６．６ｍｇのファモチジンのＴＩＤの投与の胃内ｐＨに対する予測される影響を示す。図１Ｂに４０ｍｇファモチジンのＢＩＤの投与の胃内ｐＨに対する予測される影響を示す。モデリングは、２４時間にわたり、胃内ｐＨが、従来のＢＩＤ投与と比較してファモチジンのＴＩＤ投与を用いて達成されるより１日当たり数時間長い時間にわたり３．５より大きいことを示している。図１にＴＩＤ投与を用いる８０ｍｇ／日のファモチジンの投与は２４時間当たり約２１時間３．５より大きいｐＨを維持することが示されているが、ＢＩＤ投与で投与された同じ１日量は２４時間当たり約１７時間３．５より大きいｐＨを維持する。ｐＨ上昇の正確な持続時間は、臨床試験で確認することができ、予測される値からいくぶん逸脱する可能性がある（ＴＩＤ投与はＢＩＤ投与より有効なままである）。
【０１５５】
方法： ４０ｍｇ Ｐｅｐｃｉｄとジェネリックファモチジン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍ）を比較する単回投与生物学的同等性試験からの平均血漿中濃度対時間データ（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ａｎｄａ／２００１／７５−３１１＿Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ＿Ｂｉｏｅｑｒ．ｐｄｆ， ｎ＝３０の全世界ウエブ）は、非線型最小二乗回帰プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標））を用いた遅れ時間を有する１コンパートメント経口吸収モデルに最もよく適合した。Ｐｅｐｃｉｄの以下の薬物動態パラメーターが得られた。
【０１５６】
パラメーター 単位 推定値
Ｖ／Ｆ Ｌ ２４１．８
ｋａ ｈ−１ ０．８１３３
ｋｅｌ ｈ−１ ０．２６４３
Ｔｌａｇ ｈ ０．３６７７
ここで、Ｖ／Ｆは見かけの分布容積であり、ｋａは吸収速度定数であり、ｋｅｌは消失速度定数であり、Ｔｌａｇは吸収遅れ時間である。
【０１５７】
１例の患者におけるＰｅｐｃｉｄの血漿中濃度と胃内ｐＨとの関係は、Ｅｃｈｉｚｅｎ及びＩｓｈｉｚａｋｉ、前出、１８９頁の図４からデジタル化した。デジタル化血漿中濃度対胃内ｐＨを、非線型最小二乗回帰プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて以下の式を用いたＳ字状Ｅｍａｘモデルに適合させた。
【０１５８】
【数１】
ここで、ＥはＣにおける胃内ｐＨであり、Ｅ０は時間０における胃内ｐＨであり、Ｅｍａｘは最大胃内ｐＨであり、ＥＣ５０はＥｍａｘの半分におけるＰｅｐｃｉｄ濃度であり、ＣはＰｅｐｃｉｄの血漿中濃度であり、γは形状因子である。推定薬力学的パラメーターを下に示す。
【０１５９】
パラメーター 単位 推定値
Ｅｍａｘ −− ７．８０
ＥＣ５０ ｎｇ／ｍＬ ３２．６
Ｅ０ −− １．８８
γ −− ４．８０
上で得られた薬物動態パラメーター並びに上の薬力学的パラメーターを用いて、時間の関数としての血漿中濃度並びに胃内ｐＨを様々な投与方法についてシミュレートした。
【０１６０】
１７．２（実施例２）ファモチジンＴＩＤの投与はファモチジンＢＩＤの投与と比較して優れた胃保護をもたらす。
【０１６１】
５日間連日、毎日２分割して投与したときと３分割して投与したときのファモチジンの１日当たり８０ｍｇの投与の胃ｐＨに対する影響を比較するために、無作為化オープンラベル２期間クロスオーバー試験を行った。
【０１６２】
Ａ．試験対象
１３例の健康な対象が試験に参加した。対象の人口統計学的パラメーターを表１及び２に示す。
【０１６３】
【表１】
＊肥満指数（ＢＭＩ）は体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２として計算する。
【０１６４】
ＢＭＩの正常範囲は異なっていたが、２０〜２５は正常範囲とみなすことができる。９例の対象は正常範囲のＢＭＩを有し（「正常体重群」）、４例の対象（ＩＤ番号１０７、１１１、１１２及び１１３）は正常範囲外のＢＭＩを有していた（表２）。
【０１６５】
【表２】
Ｂ．試験プロトコール
対象を約１：１の比で次のような２つの２期間投与順序のうちの１つに無作為に割付けた。
【０１６６】
・ 投与順序１：４０ｍｇファモチジンＢＩＤ×５日の後に２６．６ｍｇファモチジンＴＩＤ×５日
・ 投与順序２：２６．６ｍｇファモチジンＴＩＤ×５日の後に４０ｍｇファモチジンＢＩＤ×５日
投与期間１の最終の用量の投与と投与期間２の最初の用量の投与との間に少なくとも１週間のウォッシュアウトがあった。
【０１６７】
経口懸濁剤のＰＥＰＣＩＤ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、４０ｍｇ／５ｍＬ）を水とともに投与した。ファモチジンをＴＩＤ投与した投与期間中、薬物を各投与日のほぼ０８：００時、１６：００時及び２４：００時に投与した。ファモチジンをＢＩＤ投与した投与期間中、薬物を各投与日のほぼ０８：００時及び２０：００時に投与した。
【０１６８】
試験薬物のすべての用量をオープンラベルで経口投与した。試験期間を通して、対象には、胃酸分泌を減少又は胃酸を中和する投薬又は介入、及び消化不良又は胃腸潰瘍を引き起こすことが知られている、又は疑われる投薬を受けることを禁止した。
【０１６９】
対象は、試験参加前の２０日以内にスクリーニングを受け、試験０日目の１５：００時頃から両投与期間の試験６日目の１０：００時頃まで試験施設に留まっていた（各投与期間の投与の初日を試験１日目と呼び、投与の最終日を試験２日目と呼ぶ）。対象は、試験薬物のそれらの最終の用量の投与後１４日間追跡した。
【０１７０】
胃ｐＨは、両投与期間中の、試験１日目の試験薬物の最初の用量の投与後２４時間中、及び試験５日目の試験薬物の最初の用量の投与後２４時間中、経鼻胃ｐＨプローブを用いて連続的に測定した。血液試料は、トラフ血漿中ファモチジン濃度の測定のために両投与期間中の、投与の開始前、並びに試験１日目及び試験５日目の試験薬物の第２の用量の投与前に採取した。各患者について、２４時間の期間（又はその下位区分期間）中のｐＨの中央値を計算した。個人の群の投与の効果を測定するために、数人の個人の測定された中央値の平均値を求めた（すなわち、平均値＝｛［Ｍ１＋Ｍ２．．．Ｍｘ］／Ｘ｝、ここで「ｘ」は群内の個人の数であり、各Ｍは群内の個人の中央値である）。
【０１７１】
Ｃ．結果
両投与期間中の試験１日目の試験薬物の最初の用量の投与後２４時間中に行ったｐＨ測定に基づいて、ＴＩＤ投与はＢＩＤ投与より高い胃ｐＨ及び酸性条件への曝露の短い時間をもたらした（すべての対象又は正常体重の対象における測定値の平均値として測定した）。この結果は、ＴＩＤ投与がより良好な胃保護をもたらすことを示す実施例１におけるモデリングと一致している。さらに、驚くべきことに、ＢＩＤ投与方法と比較してＴＩＤ投与方法のもとでの投与に対する反応の有意に低い患者間変動が存在したことが発見された。
【０１７２】
ｉ）胃ｐＨの中央値
２４時間（試験薬物の最初の投与から始まる）にわたる胃ｐＨの中央値を測定した。表３にすべての対象の２４時間ｐＨ値の平均値を示し、ＢＩＤ投与方法とＴＩＤ投与方法を比較する。ＢＩＤ投与のすべての対象の２４時間値（中央値）の平均値が３．３ｐＨ単位であったのに対して、ＴＩＤ投与では３．６単位であった。０．３ｐＨの差は、水素イオンの活量の３００％の差に相当する。
【０１７３】
【表３】
正常範囲のＢＭＩを有する対象のサブセット（「正常体重対象」）については、ＢＩＤとＴＩＤとの差はより顕著であり、ＢＩＤ期間中の平均ｐＨは３．１であり、ＴＩＤ期間中は３．６であった（表４）。０．５ｐＨ単位の差は、水素イオンの活量の５００％の差に相当する。
【０１７４】
【表４】
２４時間のｐＨ測定期間中、立位着座、横臥睡眠、食事中及び食事直後などの様々な状態時にｐＨ値を記録した。これらの状態のそれぞれは異なる仕方で胃ｐＨに影響を与える。特に、立位時に行った測定はｐＨプローブの位置のため一貫性がより高い傾向があるが、食事中に得られた値は、食品の酸性のため変化している。
【０１７５】
表５に最も信頼できる胃ｐＨの測定値である、対象が立位であった間に得られたｐＨ値を示す。示したように、この期間中の胃ｐＨは、ＢＩＤ投与期間と比較してＴＩＤ投与期間において０．５ｐＨ単位高かった。正常体重対象のサブセットについては、立位期間中のｐＨの差は０．８単位であり（表６）、ＴＩＤ投与期間はＢＩＤ投与期間より高い平均ｐＨを示した。
【０１７６】
【表５】
【０１７７】
【表６】
要約
平均胃ｐＨは、ＴＩＤアーム期間中の薬物投与の最初の２４時間中のほうが試験のＢＩＤアーム期間中より高かった。
【０１７８】
【表７】
【０１７９】
【表８】
ｉｉ）３．５未満の胃ｐＨへの曝露
恩恵の他の重要な尺度は、特定の臨界値を下回る胃ｐＨで対象が２４時間の期間中に過ごした時間である。これらの値を下回っていた消費時間は、対象が胃酸によって引き起こされる胃潰瘍などの合併症の危険にさらされている時間である。この解析のために検討したｐＨ値は、ｐＨ＜３．５（この項）及びｐＨ＜４．０（下のｉｉｉ項）である。
【０１８０】
表９〜１１に胃ｐＨが３．５を下回る時間に対する投与の効果を示す。胃ｐＨは、ＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して１９．５分短い期間（平均で）にわたり３．５未満であった（表９）。正常体重対象については、胃ｐＨはＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して８９．３分短い期間にわたり３．５未満であった（表１０）。
【０１８１】
【表９】
【０１８２】
【表１０】
【０１８３】
【表１１−１】
【０１８４】
【表１１−２】
ｉｉｉ）４．０未満の胃ｐＨへの曝露
表１２〜１４に胃ｐＨが４．０を下回る時間に対する投与の効果を示す。胃ｐＨは、ＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して２３．１分短い期間（平均で）にわたり４．０未満であった（表１２）。正常体重対象については、胃ｐＨはＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して８９．９分短い期間にわたり４．０未満であった（表１３）。
【０１８５】
【表１２】
【０１８６】
【表１３】
【０１８７】
【表１４】
【０１８８】
【表１５】
ｉｖ）より小さい患者間変動
上に示したデータは、ファモチジンをＴＩＤ投与したとき、ファモチジンをＢＩＤ投与したときより胃ｐＨの小さい対象間変動が認められたことを示している。表１６（表３〜１５から編集した）に示すように、標準偏差、平均絶対偏差及び範囲により測定される、対象間変動は、ＢＩＤ投与と比較してＴＩＤ投与でかなり低い。例えば、ＢＩＤ投与での２４時間ｐＨ値の範囲は１．８〜５．１、すなわち、最小値と最大値の間の３．３ｐＨ単位であった。比較すると、ＴＩＤ投与では、範囲は２．５〜４．４、すなわち、１．９ｐＨ単位であった。
【０１８９】
変動の低下は、重要な臨床上の意味がある。これらのデータの外挿により、ファモチジン（又はファモチジン及びイブプロフェン）を患者の大規模集団に投与するとき、より少数の患者が群平均と著しく異なる胃ｐＨレベルを経験するであろう。したがって、本発明によるイブプロフェン／ファモチジンの投与を受ける個々の患者は、ファモチジンのＢＩＤ投与に当てはまるような低い胃ｐＨの有害な影響を経験する可能性がより低い。すなわち、本発明による治療を受ける集団における副作用の発生率は、ＢＩＤ投与を受ける同等の集団における値より低いと予測することができる。
【０１９０】
【表１６】
ｖ）患者１０６
上述のように、試験した対象のほとんどについて、ＴＩＤ投与は胃保護の増大をもたらし、この保護は反応のより小さい患者間変動を伴っていた。特に、２４時間胃ｐＨの中央値はＢＩＤ期間中３例の患者において２．５未満であったが、ＴＩＤ期間中にはそのような患者はなかった。
【０１９１】
薬物療法の適用で予想されるように、個々の患者における反応は異なっていた。表１７におけるデータは、胃保護の非常に有意な差が一部の患者で認められることがあることを示している。
【０１９２】
【表１７】
ｖｉ）要約
本開示（実施例１〜３参照）から、本発明によるファモチジン及びイブプロフェンの投与は従来の投与に比べて１つ又は複数の利点をもたらすことが理解されよう。
【０１９３】
１．個人（すなわち、イブプロフェン療法又はファモチジン療法を必要とする患者）の集団、特に正常体重者の集団に投与するとき、優れた胃保護
２．個人の集団に投与するとき、副作用の低減及び安全性の向上をもたらす患者間変動の低減
３．ＢＩＤ投与と比較したとき、本発明の方法を用いて胃ｐＨが実質的に上昇する患者のサブセットにおける高い大きさの個別の恩恵
１７．３（実施例３）健常男性対象におけるイブプロフェン及びファモチジンの薬物動態に関する薬物−薬物相互作用
この実施例は、イブプロフェン及びファモチジンの併用投与（本発明の単位剤形中にあるものとしての）の薬物動態パラメーターが２つのＡＰＩｓの別個の投与と生物学的同等性を示すことを実証する。オープンラベル無作為化単回用量、経口投与２期間クロスオーバー試験を行った。６例の男性対象を無作為に以下のような順序１又は順序２に割付けた。
【０１９４】
順序１
期間１： ８００ｍｇイブプロフェン［Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）］、その２４時間後に４０ｍｇファモチジン［Ｒｅｐｃｉｄ（登録商標）］
期間２： ８００ｍｇイブプロフェン及び４０ｍｇファモチジンの併用投与
順序２
期間１： ８００ｍｇイブプロフェン及び４０ｍｇファモチジンの併用投与
期間２： ８００ｍｇイブプロフェン、その２４時間後に４０ｍｇファモチジン。
【０１９５】
イブプロフェン及びファモチジンの投与後に、投与前並びにイブプロフェン及び／又はファモチジンの投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１８及び２４時間目に採取した素量中の血漿中イブプロフェン及び／又はファモチジン濃度を測定した。イブプロフェン及びファモチジンの血漿中濃度、並びに計算した薬物動態パラメーターを示し、投与別に要約した（平均値、標準偏差、９５％信頼期間、最小値、最大値）。片対数スケールでプロットした各投与ごとの個別及び平均値（時間別）濃度対時間曲線を検討した。期間１と期間２との間の対象内比較を行った。
【０１９６】
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１を用いて、濃度対時間データからの薬物動態パラメーターを非コンパートメントモデルに基づいて解析した。次いで、表及び図の作製、並びに統計的検定に備えて、平均値、ＳＤｓ、信頼区間等の計算のために薬物動態値をＭＳ Ｅｘｃｅｌ又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍに転送した。
【０１９７】
２期間クロスオーバーデザインに適する分散分析を、順序、順序内対象、製剤及び期間に関する項を含む計算済みパラメーターについて行った。解析は、濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最高観測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の観測データ及び自然対数変換データについて行った。投与法の平均値の差について９５％信頼区間を計算した。
【０１９８】
薬物動態パラメーターに対する期間の効果が存在しないことを確認した後、生物学的同等性試験のために個々のＡＵＣ及びＣｍａｘデータを各投与法について（すなわち、単独及び併用投与したイブプロフェン及びファモチジンについて）プールした。次いで、個々のデータを対数変換（自然対数）し、各薬物に関する単独投与と併用投与との差を各対象について求めた。これらの対数変換済みの差の平均値及び９５％信頼区間を計算し、対数変換範囲の上及び下限を規準化し、次いで、生物学的同等性について検定した。これらに区間を、対数変換データに関する８０％〜１２５％の同等性区間の基準に対して評価した。表１８〜２０に解析の結果を示す。
【０１９９】
【表１８】
【０２００】
【表１９】
【０２０１】
【表２０】
単独投与したときと併用投与したときのイブプロフェン又はファモチジンの薬物動態パラメーターの投与法平均値の間に有意な差はなかった。イブプロフェン及びファモチジンの両方は、併用投与したとき別個の投与と比較して生物学的同等性を示すとみなすことができると結論された。
【０２０２】
１７．４（実施例４）ファモチジンのトラフ濃度
実施例２に記載した試験の対象からの血液試料中のファモチジンのトラフ濃度を測定した。試料は、両投与期間中の投与開始前並びに試験１日目及び試験５日目の試験薬物の第２の用量の投与の前に採取した。結果を下の表２１に示す。
【０２０３】
【表２１】
ファモチジンのより頻繁な投与が血漿中蓄積をもたらすならば、ＴＩＤ投与の５日目トラフデータはＢＩＤ投与の５日目のトラフ値より有意に高いことになる。わかるように、２つの投与法のトラフ血漿値は同じ（１５．７ｍｇ／ｍＬ）であった。このことから、ＴＩＤ投与はファモチジンの血漿中蓄積をもたらさないと結論することができる。
【０２０４】
１７．５（実施例５）イブプロフェン−ファモチジン適合性試験
表２２に示すように、イブプロフェンの存在下でのストレス条件下でファモチジン−イブプロフェン混合物（１：２９の比）においてファモチジンの実質的な分解が認められた。イブプロフェンの非存在下では、ファモチジンは安定である。
【０２０５】
【表２２】
同様に、表２３に示すように、ファモチジンの実質的な分解が、ストレス条件下での錠剤におけるイブプロフェンを含む錠剤に認められる。錠剤は、１０ｍｇのファモチジン、８００ｍｇのイブプロフェン及び次の賦形剤を含んでいた。すなわち、アルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００）、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）５０Ｍ及び９０Ｍ）、ＳＭＣＣ（ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）５０）、ＳＭＣＣ（ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）９０）、低置換ＨＰＣ（ＬＨ−１１）、クロスカルメロース、ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム及びマグネシウム。錠剤は、参照により組み込まれる米国特許出願公開第２００７−００４３０９６Ａ１号の実施例８−５に記載されているように調製した。
【０２０６】
【表２３】
【０２０７】
【表２４Ａ】
「イブプロフェン／ファモチジンの量」は保存期間の終了時に残っている薬物の量を意味する（最初の含量の％として）。薬物の含量は分析ＨＰＬＣにより測定した。
【０２０８】
他の試験において、約０．５ｇのファモチジンＡＰＩを１４．５ｇのイブプロフェンと混合した。粉砕後、ＡＰＩ混合物を示した条件下でガラスバイアル中で保存した。表２４Ｂに示すように、ファモチジンの実質的な分解が認められた。
【０２０９】
【表２４Ｂ】
１７．６（実施例６）溶解の測定
溶解の速度及び程度の測定の１つの方法を、以下の条件下で米国薬局方及び米国医薬品規格第２９改訂版に記載されている方法を用いて実施することができる。
【０２１０】
【表２４Ｃ】
望ましい場合、溶解媒体又は他のパラメーターを変化させてもよい。一般的に、単位剤形を容器に加え、溶解を開始する。指定された時点に、媒体の一部（例えば、２ｍｌ）を抜き取り、溶液中のＡＰＩの量を常用の分析法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて測定する。
【０２１１】
上の定量法を用いて、実施例９に記載したように調製した単位剤形の溶解特性を測定した（２５℃／６０％ＲＨで１カ月間の保存後）。結果を表２５に示す。
【０２１２】
【表２５】
１７．７（実施例７）イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
この実施例では、特定のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形を製造する方法を述べる。
【０２１３】
Ａ．イブプロフェンコアの製造
【０２１４】
【表２６】
品目１〜５ＡをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １６メッシュに通してふるいにかけ、混合する（ブレンド１）。品目５Ｂを水に溶解し、混合機を用いてブレンド１に徐々に加える。追加の水を加え、混合する。湿潤材料を５０℃で１２時間乾燥し、適切なスペーサーを備えた１６メッシュふるいを用いて粉砕し、５０℃でのＬＯＤが０．５重量／重量％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒剤及び余分の顆粒剤物質を３立方フィートのＶ配合機に移し、３分間混合する。
【０２１５】
品目７〜９を適切なスペーサーを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １６メッシュふるいにかける。
【０２１６】
品目１０（滑沢剤）を３０メッシュ手動ふるにかけ、上の配合機に移し、３分間混合する。最終混合物を、０．３７５０×０．８１２５キャプレット状パンチを取り付けたＤＣ１６圧縮機を用いて圧縮して錠剤にした。錠剤の目標重量は１２５０ｍｇ（範囲３％）で、硬度は１０〜２０Ｋｐである。
【０２１７】
Ｂ．バリア層
圧縮錠剤を製造業者の指示に従ってＯｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９）で１．５〜２．０重量／重量％の重量が増加するまで被覆する。
【０２１８】
Ｃ．ファモチジン層
ファモチジンとＯｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を１：１の比で混合し、単位剤形の量のファモチジンをスプレーコーティングにより施す。
【０２１９】
Ｄ．オーバーコーティング層
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅをスプレーコーティングによりファモチジン層上に施す。
