イミダゾピリジン類似体、およびＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用
本発明は、イミダゾピリジン類似体、イミダゾピリジン類似体を製造する方法、イミダゾピリジン類似体を含む組成物、およびそれを必要とする対象に有効量のイミダゾピリジン類似体を投与することを含む正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、開示全体が参照により本明細書に援用される２００７年８月２７日出願の米国特許仮出願第６０／９６６，３３０号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、イミダゾピリジン類似体、イミダゾピリジン類似体を含む組成物、および有効量のイミダゾピリジン類似体を投与することを含む正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系が関与している障害を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系は、多くの生物学的プロセスに不可欠である。これは、胚形態にある未発達細胞の運命を制御する。Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のシグナルはまた、成体の幹細胞の発達を方向づける（例えば、皮膚細胞、骨細胞、肝細胞など）。細胞レベルでは、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系は、形態、増殖、運動性、および細胞の運命を制御する。Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系は、腫瘍形成において中心的な役割を有し、複数のヒト癌においてこの系の不適切な活性化が観察されている。
【０００４】
Ｗｎｔ−βカテニンは最初に、ヒトにおいて、Ｅ−カドヘリンの細胞質ドメインおよびＷｎｔ−βカテニンと相互作用し、カドヘリン複合体をアクチン細胞骨格に固定するタンパク質と記載された。その後、哺乳動物Ｗｎｔ−βカテニンに関する追加の役割、すなわちＷｎｔ−βカテニンメッセージ伝達の重要な媒介物質としての役割が発見された。
【０００５】
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の慢性的活性化は、結腸直腸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫、ならびに子宮および卵巣癌を含む、様々なヒト悪性疾患の発生に関与している。
【０００６】
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）および骨障害などの変性障害においても役割を果たしている。
【０００７】
ＡＤは、最も一般的な加齢性神経変性障害である。ベータアミロイド（Ａｂｅｔａ）ペプチド凝集物の大量の蓄積が、ＡＤの中枢事象であると考えられる。Ａｂｅｔａ誘発毒性は、酸化ストレスを含む様々な事象の組合せを伴う。Ｗｎｔ−βカテニン経路は、Ａｂｅｔａによって引き起こされる事象のカスケードで複数の作用を有し、Ｗｎｔ−βカテニン活性を有する薬物はＡＤ治療の治療薬となり得る。
【０００８】
種々の骨障害もまたＷｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系の欠陥に関連する。Ｗｎｔ−βカテニン経路を介するシグナル伝達は、幹細胞の再生、前骨芽細胞複製の刺激、骨芽細胞形成の誘発、ならびに骨芽細胞および骨細胞アポトーシスの阻害を含むいくつかの機序によって骨質量を増大させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記で論じた通り、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系のアゴニストは、細胞増殖障害、骨障害、およびアルツハイマー病に対して有用な医薬品であることが予期される。したがって、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系関連の障害の潜在的な治療法として、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系の新規なアゴニストを有することが有利であろう。本発明は、これらの目的および他の重要な目的を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、式（Ａ）の化合物
【００１１】
【化１】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩、
または式（Ｂ）の化合物
【００１２】
【化２】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供する
［式中、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＨ、複素環に縮合していてもよいアリール、ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル、または縮合アリールヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリル、縮合アリール複素環、またはＯＲ３は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２ａはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３から７員のヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、３から７員のヘテロシクリル−アルコキシアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはそれらが結合している窒素と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３から８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、または１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、および３から７員のヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、またはシクロアルキルは、アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６またはＣＨＲ６ＣＨＲ７であり、
Ｙは、ＣＲ１Ｒ７であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎ、またはＯであり、ただしＺがＯであるとき、ｃは０であり、
ａは、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｃは、０、１、または２であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２である］。
【００１３】
一態様において、本発明は、式（Ａ０）の化合物
【００１４】
【化３】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル）、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、ＨおよびＣＦ３を除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル−アリール、ヘテロシクリル−アルコキシアリール、ヘテロシクリル−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アルコキシ−ヘテロアリール、アルコキシアリール、アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよいか、またはそれらが結合している窒素と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよい、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有する４から８員環を形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、フッ素化アルキル、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２である。
【００１５】
他の態様において、本発明は、式（Ａ１）の化合物
【００１６】
【化４】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ａ０）と同様に定義される。
【００１７】
他の態様において、本発明は、式Ａ０および式Ａ１の化合物、もしくはそれらの互変異性体、またはそれらの化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
一態様において、式Ａ０および式Ａ１の化合物、もしくはそれらの互変異性体、またはそれらの化合物の薬学的に許容できる塩は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとして有用である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ａ０および式Ａ１の化合物、もしくはその互変異性体、またはその化合物の薬学的に許容できる塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のイミダゾピリジン類似体に関して、以下の定義を用いる。
【００２１】
「アルキル」は、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であってよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６は、基の中に１から６個（１も６も含む）の炭素原子を有することのできる基を示す。
【００２２】
「アリール」は、６から１８個の環炭素から作られた環式芳香族炭素環系を指す。アリール基の例には、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、およびフェナントレニルが含まれる。アリール基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、同じであるかまたは異なる少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１から４個のヘテロ原子を含有する、４から１０環原子の単環式および二環式芳香族基を指す。用語ヘテロアリールで用いられるヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を指す。単環式ヘテロアリールの例には、これに限定されるものではないが、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールの例には、これに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２４】
「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアリール基を指す。アリールアルキルの例には、これに限定されるものではないが、ベンジル、トルエニル、フェニルエチル、キシレニル、フェニルブチル、フェニルペンチル、およびエチルナフチルが含まれる。アリールアルキル基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２５】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２６】
「アルキルアミン」は、アミンの窒素に結合したアルキル基を指す。アルキルアミンの例には、これに限定されるものではないが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、およびイソブチルアミンが含まれる。
【００２７】
「アルコキシ」は、炭素鎖または環にさらに結合している酸素原子に結合したアルキル基を指す。アルコキシの例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンが含まれる。
【００３０】
「Ｃ３〜Ｃ６アルケニル」は、３〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンが含まれる。
【００３１】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基の例には、これに限定されるものではないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれる。
【００３２】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキニル」は、３〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基の例には、これに限定されるものではないが、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれる。
【００３３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの酸素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、およびヘキソキシが含まれる。
【００３４】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する環式飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが含まれる。
【００３５】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素でさらに置換されている、３〜６個の炭素原子を含有する環式飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、プロピルシクロプロパン、プロピルシクロブタン、エチルシクロプロパン、プロピルシクロペンタン、およびメチルシクロヘキサンが含まれる。
【００３６】
用語「３から７員の複素環」は、（ｉ）環炭素原子の１つがＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられている、３から７員の非芳香族単環式シクロアルキル、または（ｉｉ）環炭素原子の１〜４個が独立にＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられている、５、６、または７員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。非芳香族３から７員の単環式複素環は、環窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。芳香族３から７員の単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。３から７員の単環式複素環基の代表的な例には、これに限定されるものではないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが含まれる。一実施形態において、３から７員の単環式複素環基は、１つまたは複数の以下の基で置換されている。−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）、またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基であり、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、１つまたは複数の環窒素は、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、ＳＯ２Ｒ’、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３で置換されている。
【００３７】
「Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル」は、他の官能基、例えば＝Ｏでさらに置換することのできる、１〜３個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびトリフルオロアセチルである。
【００３８】
「縮合アリール−ヘテロシクリル」は、少なくとも２つの位置でヘテロシクリル環系に縮合しているアリール環系を指す。縮合アリール−ヘテロシクリルの例には、これに限定されるものではないが、ベンゾジオキシニルおよびベンゾジオキソリルが含まれる。
【００３９】
「アミノ保護基」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ保護基を指す。
【００４０】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長目動物、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどである。
【００４１】
本発明にはさらに、有効量のイミダゾピリジン類似体、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含まれる。本発明には、薬学的に許容できる塩として提供されるイミダゾピリジン類似体、またはその混合物が含まれる。
【００４２】
代表的な「薬学的に許容できる塩」には、例えば水溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホナート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩などが含まれる。
【００４３】
イミダゾピリジン類似体に関して用いられるとき、「有効量」は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系に関連する障害を治療または予防するのに有効な量である。
【００４４】
本明細書では、「０、１、または複数」および「１または複数」という記述は、所与の基における置換基の数の上限がその基の水素の最大数によって決定されることを意味する。
【００４５】
本明細書では以下の略語が用いられ、示した定義を有する。ＡＣＮはアセトニトリル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＦＢＳはウシ胎児血清、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ＭｅＯＨはメタノール、ＭＳは質量分析、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドン、ＲＰＭＩはロズウェルパーク記念研究所（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＶＬＵＸは発光測定装置である。
【００４６】
式（Ａ）のイミダゾピリジン類似体
一態様において、本発明は、式（Ａ）の化合物、
【００４７】
【化５】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１は上記に定義した通りである。
【００４８】
一実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【００４９】
一実施形態において、ａは、１、２、または３である。
【００５０】
一実施形態において、ｂは、１または２である。
【００５１】
一実施形態において、ｄは、０である。
【００５２】
一実施形態において、ｄは、１である。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は上記に定義した通り置換されていてもよい。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、または５−（ナフト−２−イル）もしくは６−（ナフト−２−イル）などのナフチル（例えばナフト−２−イル）である。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、またはナフチル、例えばナフト−２−イルである。
【００５６】
一実施形態において、ＸおよびＹを含有する環は、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルであり、それぞれ上記に定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１、２、もしくは３個のＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、または複素環に縮合していてもよいか、もしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、またはＯＨ、またはＳＨである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｉ−ブチルである。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ２は、ピリジル、ｎ−オキソピリジル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、フラニル、またはベンゾフラニルであり、それぞれ上記に定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ２は、ピペリジニルまたはピリミジンジオン−イルであり、それぞれ定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ上記に定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、またはアリールおよびハロゲンからなる群から独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲ４Ｒ５である。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ１１は、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ１１は、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
一態様において、本発明は、式（Ａ２）の化合物、
【００６７】
【化６】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、式（Ａ）に関して上記に定義した通りである。
【００６８】
実例となる式Ａの化合物を下記の表の化合物によって例示する。
【００６９】
【表１−１】
【００７０】
【表１−２】
【００７１】
【表１−３】
【００７２】
【表１−４】
【００７３】
【表１−５】
【００７４】
【表１−６】
【００７５】
一態様において、本発明は、式（Ａ０）の化合物、
【００７６】
【化７】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ａ０）に関して上記に定義した通りである。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピロリル、ピリジニル、およびキノリニルからなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、縮合アリール−ヘテロシクリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾジオキソリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾジオキシニルである。一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾチエニルである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾフラニルである。一実施形態において、Ｒ２は、チエニルである。一実施形態において、Ｒ２は、フリルである。一実施形態において、Ｒ２は、インドリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ピロリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ピリジニルである。一実施形態において、Ｒ２は、キノリニルである。一実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ピリミジニルである。
【００７９】
実例となる式Ａ０の化合物を下記の表の化合物によって例示する。
【００８０】
【表２−１】
【００８１】
【表２−２】
【００８２】
一実施形態において、式Ａ０の化合物は、７−（ナフタレン−２イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。
【００８３】
他の態様において、本発明は、式（Ａ１）の化合物、
【００８４】
【化８】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ａ０）に関して上記に定義した通りである。
【００８５】
実例となる式Ａ１の化合物を下記の表の化合物によって例示する。
【００８６】
【表３−１】
【００８７】
【表３−２】
【００８８】
イミダゾピリジン類似体の使用方法
本発明のイミダゾピリジン類似体は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニズムを示し、したがって異常な細胞増殖を阻害し、かつ／または健全な細胞再生もしくは健全な細胞増殖を促進するために用いることができる。したがってイミダゾピリジン類似体は、骨障害を含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の障害の治療において有効である。イミダゾピリジン類似体はまた、癌および神経学的状態を含む、他の正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の障害の治療にも有効である可能性がある。具体的には、本発明のイミダゾピリジン類似体は骨同化成長特性を有し、癌細胞増殖阻害作用を有し、癌の治療に有効である。治療することのできる癌の種類には、これに限定されるものではないが、固形癌および悪性リンパ腫、さらに白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍が含まれる。治療することのできる神経学的状態の種類には、これに限定されるものではないが、末梢神経障害、脊髄損傷、パーキンソン病、記憶喪失、およびアルツハイマー病が含まれる。
【００８９】
治療的投与
動物に投与するとき、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ニートで、または生理学的に許容できる担体もしくはビヒクルを含む組成物の成分として投与できる。本発明の組成物は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を用いて調製できる。混合は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を混合するためのよく知られている方法を用いて達成できる。
【００９０】
本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含む本発明の組成物は経口で投与できる。本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩はまた、他の任意の好都合な経路、例えば注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔、直腸、膣、および腸粘膜）からの吸収によって投与することもでき、別の治療薬と共に投与できる。投与は全身または局所であってよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、およびカプセルへのカプセル化を含む、種々の知られている送達系を用いることができる。
【００９１】
投与方法には、これに限定されるものではないが、皮内、筋内、腹腔内、血管内（例えば、動脈内または静脈内）、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所、特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所が含まれる。いくつかの例では、投与によってイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が血流に放出される。適切な投与様式は、容易に決定でき、医師（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）の裁量に任される。
【００９２】
一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、経口投与される。
【００９３】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、静脈内投与される。
【００９４】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、局所投与できる。これは、例えば手術中の局所注入、局所適用（例えば手術後に創傷包帯と併せて）、注射、カテーテルを用いて、坐剤または水腫（ｅｄｅｍａ）を用いて、またはインプラントによって達成することができ、前記インプラントは、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン材料のものである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、脳室内、髄腔内注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、注腸、および末梢神経近傍への注射によるものを含む任意の適切な経路によって、中枢神経系、循環系、または胃腸管に導入できる。脳室内注射は、例えばＯｍｍａｙａリザーバなどのリザーバに接続した脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。
【００９６】
例えば、吸入器またはネブライザの使用、およびエアロゾル化剤を用いる製剤化によって、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントでの灌流を介して、経肺投与も用いることができる。いくつかの実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、トリグリセリドなどの従来からの結合剤および賦形剤を用いて、坐剤として製剤化できる。
【００９７】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ベシクル、具体的にはリポソームで送達できる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）ならびにＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７頁および３５３〜３６５頁（１９８９）参照）。
【００９８】
さらに他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、制御放出系または持続放出系で送達できる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）による総説に論じられている他の制御または持続放出系を用いることもできる。一実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）；Ｓｏｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。他の実施形態において、ポリマー材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；ならびにＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）参照）。
【００９９】
さらに他の実施形態において、制御または持続放出系は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の標的、例えば生殖器官に近接して配置することができ、それにより全身投与量の一部しか必要としない。
【０１００】
本発明の組成物は、場合により適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を含むことができる。
【０１０１】
そのような生理学的に許容できる賦形剤は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成由来のものを含む、油および水などの液体であってよい。生理学的に許容できる賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を用いることができる。一実施形態において、生理学的に許容できる賦形剤は、動物に投与されるとき滅菌されている。生理学的に許容できる賦形剤は、製造および貯蔵条件下で安定であるべきであり、微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射溶液の場合、液体賦形剤として用いることができる。生理学的に許容できる適切な賦形剤にはさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。本発明の組成物はまた、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有できる。