【０２２０】
１７．８（実施例８）イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
一形態において、経口剤形は、バリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中にあるファモチジンの多くの小粒子を含んでいてもよい。
【０２２１】
ファモチジン懸濁液（７５％ファモチジン、２０％Ｏｐａｄｒｙ、５％タルク）を微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）上に１００％付着するまで噴霧する。粒子をＯｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ（カタログ番号Ｙ−２２−７７１９）からなるバリアコーティングで被覆し、次いで、ＰＥＧ６０００及び微結晶性セルロース（１：１）からなる保護コーティングで被覆する。
【０２２２】
イブプロフェン：ファモチジン（８００：２６．６）混合物になる割合で、ファモチジン顆粒剤をイブプロフェン顆粒剤（上の表２７に記載したように調製した）と混合する。コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース、けい化微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムをイブプロフェン−ファモチジン混合物に加え、得られた混合物を、８００ｍｇイブプロフェン及び２６．６ｍｇファモチジン（計算重量）を含む錠剤に圧縮する。
【０２２３】
場合によって錠剤を保護コーティング（オーバーコーティング層）で被覆することができる。
【０２２４】
イブプロフェンＤＣ８５（ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる場合には、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース、けい化微結晶性セルロースを省略することができる。
【０２２５】
１７．９（実施例９）イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
この実施例では、イブプロフェン顆粒剤及び被覆ファモチジン顆粒剤を含む錠剤の製造を述べる。
【０２２６】
Ａ．イブプロフェン顆粒剤
【０２２７】
【表２７】
品目１〜５ＡをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １６メッシュに通してふるいにかけ、混合する（ブレンド１）。品目５Ｂを水に溶解し、混合機を用いてブレンド１に徐々に加える。追加の水を加え、混合する。湿潤材料を５０℃で１２時間乾燥し、適切なスペーサーを備えた１６メッシュふるいを用いて粉砕し、５０℃でのＬＯＤが０．５重量／重量％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒剤及び余分の顆粒剤材料をＶ配合機に移し、３分間混合する。
【０２２８】
Ｂ．ファモチジン顆粒剤
【０２２９】
【表２８】
Ｇｌａｔｔ流動層処理装置を据え付け、微結晶性セルロースをＧｌａｔｔに加える。５分間の機械的撹拌のもとでファモチジンを精製水中に分散させる。Ｏｐａｄｒｙ、続いてタルクを加え、３０分間かき混ぜる。上の懸濁液を２０〜３０分間ホモジナイズする。空気の混入を避けるために、低速度での混合を維持する。
【０２３０】
蠕動ポンプを据え付け、薬物懸濁液を完全に噴霧する。生成物を約４０〜４４°の生成物温度まで乾燥する。噴霧顆粒化ファモチジンをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ＃２０メッシュによりふるいにかける。
【０２３１】
Ｇｌａｔｔ流動層処理装置中で１０％重量増加に相当するＯｐａｄｒｙ懸濁液を噴霧する。最終生成物を約４０〜４４℃の生成物温度まで乾燥する。排出し、ＡＳＴＭ＃３０メッシュに通してふるいにかけて凝集物を除去する。
【０２３２】
Ｃ．最終配合
【０２３３】
【表２９】
適切な量のイブプロフェン顆粒剤、ファモチジン顆粒剤及び余分の顆粒剤材料を量る。ファモチジン及びイブプロフェン顆粒剤を適切な配合機で幾何学的に配合する。
【０２３４】
ふるいに通した余分の顆粒剤材料（１６メッシュふるいに通してふるいにかけたＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素）を上の顆粒剤に加え、３分間混合する。
【０２３５】
ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュふるいに通してふるいにかけ、上の配合機に移し、３分間滑沢処理する。
【０２３６】
Ｄ．錠剤化
バイセクトパンチを備えたＤＣ−１６圧縮機を据え付け、配合物を１．３２８ｇの目標重量、１０〜２０Ｋｐの硬度、１５分未満の崩壊時間を有する錠剤に圧縮する。
【０２３７】
Ｅ．フィルムコーティング
【０２３８】
【表３０】
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ（８５Ｆ１８４２２）を機械的撹拌のもとに水中に分散させる。低速度で４５分間混合を継続する。約８０〜９０ｋｇの圧縮錠剤を４８”コーティングパンを備えたＡｃｅｌｌａ Ｃｏｔａに入れる。最適コーティングパラメーターにより２．５〜３．５重量／重量％の重量増加まで錠剤を被覆する。
【０２３９】
他の関連する実施形態において、ＡＰＩ以外のいずれかの成分の量を上の量から±１０％まで変化させることができることを除いて、上のように製造する。例えば、表２７におけるラクトース一水和物は、約２３．３から約２８．４までの範囲内で変化させることができるであろう。ＡＰＩｓは、本明細書における他所で記載したような量で変化させることができる。
【０２４０】
１７．１０（実施例１０）Ｏｐａｄｒｙコーティングを有するイブプロフェン／ファモチジン錠剤（８００／２６．６ｍｇ）の安定性
上述のように、イブプロフェンとファモチジンを分離するバリア層は、様々な化合物を含んでいてよい。多くの適切なコーティング材料が、例えば、ＨＰＭＣ、グリセロール、ポリデキストロース、二酸化チタン、トリアセテート及びＭａｃｒｏｇｏｌを含むＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（ＣｏｌｏｒｃｏｎコードＹ−２２−７７１９）、ＨＰＭＣ２９１０、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０及び二酸化チタンを含むＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ（ＣｏｌｏｒｃｏｎコードＹＳ−１−７００３）並びにＰＶＡ−部分加水分解、二酸化チタン（Ｅ１７１）、Ｍａｃｒｏｇｏｌ３３５０及びタルクを含むＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎコード８５Ｆ１８４２２）などの「Ｏｐａｄｒｙ」として市販されている。
【０２４１】
錠剤は、本質的に実施例９（「Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３」）に記載されているように、又は本質的に実施例８に記載されているように（すなわち、バリア層にＯｐａｄｒｙ ＩＩ［Ｙ−２２−７７１９］をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの代わりに用い、水中ＰＥＧ６０００及び微結晶性セルロース［１：１］の懸濁液をコーティングすることによって追加の保護層を施したことを除いて実施例９と同様に）、調製した。表３１に示すように、バリア層にＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを使用することによって、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅと比較して優れた結果が得られた。
【０２４２】
【表３１】
本明細書において引用したすべての刊行物及び特許文書（特許、公告特許出願及び未公告特許出願）は、そのようなそれぞれの刊行物又は文書が参照により本明細書に取り込まれると具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に取り込まれる。刊行物及び特許文書の引用は、そのような文書が関連する従来技術であるという承認として意図するものでも、その内容又は日付に関しての承認を構成するものでない。本発明は書面にした記述及び実施例により記述されており、当業者は、本発明は様々な実施形態で実施することができ、前記記述及び実施例が例示の目的のためであって、以下の特許請求の範囲の限定でないことを認識するであろう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許出願第１１／４８９，２７２号（２００６年７月１８日）の一部継続出願であり、米国特許出願第１１／４８９，２６９号（２００６年７月１８日）の一部継続出願であり、そして米国仮特許出願第６０／８９７，３７１号（２００７年１月２４日）に対する米国特許法第１１９（ｅ）条の下での優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、イブプロフェン及びファモチジンを含む薬剤組成物に関し、医学の分野に適用例を見出す。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるイブプロフェンは、ほぼ４０年間にわたりヒトに用いられている。一般的に安全とみなされているが、イブプロフェン及び他のＮＳＡＩＤｓは、胃炎、消化不良並びに胃及び十二指腸潰瘍を引き起こすことがあり得る。胃及び十二指腸潰瘍は、プロスタグランジン合成のイブプロフェン媒介性阻害に起因する粘膜の完全性の障害の結果である。この副作用は、慢性関節リウマチ及び変形性関節症に罹患している患者などの長期間イブプロフェンを服用している個人の固有の問題である。
【０００４】
胃又は十二指腸潰瘍を発症するリスクは、薬物ファモチジンとの併用療法により低減することができる。ファモチジンは、ヒスタミン２型（Ｈ２）受容体の作用を遮断し、胃における酸の分泌の減少をもたらす。特定の非ステロイド抗炎症薬による治療時のファモチジンによる胃酸の減少は、胃腸潰瘍の発生率を低下させると報告されている（非特許文献１、及び非特許文献２参照）。
【０００５】
ファモチジンは、１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日量で胸やけ、潰瘍及び食道炎の治療に用いられている。ファモチジン投与の承認済みのスケジュールとしては、１０又は２０ｍｇＱＤ又はＢＩＤ（胸やけの治療のため）、２０ｍｇ又は４０ｍｇＱＤ（潰瘍の治癒のため、十二指腸潰瘍の治癒のために４〜８週間にわたり４０ｍｇＨＳなど）、２０ｍｇＨＳ（潰瘍の治癒後の維持量）、２０ｍｇＢＩＤ６週間（胃食道逆流疾患の治療のため）及び２０又は４０ｍｇＢＩＤ（食道びらんの治療のため）などがある。胃酸の分泌過多を特徴とする疾患であるゾリンジャー−エリソン症候群の治療のために、８００ｍｇ／日までの用量が用いられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｈａら、１９９６年、「Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｄｕｏｄｅｎａｌ ｕｌｃｅｒｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３３４巻、１５３５〜９頁
【非特許文献２】Ｒｏｓｔｏｍら、２００２年、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＮＳＡＩＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｕｌｃｅｒｓ」、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ４：ＣＤ００２２９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＮＳＡＩＤとファモチジンとの併用療法は胃又は十二指腸潰瘍を発症するリスクを低減させるが、この療法は広く用いられていない。より有効な治療の方法及び薬剤組成物が必要である。本発明は、これ及び他の必要を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な要旨
一態様において、本発明は、イブプロフェン反応性状態を有する患者を治療すると同時に胃酸を低減する方法を提供する。該方法は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている経口剤形の１回目を投与すること、該経口剤形の２回目を投与すること、並びに該経口剤形の３回目を投与することを含み、１回目、２回目及び３回目を２４時間投与サイクル内で投与する。イブプロフェン及びファモチジンは、経口剤形の別個のコンパートメントに存在する。
【０００９】
イブプロフェン及びファモチジンは、イブプロフェン及びファモチジンの少なくとも６０％が中性ｐＨ条件下で約２０分以内に放出するように調合することができる。
【００１０】
一態様において、本発明は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている経口剤形を提供する。一実施形態において、経口剤形は、イブプロフェンを含む第１の部分及びファモチジンを含む第２の部分を含み、ファモチジンは、イブプロフェン部分中に分布したバリア被覆粒子の形態で存在する。
【００１１】
一態様において、本発明は、ＴＩＤ（１日３回）スケジュールに基づき患者に経口単位剤形を投与することにより、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける患者が２．５未満の２４時間ｐＨ中央値を経験する可能性を低減する方法を提供する。
【００１２】
一態様において、本発明は、イブプロフェン及びファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、１日３回（ＴＩＤ）投与する経口単位剤形を該集団における患者に投与することにより、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする患者の集団における胃ｐＨに関する患者間の変動を低減する方法を提供する。一実施形態において、経口単位剤形は、約８００ｍｇのイブプロフェン及び約２６．６７ｍｇのファモチジン又は約４００ｍｇのイブプロフェン及び約１３．３３ｍｇのファモチジンを含む。
【００１３】
一態様において、本発明は、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする患者の集団を治療し、該集団における胃ｐＨに関する患者間の変動を低減するための改善された方法を提供する。該方法は、イブプロフェン及びファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３１：１の範囲の重量比で存在し、１日３回投与する、経口単位剤形を該集団における患者に投与することを含む。
【００１４】
一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とする対象へのイブプロフェンの投与の方法を提供する。該方法は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与する、経口剤形を投与することを含む。イブプロフェンとファモチジンは、経口剤形の別個のコンパートメントに存在する。一実施形態において、ファモチジン及びイブプロフェンは、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析条件下で該剤形から速やかに放出される。
【００１５】
一実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンは、それぞれ約２４００ｍｇ及び８０ｍｇの１日量で投与する。本方法のいくつかの実施形態において、経口剤形は、３０：１〜３１：１の範囲などの２９：１〜３２：１の範囲内の比率でイブプロフェンとファモチジンを含む。一実施形態において、経口剤形は、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）のイブプロフェン及び２４ｍｇ〜２８ｍｇ（例えば、約２６．６ｍｇのファモチジン）を含む。一実施形態において、経口剤形は、７７５ｍｇ〜８２５ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）のイブプロフェン及び２４ｍｇ〜２８ｍｇ（例えば、約２６．６ｍｇのファモチジン）を含む。他の実施形態において、経口剤形は、３７５ｍｇ〜４２５ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）のイブプロフェン及び１２ｍｇ〜１４ｍｇ（例えば、約１３ｍｇのファモチジン）を含む。
【００１６】
一実施形態において、該剤形のＴＩＤ投与は、イブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与及びファモチジンの同じ１日量の１日２回（ＢＩＤ）投与より対象に２４時間にわたる良好な胃保護をもたらす。一実施形態において、イブプロフェンの１日量は約２４００ｍｇであり、ファモチジンの１日量は約８０ｍｇである。したがって、特定の態様において、本発明は、約８００ｍｇのイブプロフェン及び約２６．６ｍｇのファモチジンを含む剤形のＴＩＤ投与が８００ｍｇのイブプロフェンのＴＩＤ投与及び４０ｍｇのファモチジンのＢＩＤ投与より２４時間にわたる良好な胃保護をもたらす方法を提供する。同様な意味で、約４００ｍｇのイブプロフェン及び約１３ｍｇ（例えば、約１３．３ｍｇ）のファモチジンを含む２つの経口剤形のＴＩＤ投与は、単一又は分割量での８００ｍｇイブプロフェンのＴＩＤ投与及び単一又は分割量での４０ｍｇファモチジンのＢＩＤ投与より２４時間にわたる良好な胃保護をもたらす。
【００１７】
本発明の単位剤形の形でのイブプロフェンは、イブプロフェン療法を必要とする対象に投与することができる。様々な実施形態において、対象は、慢性状態（慢性関節リウマチ、変形性関節症又は慢性疼痛など）或いは急性若しくは中等度疼痛、月経困難又は急性炎症などの状態のためにイブプロフェン療法を必要とする。
【００１８】
異なる態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンを含む第１の部分及び治療上有効な量のファモチジンを含む第２の部分を有し、第１の部分が第２の部分を完全に取り囲んでいるか、又は第２の部分が第１の部分を完全に取り囲んでおり、第１の部分と第２の部分との間に配置されたバリア層を有し、イブプロフェン及びファモチジンが溶液中に速やかに放出される、固形経口剤形を提供する。一実施形態において、イブプロフェン含有コア部分がファモチジン含有層により取り囲まれ、バリア層がコア部分とファモチジン含有層との間に介在している。
【００１９】
他の態様において、バリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中に位置するか、又はイブプロフェンと賦形剤を含む錠剤中に圧入されたファモチジン粒子を含む固形経口剤形を提供する。一態様において、イブプロフェンは、ＢＡＳＦ製のイブプロフェンＤＣ−８５である。
【００２０】
一実施形態において、経口剤形は、約８００ｍｇのイブプロフェン及び約２６．６ｍｇ（例えば、２６．６７ｍｇ）のファモチジン又は約４００ｍｇのイブプロフェン及び約１３ｍｇ（例えば、１３．３ｍｇ）のファモチジンを含む。いくつかの実施形態において、経口剤形は、２９：１〜３２：１の範囲内の比率でイブプロフェンとファモチジンを含む。いくつかの実施形態において、経口剤形は、２９：１〜３１：１の範囲内の比でイブプロフェンとファモチジンを含む。
【００２１】
特定の実施形態において、第１の部分は、イブプロフェン、２０〜３０％（重量／重量）のラクトース一水和物、０．１〜２％のコロイド状二酸化ケイ素、３〜７％のクロスカルメロースナトリウム、１〜３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２〜６％のけい化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０）及び０．１〜２％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２２】
一実施形態において、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中で３７℃で１分当たり５０回転で米国薬局方ＸＸＩＸに従ってＩＩ型溶解装置（パドル）で測定したとき、剤形中のファモチジンの少なくとも７５％及びイブプロフェンの少なくとも７５％が１５分以内に放出される。
【００２３】
本発明の態様において、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症するリスクが高くなっている、イブプロフェン療法を必要とする患者を治療する方法を提供する。該方法は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与する経口剤形を投与することを含み、イブプロフェンとファモチジンが経口剤形の別個のコンパートメントに存在し、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中で３７℃で撹拌するとき、ファモチジン及びイブプロフェンは該剤形から速やかに放出される。本方法の一実施形態において、経口剤形は、３０：１〜３１：１の範囲内の比率でイブプロフェンとファモチジンを含んでいてよい。
【００２４】
本発明の態様において、有効な量のファモチジンと併用して有効な量のＮＳＡＩＤを対象に投与することを含み、ファモチジンを１日３回投与する、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良の症状を経験した、ＮＳＡＩＤ療法を必要とする対象における消化不良の症状を低減するための方法を提供する。本方法の一実施形態において、ＮＳＡＩＤはイブプロフェンである。本方法の一実施形態において、２５ｍｇから２７ｍｇのファモチジンを１日３回投与する。本方法の一実施形態において、ファモチジン及びＮＳＡＩＤを単一の経口単位剤形として投与する。