【０１０２】
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、およびエリキシルの調製において、液体担体を用いることができる。本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を、水、有機溶媒、その両方の混合物などの薬学的に許容できる液体担体、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤を含む、他の適切な医薬添加剤を含有できる。経口および非経口投与に適した液体担体の例には、水（特に上記の添加剤を含有する、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むセルロース誘導体）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分画ヤシ油および落花生油）が含まれる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであることもできる。非経口投与の場合、滅菌液体担体は滅菌液体形態組成物中で用いられる。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、または薬学的に許容できる他の噴射剤であってよい。
【０１０３】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。一実施形態において、組成物はカプセルの形態である。他の適切な生理学的に許容できる賦形剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７〜１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５、その開示は参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【０１０４】
一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ヒトへの経口投与に適した組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、口腔形態、トローチ、水性または油性懸濁液または溶液、顆粒剤、散剤、エマルション、カプセル剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってよい。経口投与組成物は、医薬品として口当たりのよい調剤を提供するために、１種または複数の作用剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーなどの香味剤、着色剤、および保存剤を含有できる。散剤では、担体は、微粉化された固体であってよく、これは微粉化されたイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩との混合物である。錠剤では、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、必要とされる圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、約０．０１％から９９％のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含有できる。
【０１０５】
カプセル剤は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（結晶性および微結晶性セルロースなど）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
【０１０６】
錠剤製剤は、通常の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法で製造することができ、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤、または安定化剤（これに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ロウ、およびイオン交換樹脂を含む）を用いることができる。表面改質剤には、ノニオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例には、これに限定されるものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれる。
【０１０７】
さらに、錠剤または丸剤形態である場合、組成物は胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それによって長時間にわたる持続した作用を提供するように、被覆することができる。浸透活性駆動化合物もしくはその互変異性体、またはその化合物の薬学的に許容できる塩を包囲する選択的透過性膜も経口投与組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセル周囲の環境に由来する流体が駆動化合物に吸収され、カプセルは膨脹して開口部から作用剤または作用剤組成物を排出することができる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的に０次の送達プロファイルを提供できる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０１０８】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、静脈内投与用に製剤化することができる。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要であれば、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、場合により、注射部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を含むことができる。一般に成分は、例えば活性剤の量を表示するアンプルまたはサシェなどの密閉容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、個別にまたは単位投与形態に合わせて混合されて供給される。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が注入によって投与される場合、例えば、医薬品グレード滅菌水または食塩水を含有する注入ボトルを用いて分散できる。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１０９】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、経皮パッチを使用することにより、経皮投与できる。経皮投与には、上皮および粘膜組織を含む、身体表面および身体通路の内層を経る投与が含まれる。そのような投与は、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（例えば、直腸または膣）中の本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を用いて行うことができる。
【０１１０】
経皮投与は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩、およびイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩に不活性であり、皮膚に非毒性であり、全身吸収用作用剤の皮膚を介する血流への送達を可能にする担体を含有する経皮パッチを使用することによって達成できる。担体は、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲル、または閉鎖デバイスなどのいくつかの形態をとることができる。クリームまたは軟膏は、粘性液体、または水中油型もしくは油中水型の半固体エマルションであってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末からなるペーストも適している可能性がある。様々な閉鎖デバイスを用いて、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を血中に放出することができ、例えば担体を伴う、または担体を伴わないイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含有するリザーバ、または活性成分を含有するマトリクスを被覆する半透過性膜などである。
【０１１１】
本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、通常の坐剤の形態で直腸または経膣投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためロウの添加を伴うまたは伴わないカカオ脂、およびグリセリンを含む従来の材料から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も用いることができる。
【０１１２】
イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に知られている送達デバイスによって投与できる。そのような投与形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のそれらの組合せを用いて、１種または複数の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために用いることができる。本明細書に記載したものを含む、当業者に知られている適切な制御放出または持続放出製剤は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択できる。したがって本発明は、これに限定されるものではないが、制御放出または持続放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適した単回単位投与形態を包含する。制御放出または持続放出組成物の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減、および処置される動物によるコンプライアンスの向上が含まれる。加えて、制御放出または持続放出組成物は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の作用開始時間、または血中濃度などの他の特性に有利な影響を及ぼすことができ、したがって有害な副作用の発生を低減できる。
【０１１３】
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を迅速にもたらす量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持する他の量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を段階的かつ継続的に放出できる。体内でイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を一定レベルに維持するために、代謝され体から排出されるイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の量を補充する速度で、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を投与形態から放出することができる。活性成分の制御放出または持続放出は、これに限定されるものではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用率、水の濃度もしくは利用率、または他の生理学的条件を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩のプロドラッグを対象とする。様々な形態のプロドラッグが当分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら（編）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１〜３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に論じられている。正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療または予防するのに有効なイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の量は、標準的な臨床技法を用いて決定できる。さらに、適切な用量範囲の特定を助けるために、場合によりｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いることができる。用いられる正確な用量は、投与経路、状態、処置される状態の重篤度、ならびに処置される個体に関連する様々な身体的要因にも依存することがあり、通常の技能を有する健康管理医の判断に従って決定できる。典型的な用量は、１日体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、一実施形態において、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約２５０ｍｇ、他の実施形態において、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約５０ｍｇ、他の実施形態において、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約２０ｍｇの範囲となる。等価用量を様々な時間にわたって投与することができ、これに限定されるものではないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１カ月毎、および約２カ月毎が含まれる。全治療過程に相当する投与数および投与頻度は、通常の技能を有する健康管理医の判断に従って容易に決定できる。本明細書に記載する有効投与量は投与される全量を指し、すなわち１つより多いイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が投与される場合、有効投与量は投与される全量に相当する。
【０１１５】
一実施形態において、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒剤、または坐剤などの単位投与形態である。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割され、単位投与形態は、包装された組成物、例えば小包散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または液体含有サシェであってよい。単位投与形態は、例えばカプセルもしくは錠剤自体であってよく、または適切な数の包装形態の任意のそのような組成物であってよい。そのような単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇを含有することができ、単回用量、または２回以上の分割用量で与えられてもよい。
【０１１６】
イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性に関してｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイを行うことができる。安全性および有効性を実証するために、動物モデル系を用いることができる。
【０１１７】
正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療または予防する本発明の方法は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を投与する動物に、別の治療薬を投与することをさらに含むことができる。
【０１１８】
他の治療薬の有効量は当業者によく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲の決定は十分に当業者の範囲内である。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と他の治療薬は、相加的に作用することができ、または一実施形態において、相乗的に作用できる。別の治療薬が動物に投与される本発明の一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。この場合、理論に縛られるものではないが、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と他の治療薬は相乗的に作用すると考えられる。
【０１１９】
本発明の方法および組成物において有用である適切な他の治療薬には、これに限定されるものではないが、癌薬、アルツハイマー薬、骨障害薬、骨粗鬆症薬、関節リウマチ薬、変形性関節症薬、およびホルモン補充薬が含まれる。
【０１２０】
本発明の方法および組成物において有用である適切な癌薬には、これに限定されるものではないが、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア類、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン類（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、タキサン類（ドセタキセルおよびパクリタキセルなど）、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード類、ＢＣＮＣ、ニトロソウレア類（カルムスチンおよびロムスチンなど）、ビンカアルカロイド類（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンなど）、白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなど）、メシル酸イマニチブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン類、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、およびラベンダスチンＡが含まれる。
【０１２１】
本発明の方法および組成物において有用である他の治療薬には、これに限定されるものではないが、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、ミトキサントロン、およびナタリズマブが含まれる。
【０１２２】
本発明の方法および組成物において有用である適切なアルツハイマー薬には、これに限定されるものではないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、ナイアシン、リバスチグミン、およびタクリンが含まれる。
【０１２３】
本発明の方法および組成物において有用である適切な骨障害および／または骨粗鬆症薬には、これに限定されるものではないが、アレンドロネート、バゼドキシフェン、カルシトニン、クロミフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンが含まれる。
【０１２４】
本発明の方法および組成物において有用である適切な関節リウマチ薬には、これに限定されるものではないが、アバタセプト、アセトアミノフェン、アダリムマブ、アスピリン、オーラノフィン、アザチオプリン、セレコキシブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、ジクロフェナク、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、インドメタシン、インフリキシマブ、ケトプロフェン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ナブメトン、ナプロキセン、リツキシマブ、およびスルファサラジンが含まれる。
【０１２５】
本発明の方法および組成物において有用である適切な変形性関節症薬には、これに限定されるものではないが、アセトアミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、ヒアルロン酸、イブプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが含まれる。
【０１２６】
本発明の方法および組成物において有用である適切なホルモン補充薬には、これに限定されるものではないが、エストロゲン、エストラジオール、メドロキシプロゲステロン、ノレシンドロン、およびプロゲステロンが含まれる。
【０１２７】
一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、他の治療薬と同時に投与される。
【０１２８】
一実施形態において、同じ組成物中に有効量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩、および有効量の他の治療薬を含む組成物を投与することができる。
【０１２９】
他の実施形態において、有効量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含む組成物と、有効量の他の治療薬を含む別の組成物を同時に投与することができる。
【０１３０】
他の実施形態において、有効量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、有効量の別の治療薬の投与前または投与後に投与される。この実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、他方の治療薬がその治療効果を発揮している間に投与されるか、または他方の治療薬は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療もしくは予防するための予防もしくは治療効果を発揮している間に投与される。
【０１３１】
他の実施形態において、薬学的に許容できる担体は経口投与に適しており、組成物は経口投与形態を含む。
【０１３２】
イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、市販され入手可能な化合物、既知の化合物、または既知の方法で調製された化合物から出発する様々な方法を用いて調製できる。本発明の多くの化合物の一般的な合成経路は以下のスキームに包含される。スキームに示していない保護および脱保護ステップがこれらの合成に必要とされる可能性があり、標的分子の官能性に適合させるためにステップの順序を変えてよいことが、当業者には理解される。
【０１３３】
イミダゾピリジン類似体の製造方法
イミダゾピリジン類似体を製造するのに有用な方法を以下の実施例に記載し、スキーム１に一般的に示す。
【０１３４】
本発明の化合物の調製に用いる試薬は、市販され入手可能であるか、または文献に記載されている標準的な手順で調製できる。本発明に従って、式Ａ０の化合物を以下の反応スキームによって生成する。
【０１３５】
【化９】
【０１３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は上記に定義した通りである。
【０１３７】
式Ａ０の化合物は、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ保護基（Ｐ）を除去する任意の通常の方法によって、式ＶＩＩＩの化合物から調製できる。本発明の好ましい実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物（Ｐ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を室温で、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理して、Ａ０を得る。
【０１３８】
式ＶＩＩＩの化合物は、任意のアルデヒド、アルデヒド等価物、または酸による環化によって、式ＶＩＩの化合物から調製できる。この反応は、環化を生じる任意の通常の方法によって行われる。本発明の好ましい実施形態において、ジアミンをオルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、またはアルデヒドで処理する。
【０１３９】
式ＶＩＩの化合物は、ニトロ官能基をアミンに還元することによって、式ＶＩの化合物から調製できる。ニトロ基を還元する任意の通常の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態によれば、式ＶＩの化合物をメタノール中パラジウム炭素および水素で処理する。
【０１４０】
式ＶＩの化合物は、環窒素において基（Ｐ）で適切に保護した４−アミノピペリジンでクロロ官能基を置換することによって、式Ｖの化合物から調製できる。その後の良好な環化を促進するために、この一時的保護基（Ｐ）をペンダントアミンに用いて、式ＶＩＩＩの化合物を調製する（Ｐ＝任意の通常のアミン保護基、適切なアミン保護基の使用についての総説は以下を参照のこと：Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９）。本発明の好ましい実施形態において、Ｐ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、合成の適切なステップでカルバマートを脱保護するための任意の通常の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態において、クロロ官能基のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートによる置換は、炭酸ナトリウムを用いてアセトニトリルまたはＮＭＰ中で行い、加熱して式ＶＩの化合物を得る。
【０１４１】
式Ｖの化合物は、芳香族ヒドロキシル基をクロロ官能基に転換するための任意の通常の方法によって、式ＩＶの化合物から調製できる。本発明の好ましい実施形態において、この転換は、オキシ塩化リンを用いて行われる。
【０１４２】
式ＩＶの化合物は、脱ベンジル化によって、式ＩＩＩの化合物から調製できる。ベンジルエーテルのアルコールへの転換は、ベンジル基を除去するための任意の通常の方法を用いて達成される。本発明の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物を６Ｎ塩酸水溶液で処理し、１００℃で加熱して、ベンジル基を除去する。
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応によって、式ＩＩの化合物から調製できる。Ｓｕｚｕｋｉ反応を行うための任意の通常の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態において、１，２−ジメトキシエタンおよび水中、水酸化バリウムと共に２−ナフチルボロン酸を用いる。触媒は１００℃で加熱しながら、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を用いた。
【０１４４】
式ＩＩの化合物は、Ａｒｖａｎｉｔｉｓら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００３、１３、１２５〜１２８）によって前に報告されている通り、化合物Ｉから調製できる。
【実施例】
【０１４５】
以下の一般的な方法は、本発明のイミダゾピリジン類似体の合成を概説するものである。
【０１４６】
以下の実施例および中間体のＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法
方法Ａ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μ、５０×２．１ｍｍ。移動相：９０／１０〜５／９５水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、２分間、保持１．５分間、０．８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＰｒｏＣ１８ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速１．０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル。３分間１００％アセトニトリルで保持し、次いで２分間かけて１０／９０に戻す。ＭＳ検出はＥＳＩポジティブモードでＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ質量分析計を用いる。
方法Ｃ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５リン酸緩衝液（ｐＨ＝２．１）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）１０分間、保持４分間、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｄ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰｒｏＣ１８ ５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル、次いで３分間１００％アセトニトリルで保持し、２分間かけて１０／９０アセトニトリル／水に戻す。
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、５μ、２×５０ｍｍ。移動相：９５／５〜５／９５水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、２．５分間、保持１．５分間、０．８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｆ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）１０分間、保持４分間、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｇ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝９．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）１０分間、保持４分間、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｈ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、５μ、４．６×１５０ｍｍ。移動相：９５／５〜５／９５水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、６分間、保持１２分間、１．５ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｉ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐＣ１８、５μ、１９×５０ｍｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水から１００％アセトニトリル、次いで３分間１００％アセトニトリルで保持し、２分間かけて１０／９０アセトニトリル／水に戻す。
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水（水中０．０５％アンモニア）から１００％アセトニトリル、次いで３分間１００％アセトニトリルで保持し、２分間かけて１０／９０アセトニトリル／水に戻す。
【０１４７】
（実施例１）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１４８】
【化１０】
２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロピリジン
ベンゼン（８０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジン（４．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、および炭酸銀（７．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコに加えた。フラスコをアルミホイルで包み、反応物を暗所に保ち、室温で攪拌した。３日後、混合物をセライトで濾過し、セライトをベンゼンおよびメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として０％〜３０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、ベンジル化生成物を得た。５．１ｇ（８４％）。HPLC (方法A): Rt = 10.3分. MS: [M+H]+ = 265.