【００２５】
本発明の態様において、２５ｍｇから２７ｍｇのファモチジンを１日３回投与することにより、ファモチジン療法を必要とする人を治療する方法を提供する。関連する態様において、本発明は、ファモチジン又は薬剤学的に許容できるその塩及び１つ又は複数の薬剤学的に許容できる賦形剤を含む固形経口剤形を提供し、該剤形は約１３ｍｇ（例えば、１３．３ｍｇ）又は約２６．６ｍｇのファモチジンを含む。一実施形態において、ファモチジンが該剤形中の唯一の薬剤学的に活性な成分である。
【００２６】
本発明の態様において、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇのイブプロフェン及び２４ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含み、イブプロフェンとファモチジンが２９：１〜３２：１の範囲内又は２９：１〜３１：１の範囲内の比で存在する経口剤形を供給し、該経口剤形の１回目を投与し、該経口剤形の２回目を投与し、該経口剤形の３回目を投与し、１回目、２回目及び３回目を２４時間投与サイクル内で投与することによる、対象にイブプロフェンを投与する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】２６．６ｍｇファモチジンＴＩＤの投与の胃ｐＨに対する予測される効果、すなわち、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＴＩＤ投与時の予測される胃ｐＨを示す図である。
【図１Ｂ】ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＴＩＤ投与時の予測される血清中ファモチジン濃度を示す図である。
【図２Ａ】４０ｍｇファモチジンＢＩＤの投与の胃ｐＨに対する予測される効果、すなわち、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＢＩＤ投与時の予測される胃ｐＨを示す図である。
【図２Ｂ】ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＢＩＤ投与時の予測される血清中ファモチジン濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
６．０ 定義
「ファモチジン」は、Ａ形及びＢ形と呼ばれる多形相（例えば、米国特許第５，１２８，４７７号及び第５，１２０，８５０号参照）及びそれらの混合物を含む、３−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾル−４−イルメチルチオ］−Ｎ−スルファモイルプロピオンアミジン、並びに薬剤学的に許容できるその塩である。ファモチジンは、米国特許第４，２８３，４０８号に記載されている方法などの当技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。ファモチジンの特性は、医学文献（例えば、Ｅｃｈｉｚｅｎら、１９９１年、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、第２１巻、１７８〜９４頁参照）に記載された。
【００２９】
「イブプロフェン」は、様々な結晶形を含む、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２）及び薬剤学的に許容できる塩である。イブプロフェンの２つの鏡像異性体が存在する。本発明の固形製剤に関連して本明細書で用いるように、「イブプロフェン」は、ラセミ混合物又はいずれかの鏡像異性体（例えば、Ｓ−鏡像異性体に富む混合物、及びＲ−鏡像異性体を実質的に含まない組成物を含む）を意味する。イブプロフェンは、市販されており、例えば、２５、３８、５０又は９０ミクロンの平均粒径を有するイブプロフェン製剤をＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手することができる。１つの有用なイブプロフェン製品は国際公開第２００７／０４２４４５号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている直接的に圧縮可能な製剤であり、それに対応するものがＩｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（商標）の商品名のもとにＢＡＳＦから入手できる。イブプロフェンの特性は、医学文献（例えば、Ｄａｖｉｅｓ、１９９８年、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ． Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ３０ ｙｅａｒｓ」、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、第３４巻、１０１〜５４頁参照）に記載された。
【００３０】
「ＡＰＩ」は、活性薬剤成分である。本明細書で用いるように、「ＡＰＩ」はイブプロフェン及び／又はファモチジンを意味する。
【００３１】
イブプロフェンの「治療上有効な量」は、それが投与される対象の症状を消失、緩和又はその軽減をもたらすイブプロフェン又はその薬剤学的に許容できる塩の量である。
【００３２】
ファモチジンの「治療上有効な量」は、胃酸分泌を抑制するファモチジン又はその薬剤学的に許容できる塩の量である。
【００３３】
「固形経口剤形」、「経口剤形」「単位剤形」、「経口投与用剤形」等の用語は、同義で用いられ、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤（ｃａｐｌｅｔ）、ゲルキャプ剤（ｇｅｌｃａｐ）、ゲルタブ剤（ｇｅｌｔａｂ）、丸剤等の形態の薬剤組成物を意味する。
【００３４】
「賦形剤」は、本明細書で用いるように、ＡＰＩでない経口剤形の成分である。賦形剤は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、剤皮、バリア層成分、流動促進剤及び他の成分を含む。賦形剤は、当技術分野で知られている（ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ、ＦＩＦＴＨ ＥＤＩＴＩＯＮ、２００５年、Ｒｏｗｅらによる編集、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ参照）。いくつかの賦形剤は、複数の機能を果たすか、又はいわゆる高機能性賦形剤である。例えば、タルクは、滑沢剤及び付着防止剤及び流動促進剤として作用することができる。Ｐｉｆｆｅｒｉら、２００５年、「Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｆａｒｍａｃｏ．、第５４巻、１〜１４頁及びＺｅｌｅｚｎｉｋ及びＲｅｎａｋ、Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｂｒｉｅｆｉｎｇ： Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅｒｉｃｓ、２００４年を参照のこと。
【００３５】
「結合剤」は、薬剤組成物の成分に凝集特性を付与する賦形剤である。一般的に用いられている結合剤は、例えば、デンプン、ショ糖、グルコース、デキストロース及びラクトースなどの糖、粉末状セルロース、微結晶性セルロース、けい化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などのセルロース誘導体、並びにこれら及び類似成分の混合物などが挙げられる。
【００３６】
「滑沢剤」は、例えば、錠剤プレスのパンチなどの単位剤形の製造に用いる器具への固形製剤による付着を減らすために加えられる賦形剤である。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムなどがある。他の滑沢剤は、ステアリン酸アルミニウム、タルク、安息香酸ナトリウム、モノ脂肪酸グリセリル（例えば、Ｄａｎｉｓｃｏ（英国）製のモノステアリン酸グリセリル）、ジベヘン酸グリセリル（例えば、ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、グリセリルパルミトステアリン酸エステル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＰＥＧ ４０００〜８０００などのポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、水素化綿実油又はヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ Ｈ Ｒ、Ｈｅｎｋｅｌ）及びその他を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「希釈剤」は、所望の重量を達成するために、製剤化、例えば、錠剤化する物質のバルク重量を増加させるために薬剤組成物に加えられる賦形剤である。
【００３８】
「崩壊剤」という用語は、組成物が使用環境において許容できる崩壊速度を有することを保証するために薬剤組成物に含められる賦形剤を意味する。崩壊剤の例としては、デンプン誘導体（例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン及びＣｏｌｏｒｃｏｎ製のデンプン１５００などの前ゼラチン化（アルファ化）トウモロコシデンプン）及びカルボキシメチルセルロースの塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、クロスポビドン（架橋ＰＶＰポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＩＳＰ製のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）又はＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標））などがある。
【００３９】
「流動促進剤」という用語は、錠剤を製造するときに成分粉末の流動性を維持して塊りの形成を防ぐために薬剤組成物に含められる賦形剤を意味する。流動促進剤の非限定的な例は、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ．）、ＳＹＬＯＩＤ（商標）（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．）、ＡＥＲＯＳＩＬ（商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ）などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク及びトウモロコシデンプンである。
【００４０】
「非イオン界面活性剤」という用語は、例えば及び非限定で、ショ糖エステル、モノラウリン酸、モノパルミチン酸、モノステアリン酸及びモノオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、トリステアリン酸及びトリオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノラウリン酸及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４）ソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（５）ソルビタン、などのポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンセチルステアリルエーテル又は対応するラウリルエーテルなどのポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、糖エーテル及び糖エステル、リン脂質及びそれらの誘導体、並びにヒマシ油の誘導体などのエトキシル化トリグリセリドを意味する。例は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ６０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０などである。
【００４１】
「オーバーコーティング」、「オーバーコーティング層」又は「オーバーコート」という用語は、錠剤又はキャプレットの外観、味、飲込み性（ｓｗａｌｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）又は他の特性を改善するために加えることができる、錠剤又はキャプレットなどの単位剤形の最も外側の１つのコーティング又は複数のコーティングを意味する。オーバーコーティング層は、ＡＰＩを含まない。適切なオーバーコーティングは、水に可溶性又は水中で速やかに崩壊し、本発明の目的のために、腸溶性コーティングでない。具体例としてのオーバーコーティング材料は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ ＰＡ）から入手可能なＯｐａｄｒｙ ＩＩである。
【００４２】
「ＱＤ」、「ＢＩＤ」、「ＴＩＤ」、「ＱＩＤ」及び「ＨＳ」は、それぞれ１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又は就床時の薬剤の投与の通常の意味を有する。１日３回投与は、投与の間に少なくとも６時間、好ましくは少なくとも７時間、より好ましくは約８時間が経過することを意味する。１日３回投与は、約８時間ごと（例えば、午前７時、午後３時及び午後１１時）の投与を意味し得る。定量的測定が行われるある種の場合には、「ＴＩＤ投与」は８±０．２５時間ごとの投与を意味し得る。
【００４３】
本明細書で用いているように、「１日量」という用語は、特定の投与方法に従って２４時間にわたって投与されるＡＰＩ（イブプロフェン又はファモチジン）の量を意味する。
【００４４】
「バリア層」という用語は、イブプロフェン含有コンパートメント（例えば、イブプロフェンコア又は被覆イブプロフェン粒子）とファモチジン含有コンパートメント（例えば、ファモチジン含有コーティング又は被覆ファモチジン粒子）との間に挿入される単位剤形中の層を意味する。一般的に、バリア層はＡＰＩを含まない。本発明のバリア層は、被覆薬物（例えば、イブプロフェン及び／又はファモチジン）の速やかな放出のために即時崩壊を促進する水溶性のｐＨ非依存性フィルムであってもよい。通常、易溶性フィルムが用いられる。易溶性フィルムに用いることができる材料は、当技術分野でよく知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びエチルセルロースなどのセルロース誘導体、メタクリルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などである。可塑剤（例えば、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル又はポリエチレングリコール）も含めることができる。バリア層は、付着防止剤又は流動促進剤（例えば、タルク、フュームドシリカ又はステアリン酸マグネシウム）及び酸化チタン、酸化鉄ベース着色剤又はその他のものなどの着色剤を含んでいてもよい。一実施形態において、バリア層は、無毒性食用ポリマー、食用顔料粒子、食用ポリマー可塑剤及び界面活性剤を含む。材料は、例えば及び非限定で、参照により本明細書に組み込まれている、特許第４，５４３，３７０号（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）に記載されている材料を含む。具体例としてのバリア層は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ ＰＡ ＵＳＡ）から入手可能であるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ ＰＡ ＵＳＡ）から入手可能であり、ＨＰＭＣ、二酸化チタン、可塑剤及び他の成分を含むＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）、及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ）として市販されているポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーなどである。適切なバリア層（例示のためであって限定のためでない）は、どちらもＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により製造されたＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）などが挙げられる。バリア層の厚さは、広範囲にわたって変化し得るが、一般的に、約２５〜２５０ミクロン程度などの２０〜３０００ミクロンの範囲内にある。好ましくは、バリア層は、ＡＰＩの放出を５分未満、好ましくは４分未満、より好ましくは３分未満遅らせる。
【００４５】
「イブプロフェン療法を必要とする対象」は、イブプロフェンの投与から治療上の恩恵を受ける人である。イブプロフェンは、軽度から中等度の疼痛、月経困難、炎症及び関節炎の治療を適応とする。一実施形態において、イブプロフェン療法を必要とする対象は、慢性状態の治療を受けている。例えば及び非限定で、イブプロフェン療法を必要とする対象は、慢性関節リウマチを有する人、変形性関節症を有する人、慢性疼痛（例えば、慢性腰痛、慢性局所疼痛症候群、慢性軟組織痛）に罹患している人又は慢性炎症状態に罹患している人であってよい。一般的に、慢性状態のために治療を受けている対象は、少なくとも１カ月、少なくとも４カ月、少なくとも６カ月又は少なくとも１年などの長期間イブプロフェン療法を必要とする。他の実施形態において、イブプロフェン療法を必要とする対象は、急性疼痛、月経困難又は急性炎症などの慢性でない状態に対する治療を受けている。好ましくはイブプロフェン療法を必要とする患者は、胃酸の分泌過多を特徴とする状態（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群）に罹患していない。好ましくは患者は、バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）の潰瘍又は活動性重症食道炎に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を有さない。特定の実施形態において、対象は、潰瘍の治療を必要としない。特定の実施形態において、対象は、消化不良に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされている。いくつかの実施形態において、対象は、正常範囲内の肥満指数を有する。
【００４６】
「イブプロフェン反応性状態」は、軽度から中等度の疼痛、月経困難、炎症、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、慢性疼痛、慢性炎症状態、慢性疼痛、急性疼痛及び急性炎症などのイブプロフェンの投与により症状が低減する状態である。
【００４７】
「ファモチジン療法を必要とする対象」は、ファモチジンの投与から治療上の恩恵を受ける人である。一実施形態において、ファモチジン療法を必要とする対象は、非潰瘍性消化不良の治療を必要とする。一実施形態において、ファモチジン療法を必要とする対象は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）又はＧＥＲＤに起因する食道炎又は潰瘍（十二指腸又は胃）の治療を必要とする。一実施形態において、対象は、慢性状態の治療のためのイブプロフェンを服用しない。一実施形態において、対象は、ＮＳＡＩＤ療法を受けない（例えば、慢性状態の治療のためにイブプロフェン及び／又は異なるＮＳＡＩＤを服用しない）。一実施形態において、ファモチジン療法を必要とする対象は、消化不良の治療を必要とするが、潰瘍、ＧＥＲＤ又はその合併症の治療を必要としない。本明細書で用いているように、「ファモチジン療法を必要とする対象」は、胃酸の分泌過多（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群）の治療を必要とする対象を特に除く。特定の実施形態において、患者は、バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）の潰瘍又は活動性重症食道炎に罹患していない。特定の実施形態において、「ファモチジン療法を必要とする対象」は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）又はＧＥＲＤに起因する食道炎に罹患していない。特定の実施形態において、「ファモチジン療法を必要とする対象」は、潰瘍を有さない。特定の実施形態において、対象は、消化不良に罹患していない。
【００４８】
「ファモチジン反応性状態」は、消化不良、ＧＥＲＤ、ＧＥＲＤに起因する食道炎又は潰瘍などのファモチジンの投与により症状が低減する状態である。
【００４９】
対象がＮＳＡＩＤの投与を受けるときに平均的個人より潰瘍を発症しやすい場合、対象は「ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされて」いる。ＮＳＡＩＤ関連潰瘍合併症の発症のリスクの高いオッズ比は、過去の合併症性潰瘍を有する人（オッズ比１３．５）、複数のＮＳＡＩＤｓ又はＮＳＡＩＤｓ＋アスピリンを服用している人（オッズ比９．０）、高用量ＮＳＡＩＤを服用している人（オッズ７．０）、低用量アスピリンなどの抗凝固療法を受けている人（オッズ比６．４）、過去の非合併症性潰瘍を有する人（オッズ比６．１）、７０歳を超えた人（オッズ比５．６）に認められる。例えば、Ｇａｂｒｉｅｌら、１９９１年、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、第１１５巻、７８７頁、Ｇａｒｃｉａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、１９９４年、Ｌａｎｃｅｔ、第３４３巻、７６９頁、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら、１９９５年、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、第１２３巻、２４１頁、及びＳｏｒｅｎｓｅｎら、２０００年、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、第９５巻、２２１８頁を参照のこと。ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされている対象は、これらのリスクファクターの１つ又は複数を有する可能性がある。「ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高いリスクにさらされている」対象は、８０歳を超えた人及びＮＳＡＩＤ関連性の重篤な胃腸合併症（例えば、潰瘍の穿孔、潰瘍に起因する胃出口閉塞、胃腸出血）の病歴を有する対象である。
【００５０】
「混合剤」は、２つ又はそれ以上の薬物及び１つ又は複数の賦形剤を剤形の同じコンパートメントに配合し、混合することによって製造される薬剤組成物を意味する。
【００５１】
単位剤形に関連しての「コンパートメント」は、錠剤又は他の剤形の物理的領域である。単位剤形の２つの成分は、物理的に分離されている（例えば、バリア層により）場合、「別個のコンパートメント」に存在する。
【００５２】
単位剤形に関連して本明細書で用いているように、「腸溶性」という用語は、その通常の意味を有し、胃を完全なまま通過し、腸内で分解する医薬製剤を意味する。「腸溶性コーティング」は、胃ｐＨで不溶性のままであり、約５．０を超えるｐＨ、例えば、ｐＨ５．５、６．０、６．５又は７．０を超えるｐＨで被覆粒子又は被覆剤形からの有効成分の放出を可能にする。
【００５３】
本明細書で用いているように、「消化不良」は、Ｒｏｍｅ ＩＩ基準（Ｔａｌｌｅｙら、１９９９年、Ｇｕｔ、第４５（増刊ＩＩ）号、１１３７〜４２頁）又はそのその後の修正にしたがって診断したとき、定義できる器質的原因のない早期の満腹、悪心又は嘔吐の症状を随伴又は随伴しない上腹部痛又は不快感を意味する。Ｒｏｍｅ ＩＩ基準によれば、機能的消化不良の診断は、（１）上腹部に集中する持続性又は再発性腹痛又は不快感、（２）先行する１２カ月以内の連続的である必要がない少なくとも１２週間の症状の持続、（３）症状を説明する可能性がある器質性疾患の証拠（上部内視鏡検査を含む）がないこと、（４）消化不良が排便のみによって軽減又は便の頻度若しくは便の形態の変化の始まりに関連するという証拠がない（すなわち、過敏性腸症候群でない）ことを必要とする。この状況において、「不快感」は、不愉快な感覚と定義され、膨満感、腹部膨満、早期の満腹及び悪心を含む。この定義は、限定することなく、潰瘍様、運動障害様、及び非特異的な消化不良を含む。消化不良の症状としては、悪心、逆流、嘔吐、胸やけ、食事後の長時間の腹部膨満感又は腹部膨満、胃の不快感又は疼痛、及び早期膨満感などがある。
【００５４】
単位剤形は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、胃中）又はｉｎ ｖｉｔｒｏで水を基剤とした溶液中に存在するとき「水性環境」に存在する。１つのｉｎ ｖｉｔｒｏ水性環境は、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２である。他のｉｎ ｖｉｔｒｏ水性環境は、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ４．５である。
【００５５】
本明細書で用いているように、「正常体重」を有する人は２０から２５まで（両端を含む）の肥満指数（体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２として計算）を有する。
【００５６】
本明細書で用いているように、「２４時間投与サイクル」又は「２４時間投与期間」は、対象が薬物を投与される２４時間の期間を意味し、暦日（例えば、午前１２時１分から夜半まで）に対応するか、又は２暦日（１日目の正午から２日目の正午まで）にまたがっていてもよい。
【００５７】
すべてのパーセントは、特に示さない限り、重量／重量％である。特に示さない限り、「重量％」は、単位剤形（例えば、錠剤）の総重量と比較した明示された成分の重量パーセントである。場合によって、重量％は、単位剤形の総重量がイブプロフェン部分、ファモチジン部分及びバリア層の重量であるが、オーバーコーティング（例えば、味を隠すため、飲込み易さを改善するため、外観を改善するため等のために加えられた）を含まないかのように計算することができる。場合によって、重量％は、すべてのコーティングを含む剤形の総重量に基づいて計算することができる。「米国薬局方」及び「ＵＳＰ」は、米国薬局方及び米国医薬品規格第２９改訂版（１２６０１ Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５２−１７９０、ＵＳＡから入手可能）を意味する。丸め又は定量的測定上の実際的な限界のために、剤形中のＡＰＩ又は賦形剤の量の言及は±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±１％などのある程度の変動を含み得ることは理解されるであろう。例えば、８０ｍｇのファモチジンの総量は１回の投与当たり２６．６ｍｇファモチジンの３分割量で投与することができる。
【００５８】
７．０ イブプロフェン−ファモチジン経口剤形のＴＩＤ投与
一態様において、本発明は、イブプロフェン、ファモチジン及び１つ又は複数の薬剤学的に許容できる賦形剤を含む経口剤形のイブプロフェン療法を必要とする患者への投与に関する。一部において、本発明は、胃腸潰瘍形成及び消化不良などのイブプロフェンの使用に伴う胃腸毒性の発生を低減又は予防する方法を対象とする。一態様において、本発明は、特にそのような毒性の発生のリスクにさらされている患者におけるイブプロフェンの使用に伴う毒性を予防する方法を対象とする。
【００５９】
長期ＮＳＡＩＤ療法の腫瘍発生作用を避ける又は減じるために投与するとき、ファモチジンを４０ｍｇＢＩＤで投与する（Ｔａｈａら、１９９６年、前出を参照）。しかし、薬物動態モデリング（実施例１参照）を用いて、また臨床試験（実施例２参照）において、驚くべきことにファモチジンのＴＩＤ投与はＢＩＤ投与によって達成されるよりも優れた保護効果をもたらすことが今回判断された。例えば、ファモチジンのＴＩＤ投与は、従来のＢＩＤ投与より投与サイクルの大きい割合において３．５より高い胃内ｐＨをもたらす。
【００６０】
思いがけなく、本発明の方法を用いた療法は、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける患者の集団における胃ｐＨに関する患者間変動の低減をもたらす。この低減は、療法の予測可能性を増大させ、特定の患者がイブプロフェン−ファモチジン併用療法の過程において有害な胃ｐＨを経験する可能性を減少させる。
【００６１】
さらに、下の実施例３に記載するヒト臨床試験でイブプロフェン及びファモチジンの即時放出剤形の併用投与での薬物動態パラメーターは２つのＡＰＩｓの別個の投与での薬物動態パラメーターとさほど異なっていなかった。併用投与するとき、イブプロフェン及びファモチジンの両方が、迅速な吸収及び最高血漿中濃度（Ｔｍａｘ）の迅速な達成という即時放出特性を保持する。
【００６２】
これらのデータは、イブプロフェン及びファモチジンをＴＩＤ（１日３回）のスケジュールで単位剤形として投与する治療パラダイムは、潰瘍発生及び消化不良の可能性の増大などのイブプロフェン関連副作用からの著しくかつ優れた保護をもたらすと同時に、イブプロフェンの従来のＴＩＤ投与のイブプロフェンと生物学的等価であるイブプロフェンを送達することを示している。イブプロフェン−ファモチジンＴＩＤの投与は、ファモチジンＢＩＤ及びイブプロフェンＴＩＤの併用療法と比較して、胃ｐＨにより測定される優れた保護をもたらす。
【００６３】
したがって、一態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与される、経口単位剤形を投与することによる、イブプロフェン療法を必要とする患者へのイブプロフェンの投与の方法を提供する。本発明はまた、本方法における使用に適合する経口単位剤形を提供する。
【００６４】
８．０ イブプロフェンとファモチジンの不適合性
「強制分解」条件下では、混合物中のイブプロフェンとファモチジンは薬剤学的に不適合性であることが発見された。強制分解条件は、化学的分解の過程を加速することを意図した高温又は高温かつ高湿度の条件を意味する。ある期間にわたる強制分解条件は、より長期間にわたるより温和な条件（例えば、室温）下での保存の影響を予測するのに用いられる。本発明は、剤形の別個のコンパートメントにイブプロフェンとファモチジンを配合することによりこの不適合性を克服している。
【００６５】
したがって、一態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与され、イブプロフェン及びファモチジンがその別個のコンパートメントに存在する、経口単位剤形を投与することによる、イブプロフェン療法を必要とする患者へのイブプロフェンの投与の方法を提供する。本発明はまた、本方法における使用に適合する経口単位剤形を提供する。
【００６６】
９．０ イブプロフェン−ファモチジン経口剤形：ＡＰＩ含量、溶解特性及び保護特性
本発明の実施において用いることができる具体例としての製剤を下に記述する。
【００６７】
９．１ ＡＰＩ含量
本発明の剤形は、１日３回投与するとき治療効果をもたらすのに十分な量のイブプロフェン及びファモチジンを含む。毎回の投与時に、単一剤形（例えば、錠剤）を投与してもよく、或いは薬物の適切な量を分割量として投与することができる（例えば、２つの錠剤として投与される同じ量の薬物を一緒に服用する）。例えば、８００ｍｇのイブプロフェンと２６．６ｍｇのファモチジンのＴＩＤ投与は、８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンを含む単一単位剤形、４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンを含む２単位剤形、又は２００ｍｇのイブプロフェンと約７ｍｇのファモチジンを含む４単位剤形の形であってよい。好ましくは、治療上有効な量を１つ又は２つの錠剤として投与する。
【００６８】
そのように投与されるイブプロフェンの治療上有効な量は、通常５０ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲内にある。頭痛又は軽度の疼痛に対する治療上有効な量は、２００ｍｇ又は４００ｍｇＴＩＤであってよい。関節炎に対する治療上有効な量は、通常８００ｍｇＴＩＤである。
【００６９】
一般的に、本発明の単位剤形は、約５０〜１０００ｍｇの量のイブプロフェンを含む。特定の実施形態において、単位剤形は、約２００〜８００ｍｇ、約３００〜５００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約４００ｍｇ又は約８００ｍｇのイブプロフェンを含む。
【００７０】
多くの適用例について、単位剤形におけるイブプロフェンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇから８５０ｍｇまでの範囲内）であるか、又は２つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇから４２５ｍｇまでの範囲内）である。
【００７１】
そのように投与されるファモチジンの治療上有効な量は、通常７ｍｇから３０ｍｇまでの範囲内にある。一般的に、本発明の単位剤形は、１２ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内のファモチジンを含む。多くの適用例について、単位剤形におけるファモチジンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）であるか、又は２つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。
【００７２】
好ましい一実施形態において、経口単位剤形は、１日３回の投与により約２４００ｍｇのイブプロフェン及び約８０ｍｇのファモチジンの１日量を送達するように調合されている。多くの適用例について、イブプロフェンの量は約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇから８５０ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）である。これは、１つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする。関連実施形態において、イブプロフェンの量は約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇから４２５ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。これは、２つの錠剤のＴＩＤ投与による２４００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする。関連実施形態において、イブプロフェンの量は約２００ｍｇ（例えば、１７５ｍｇから２２５ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約６．６ｍｇ（例えば、６ｍｇから７ｍｇまでの範囲内）である。
【００７３】
一実施形態において、経口単位剤形は、１日３回の投与により約１８００ｍｇのイブプロフェン及び約８０ｍｇのファモチジンの１日量を送達するように調合されている。多くの適用例について、イブプロフェンの量は約６００ｍｇ（例えば、５５０ｍｇから６５０ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）である。これは、１つの錠剤のＴＩＤ投与による１８００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする。関連実施形態において、イブプロフェンの量は約３００ｍｇ（例えば、２７５ｍｇから３２５ｍｇまでの範囲内）であり、ファモチジンの量は約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。これは、２つの錠剤のＴＩＤ投与による１８００ｍｇ／日のイブプロフェン及び８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を可能にする
他の実施形態において、より多くの又はより少ないＡＰＩを投与することができる。例えば、場合によってイブプロフェンの１日量は２４００ｍｇを超える（例えば、３２００ｍｇ）。この量は、例えば、特に少量の賦形剤を用いて錠剤にすることができるイブプロフェン製剤（例えば、ＢＡＳＦ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（登録商標））を用いて１日当たり３つ又は６つの錠剤として容易に投与することができる。活性なイブプロフェンのＳ−鏡像異性体のみを含む製剤を用いる場合、より少量を時として投与することができる（例えば、ラセミ混合物の治療量と同じ治療効果をもたらす量）。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明の剤形中のイブプロフェンとファモチジンとの比は、１５：１から４０：１まで、より多くの場合２０：１から４０：１まで、さらにより多くの場合２５：１から３５：１までの範囲内にある。いくつかの実施形態において、本発明の剤形中のイブプロフェンとファモチジンとの比は、３０：１から３１：１までなどの２９：１から３２：１までの範囲内にある。一実施形態において、イブプロフェンとファモチジンとの比は、約３０：１である。イブプロフェン及びファモチジンの具体例としての量は、８００±１０％ｍｇイブプロフェン及び２６．６±１０％ｍｇファモチジン、４００±１０％ｍｇイブプロフェン及び１３．３±１０％ｍｇファモチジン並びに２００±１０％ｍｇイブプロフェン及び６．６５±１０％ｍｇファモチジンなどである。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明の剤形中のイブプロフェンとファモチジンとの比は、２２：１から２３：１までなどの２０：１から２５：１までの範囲内にある。一実施形態において、イブプロフェンとファモチジンとの比は、約２２．５：１である。イブプロフェン及びファモチジンの具体例としての量は、６００±１０％ｍｇイブプロフェン及び２６．６±１０％ｍｇファモチジンである。
【００７６】
好ましい実施形態において、経口剤形は、イブプロフェン及びファモチジン以外の薬剤学的に活性な化合物（すなわち、薬物化合物）を含まない。特定の実施形態において、経口剤形は、イブプロフェン以外のＮＳＡＩＤを含まず、かつ／又はファモチジン以外のＨ２受容体拮抗薬を含まない。特定の実施形態において、ファモチジンの量は、剤形当たり５ｍｇ以外、１０ｍｇ以外、２０ｍｇ以外又は４０ｍｇ以外である。
【００７７】
９．２ ファモチジン及びイブプロフェンの迅速放出
特定の実施形態において、本発明の経口剤形は、両ＡＰＩｓの放出がほぼ同時に起る（又は起り始める）ように調合されている。「ほぼ同時に」は、１つのＡＰＩの放出が第２のＡＰＩの放出の始まりの５分以内、時には４分以内、時には３分以内、時には２分以内に、また時には本質的に同時に始まることを意味する。「ほぼ同時に」は、１つのＡＰＩの放出が、第２のＡＰＩの放出が完了する前に始まることも意味する。すなわち、剤形は、ＡＰＩｓの１つが他のＡＰＩより著しく遅く放出されるように設計されていない。例えば、バリア層（下で述べる）は、存在する場合、その内部に含まれるＡＰＩの放出を著しく遅らせるように設計されていない。ＡＰＩの放出を実質的に遅らせる賦形剤の組合せ（結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤及び他の成分のうちの１つ又は複数を含んでいてもよい）が選択される。例えば、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ、２００４年、Ｓａｒｆａｒａｚ Ｋ Ｎｉａｚｉ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ、第２版、２００２年、Ｍｉｃｈａｅｌ及びＩｒｅｎｅ Ａｓｈ編、Ｓｙｎａｐｓｅ Ｂｏｏｋｓ；及びＲＥＭＩＮＧＴＯＮ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、２００５年、Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｔｒｏｙ（編集者）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ファモチジン又はイブプロフェンの両方は、即時放出用に調合され、放出遅延、徐放又は放出制御と一般的に呼ばれている放出プロファイルを得るために調合されない。例えば、一実施形態において、単位剤形は、ファモチジン及びイブプロフェンが中性ｐＨ条件（例えば、約ｐＨ６．８から約ｐＨ７．４まで、例えば、ｐＨ７．２の水溶液）で速やかに放出されるように調合する。この状況において「速やかに」は、両ＡＰＩｓがｉｎ ｖｉｔｒｏ検定条件下で２０分以内に溶液中に著しく放出されることを意味する。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓはｉｎ ｖｉｔｒｏ検定条件下で１５分以内に溶液中に著しく放出される。この状況において「著しく放出される」は、単位剤形中のＡＰＩの重量の少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、しばしば少なくとも９０％、また時として少なくとも約９５％が溶解することを意味する。一実施形態において、ファモチジンとイブプロフェンの両方が３０分で少なくとも９５％放出される。
【００７９】
溶解率は、既知の方法を用いて測定することができる。一般的にｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解検定は、ファモチジン−イブプロフェン単位剤形（例えば、錠剤）を適切な撹拌装置を備えた容器中の既知の容積の溶解媒体に入れることによって行う。媒体の試料を種々の時点に抜き取り、溶解した活性物質を分析して、溶解率を測定する。溶解は、ＵＳＰにイブプロフェンについて記載されているように、或いはＵＳＰにファモチジンについて記載されているように測定することができる。１つのアプローチが実施例６に示されている。簡潔に述べると、単位剤形（例えば、錠剤）を３７℃の溶解媒体９００ｍｌを含む米国薬局方溶解装置ＩＩ（撹拌棒）の容器に入れる。撹拌棒速度は５０ＲＰＭである。少なくとも３つの錠剤について独立した測定を行う。１つの適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ検定において、溶解は、一般的に下の実施例６に記載するように５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２などの中性溶解媒体（「中性条件」）を用いて測定する。
【００８０】
９．３ 低ｐＨ条件下でのファモチジン及びイブプロフェンの実質的放出
一実施形態において、ファモチジンとイブプロフェンの両方が低ｐＨ条件下で速やかに放出されるように、単位剤形を調合する。低ｐＨ条件下での放出は、上及び実施例６に記載した定量法を用いて測定されるが、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ４．５を溶解媒体として用いる。この状況において用いるとき、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で６０分以内に溶液中に放出される場合、ＡＰＩｓは低ｐＨで速やかに放出される。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で４０分以内に溶液中に放出される。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で２０分以内に溶液中に放出される。いくつかの実施形態において、両ＡＰＩｓの実質的な量が低ｐＨ検定条件下で１０分以内に溶液中に放出される。この状況において、「実質的な量」は、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％のイブプロフェンが溶解し、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％のファモチジンが溶解することを意味する。