【０１４９】
【化１１】
２−（ベンジルオキシ）−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン
塩化アリール（８．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）、および水（８０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、２−ナフチルボロン酸（５．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（１０．６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間、窒素を通気した。パラジウム触媒を添加し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として１０％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、ナフチルピリジンを得た。７．５ｇ（６５％）。HPLC (方法A): Rt = 11.5分. MS: [M+H]+ = 357.
【０１５０】
【化１２】
４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−オール
２−（ベンジルオキシ）−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応物を大きい三角フラスコに注入し、氷を加えた。６Ｎ ＫＯＨを用いて、この溶液をｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、脱ベンジル化物質を得た。４３ｍｇ（５８％）。HPLC (方法A): Rt = 8.3分. MS: [M+H]+ = 267.
【０１５１】
【化１３】
２−クロロ−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン
４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−オール（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）溶液を１００℃で３日間加熱した。反応物を０℃に冷却した。冷却した溶液を大容量の三角フラスコの氷上にゆっくりと注いだ（注意：オキシ塩化リンは水／氷と激しく反応する。細心の注意を払って使用のこと）。この水溶液を酢酸エチルで抽出し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、塩化物を得た。９０５ｍｇ（６５％）。HPLC (方法A): Rt = 10.6分. MS: [M+H]+ = 285.
【０１５２】
【化１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で加熱した。３週間後、反応は８０％完了した。追加の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１週間加熱した（注：続く置換反応は溶媒としてＮＭＰを用いて行ったが、これは反応時間を１８時間に低減し、追加量の炭酸ナトリウムおよびｂｏｃ−ピペリジンを不要にした）。反応物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２５％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、ピペリジニルピリジンを得た。５．２ｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 11.5分. MS: [M+H]+ = 449.
【０１５３】
【化１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、反応物をセライトで濾過し（２×）、濃縮して、純粋なアミンを得た。５３３ｍｇ（９５％）。HPLC (方法A): Rt = 9.2分. MS: [M+H]+ = 419.
【０１５４】
【化１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％〜８０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、環化生成物を得た。２２０ｍｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 10.9分. MS: [M+H]+ = 429.
【０１５５】
オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。HPLC (方法A): Rt = 11.4分. MS: [M+H]+ = 443.
【０１５６】
【化１７】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、残存するＴＦＡを除去した。トルエン洗浄をさらに４回繰り返し、得られた固体を凍結乾燥して、ジＴＦＡ塩として純粋なピペリジンを得た。４．１ｇ（９９％）。HPLC (方法A): Rt = 7.4分. MS: [M+H]+ = 329. 下記の表の化合物を実施例１と類似の方法で調製した。
【０１５７】
【表４】
【０１５８】
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１５９】
【化１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で加熱した。３週間後、反応は８０％完了した。追加の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１週間加熱した（注：続く置換反応は溶媒としてＮＭＰを用いて行ったが、これは反応時間を１８時間に低減し、追加量の炭酸ナトリウムおよびｂｏｃ−ピペリジンを不要にした）。反応物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２５％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、ピペリジニルピリジンを得た。５．２ｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 11.5分. MS: [M+H]+ = 449.
【０１６０】
【化１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、反応物をセライトで濾過し（２×）、濃縮して、純粋なアミンを得た。５３３ｍｇ（９５％）。HPLC (方法A): Rt = 9.2分. MS: [M+H]+ = 419.
【０１６１】
【化２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％〜８０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、環化生成物を得た。２２０ｍｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 10.9分. MS: [M+H]+ = 429. 下記の表の実施例８〜２７を実施例７と類似の手順で調製した。実施例１７〜２７の最後のステップで、オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いた。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
（実施例２８）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１６４】
【化２１】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、残存するＴＦＡを除去した。トルエン洗浄をさらに４回繰り返し、得られた固体を凍結乾燥して、ジＴＦＡ塩として純粋なピペリジンを得た。４．１ｇ（９９％）。HPLC (方法A): Rt = 7.4分. MS: [M+H]+ = 329. 下記の表の実施例２９〜４５を実施例２８と類似の手順で調製した。
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
（実施例４６）
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１６７】
【化２２】
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１６ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９．９μＬ、１１４．４μｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（８．１μＬ、１１４μｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。水（０．１ｍＬ）を添加し、混合物をＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、アシル化ピペリジンを得た。７．１ｍｇ（６６％）。HPLC (方法B): Rt = 1.60分. MS: [M+H]+ = 371. 塩化アセチルを必要な求電子剤と置き換えたことを除いて、下記の表の実施例４７〜５７を実施例４６と類似の手順で調製した。
【０１６８】
【表７】
【０１６９】
（実施例５８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７０】
【化２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８２１ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に０℃で、エタノール（０．５ｍｌ）中４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（９４０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を一晩室温に温め、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として５０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、黄色の固体として表題化合物７７０ｍｇ（７０％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 10.8分. MS: [M-H]- = 355.
【０１７１】
【化２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
テフロン（登録商標）被覆キャップを備えたバイアルに無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９５．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および２−ナフチルボロン酸（１８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間、窒素を通気した。水酸化パラジウム（２０％炭素に担持、２０ｍｇ）を添加し、反応物を密閉し、シェーカーブロック上で１８時間、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×）および水（３×）で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、黄色の固体として表題化合物３５４ｍｇ（８８％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 12.3分. MS: [M+H-tブチル]+ = 393.