【００８１】
９．４ 胃保護
実施例１及び２に例示するように、ファモチジンの対象へのＴＩＤ投与は、ファモチジンの従来のＢＩＤ投与によって生ずる胃内ｐＨと比較して平均的に高い（大きさ及び／又は持続時間）胃内ｐＨがもたらされ、ひいてはより良好な胃保護をもたらす。本明細書で用いているように、薬剤組成物の投与が胃ｐＨをより高い塩基性レベルに維持するとき、薬剤組成物又は複数の組成物の投与は、対照組成物又は複数の組成物の投与と比較して「より優れた胃保護をもたらす」。ファモチジンのＴＩＤ投与は同じ１日量の薬物の従来のＢＩＤ投与より優れた胃保護をもたらすことが今回発見された。
【００８２】
胃内ｐＨは、例えば、経鼻胃ｐＨプローブを用いる当技術分野で知られている方法により測定することができる。１つの有用なプローブは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ、ＭＮ）製のＤｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ（商標）ｐＨ４００携帯型ｐＨ記録計である。一般的に、ｐＨは毎分数回測定され（例えば、Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ（商標）ｐＨ４００は１／４Ｈｚの頻度で測定を行う）、２４時間にわたるｐＨ中央値が計算される。測定値は、特定の期間（例えば、直立状態、睡眠時、食後等）について計算することができる。測定は、対象が１、２若しくは３日間又は数週間の使用後などの３日より長期間にわたり適切な用法での投与を受けた後に行うことができる。
【００８３】
イブプロフェン療法を必要とし、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける人は、ファモチジン（又はファモチジンとイブプロフェンの配合を含む）を含む単位量をＴＩＤ投与するとき、より大きい胃保護を有するであろう。同様に、反応がいくぶん変化しやすい治療を受ける個人の群において、イブプロフェン−ファモチジン単位剤形をＴＩＤ投与するとき、個人は胃損傷（例えば、低ｐＨへの曝露）の低い可能性を有する。個人（又は群における複数の個人）は、場合によって、共通の特性を有する可能性がある。一般的に個人又は複数の個人（以後、「個人」）は成人（１８歳を超える）である。一実施形態において、個人は男性である。一実施形態において、個人は女性である。一実施形態において、個人は１９〜４２歳の範囲の年齢を有する。様々な実施形態において、個人は２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５、６０〜７０歳の範囲の年齢又は７０歳を超える年齢を有していてよい。一実施形態において、個人は正常体重（すなわち、２０〜２５の肥満指数）を有する。一実施形態において、個人は正常体重を有さない（すなわち、ＢＭＩ＜２０又はＢＭＩ＞２５）。
【００８４】
胃保護は、１個人又は個人の集団（「患者集団」）において測定することができる。測定は、胃保護を測定し（例えば、胃ｐＨの中央値を求めるため）、胃保護の尺度の中央値（例えば、胃ｐＨが＞４である時間；２４時間にわたるｐＨの中央値）を求めるために個人の指定された群において行うことができる。一実施形態において、群内の個人は男性である。一実施形態において、群内の個人は女性である。一実施形態において、群は男性及び女性個人を含む。一実施形態において、群はＲＡの治療を受けている両個人を含む。様々な実施形態において、群内の個人は、１９〜４２、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５、６０〜７０歳の範囲の年齢又は７０歳を超える年齢を有していてよい。一実施形態において、群内の個人は正常体重（すなわち、２０〜２５の肥満指数）を有する。他の実施形態において、患者集団は、同じ医師若しくは医療提供者のケアを受けている、又は同じ医療施設で治療受けている、又は同じ薬剤部で治療薬を入手する患者の群である。
【００８５】
９．４．１ 指定の値を上回るｐＨを有する２４時間投与サイクルの部分
胃保護の１つの尺度は、ｐＨが指定された値（例えば、ｐＨ２．５、ｐＨ３．０、ｐＨ３．５、ｐＨ４．０又はｐＨ４．５）を上回る値に維持されている２４時間投与サイクルの部分である。例えば、より良好な胃保護は、参照化合物の投与より２４時間投与サイクルにおける多くの時間にわたり指定された値を上回るｐＨと特徴づけることができる。ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、２．５又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、３．０又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、３．５又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、４．０又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、４．５又はそれを上回る胃ｐＨを２４時間投与サイクルの少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３時間にわたり維持する。本発明の一実施形態において、ファモチジンのＴＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形のＴＩＤ投与）は、ファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与及びイブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与）より２４時間投与サイクルにおける長い時間にわたる指定された値を上回る胃ｐＨ（例えば、少なくとも２．５、少なくとも３．０、少なくとも３．５、少なくとも４．０又は少なくとも４．５）をもたらし、その差（分単位）は少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも１２０、少なくとも１８０、少なくとも２４０、少なくとも３００又はそれ以上である。
【００８６】
９．４．２ 最小持続胃ｐＨ
胃保護の他の尺度は、２４時間投与サイクル中の最小持続胃ｐＨである。「持続ｐＨ」は、少なくとも１０分間持続した胃ｐＨ（又はｐＨ範囲）を意味する。より良好な胃保護は、２４時間投与期間にわたって測定したとき、より高い最小持続ｐＨと特徴づけることができる。本発明の一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、少なくとも２．０、好ましくは少なくとも２．３、より好ましくは少なくとも２．５、また時として少なくとも３．０の最小持続胃ｐＨをもたらす。本発明の一実施形態において、ファモチジンのＴＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形のＴＩＤ投与）は、ファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与及びイブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与）より高い最小持続ｐＨをもたらし、ｐＨの差は少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６又は少なくとも０．７ｐＨ単位である。
【００８７】
９．４．３ 胃ｐＨの中央値
胃保護の他の尺度は、２４時間投与サイクル中の胃ｐＨの中央値である。より良好な胃保護は、２４時間の投与サイクルにわたる胃ｐＨのより高い中央値と特徴づけることができる。本発明の一実施形態において、ファモチジン（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形）のＴＩＤ投与は、少なくとも２．５、少なくとも２．６、少なくとも２．７、少なくとも２．８、少なくとも２．９、少なくとも３．０、少なくとも３．１、少なくとも３．２、少なくとも３．３、少なくとも３．４、少なくとも３．５、少なくとも３．６、少なくとも３．７、少なくとも３．８、少なくとも３．９、少なくとも４．０、少なくとも４．１、少なくとも４．２、少なくとも４．３、少なくとも４．４、少なくとも４．５、少なくとも４．６、少なくとも４．７、少なくとも４．８、少なくとも４．９、少なくとも５．０、少なくとも５．１、少なくとも５．２、少なくとも５．３、少なくとも５．４、少なくとも５．５、少なくとも５．６、少なくとも５．７、少なくとも５．８、少なくとも５．９、少なくとも６．０、少なくとも６．１、少なくとも６．２、少なくとも６．３又は６．４の胃ｐＨの中央値をもたらす。
【００８８】
本発明の一実施形態において、ファモチジンのＴＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジン及びイブプロフェンを含む本発明の単位剤形のＴＩＤ投与）は、ファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与（又は、別の選択肢としてファモチジンの同じ１日量のＢＩＤ投与及びイブプロフェンの同じ１日量のＴＩＤ投与）より高い胃ｐＨの中央値をもたらし、ｐＨの差は少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．７又は少なくとも０．８ｐＨ単位である。
【００８９】
例示のために、８００ｍｇのイブプロフェン及び２６．６ｍｇのファモチジンを含む単位剤形のＴＩＤ投与は、８００ｍｇのイブプロフェンを含む単位剤形のＴＩＤ投与及び４０ｍｇのファモチジンを含む単位剤形のＢＩＤ投与より優れた胃保護をもたらすであろう。
【００９０】
９．５ 患者間変動の低下
実施例２に示すように、対象が３回２６．７ｍｇの用量として（ＴＩＤ投与）８０ｍｇ／日のファモチジンの投与を受けるとき、２回４０ｍｇの用量（ＢＩＤ投与）と比較して胃ｐＨの患者間変動が有意に低下した。
【００９１】
患者の集団に投与した複数の薬物又は薬物の併用の効果のかなりの患者間変動が存在する可能性があることは知られている。この患者間変動は、多くの障害の治療を複雑にするものであり、多様な集団における副作用（毒性）を低減し、有効性を最大化する方法を明らかにすることは、やりがいのあるものである。イブプロフェン及びファモチジンの併用療法を受ける対象の場合、患者間変動は、一部の患者が低い胃ｐＨに起因する副作用に対して高い感受性を有することを意味する。したがって、患者間変動を低減する方法は、治療集団における副作用の発生率を低下させるはずである。すなわち、群内の患者間変動を低減することは、群内の特定の人が有害な胃ｐＨを経験するリスクを低下させる。
【００９２】
一態様において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを含み、１日３回（ＴＩＤ）投与する、経口剤形を投与することにより、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を受ける患者の集団における胃ｐＨに関する患者間変動を低減する方法を提供する。一実施形態において、患者間変動が低い患者の集団は、イブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする、又は受けるすべての患者を含む。この状況において、「イブプロフェン−ファモチジン併用療法」は、上記のように、イブプロフェンＴＩＤの投与及びファモチジンＢＩＤの投与を一般的に必要とする治療の同じ過程の一部としてのイブプロフェン及びファモチジンの投与を意味する。他の実施形態において、患者間変動が低い患者の集団は、２０〜２５の範囲内の肥満指数を有し、かつ／又は１９〜４２、２０〜３０、２５〜３５、３０〜４０、３５〜４５、４０〜５０、４５〜５５、５０〜６０、５５〜６５又は６０〜７０の範囲内の年単位の年齢を有する個人のようなイブプロフェン−ファモチジン併用療法を必要とする、又は受ける患者の亜集団を含む。
【００９３】
患者間変動の観察される低下は、重要な臨床上の恩恵をもたらす。重要な臨床上の恩恵は、２．５を下回るｐＨの１日中央値を経験するより少数の患者を含む。２．５を下回るｐＨ中央値を経験する患者はＴＩＤ投与するときＢＩＤ投与と比較して胃酸誘発性潰瘍の危険にさらされると考えられている。特に、下の実施例２で述べるように、臨床試験において、ＢＩＤスケジュールでファモチジンの投与を受けたとき、胃ｐＨの２４時間中央値は、３例の患者で２．５を下回っていたが、ＴＩＤスケジュールでファモチジンの投与を受けたとき、そのような患者はいなかった。
【００９４】
１０．０ 具体例としての単位剤形
イブプロフェンとファモチジンが経口剤形の別個のコンパートメント中に存在するならば、本発明の経口剤形は、様々な設計を有する可能性がある。
【００９５】
いくつかの実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンコンパートメントがバリア層により分離されている。いくつかの実施形態において、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンを含む第１の部分と治療上有効な量のファモチジンを含む第２の部分を有し、イブプロフェン部分がファモチジン部分を完全に取り囲んでいるか、又はファモチジン部分がイブプロフェン部分を完全に取り囲んでおり、バリア層が２つの部分の間に配置されている、固形経口剤形を提供する。
【００９６】
単位剤形のＡＰＩ含量は、ＴＩＤ投与が治療上有効な量のイブプロフェン及び治療上有効な量のファモチジンを送達するように、選択される。好ましくは、経口剤形は、本明細書において記載する量と比のイブプロフェンとファモチジンを含む。
【００９７】
本発明によれば、上に記載するように、ファモチジン及びイブプロフェンは速やかに放出される。したがって、本発明のこの態様において、剤形もＡＰＩｓも個別に腸溶被覆されていたり、持続又は遅延放出のために調合されていたりしない。錠剤は、嚥下された後に胃内で崩壊し、経口投与の通常の過程において口内又は咽喉で溶解しないように調合される。本発明の経口剤形の他の特性は、読者には明らかであろう。
【００９８】
これらの特性を念頭において、例示のためであって、限定のためでない、具体例としての経口剤形を下に記述する。他の多くの剤形は本開示により教導された当業者により製造することができ、下の１つの剤形に関連する情報（例えば、賦形剤の説明）を他の剤形に関連して用いることができることは理解されるであろう。
【００９９】
１０．１ 具体例としての経口剤形１
一形態において、経口剤形は、イブプロフェンコア（「コア」）、ファモチジンを含む周囲層（「ファモチジン層」）及びコアとファモチジン層の間に挿入されたバリア層を含む。一実施形態において、ファモチジンコートがイブプロフェンコアを完全に取り囲んでいる。例えば、外観、味、嚥下可能性を改善するため、或いは他の理由のために、場合によって、錠剤は、１つ又は複数のオーバーコーティング層により被覆されている。医薬単位剤形の調合及び製造の方法は、当技術分野で知られており、例えば、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ、２００４年、Ｓａｒｆａｒａｚ Ｋ Ｎｉａｚｉ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ、第２版、２００２年、Ｍｉｃｈａｅｌ及びＩｒｅｎｅ Ａｓｈにより編集された、Ｓｙｎａｐｓｅ Ｂｏｏｋｓ；並びにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、２００５年、Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｔｒｏｙ（編集者）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと。本開示により教導された当業者は、様々な適切な経口剤形を製造することができるであろう。
【０１００】
１０．１．１ 具体例としての経口剤形１のイブプロフェンコア
イブプロフェンコアは、形状が異なっていてもよく、例えば、円形、卵形、楕円形、円柱形（例えば、ディスク状）又は他の適切な幾何形状、例えば直線状であってよい。好ましくは、錠剤は、ディスク形又は卵形の形状を有し、扁平ディスク状、卵形又は魚雷形のように成形されている。錠剤の縁は、面取りされているか、又は丸み付けされていてもよい。錠剤は、キャプレット（カプセル形錠剤）として成形されていてもよい。錠剤は、溝付け、浮き彫り、又は彫刻が施されていてもよい。一実施形態において、コアは丸剤のすべて又は一部を貫通して延びる内部の穴を有さない。例えば、一実施形態において、コアはカップ又はドーナツのように成形されていない。
【０１０１】
本発明の錠剤は、治療所有効な量のイブプロフェンＡＰＩを含む。これは、通常５０ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲内にある。多くの適用例について、イブプロフェンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与により２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇから８５０ｍｇまでの範囲内、又は７７５〜８２５ｍｇの範囲内）であるか、或いは、イブプロフェンの量は、２つの錠剤のＴＩＤ投与により２４００ｍｇ／日の投与を可能にする約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇから４２５ｍｇまでの範囲内）である。イブプロフェンに加えて、コアは、１つ又は複数の崩壊剤、結合剤、流動促進剤又は滑沢剤などの賦形剤を含んでいてもよい。例えば、コアは、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、けい化微結晶性セルロース及び／又はステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。一実施形態において、イブプロフェンコアは、２０〜３０％（重量／重量）ラクトース一水和物、０．１〜２％コロイド状二酸化ケイ素、３〜７％クロスカルメロースナトリウム、１〜３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２〜６％けい化微結晶性セルロース（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０）及び０．１〜２％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、コアは滑沢剤を含まない。
【０１０２】
一実施形態において、コアは、８５％ＡＰＩを含むＩｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（ＢＡＳＦ）又は国際公開第２００７／０４２４４５号に記載されている同様の直接圧縮性イブプロフェン製剤（すなわち、５０〜９９重量％結晶性イブプロフェン、１００ｍ２／ｇの最小表面を有する１〜１５％の高度に分散性の佐剤（イブプロフェン結晶の表面の少なくとも５０％が高度に分散性の佐剤で被覆されている）及び０〜４０％の他の佐剤を含むイブプロフェン製剤）を含む。Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５を用いた具体例としての製剤（例示のためであって、限定のためでない）は以下を含む。
【０１０３】
１）Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（８８．２４重量％）、微結晶性セルロース（７．７６％）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３．００％）、シリカ（０．０５％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５０％）
２）Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（８８．２４重量％）、トウモロコシデンプン（７．７６％）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３．００％）、シリカ（０．０５％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５０％）
３）Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（８８．２４重量％）、ラクトース（７．７６％）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（３．００％）、シリカ（０．０５％）及びステアリン酸マグネシウム（０．５０％）
コアは、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮又は他の薬剤学的に許容できる方法を含む当技術分野で既知の技術を用いて形成させることができる。適切な量のイブプロフェン製剤（すなわち、ＡＰＩの単位用量を含む量）を個々のコアに圧縮することができる。或いは、コアは成形により形成させることができる。
【０１０４】
一実施形態において、コア部分は、少なくとも５０％イブプロフェン（重量）、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％のイブプロフェンである。
【０１０５】
１０．１．２ 具体例としての経口剤形１のバリア層
バリア層は、（１）コアとファモチジン層を分離し、（２）イブプロフェンが速やかに放出されるように水性（例えば、胃）環境中で速やかに崩壊する様々な物質のいずれかにより構成されていてよい。
【０１０６】
バリア層は、当技術分野で知られているように、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤等を含んでいてもよい。圧縮によりバリア層又はその一部を製造するのに用いるための適切な充填剤としては、デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトースを含む糖、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールを含む糖アルコール、デキストリン及びマルトデキストリンを含むデンプン加水分解物などの水溶性の圧縮性炭水化物などがある。
【０１０７】
一実施形態において、イブプロフェンコアは、製造業者の指示に従って１．５〜２．０重量／重量％の重量増加までＯｐａｄｒｙ ＩＩ（商標）ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｙ−２２−７７１９）で被覆されている。他の既知のバリア層材料としては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル及び酢酸フタル酸セルロースなどがある。一実施形態において、バリア層製剤は、少なくとも１つのコーティング層ポリマー及び処理のために用いられ、乾燥により除去されるコーティング溶媒（好ましくは水）を含むであろう。コーティング層ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリルポリマー又はヒドロキシプロピルセルロースであってよい。可塑剤（例えば、トリアセチン、フタル酸ジエチル、酢酸トリブチル又はポリエチレングリコール）も含めることができる。コーティング層は、付着防止剤又は流動促進剤（例えば、フュームドシリカ又はステアリン酸マグネシウム）及び二酸化チタン、酸化鉄ベース着色剤又はその他のものなどの着色剤を含んでいてもよい。
【０１０８】
バリア層の厚さは、広い範囲にわたって変化してよいが、一般的に約２５〜２５０ミクロンの程度のような２０〜３０００ミクロンの範囲内にある。好ましくは、バリア層は、ＡＰＩの放出を５分未満、好ましくは４分未満、より好ましくは３分未満遅らせる。
【０１０９】
バリア層は、圧縮、成形、浸漬又はスプレーコーティングなどのいずれかの方法により形成させることができる。
【０１１０】
１０．１．３ 具体例としての経口剤形１のファモチジン層
ファモチジン層は、バリアコート上に施される。ファモチジン層は、圧縮、スプレーコーティング又は他の方法により施すことができる。好ましい実施形態において、ファモチジン及びポリマー、可塑剤等の賦形剤を含む製剤をスプレーコーティングすることによってファモチジン層を施す。一実施形態において、ファモチジンをＯｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）と合わせ、イブプロフェンコア又はバリア層上にスプレーする。
【０１１１】
本発明の剤形は、治療上有効な量のファモチジンＡＰＩを含む。多くの適用例について、ファモチジンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）であるか、又は２つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内）である。
【０１１２】
１０．１．４ 具体例としての経口剤形１のオーバーコーティング
いくつかの実施形態において、錠剤を飲込むことを容易にするために、味を隠すために、外観上の理由のために、又は他の理由のために、錠剤を経口投与用にコーティングする。錠剤及びキャプレットのコーティングは、当技術分野でよく知られている。コーティングシステムは、一般的に、水又は有機溶媒に入れてかき混ぜ、錠剤などの固形経口剤形のフィルムコーティング用の分散系を生成させることができるポリマー、可塑剤、着色剤及び他の賦形剤の混合物である。
【０１１３】
通常、易溶性フィルムを用いる。易溶性フィルムに用いることができる材料は、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ）などである。適切なコート層（例示のためであって限定のためでない）は、両方ともＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により製造されたＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）などである。
【０１１４】
１０．２ 具体例としての経口剤形ＩＩ
一形態において、経口剤形は、それぞれがバリア層により被覆されているイブプロフェンの多くの小粒子を含み、該粒子はファモチジンを含むマトリックス又は媒体中にある。バリア層は、上記のように製造することができる（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（商標）又は類似の材料を用いて）。この形態において、粒子は、２００ミクロンの平均サイズから２０００ミクロン又はそれ以上までの範囲の様々なサイズを有していてよい。例えば、また限定のためでないが、平均サイズは、２００〜１５００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１１００〜１２００、１２００〜１３００、１３００〜１４００、１４００〜１５００、１５００〜１６００、１６００〜１７００、１７００〜１８００、１８００〜１９００、１９００〜２０００ミクロン又はそれ以上の範囲内にあってよい。一実施形態において、粒子の少なくとも８０％、またより多くの場合、少なくとも９０％が３５０〜８００ミクロンのサイズ範囲にある。いくつかの実施形態において、粒子サイズの混合を用いる。イブプロフェン粒子は、ファモチジンを含むマトリックス内に含まれるか、又は分布していてよい。マトリックスは、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び当技術分野で知られている他の成分を含んでいてよい。この状況において用いられるように、「マトリックス」という用語は、特定の構造を意味しない。
【０１１５】
一形態において、イブプロフェン粒子は、ファモチジン及び適切な賦形剤又は担体も含むカプセルに含まれていてよい。
【０１１６】
１０．３ 具体例としての経口剤形ＩＩＩ
一形態において、経口剤形は、バリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中にあるファモチジンの多くの小粒子を含む。バリア層は、上記のように製造することができる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ又は類似の材料を用いて）。特定の形態において、粒子は、１００ミクロンの平均サイズから２０００ミクロン又はそれ以上の範囲の様々なサイズを有していてよい。例えば、また限定のためでないが、粒子は、２００〜８００、２００〜６００、２００〜４００、３５０〜８００又は３５０〜６００の範囲内にあってよい。いくつかの実施形態において、粒子サイズの混合を用いる。マトリックス及び錠剤は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び当技術分野で知られている他の成分を含んでいてよい。一実施形態において、マトリックスは、主としてイブプロフェンからなる。一実施形態において、イブプロフェンは、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（商標）（ＢＡＳＦ）である。一形態において、ファモチジン粒子は、イブプロフェン及び適切な賦形剤又は担体も含むカプセルに含まれていてよい。
【０１１７】
一形態において、単位剤形は、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ＤＣ８５（商標）であってよい）と混合され、錠剤に圧縮された被覆ファモチジン粒子を含む。１つのアプローチにおいて、被覆ファモチジン粒子は、ファモチジンを担体粒子上に噴霧して顆粒化し、得られた顆粒剤をバリア層、及び場合によってさらなる保護層でコーティングすることによって調製することができる。
【０１１８】
特定の実施形態において、担体粒子は、微結晶性セルロース（微細な等級、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１［ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．］）又は同様のものなどの不活性物質であってよい。ファモチジンは、ファモチジンの溶液、任意選択のフィルム形成剤、任意選択の帯電防止剤並びに他の任意選択の賦形剤及び希釈剤を用いて、適切な方法、例えば、流動層処理装置中で担体粒子上に噴霧して顆粒化することができる。例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）又は例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８０２，９２４号に記載されているもののような類似の材料をフィルム形成剤として用いることができ、タルク又は類似の不活性材料を帯電防止剤として用いることができる。非限定的な例として、ファモチジン噴霧混合物は、重量で約７５％の有効成分、約２０％のフィルム形成剤及び約５％の帯電防止剤を含んでいてよい。
【０１１９】
ファモチジン噴霧混合物は、２０％〜２００％の１粒子当たり又はバッチ基準での重量増加などの、所望の量のファモチジンが加えられるまで不活性材料上に被覆する。例えば、１．２５部のファモチジン混合物を１部の微結晶性セルロース上に約９０％から１１０％（すなわち、約１００％）の重量増加まで噴霧することができる。
【０１２０】
バリア層は、ファモチジン被覆顆粒剤上に施すことができる。再び、ファモチジン粒子のバリア層は、上記のように製造することができる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）又は類似の材料を用いて）。特定の実施形態において、バリア層は、１粒子当たり又はバッチ基準での５〜５０％の重量増加、例えば、２０％の重量増加まで施すことができる。
【０１２１】
特定の実施形態において、任意選択のポリマー保護コーティングを、所望の保護弾性／圧縮性の程度に応じて、１粒子当たり又はバッチ基準で約５％、１０％、２０％の、又は２０％を超える重量増加まで施すことができる。
【０１２２】
得られるファモチジン顆粒剤は、都合のよい取扱いのため、また得られる単位剤形の内容の均一性を最大化するために十分に大きいことが好ましい。いくつかの実施形態において、ファモチジン顆粒剤は、３５０〜８００ミクロンの範囲内などの１００ミクロンから１０００ミクロンまでのサイズ範囲内にある。粒子径は、開口部を通過する粒子の能力に基づいて測定する（例えば、米国ふるいシリーズ又はＴｙｌｅｒ等価メッシュ）。一実施形態において、ファモチジン粒子の少なくとも約８０％、通常少なくとも約９０％が８００ミクロン未満、例えば、３００〜８００ミクロンのサイズ範囲内にある。
【０１２３】
粒子径は、顕微鏡法、レーザー回折、動的光操作（ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｎｎｉｎｇ）（ＤＬＳ）、ふるい分析又は他の方法により測定することができる。好ましい実施形態において、粒子径をふるい分析により測定する。ふるい分析法は、当技術分野で常用されている。例えば、ふるい分析は、ＡＴＭソニックシフターを用いて行うことができる。装置は、シフト及び振幅＃６のパルスを用いて１０分間運転するように設定することができる。ふるいは、次の順序でテストすることができる。すなわち、＃２０メッシュ（８５０ミクロン）、＃２０メッシュ（４２０ミクロン）、＃６０メッシュ（２５０ミクロン）、＃１２０メッシュ（１２５メッシュ）、＃３２５メッシュ（４５ミクロン）及び微粉パン（ｆｉｎｅｓ ｐａｎ）（＜４５ミクロン）。試料を２回かけ、得られた保持パーセントは２回の測定の平均を反映する。
【０１２４】
次いで、ファモチジン粒子をイブプロフェン顆粒剤と混合し、当技術分野で知られているいずれかの適切な方法で錠剤に圧縮することができる。圧縮段階の前に、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をイブプロフェン−ファモチジン混合物に場合によって加えてもよい。
【０１２５】
一形態において、イブプロフェンは、１００ミクロン未満（例えば、２５、３８、５０又は９０ミクロン）の平均粒径を有する顆粒剤の形である。適切なイブプロフェン製剤は、 ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手できる。一形態において、イブプロフェンは、米国特許公開第２００３００４５５８０号（ＢＡＳＦ Ａ．Ｇ．に譲渡）明細書に記載されているようなイブプロフェン含有活性物質製剤の形である。一形態において、イブプロフェンは、米国特許公開第２００５０００３０００号（ＢＡＳＦ Ａ．Ｇ．に譲渡）明細書に記載されているようなイブプロフェン製剤の形である。一形態において、単位剤形は、被覆ファモチジン顆粒剤、イブプロフェン及び賦形剤を含む。賦形剤は、結合剤（例えば、ＳＭＣＣ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、希釈剤、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース）、コーティンング、バリア層成分、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）を含んでいてよい。一形態において、少なくとも９の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤が製品に含まれている（例えば、米国特許第６，２５１，９４５号参照）。
【０１２６】
一形態において、イブプロフェンは、製品ＤＣ８５（ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の形である。ＤＣ８５は、イブプロフェン（＞８０％）、シリカ、クロスカルメロースナトリウム及びセルロースを含み、約７００ミクロンの粒径中央値（３００〜１４００ミクロンの範囲内に＞９０％）を有する顆粒剤の形で供給される。場合によってファモチジン顆粒剤と同様の粒径分布を有するＤＣ８５を用いる（例えば、ファモチジン粒子の大多数が当該粒径範囲にある実施形態におけるＤＣ８５粒子の少なくとも約８０％、時として少なくとも９０％、時として少なくとも９５％が３５０〜８００ミクロンの粒径範囲にある）。所望の粒径のＤＣ８５イブプロフェン粒子は、粉砕により得ることができる。
【０１２７】
一形態において、単位剤形は、被覆ファモチジン顆粒剤、ＤＣ８５イブプロフェン及びステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含む。
【０１２８】
最終コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）又は類似の材料）は、当業者により一般的に認識されているように、製造業者の指示に従って、例えば、４８”Ａｃｃｅｌｌａ ｃｏａｔａを用いて施すことができる。
【０１２９】
１０．４ 具体例としての経口剤形ＩＶ
一形態において、経口剤形は、それぞれバリア層で被覆されているイブプロフェンの多くの小粒子、及びそれぞれバリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中にあるファモチジンの多くの小粒子を含む。バリア層は、同じであっても、異なっていてもよい。２種類の粒子をマトリックス又は媒体中に含めて、単位剤形を形成させることができる（例えば錠剤）。
【０１３０】
一形態において、イブプロフェン粒子及びファモチジン粒子が、場合によって賦形剤又は担体とともにカプセルに含まれている。
【０１３１】
１０．５ 具体例としての経口剤形Ｖ
一形態において、経口剤形は、二層錠剤としてファモチジン及びイブプロフェンを含み、１つの層におけるファモチジンと賦形剤、及び第２の層におけるイブプロフェンと賦形剤を含む。通常、２つの層はバリア層によって分離されている。通常、オーバーコーティングも存在する。
【０１３２】
１０．６ 経口剤形Ｉの実施形態の具体例としての製造の方法
本発明の単位剤形を調製し、製造することは、本開示により教導され、医薬文献を参照した当業者の能力の範囲内にある。
【０１３３】
例えば、例示のためであって、限定のためでない、１つのアプローチにおいて、形１の経口剤形（上）は、湿式造粒法を用いる。イブプロフェン、結合剤又は複数の結合剤（例えば、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）を含むドライミックスを調製する。結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む水溶液をドライミックスと混合する。得られた湿潤物質を粉砕し、乾燥して、顆粒剤を形成させる。顆粒剤を結合剤（例えば、けい化微結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と混合する。最終混合物を圧縮（例えば、ＤＣ１６圧縮機を用いて）してコアを形成させる。
【０１３４】
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）のバリアコートを、製造業者の指示に従ってスプレーコーティングすることによって施す。例えば、１部のＯｐａｄｒｙ ＩＩ濃縮物を４部（重量）の蒸留水に撹拌しながら加えて、分散系を生成させる。イブプロフェンコア錠剤を、生成物温度を４０〜４５℃に調節するために温度を６０〜７０℃に維持したチャンバー内の回転パンに入れる。ファモチジンを含むコーティング材料をパンの上のスプレーガンを用いて噴霧する。（ファモチジンの約７５％がコアを被覆し、コーティング過程中に約２５％の損失が伴うと予測することができる。）例えば、また限定のためでない、５ｒｐｍで回転する４つの混合バッフルを備えたＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ ６０を用いることができる。噴霧装置は、２８５０液ノズル、１３４２５５−４５空気キャップ及び６０ｐｓｉ噴霧空気を用いるＦｉｖｅ Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ １／４ＪＡＵ空気ガンであってよい。供給システムは、圧力ポットであってよい。供給速度は、１１０ｇ／分／ガンであってよい。
【０１３５】
次に、ファモチジン層を施すことができる。ファモチジンを含むポリマーを、例えば、当技術分野で知られているスプレーコーティング又は圧縮法により、被覆コアに施すことができる。１つのアプローチにおいて、ファモチジンを約１：１の比でＯｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）と混合し、一般的に上記のように施す。
【０１３６】
１１．０ 包装
一態様において、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形、容器に貼付又は容器とともに包装する薬物を１日３回服用する指示書を含むバイアルなどの容器を提供する。一実施形態において、容器は、錠剤（又は他の経口剤形）の１カ月供給量を含む。一実施形態において、例えば、容器中の錠剤の数は、８９〜９４錠（例えば、８９、９０、９１、９２、９３又は９４錠）である。一実施形態において、容器中の錠剤の数は、約１００（例えば、１００±１０）である。関連する態様において、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン錠剤の２カ月供給量を含む容器を提供する。容器中の錠剤の数は、約２００（例えば、２００±１０）であってよく、或いは１７８〜１８８錠の範囲内であってよい。
【０１３７】
関連する態様において、本発明は、ファモチジン及び本明細書に記載するようなイブプロフェン以外のＮＳＡＩＤを含む単位剤形を含むことを除いて、薬物を１日３回服用する指示書を含む、上記のような容器を提供する（上記のような錠剤の数を有する）。関連する態様において、本発明は、本明細書に記載するような任意のＮＳＡＩＤを含まずにファモチジンを含む単位剤形を含むことを除いて、薬物を１日３回服用する指示書を含む、上記のような容器を提供する（上記のような錠剤の数を有する）。
【０１３８】
１２．０ ファモチジンのＴＩＤ投与
ファモチジンは、十二指腸潰瘍の治療（短期及び維持）、活動性良性胃潰瘍、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の短期治療、ＧＥＲＤに起因する食道炎の短期治療に用いることができ、消化不良を治療するために投与されている。現在、ファモチジンは通常１０、２０又は４０ｍｇの１日量でＢＩＤ又はＱＤ投与されている。しかし、実施例１で示すように、ファモチジンのＴＩＤ投与は、ＢＩＤ投与より良好な胃保護をもたらす。
【０１３９】
したがって、一態様において、本発明は、ファモチジンを１日３回投与することによる、ファモチジン反応性状態の治療の方法を提供する。
【０１４０】
一態様において、本発明は、ＮＳＡＩＤ誘発性消化不良を治療又は予防するためのファモチジンを１日３回投与する方法を提供する。一般的に安全とみなされているが、ＮＳＡＩＤ投与の一般的な副作用は、消化不良などの上部胃腸（ＧＩ）症状の発症である。ＮＳＡＩＤｓを規則的に服用している患者では、消化不良が患者の最大約３０％に毎週、最大約１５％毎日報告される（例えば、Ｌａｒｋａｉら、１９８９年、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、第１１巻、１５８〜６２頁；Ｓｉｎｇｈら、１９９６年、Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ．、第１５６巻、１５３０〜６頁参照）。したがって、一態様において、本発明は、対象に有効な量のＮＳＡＩＤと有効な量のファモチジンを併用投与し、ファモチジンを１日３回投与することを含む、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良の症状を経験したＮＳＡＩＤ療法を必要とする対象における消化不良の症状を低減する方法を提供する。２つの薬物は、別個の製剤として、又は単一剤形として配合された状態で、併用投与することができる。一実施形態において、ＮＳＡＩＤはイブプロフェンである。様々な実施形態において、対象は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１カ月間又は少なくとも３カ月間ＮＳＡＩＤの投与を必要とする。