【０１７２】
【化２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ、７８９μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒（１０％炭素に担持、６０ｍｇ）を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。三方活栓を用いて反応フラスコに水素バルーンを取り付け、真空下、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、メタノール（３×１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて洗い流しながら、反応物をセライトで濾過した。合わせた濾液を濃縮して、表題アミンを得た。アミンをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として５％メタノール：ジクロロメタン）で精製して、所望の黄褐色の固体３２０ｍｇ（９７％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.3分. MS: [M+H]+ = 419.
【０１７３】
【化２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる粗反応物の分析で所望の生成物とジアミン出発材料の１：１混合物が認められた。より長い反応時間でもこの比率を向上できなかった。溶媒としてジクロロメタン中２．５％ＭｅＯＨを用いる粗生成物のＴＬＣ分析によって、１つの生成物が認められた（Ｒｆ＝０．８）。ＬＣ／ＭＳ緩衝液は０．１％ギ酸を含有し、１：１の比率で所望の生成物と出発ジアミンを提供したため、１つの炭素単位によって結合した予環化ダイマーが酸性条件下で環化して、１：１の比率を生じたことが想定された。粗反応物を濃縮乾固し、ギ酸：アセトニトリル：水（１：１：２、４ｍｌ）で３０分間処理した。ＴＬＣによって１：１の比率で出発材料と新しい所望の生成物の形成が認められた。この粗反応物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、白色の固体として表題生成物６０ｍｇ（３９％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.2分. MS: [M+H]+ = 429.
【０１７４】
（実施例５９）
５−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１７５】
【化２７】
５−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１４ｍｇ、３２．６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。室温で１間攪拌した後、反応物を濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、残存するＴＦＡを除去した。トルエン洗浄をさらに４回繰り返し、得られた固体を凍結乾燥して、ジＴＦＡ塩として所望の黄褐色の固体１８ｍｇを得た。HPLC (方法A): Rt = 7.6分. MS: [M+H]+ = 329.
【０１７６】
（実施例６０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７７】
【化２８】
Ｎ−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
テフロン（登録商標）被覆キャップを備えたバイアルに無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および２−ナフチルボロン酸（１９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間、窒素を通気した。水酸化パラジウム（２０％炭素に担持、１３ｍｇ）を添加し、反応物を密閉し、シェーカーブロック上で９時間、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で希釈した。沈澱した生成物を集め、金色の固体として表題化合物１９０ｍｇ（７１％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.6分. MS: [M+H-tブチル]+ = 280.
【０１７８】
【化２９】
Ｎ２−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
Ｎ−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒（１０％炭素に担持、５０ｍｇ）を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。三方活栓を用いて反応フラスコに水素バルーンを取り付け、真空下、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、メタノール（３×５０ｍＬ）を用いて洗い流しながら、反応物をセライトで濾過した。合わせた濾液を濃縮して、表題アミン１３０ｍｇ（９３．５％）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。HPLC (方法B): Rt = 1.17分. MS: [M+H]+ = 250.
【０１７９】
【化３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加し、次いでパラジウム触媒（１０％炭素に担持、５ｍｇ）を添加し、反応物を周囲雰囲気に開放し、油浴上で攪拌しながら８０℃で２日間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析で反応が約２０％完了したことが認められた。追加のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１６４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１日間、８０℃で攪拌した。その後、反応物を熱から外し、室温に冷まし、セライトで濾過した。セライトをメタノール（３×５ｍＬ）で洗い流し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、白色の固体として表題化合物（２１．８ｍｇ、１５．２％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.3分. MS: [M+H]+ = 443.
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを調製する代替手順
【０１８１】
【化３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６８．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加し、周囲雰囲気に開放し、油浴上で攪拌しながら８０℃で１６時間加熱した。反応物を熱から外し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。
【０１８２】
Ｎ−［２−（メチルアミン）−６−（２−ナフチル）ピリジン−３−イル］ホルムアミド
精製中、白色の固体として化合物Ａを得た（１３．５ｍｇ、３０．４％）。HPLC (方法A): Rt = 9.6分. MS: [M+H]+ = 278,
[M-H]- = 276.
【０１８３】
３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
精製中、オフホワイト色の固体として化合物Ｂを得た（７ｍｇ、１６．９％）。HPLC (方法A): Rt = 97分. MS: [M+H]+ = 260.
【０１８４】
（実施例６２）
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
【０１８５】
【化３２】
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
ジアミンのイソプロパノール中ストック溶液の分割量（１０ｍｇ／ｍＬ溶液２ｍＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ、０．０２０ｍｇ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．４ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）を含有するガラス製バイアルに添加し、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロン（登録商標）被覆キャップで密閉した。混合物をオービタルシェーカーで３時間、８０℃で加熱し、熱から外し、大気に開放しながら冷ました。蓋をしっかりと締め、バイアルを一晩、８０℃で加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレータで溶媒を除去し、トリイソプロピルシラン（１５μＬ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）混合物に、残留物を再び溶解した。混合物を室温で３０から６０分間振とうし、次いでＧｅｎｅｖａｃエバポレータを用いて残留物に濃縮した。粗残留物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、油性残留物として生成物のＴＦＡ塩を得た（２１ｍｇ、５８％）。下記の表の実施例６３〜１５５を実施例６２と類似の手順で調製した。
【０１８６】
【表８−１】
【０１８７】
【表８−２】
【０１８８】
【表８−３】
【０１８９】
【表８−４】
【０１９０】
【表８−５】
【０１９１】
（実施例１５６）
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
【０１９２】
【化３３】
２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（４．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸に懸濁し、氷浴で冷却した。ブロミン（３．８５ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）を注意深く滴加し、次いで硝酸ナトリウム（４．４５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ攪拌しながら添加した。４５分後、混合物を室温に温めた。追加量の硝酸ナトリウム（１０．０ｇ、１４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでさらに臭化水素酸１０ｍＬおよび水（２０ｍＬ）を添加した。さらなる発泡が観察されなくなるまで、室温で攪拌を続けた。混合物を三角フラスコに注ぎ入れ、炭酸ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化し、次いで過剰のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブライン、および５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。４．５８ｇ（７５％）。HPLC (方法A): Rt = 8.6分. MS: [M]+ = 280.
【０１９３】
【化３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．２００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．４２８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩８０℃で加熱し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（３×２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、粗材料を自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）で精製して、表題化合物を得た。０．２２９ｇ（８０％）。HPLC (方法A): Rt = 11.2分. MS: [M+H-t-ブチル]+ = 344.8.
【０１９４】
【化３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１７３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をフラスコ１で合わせ、脱気ベンゼンに溶解した。別に、２−ナフチルボロン酸（０．０８１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を最少量の脱気エタノールに溶解し、炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、脱気）０．５ｍＬで処理した。炭酸ナトリウム混合物をベンゼン溶液に加えた。フラスコを窒素でパージし、１．５時間加熱還流し、この時点で追加量（１０ｍｇ）のテトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）を添加した。さらに１．５時間後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いて、粗残留物を自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。０．１０７ｇ（５５％）。HPLC (方法A): Rt = 12.2分. MS: [M+H]+ = 449.