【０１４１】
１３．０ ＴＩＤ投与に適するファモチジン単位剤形
一態様において、ファモチジン及び賦形剤を含み、ファモチジンが唯一の薬剤学的に活性な薬物であり、単位剤形がＴＩＤスケジュールで投与するとき約８０ｍｇの総１日量を送達するのに十分なファモチジンを含む、単位剤形を提供する。一形態において、例えば、ファモチジンの量は、１つの錠剤のＴＩＤ投与による約８０ｍｇ／日の投与を可能にする約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇから２８ｍｇまでの範囲内）であるか、又はファモチジンの量は、２つの錠剤のＴＩＤ投与による８０ｍｇ／日の投与を可能にする約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇから１４ｍｇまでの範囲内、例えば、１３．３ｍｇ）である。他の範囲及び量は、イブプロフェン−ファモチジン単位剤形について本明細書で上述したものである。
【０１４２】
一実施形態において、ファモチジンが単位剤形における唯一の薬剤学的に活性な薬物である。一実施形態において、単位剤形はＮＳＡＩＤを含まない。
【０１４３】
１４．０ ファモチジン−ＮＳＡＩＤ剤形
本発明の態様において、ファモチジン、賦形剤及びＮＳＡＩＤを含み、１日３回投与するとき、ファモチジン含量が、７０〜８５ｍｇ、好ましくは７５〜８０ｍｇファモチジンの総１日量を送達するのに十分である、単位剤形を提供する。適切なＮＳＡＩＤｓは、限定なしに、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナメート、メフェナミン酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、ジフルニサイル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン並びにイブプロフェンなどである。一実施形態において、ＮＳＡＩＤ及びファモチジンは、混合されているのではなく、単位剤形の別個のコンパートメント中に存在する。一実施形態において、ＮＳＡＩＤは、放出の変化又は持続のために調合されている（例えば、ＮＳＡＩＤが約８時間の期間にわたって放出されるように）。
【０１４４】
１５．０ 治療の方法
他の態様において、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形（例えば、錠剤）を処方又は投与することを含む、イブプロフェン療法を必要とする患者を治療する方法を提供する。一実施形態において、患者は薬物錠剤を１日３回摂取するように指示される。一実施形態において、患者は、引き続く投与の間に少なくとも６時間の間隔があることを確保するように指示される。
【０１４５】
一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とし、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する異常に高い危険にさらされている患者を治療する方法を提供する。一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とし、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する高い危険にさらされている患者を治療する方法を提供する。
【０１４６】
一態様において、本発明は、イブプロフェン療法を必要とする対象における、潰瘍又はＧＥＲＤのようなイブプロフェン誘発性症状又は状態を発症するリスクを低減する方法を提供する。この方法は、有効な量のファモチジンと併用して対象に投与することを含み、ファモチジンを１日３回投与する。一実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンを単一単位剤形として投与する。
【０１４７】
一態様において、本発明は、有効な量のファモチジンと併用して有効な量のＮＳＡＩＤを対象に投与することによる、ファモチジンを１日３回投与する、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良などのファモチジン反応性状態の症状を経験した、ＮＳＡＩＤ療法を必要とする対象における消化不良などのファモチジン反応性状態の症状を低減する方法を提供する。一実施形態において、イブプロフェン及びファモチジンを単一単位剤形として投与する。
【０１４８】
一態様において、本発明は、有効な量のファモチジンを対象に投与することによる、ファモチジンを１日３回投与する、ＮＳＡＩＤを服用しない対象における消化不良の症状を低減する方法を提供する。
【０１４９】
関連する態様において、本発明は、イブプロフェン反応性状態の治療のための、１日３回投与用の単位剤形として経口投与のために構成されている薬剤の製造のためのイブプロフェンと組み合わせたファモチジンの使用を提供する。好ましい実施形態において、単位剤形は、ＴＩＤ投与が１日当たり約８０ｍｇのファモチジン（例えば、単位剤形当たり約１３ｍｇ又は約２６．６ｍｇ）を送達するようなファモチジンの量を有する。関連する態様において、薬剤は、本明細書に記載するような形態を有する。
【０１５０】
１６．０ 業務の方法
本発明のイブプロフェン−ファモチジン経口剤形に関する製造、マーケティング、使用、流通、販売又は実施許諾を含む業務の方法も提供する。例えば、本発明は、（ｉ）本発明のイブプロフェン／ファモチジン錠剤を製造すること、又は製造された前記錠剤を保有すること、及び（ｉｉ）イブプロフェン／ファモチジン錠剤を薬局又は病院に販売することを含む、業務を行う方法を提供する。
【０１５１】
本発明のファモチジンのみの経口剤形に関する製造、マーケティング、使用、流通、販売又は実施許諾を含む業務の方法も提供する。例えば、本発明は、（ｉ）本発明のファモチジン錠剤を製造すること、又は製造された前記錠剤を保有すること、及び（ｉｉ）ファモチジン錠剤を薬局又は病院に販売することを含む、業務を行う方法を提供する。
【０１５２】
本発明は、ＴＩＤスケジュールで剤形を服用する指示を含む本発明の固形経口単位剤形を広告又は販売することによる投与業務を行う方法も提供する。一実施形態において、経口剤形はファモチジンを含む。一実施形態において、経口剤形はファモチジン及びイブプロフェンを含む。
【０１５３】
本発明は、ＴＩＤスケジュールで剤形を服用する指示を含む本発明の固形経口単位剤形を広告又は販売することによる業務を行う方法も提供する。
【実施例】
【０１５４】
１７．１（実施例１）ファモチジンＴＩＤの投与はファモチジンＢＩＤ投与と比較して優れた胃保護をもたらす
薬物学的モデルは、本発明の方法によるファモチジン及びイブプロフェンのＴＩＤ投与は従来の併用療法により達成されるものより優れた保護をもたらすことを示している。図１Ａに２６．６ｍｇのファモチジンのＴＩＤの投与の胃内ｐＨに対する予測される影響を示す。図１Ｂに４０ｍｇファモチジンのＢＩＤの投与の胃内ｐＨに対する予測される影響を示す。モデリングは、２４時間にわたり、胃内ｐＨが、従来のＢＩＤ投与と比較してファモチジンのＴＩＤ投与を用いて達成されるより１日当たり数時間長い時間にわたり３．５より大きいことを示している。図１にＴＩＤ投与を用いる８０ｍｇ／日のファモチジンの投与は２４時間当たり約２１時間３．５より大きいｐＨを維持することが示されているが、ＢＩＤ投与で投与された同じ１日量は２４時間当たり約１７時間３．５より大きいｐＨを維持する。ｐＨ上昇の正確な持続時間は、臨床試験で確認することができ、予測される値からいくぶん逸脱する可能性がある（ＴＩＤ投与はＢＩＤ投与より有効なままである）。
【０１５５】
方法： ４０ｍｇ Ｐｅｐｃｉｄとジェネリックファモチジン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍ）を比較する単回投与生物学的同等性試験からの平均血漿中濃度対時間データ（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ａｎｄａ／２００１／７５−３１１＿Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ＿Ｂｉｏｅｑｒ．ｐｄｆ， ｎ＝３０の全世界ウエブ）は、非線型最小二乗回帰プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標））を用いた遅れ時間を有する１コンパートメント経口吸収モデルに最もよく適合した。Ｐｅｐｃｉｄの以下の薬物動態パラメーターが得られた。
【０１５６】
パラメーター 単位 推定値
Ｖ／Ｆ Ｌ ２４１．８
ｋａ ｈ−１ ０．８１３３
ｋｅｌ ｈ−１ ０．２６４３
Ｔｌａｇ ｈ ０．３６７７
ここで、Ｖ／Ｆは見かけの分布容積であり、ｋａは吸収速度定数であり、ｋｅｌは消失速度定数であり、Ｔｌａｇは吸収遅れ時間である。
【０１５７】
１例の患者におけるＰｅｐｃｉｄの血漿中濃度と胃内ｐＨとの関係は、Ｅｃｈｉｚｅｎ及びＩｓｈｉｚａｋｉ、前出、１８９頁の図４からデジタル化した。デジタル化血漿中濃度対胃内ｐＨを、非線型最小二乗回帰プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて以下の式を用いたＳ字状Ｅｍａｘモデルに適合させた。
【０１５８】
【数１】
ここで、ＥはＣにおける胃内ｐＨであり、Ｅ０は時間０における胃内ｐＨであり、Ｅｍａｘは最大胃内ｐＨであり、ＥＣ５０はＥｍａｘの半分におけるＰｅｐｃｉｄ濃度であり、ＣはＰｅｐｃｉｄの血漿中濃度であり、γは形状因子である。推定薬力学的パラメーターを下に示す。
【０１５９】
パラメーター 単位 推定値
Ｅｍａｘ −− ７．８０
ＥＣ５０ ｎｇ／ｍＬ ３２．６
Ｅ０ −− １．８８
γ −− ４．８０
上で得られた薬物動態パラメーター並びに上の薬力学的パラメーターを用いて、時間の関数としての血漿中濃度並びに胃内ｐＨを様々な投与方法についてシミュレートした。
【０１６０】
１７．２（実施例２）ファモチジンＴＩＤの投与はファモチジンＢＩＤの投与と比較して優れた胃保護をもたらす。
【０１６１】
５日間連日、毎日２分割して投与したときと３分割して投与したときのファモチジンの１日当たり８０ｍｇの投与の胃ｐＨに対する影響を比較するために、無作為化オープンラベル２期間クロスオーバー試験を行った。
【０１６２】
Ａ．試験対象
１３例の健康な対象が試験に参加した。対象の人口統計学的パラメーターを表１及び２に示す。
【０１６３】
【表１】
＊肥満指数（ＢＭＩ）は体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２として計算する。
【０１６４】
ＢＭＩの正常範囲は異なっていたが、２０〜２５は正常範囲とみなすことができる。９例の対象は正常範囲のＢＭＩを有し（「正常体重群」）、４例の対象（ＩＤ番号１０７、１１１、１１２及び１１３）は正常範囲外のＢＭＩを有していた（表２）。
【０１６５】
【表２】
Ｂ．試験プロトコール
対象を約１：１の比で次のような２つの２期間投与順序のうちの１つに無作為に割付けた。
【０１６６】
・ 投与順序１：４０ｍｇファモチジンＢＩＤ×５日の後に２６．６ｍｇファモチジンＴＩＤ×５日
・ 投与順序２：２６．６ｍｇファモチジンＴＩＤ×５日の後に４０ｍｇファモチジンＢＩＤ×５日
投与期間１の最終の用量の投与と投与期間２の最初の用量の投与との間に少なくとも１週間のウォッシュアウトがあった。
【０１６７】
経口懸濁剤のＰＥＰＣＩＤ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、４０ｍｇ／５ｍＬ）を水とともに投与した。ファモチジンをＴＩＤ投与した投与期間中、薬物を各投与日のほぼ０８：００時、１６：００時及び２４：００時に投与した。ファモチジンをＢＩＤ投与した投与期間中、薬物を各投与日のほぼ０８：００時及び２０：００時に投与した。
【０１６８】
試験薬物のすべての用量をオープンラベルで経口投与した。試験期間を通して、対象には、胃酸分泌を減少又は胃酸を中和する投薬又は介入、及び消化不良又は胃腸潰瘍を引き起こすことが知られている、又は疑われる投薬を受けることを禁止した。
【０１６９】
対象は、試験参加前の２０日以内にスクリーニングを受け、試験０日目の１５：００時頃から両投与期間の試験６日目の１０：００時頃まで試験施設に留まっていた（各投与期間の投与の初日を試験１日目と呼び、投与の最終日を試験２日目と呼ぶ）。対象は、試験薬物のそれらの最終の用量の投与後１４日間追跡した。
【０１７０】
胃ｐＨは、両投与期間中の、試験１日目の試験薬物の最初の用量の投与後２４時間中、及び試験５日目の試験薬物の最初の用量の投与後２４時間中、経鼻胃ｐＨプローブを用いて連続的に測定した。血液試料は、トラフ血漿中ファモチジン濃度の測定のために両投与期間中の、投与の開始前、並びに試験１日目及び試験５日目の試験薬物の第２の用量の投与前に採取した。各患者について、２４時間の期間（又はその下位区分期間）中のｐＨの中央値を計算した。個人の群の投与の効果を測定するために、数人の個人の測定された中央値の平均値を求めた（すなわち、平均値＝｛［Ｍ１＋Ｍ２．．．Ｍｘ］／Ｘ｝、ここで「ｘ」は群内の個人の数であり、各Ｍは群内の個人の中央値である）。
【０１７１】
Ｃ．結果
両投与期間中の試験１日目の試験薬物の最初の用量の投与後２４時間中に行ったｐＨ測定に基づいて、ＴＩＤ投与はＢＩＤ投与より高い胃ｐＨ及び酸性条件への曝露の短い時間をもたらした（すべての対象又は正常体重の対象における測定値の平均値として測定した）。この結果は、ＴＩＤ投与がより良好な胃保護をもたらすことを示す実施例１におけるモデリングと一致している。さらに、驚くべきことに、ＢＩＤ投与方法と比較してＴＩＤ投与方法のもとでの投与に対する反応の有意に低い患者間変動が存在したことが発見された。
【０１７２】
ｉ）胃ｐＨの中央値
２４時間（試験薬物の最初の投与から始まる）にわたる胃ｐＨの中央値を測定した。表３にすべての対象の２４時間ｐＨ値の平均値を示し、ＢＩＤ投与方法とＴＩＤ投与方法を比較する。ＢＩＤ投与のすべての対象の２４時間値（中央値）の平均値が３．３ｐＨ単位であったのに対して、ＴＩＤ投与では３．６単位であった。０．３ｐＨの差は、水素イオンの活量の３００％の差に相当する。
【０１７３】
【表３】
正常範囲のＢＭＩを有する対象のサブセット（「正常体重対象」）については、ＢＩＤとＴＩＤとの差はより顕著であり、ＢＩＤ期間中の平均ｐＨは３．１であり、ＴＩＤ期間中は３．６であった（表４）。０．５ｐＨ単位の差は、水素イオンの活量の５００％の差に相当する。
【０１７４】
【表４】
２４時間のｐＨ測定期間中、立位着座、横臥睡眠、食事中及び食事直後などの様々な状態時にｐＨ値を記録した。これらの状態のそれぞれは異なる仕方で胃ｐＨに影響を与える。特に、立位時に行った測定はｐＨプローブの位置のため一貫性がより高い傾向があるが、食事中に得られた値は、食品の酸性のため変化している。
【０１７５】
表５に最も信頼できる胃ｐＨの測定値である、対象が立位であった間に得られたｐＨ値を示す。示したように、この期間中の胃ｐＨは、ＢＩＤ投与期間と比較してＴＩＤ投与期間において０．５ｐＨ単位高かった。正常体重対象のサブセットについては、立位期間中のｐＨの差は０．８単位であり（表６）、ＴＩＤ投与期間はＢＩＤ投与期間より高い平均ｐＨを示した。
【０１７６】
【表５】
【０１７７】
【表６】
要約
平均胃ｐＨは、ＴＩＤアーム期間中の薬物投与の最初の２４時間中のほうが試験のＢＩＤアーム期間中より高かった。
【０１７８】
【表７】
【０１７９】
【表８】
ｉｉ）３．５未満の胃ｐＨへの曝露
恩恵の他の重要な尺度は、特定の臨界値を下回る胃ｐＨで対象が２４時間の期間中に過ごした時間である。これらの値を下回っていた消費時間は、対象が胃酸によって引き起こされる胃潰瘍などの合併症の危険にさらされている時間である。この解析のために検討したｐＨ値は、ｐＨ＜３．５（この項）及びｐＨ＜４．０（下のｉｉｉ項）である。
【０１８０】
表９〜１１に胃ｐＨが３．５を下回る時間に対する投与の効果を示す。胃ｐＨは、ＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して１９．５分短い期間（平均で）にわたり３．５未満であった（表９）。正常体重対象については、胃ｐＨはＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して８９．３分短い期間にわたり３．５未満であった（表１０）。
【０１８１】
【表９】
【０１８２】
【表１０】
【０１８３】
【表１１−１】
【０１８４】
【表１１−２】
ｉｉｉ）４．０未満の胃ｐＨへの曝露
表１２〜１４に胃ｐＨが４．０を下回る時間に対する投与の効果を示す。胃ｐＨは、ＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して２３．１分短い期間（平均で）にわたり４．０未満であった（表１２）。正常体重対象については、胃ｐＨはＴＩＤ期間中にＢＩＤ投与期間中と比較して８９．９分短い期間にわたり４．０未満であった（表１３）。
【０１８５】
【表１２】
【０１８６】
【表１３】
【０１８７】
【表１４】
【０１８８】
【表１５】
ｉｖ）より小さい患者間変動
上に示したデータは、ファモチジンをＴＩＤ投与したとき、ファモチジンをＢＩＤ投与したときより胃ｐＨの小さい対象間変動が認められたことを示している。表１６（表３〜１５から編集した）に示すように、標準偏差、平均絶対偏差及び範囲により測定される、対象間変動は、ＢＩＤ投与と比較してＴＩＤ投与でかなり低い。例えば、ＢＩＤ投与での２４時間ｐＨ値の範囲は１．８〜５．１、すなわち、最小値と最大値の間の３．３ｐＨ単位であった。比較すると、ＴＩＤ投与では、範囲は２．５〜４．４、すなわち、１．９ｐＨ単位であった。
【０１８９】
変動の低下は、重要な臨床上の意味がある。これらのデータの外挿により、ファモチジン（又はファモチジン及びイブプロフェン）を患者の大規模集団に投与するとき、より少数の患者が群平均と著しく異なる胃ｐＨレベルを経験するであろう。したがって、本発明によるイブプロフェン／ファモチジンの投与を受ける個々の患者は、ファモチジンのＢＩＤ投与に当てはまるような低い胃ｐＨの有害な影響を経験する可能性がより低い。すなわち、本発明による治療を受ける集団における副作用の発生率は、ＢＩＤ投与を受ける同等の集団における値より低いと予測することができる。
【０１９０】
【表１６】
ｖ）患者１０６
上述のように、試験した対象のほとんどについて、ＴＩＤ投与は胃保護の増大をもたらし、この保護は反応のより小さい患者間変動を伴っていた。特に、２４時間胃ｐＨの中央値はＢＩＤ期間中３例の患者において２．５未満であったが、ＴＩＤ期間中にはそのような患者はなかった。
【０１９１】
薬物療法の適用で予想されるように、個々の患者における反応は異なっていた。表１７におけるデータは、胃保護の非常に有意な差が一部の患者で認められることがあることを示している。
【０１９２】
【表１７】
ｖｉ）要約
本開示（実施例１〜３参照）から、本発明によるファモチジン及びイブプロフェンの投与は従来の投与に比べて１つ又は複数の利点をもたらすことが理解されよう。
【０１９３】
１．個人（すなわち、イブプロフェン療法又はファモチジン療法を必要とする患者）の集団、特に正常体重者の集団に投与するとき、優れた胃保護
２．個人の集団に投与するとき、副作用の低減及び安全性の向上をもたらす患者間変動の低減
３．ＢＩＤ投与と比較したとき、本発明の方法を用いて胃ｐＨが実質的に上昇する患者のサブセットにおける高い大きさの個別の恩恵
１７．３（実施例３）健常男性対象におけるイブプロフェン及びファモチジンの薬物動態に関する薬物−薬物相互作用
この実施例は、イブプロフェン及びファモチジンの併用投与（本発明の単位剤形中にあるものとしての）の薬物動態パラメーターが２つのＡＰＩｓの別個の投与と生物学的同等性を示すことを実証する。オープンラベル無作為化単回用量、経口投与２期間クロスオーバー試験を行った。６例の男性対象を無作為に以下のような順序１又は順序２に割付けた。
【０１９４】
順序１
期間１： ８００ｍｇイブプロフェン［Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）］、その２４時間後に４０ｍｇファモチジン［Ｒｅｐｃｉｄ（登録商標）］
期間２： ８００ｍｇイブプロフェン及び４０ｍｇファモチジンの併用投与
順序２
期間１： ８００ｍｇイブプロフェン及び４０ｍｇファモチジンの併用投与
期間２： ８００ｍｇイブプロフェン、その２４時間後に４０ｍｇファモチジン。
【０１９５】
イブプロフェン及びファモチジンの投与後に、投与前並びにイブプロフェン及び／又はファモチジンの投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１８及び２４時間目に採取した素量中の血漿中イブプロフェン及び／又はファモチジン濃度を測定した。イブプロフェン及びファモチジンの血漿中濃度、並びに計算した薬物動態パラメーターを示し、投与別に要約した（平均値、標準偏差、９５％信頼期間、最小値、最大値）。片対数スケールでプロットした各投与ごとの個別及び平均値（時間別）濃度対時間曲線を検討した。期間１と期間２との間の対象内比較を行った。
【０１９６】
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１を用いて、濃度対時間データからの薬物動態パラメーターを非コンパートメントモデルに基づいて解析した。次いで、表及び図の作製、並びに統計的検定に備えて、平均値、ＳＤｓ、信頼区間等の計算のために薬物動態値をＭＳ Ｅｘｃｅｌ又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍに転送した。
【０１９７】
２期間クロスオーバーデザインに適する分散分析を、順序、順序内対象、製剤及び期間に関する項を含む計算済みパラメーターについて行った。解析は、濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最高観測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の観測データ及び自然対数変換データについて行った。投与法の平均値の差について９５％信頼区間を計算した。
【０１９８】
薬物動態パラメーターに対する期間の効果が存在しないことを確認した後、生物学的同等性試験のために個々のＡＵＣ及びＣｍａｘデータを各投与法について（すなわち、単独及び併用投与したイブプロフェン及びファモチジンについて）プールした。次いで、個々のデータを対数変換（自然対数）し、各薬物に関する単独投与と併用投与との差を各対象について求めた。これらの対数変換済みの差の平均値及び９５％信頼区間を計算し、対数変換範囲の上及び下限を規準化し、次いで、生物学的同等性について検定した。これらに区間を、対数変換データに関する８０％〜１２５％の同等性区間の基準に対して評価した。表１８〜２０に解析の結果を示す。
【０１９９】
【表１８】
【０２００】
【表１９】
【０２０１】
【表２０】
単独投与したときと併用投与したときのイブプロフェン又はファモチジンの薬物動態パラメーターの投与法平均値の間に有意な差はなかった。イブプロフェン及びファモチジンの両方は、併用投与したとき別個の投与と比較して生物学的同等性を示すとみなすことができると結論された。
【０２０２】
１７．４（実施例４）ファモチジンのトラフ濃度
実施例２に記載した試験の対象からの血液試料中のファモチジンのトラフ濃度を測定した。試料は、両投与期間中の投与開始前並びに試験１日目及び試験５日目の試験薬物の第２の用量の投与の前に採取した。結果を下の表２１に示す。
【０２０３】
【表２１】
ファモチジンのより頻繁な投与が血漿中蓄積をもたらすならば、ＴＩＤ投与の５日目トラフデータはＢＩＤ投与の５日目のトラフ値より有意に高いことになる。わかるように、２つの投与法のトラフ血漿値は同じ（１５．７ｍｇ／ｍＬ）であった。このことから、ＴＩＤ投与はファモチジンの血漿中蓄積をもたらさないと結論することができる。
【０２０４】
１７．５（実施例５）イブプロフェン−ファモチジン適合性試験
表２２に示すように、イブプロフェンの存在下でのストレス条件下でファモチジン−イブプロフェン混合物（１：２９の比）においてファモチジンの実質的な分解が認められた。イブプロフェンの非存在下では、ファモチジンは安定である。
【０２０５】
【表２２】
同様に、表２３に示すように、ファモチジンの実質的な分解が、ストレス条件下での錠剤におけるイブプロフェンを含む錠剤に認められる。錠剤は、１０ｍｇのファモチジン、８００ｍｇのイブプロフェン及び次の賦形剤を含んでいた。すなわち、アルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ １５００）、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）５０Ｍ及び９０Ｍ）、ＳＭＣＣ（ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）５０）、ＳＭＣＣ（ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）９０）、低置換ＨＰＣ（ＬＨ−１１）、クロスカルメロース、ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム及びマグネシウム。錠剤は、参照により組み込まれる米国特許出願公開第２００７−００４３０９６Ａ１号の実施例８−５に記載されているように調製した。
【０２０６】
【表２３】
【０２０７】
【表２４Ａ】
「イブプロフェン／ファモチジンの量」は保存期間の終了時に残っている薬物の量を意味する（最初の含量の％として）。薬物の含量は分析ＨＰＬＣにより測定した。
【０２０８】
他の試験において、約０．５ｇのファモチジンＡＰＩを１４．５ｇのイブプロフェンと混合した。粉砕後、ＡＰＩ混合物を示した条件下でガラスバイアル中で保存した。表２４Ｂに示すように、ファモチジンの実質的な分解が認められた。
【０２０９】
【表２４Ｂ】
１７．６（実施例６）溶解の測定
溶解の速度及び程度の測定の１つの方法を、以下の条件下で米国薬局方及び米国医薬品規格第２９改訂版に記載されている方法を用いて実施することができる。
【０２１０】
【表２４Ｃ】
望ましい場合、溶解媒体又は他のパラメーターを変化させてもよい。一般的に、単位剤形を容器に加え、溶解を開始する。指定された時点に、媒体の一部（例えば、２ｍｌ）を抜き取り、溶液中のＡＰＩの量を常用の分析法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて測定する。
【０２１１】
上の定量法を用いて、実施例９に記載したように調製した単位剤形の溶解特性を測定した（２５℃／６０％ＲＨで１カ月間の保存後）。結果を表２５に示す。
【０２１２】
【表２５】
１７．７（実施例７）イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
この実施例では、特定のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形を製造する方法を述べる。
【０２１３】
Ａ．イブプロフェンコアの製造
【０２１４】
【表２６】
品目１〜５ＡをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １６メッシュに通してふるいにかけ、混合する（ブレンド１）。品目５Ｂを水に溶解し、混合機を用いてブレンド１に徐々に加える。追加の水を加え、混合する。湿潤材料を５０℃で１２時間乾燥し、適切なスペーサーを備えた１６メッシュふるいを用いて粉砕し、５０℃でのＬＯＤが０．５重量／重量％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒剤及び余分の顆粒剤物質を３立方フィートのＶ配合機に移し、３分間混合する。
【０２１５】
品目７〜９を適切なスペーサーを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １６メッシュふるいにかける。
【０２１６】
品目１０（滑沢剤）を３０メッシュ手動ふるにかけ、上の配合機に移し、３分間混合する。最終混合物を、０．３７５０×０．８１２５キャプレット状パンチを取り付けたＤＣ１６圧縮機を用いて圧縮して錠剤にした。錠剤の目標重量は１２５０ｍｇ（範囲３％）で、硬度は１０〜２０Ｋｐである。
【０２１７】
Ｂ．バリア層
圧縮錠剤を製造業者の指示に従ってＯｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９）で１．５〜２．０重量／重量％の重量が増加するまで被覆する。
【０２１８】
Ｃ．ファモチジン層
ファモチジンとＯｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を１：１の比で混合し、単位剤形の量のファモチジンをスプレーコーティングにより施す。
【０２１９】
Ｄ．オーバーコーティング層
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅをスプレーコーティングによりファモチジン層上に施す。
【０２２０】
１７．８（実施例８）イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
一形態において、経口剤形は、バリア層で被覆され、イブプロフェンを含むマトリックス中にあるファモチジンの多くの小粒子を含んでいてもよい。
【０２２１】
ファモチジン懸濁液（７５％ファモチジン、２０％Ｏｐａｄｒｙ、５％タルク）を微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）上に１００％付着するまで噴霧する。粒子をＯｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ（カタログ番号Ｙ−２２−７７１９）からなるバリアコーティングで被覆し、次いで、ＰＥＧ６０００及び微結晶性セルロース（１：１）からなる保護コーティングで被覆する。
【０２２２】
イブプロフェン：ファモチジン（８００：２６．６）混合物になる割合で、ファモチジン顆粒剤をイブプロフェン顆粒剤（上の表２７に記載したように調製した）と混合する。コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース、けい化微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムをイブプロフェン−ファモチジン混合物に加え、得られた混合物を、８００ｍｇイブプロフェン及び２６．６ｍｇファモチジン（計算重量）を含む錠剤に圧縮する。
【０２２３】
場合によって錠剤を保護コーティング（オーバーコーティング層）で被覆することができる。
【０２２４】
イブプロフェンＤＣ８５（ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる場合には、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース、けい化微結晶性セルロースを省略することができる。
【０２２５】
１７．９（実施例９）イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
この実施例では、イブプロフェン顆粒剤及び被覆ファモチジン顆粒剤を含む錠剤の製造を述べる。
【０２２６】
Ａ．イブプロフェン顆粒剤
【０２２７】
【表２７】
品目１〜５ＡをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ １６メッシュに通してふるいにかけ、混合する（ブレンド１）。品目５Ｂを水に溶解し、混合機を用いてブレンド１に徐々に加える。追加の水を加え、混合する。湿潤材料を５０℃で１２時間乾燥し、適切なスペーサーを備えた１６メッシュふるいを用いて粉砕し、５０℃でのＬＯＤが０．５重量／重量％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒剤及び余分の顆粒剤材料をＶ配合機に移し、３分間混合する。
【０２２８】
Ｂ．ファモチジン顆粒剤
【０２２９】
【表２８】
Ｇｌａｔｔ流動層処理装置を据え付け、微結晶性セルロースをＧｌａｔｔに加える。５分間の機械的撹拌のもとでファモチジンを精製水中に分散させる。Ｏｐａｄｒｙ、続いてタルクを加え、３０分間かき混ぜる。上の懸濁液を２０〜３０分間ホモジナイズする。空気の混入を避けるために、低速度での混合を維持する。
【０２３０】
蠕動ポンプを据え付け、薬物懸濁液を完全に噴霧する。生成物を約４０〜４４°の生成物温度まで乾燥する。噴霧顆粒化ファモチジンをＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ＃２０メッシュによりふるいにかける。
【０２３１】
Ｇｌａｔｔ流動層処理装置中で１０％重量増加に相当するＯｐａｄｒｙ懸濁液を噴霧する。最終生成物を約４０〜４４℃の生成物温度まで乾燥する。排出し、ＡＳＴＭ＃３０メッシュに通してふるいにかけて凝集物を除去する。
【０２３２】
Ｃ．最終配合
【０２３３】
【表２９】
適切な量のイブプロフェン顆粒剤、ファモチジン顆粒剤及び余分の顆粒剤材料を量る。ファモチジン及びイブプロフェン顆粒剤を適切な配合機で幾何学的に配合する。
【０２３４】
ふるいに通した余分の顆粒剤材料（１６メッシュふるいに通してふるいにかけたＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ９０、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素）を上の顆粒剤に加え、３分間混合する。
【０２３５】
ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュふるいに通してふるいにかけ、上の配合機に移し、３分間滑沢処理する。
【０２３６】
Ｄ．錠剤化
バイセクトパンチを備えたＤＣ−１６圧縮機を据え付け、配合物を１．３２８ｇの目標重量、１０〜２０Ｋｐの硬度、１５分未満の崩壊時間を有する錠剤に圧縮する。
【０２３７】
Ｅ．フィルムコーティング
【０２３８】
【表３０】
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ（８５Ｆ１８４２２）を機械的撹拌のもとに水中に分散させる。低速度で４５分間混合を継続する。約８０〜９０ｋｇの圧縮錠剤を４８”コーティングパンを備えたＡｃｅｌｌａ Ｃｏｔａに入れる。最適コーティングパラメーターにより２．５〜３．５重量／重量％の重量増加まで錠剤を被覆する。
【０２３９】
他の関連する実施形態において、ＡＰＩ以外のいずれかの成分の量を上の量から±１０％まで変化させることができることを除いて、上のように製造する。例えば、表２７におけるラクトース一水和物は、約２３．３から約２８．４までの範囲内で変化させることができるであろう。ＡＰＩｓは、本明細書における他所で記載したような量で変化させることができる。
【０２４０】
１７．１０（実施例１０）Ｏｐａｄｒｙコーティングを有するイブプロフェン／ファモチジン錠剤（８００／２６．６ｍｇ）の安定性
上述のように、イブプロフェンとファモチジンを分離するバリア層は、様々な化合物を含んでいてよい。多くの適切なコーティング材料が、例えば、ＨＰＭＣ、グリセロール、ポリデキストロース、二酸化チタン、トリアセテート及びＭａｃｒｏｇｏｌを含むＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（ＣｏｌｏｒｃｏｎコードＹ−２２−７７１９）、ＨＰＭＣ２９１０、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０及び二酸化チタンを含むＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ（ＣｏｌｏｒｃｏｎコードＹＳ−１−７００３）並びにＰＶＡ−部分加水分解、二酸化チタン（Ｅ１７１）、Ｍａｃｒｏｇｏｌ３３５０及びタルクを含むＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎコード８５Ｆ１８４２２）などの「Ｏｐａｄｒｙ」として市販されている。
【０２４１】
錠剤は、本質的に実施例９（「Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３」）に記載されているように、又は本質的に実施例８に記載されているように（すなわち、バリア層にＯｐａｄｒｙ ＩＩ［Ｙ−２２−７７１９］をＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの代わりに用い、水中ＰＥＧ６０００及び微結晶性セルロース［１：１］の懸濁液をコーティングすることによって追加の保護層を施したことを除いて実施例９と同様に）、調製した。表３１に示すように、バリア層にＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅを使用することによって、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅと比較して優れた結果が得られた。
【０２４２】
【表３１】
本明細書において引用したすべての刊行物及び特許文書（特許、公告特許出願及び未公告特許出願）は、そのようなそれぞれの刊行物又は文書が参照により本明細書に取り込まれると具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に取り込まれる。刊行物及び特許文書の引用は、そのような文書が関連する従来技術であるという承認として意図するものでも、その内容又は日付に関しての承認を構成するものでない。本発明は書面にした記述及び実施例により記述されており、当業者は、本発明は様々な実施形態で実施することができ、前記記述及び実施例が例示の目的のためであって、以下の特許請求の範囲の限定でないことを認識するであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン療法を必要とする対象への１日３回投与に適する経口単位剤形であって、イブプロフェンとファモチジンを２９：１〜３１：１の範囲の重量比で含み、該イブプロフェンと該ファモチジンとが該経口単位剤形の別個のコンパートメントに存在し、該イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている、経口単位剤形。
【請求項２】
７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含む、請求項１に記載の経口単位剤形。
【請求項３】
３７５ｍｇ〜４２５ｍｇのイブプロフェン及び１２ｍｇ〜１４ｍｇのファモチジンを含む、請求項１に記載の経口単位剤形。
【請求項４】
前記ファモチジンが、それぞれバリア層により取り囲まれ、イブプロフェンを含むマトリックス中に分布している小粒子の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口単位剤形。
【請求項５】
イブプロフェン反応性状態の治療のための、請求項１から４のいずれか一項に記載のイブプロフェン−ファモチジン単位剤形の使用であって、該治療は、２４時間以内に対象に１回目の前記単位量、２回目の前記単位量及び３回目の前記単位量を投与することを含む、使用。
【請求項６】
関節炎、慢性疼痛、急性疼痛、月経困難又は急性炎症の治療のための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含む経口単位剤形。
【請求項８】
非ステロイド抗炎症薬も含み、該ＮＳＡＩＤと前記ファモチジンとが経口単位剤形の別個のコンパートメントに存在し、両方が即時放出用に調合されている、請求項７に記載の経口剤形。
【請求項９】
関節炎、慢性疼痛、急性疼痛、月経困難又は急性炎症を有する対象の治療のための、請求項８に記載の単位剤形の使用であって、該治療は、２４時間以内に対象に１回目の前記単位量、２回目の前記単位量及び３回目の前記単位量を投与することを含む、使用。
【請求項１０】
前記対象が、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症するリスクが高い、請求項９に記載の使用。
【請求項１】
イブプロフェン療法を必要とする対象への１日３回投与に適する経口単位剤形であって、イブプロフェンとファモチジンを２９：１〜３１：１の範囲の重量比で含み、該イブプロフェンと該ファモチジンとが該経口単位剤形の別個のコンパートメントに存在し、該イブプロフェン及びファモチジンが即時放出用に調合されている、経口単位剤形。
【請求項２】
７７５ｍｇ〜８２５ｍｇのイブプロフェン及び２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含む、請求項１に記載の経口単位剤形。
【請求項３】
３７５ｍｇ〜４２５ｍｇのイブプロフェン及び１２ｍｇ〜１４ｍｇのファモチジンを含む、請求項１に記載の経口単位剤形。
【請求項４】
前記ファモチジンが、それぞれバリア層により取り囲まれ、イブプロフェンを含むマトリックス中に分布している小粒子の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口単位剤形。
【請求項５】
イブプロフェン反応性状態の治療のための、請求項１から４のいずれか一項に記載のイブプロフェン−ファモチジン単位剤形の使用であって、該治療は、２４時間以内に対象に１回目の前記単位量、２回目の前記単位量及び３回目の前記単位量を投与することを含む、使用。
【請求項６】
関節炎、慢性疼痛、急性疼痛、月経困難又は急性炎症の治療のための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
２５ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンを含む経口単位剤形。
【請求項８】
非ステロイド抗炎症薬も含み、該ＮＳＡＩＤと前記ファモチジンとが経口単位剤形の別個のコンパートメントに存在し、両方が即時放出用に調合されている、請求項７に記載の経口剤形。
【請求項９】
関節炎、慢性疼痛、急性疼痛、月経困難又は急性炎症を有する対象の治療のための、請求項８に記載の単位剤形の使用であって、該治療は、２４時間以内に対象に１回目の前記単位量、２回目の前記単位量及び３回目の前記単位量を投与することを含む、使用。
【請求項１０】
前記対象が、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症するリスクが高い、請求項９に記載の使用。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５４３８８５（Ｐ２００９−５４３８８５Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２０９６２（Ｐ２００９−５２０９６２）
【出願日】平成１９年７月１７日（２００７．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７３７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１１４２６
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５０８０１６８５９）ホライゾン セラピューティクス， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１７日（２００７．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７３７１６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１１４２６
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５０８０１６８５９）ホライゾン セラピューティクス， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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