【０１９５】
【化３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、丸底フラスコで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）に添加した。フラスコを２回排気して水素を再充填し、反応混合物を室温で一晩、水素バルーン下で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１．９８ｇ（定量的）。HPLC (方法E): Rt = 10.9分. MS: [M+H]+ = 419.3.
【０１９６】
【化３７】
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートのイソプロパノール中ストック溶液の分割量（１０ｍｇ／ｍＬ溶液２ｍＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ、０．０２０ｍｇ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．４ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）を含有するガラス製バイアルに添加し、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロン（登録商標）被覆キャップで密閉した。混合物をオービタルシェーカーで３時間、８０℃で加熱し、熱から外し、大気に開放しながら冷ました。蓋をしっかりと締め、バイアルを一晩、８０℃で加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレータで溶媒を除去し、トリイソプロピルシラン（１５μＬ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）混合物に、残留物を再び溶解した。混合物を室温で３０から６０分間振とうし、次いでＧｅｎｅｖａｃエバポレータを用いて残留物に濃縮した。粗残留物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、油性残留物として生成物のＴＦＡ塩を得た（１１．６ｍｇ、３２％）。下記の表の実施例１５７〜２５４を実施例１５６と類似の手順で調製した。
【０１９７】
【表９−１】
【０１９８】
【表９−２】
【０１９９】
【表９−３】
【０２００】
【表９−４】
【０２０１】
【表９−５】
【０２０２】
（実施例２５５）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン
【０２０３】
【化３８】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（ＷＹＥ−１０１９８０）
上記フェニレンジアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を攪拌し、７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で直接精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を蒸発させて、泡状固体として生成物を得た。HPLC (方法A) Rt = 8.4分,
純度= 98.0%. HRMS ES [M + H]+ = 361.1479.
【０２０４】
（実施例２５６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２０５】
【化３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
上記フェニレンジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加し、層を分離、有機層を濃縮乾固した。メタノールから生成物を再結晶して、所望の生成物を得た。HPLC (方法A) Rt = 11.2分, 純度= 99.1%. HRMS ES [M + H]+ =
445.2218.
【０２０６】
（実施例２５７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２０７】
【化４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
上記尿素（３５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を加熱しながらＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温に冷却し、水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１９０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応物に添加した。水層を酢酸エチル（１×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、純粋な生成物を得た。HPLC (方法A) Rt = 11.4分, 純度= 100.0%. HRMS ES [M + H-tブチル]+ = 403.163
【０２０８】
（実施例２５８）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２０９】
【化４１】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ｂｏｃ保護ピペリジン（１９５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮乾固した。トルエンを添加し、混合物を濃縮乾固した。トルエン洗浄を繰り返して（×２）、純粋なピペリジンを得た。HPLC (方法A) Rt = 7.7分,
純度= 99.6%. MS ES [M + H]+ = 344.9. 実施例２５８と類似の手順で実施例２５９を調製した。
【０２１０】
【表１０】
【０２１１】
（実施例２６０）
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２１２】
【化４２】
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
上記ピペリジン（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアナート（０．０１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、メタノールから再結晶して、純粋な生成物を得た。HPLC (オープンアクセス) Rt = 1.54分, MS ES [M + H]+ = 430.1. 上記と類似の手順で実施例２６１〜２６６を調製した。
【０２１３】
【表１１】
【０２１４】
生物学的評価−Ｕ２ＯＳ細胞における機能的Ｄｋｋ１−ＬＲＰ５−ＴＣＦ−ルシフェラーゼアッセイ
Ｕ２ＯＳヒト骨由来細胞（骨肉腫）を、１×１０７細胞／Ｔ１７５ｃｍフラスコでプレートした、Ｌ−グルタミン入りＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地（改変）（ＧＩＢＣＯカタログ番号１６６００−０８２）＋１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ＋５％ＦＢＳで増殖させる。翌日、細胞に以下のプラスミドを一晩同時トランスフェクトする。（ａ）試験レポーター（１６×ＴＣＦ−ＴＫ−ＦｉｒｅＦｌｙ−Ｌｕｃｉ）、（ｂ）内部対照レポーター（ＴＫ−Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｌｕｃｉ）、（ｃ）Ｗｎｔ３ａ、および（ｄ）Ｄｋｋ１。トランスフェクションにＧＩＢＣＯのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００およびＯｐｔｉＭＥＭを用いた。３７℃で最低４時間のトランスフェクションの後、プラスミドトランスフェクト細胞をトリプシン処理し、カウントし、凍結培地（９５％ＦＢＳ＋５％ＤＭＳＯ）に懸濁する。レポーター細胞を１×１０７／ｍｌ濃度で凍結し、０．５ｍｌまたは２．５ｍｌ管に分割し、−７０℃で保存する。
【０２１５】
翌日、Ｐｌａｔｅ Ｔｒａｃｋにより設定されたＨＴＳ下に２０μＬ／ウェル細胞の化合物の最終濃度が５μｇ／ｍｌ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％および最終化合物濃度＝２０μＭ）となるように、試験化合物を３８４ウェルプレート（白色、ＴＣ処理、Ｆａｌｃｏｎプレート）に加える。細胞が懸濁液を形成するまで、いくらか振とうしながらバイアルを３７℃水浴で６０〜１２０秒間温めることによって、凍結レポーター細胞のバイアルを解凍する。解凍した細胞を冷却した５０ｍｌ（以上）の管に移し、穏やかにピペッティングして十分に混合する。最終細胞懸濁液２０μｌが約５０００細胞を含有するように、共に約５％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、カタログ番号１６０００−０４４）を含む、Ｌ−グルタミンを含む適量の冷フェノールレッド不含ＲＰＭＩ培地１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１８３５−０３０）を加える。ＦＢＳ最終濃度が約５％となるように、細胞希釈を行う。希釈した細胞（２０μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加える。プレートを５％ＣＯ２下、３７℃で約２０時間インキュベートする。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ基質２．５μｌ／ウェルを加え、基質添加直後にＶＬＵＸ（６０秒曝露）を用い、ホタル（Ｆｉｒｅ Ｆｌｙ）ルシフェラーゼを測定する。試験化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解し、指定ウェルに加える。試験化合物に関して相対発光単位（ＲＬＵ）として得られたルシフェラーゼシグナルの生データを、ＤＭＳＯを伴う試料レポーター細胞プレートの平均シグナルに対して標準化する。
【０２１６】
活性化合物は、ＤＭＳＯより２．５倍以上のＴＣＦ−ルシフェラーゼ比を有する。すべての化合物が、ＤＭＳＯのみを添加したシグナルと比較して、少なくとも１０％のシグナル増大を示す。実施例化合物の上記生物学的手順の結果を下記の表に示す。
Ａ＝最大誘導倍数／ＤＭＳＯ対照
Ｂ＝２．０ｕＭでのＴＣＦ活性／ＤＭＳＯ対照発光量比
Ｃ＝２０．０ｕＭでのＴＣＦ活性／ＤＭＳＯ対照発光量比
【０２１７】
【表１２−１】
【０２１８】
【表１２−２】
【０２１９】
【表１２−３】
【０２２０】
【表１２−４】
【０２２１】
【表１２−５】
【０２２２】
【表１２−６】
【０２２３】
【表１２−７】
【０２２４】
【表１２−８】
【０２２５】
【表１２−９】
【０２２６】
【表１２−１０】
【０２２７】
【表１２−１１】
【０２２８】
【表１２−１２】
【０２２９】
【表１２−１３】
【０２３０】
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正を加えられることが当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲内であるそのようなすべての変更および修正は添付の請求の範囲に包含されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、開示全体が参照により本明細書に援用される２００７年８月２７日出願の米国特許仮出願第６０／９６６，３３０号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、イミダゾピリジン類似体、イミダゾピリジン類似体を含む組成物、および有効量のイミダゾピリジン類似体を投与することを含む正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系が関与している障害を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系は、多くの生物学的プロセスに不可欠である。これは、胚形態にある未発達細胞の運命を制御する。Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のシグナルはまた、成体の幹細胞の発達を方向づける（例えば、皮膚細胞、骨細胞、肝細胞など）。細胞レベルでは、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系は、形態、増殖、運動性、および細胞の運命を制御する。Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系は、腫瘍形成において中心的な役割を有し、複数のヒト癌においてこの系の不適切な活性化が観察されている。
【０００４】
Ｗｎｔ−βカテニンは最初に、ヒトにおいて、Ｅ−カドヘリンの細胞質ドメインおよびＷｎｔ−βカテニンと相互作用し、カドヘリン複合体をアクチン細胞骨格に固定するタンパク質と記載された。その後、哺乳動物Ｗｎｔ−βカテニンに関する追加の役割、すなわちＷｎｔ−βカテニンメッセージ伝達の重要な媒介物質としての役割が発見された。
【０００５】
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の慢性的活性化は、結腸直腸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、黒色腫、ならびに子宮および卵巣癌を含む、様々なヒト悪性疾患の発生に関与している。
【０００６】
Ｗｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）および骨障害などの変性障害においても役割を果たしている。
【０００７】
ＡＤは、最も一般的な加齢性神経変性障害である。ベータアミロイド（Ａｂｅｔａ）ペプチド凝集物の大量の蓄積が、ＡＤの中枢事象であると考えられる。Ａｂｅｔａ誘発毒性は、酸化ストレスを含む様々な事象の組合せを伴う。Ｗｎｔ−βカテニン経路は、Ａｂｅｔａによって引き起こされる事象のカスケードで複数の作用を有し、Ｗｎｔ−βカテニン活性を有する薬物はＡＤ治療の治療薬となり得る。
【０００８】
種々の骨障害もまたＷｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系の欠陥に関連する。Ｗｎｔ−βカテニン経路を介するシグナル伝達は、幹細胞の再生、前骨芽細胞複製の刺激、骨芽細胞形成の誘発、ならびに骨芽細胞および骨細胞アポトーシスの阻害を含むいくつかの機序によって骨質量を増大させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記で論じた通り、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系のアゴニストは、細胞増殖障害、骨障害、およびアルツハイマー病に対して有用な医薬品であることが予期される。したがって、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系関連の障害の潜在的な治療法として、Ｗｎｔ−βカテニンメッセージ伝達系の新規なアゴニストを有することが有利であろう。本発明は、これらの目的および他の重要な目的を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、式（Ａ）の化合物
【００１１】
【化１】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩、
または式（Ｂ）の化合物
【００１２】
【化２】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供する
［式中、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＨ、複素環に縮合していてもよいアリール、ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル、または縮合アリールヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリル、縮合アリール複素環、またはＯＲ３は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２ａはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３から７員のヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、３から７員のヘテロシクリル−アルコキシアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはそれらが結合している窒素と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３から８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、または１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、および３から７員のヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、またはシクロアルキルは、アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６またはＣＨＲ６ＣＨＲ７であり、
Ｙは、ＣＲ１Ｒ７であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎ、またはＯであり、ただしＺがＯであるとき、ｃは０であり、
ａは、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｃは、０、１、または２であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２である］。
【００１３】
一態様において、本発明は、式（Ａ０）の化合物
【００１４】
【化３】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル）、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、ＨおよびＣＦ３を除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル−アリール、ヘテロシクリル−アルコキシアリール、ヘテロシクリル−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アルコキシ−ヘテロアリール、アルコキシアリール、アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよいか、またはそれらが結合している窒素と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよい、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有する４から８員環を形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、フッ素化アルキル、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２である。
【００１５】
他の態様において、本発明は、式（Ａ１）の化合物
【００１６】
【化４】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ａ０）と同様に定義される。
【００１７】
他の態様において、本発明は、式Ａ０および式Ａ１の化合物、もしくはそれらの互変異性体、またはそれらの化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
一態様において、式Ａ０および式Ａ１の化合物、もしくはそれらの互変異性体、またはそれらの化合物の薬学的に許容できる塩は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとして有用である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ａ０および式Ａ１の化合物、もしくはその互変異性体、またはその化合物の薬学的に許容できる塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のイミダゾピリジン類似体に関して、以下の定義を用いる。
【００２１】
「アルキル」は、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であってよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６は、基の中に１から６個（１も６も含む）の炭素原子を有することのできる基を示す。
【００２２】
「アリール」は、６から１８個の環炭素から作られた環式芳香族炭素環系を指す。アリール基の例には、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、およびフェナントレニルが含まれる。アリール基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、同じであるかまたは異なる少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１から４個のヘテロ原子を含有する、４から１０環原子の単環式および二環式芳香族基を指す。用語ヘテロアリールで用いられるヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を指す。単環式ヘテロアリールの例には、これに限定されるものではないが、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールの例には、これに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２４】
「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアリール基を指す。アリールアルキルの例には、これに限定されるものではないが、ベンジル、トルエニル、フェニルエチル、キシレニル、フェニルブチル、フェニルペンチル、およびエチルナフチルが含まれる。アリールアルキル基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２５】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、非置換であるか、１つまたは複数の以下の基で置換されていてもよい。Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ３〜６シクロアルキルＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＨＣ３〜６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＣＯＮ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フッ素化アルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、ＳＨ、ＳＯｘＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯｘＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、ｘは０、１、または２である。
【００２６】
「アルキルアミン」は、アミンの窒素に結合したアルキル基を指す。アルキルアミンの例には、これに限定されるものではないが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、およびイソブチルアミンが含まれる。
【００２７】
「アルコキシ」は、炭素鎖または環にさらに結合している酸素原子に結合したアルキル基を指す。アルコキシの例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンが含まれる。
【００３０】
「Ｃ３〜Ｃ６アルケニル」は、３〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンが含まれる。
【００３１】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基の例には、これに限定されるものではないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれる。
【００３２】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキニル」は、３〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基の例には、これに限定されるものではないが、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれる。
【００３３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子、および少なくとも１つの酸素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和または不飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、およびヘキソキシが含まれる。
【００３４】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する環式飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが含まれる。
【００３５】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素でさらに置換されている、３〜６個の炭素原子を含有する環式飽和炭化水素を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、プロピルシクロプロパン、プロピルシクロブタン、エチルシクロプロパン、プロピルシクロペンタン、およびメチルシクロヘキサンが含まれる。
【００３６】
用語「３から７員の複素環」は、（ｉ）環炭素原子の１つがＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられている、３から７員の非芳香族単環式シクロアルキル、または（ｉｉ）環炭素原子の１〜４個が独立にＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられている、５、６、または７員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。非芳香族３から７員の単環式複素環は、環窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。芳香族３から７員の単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。３から７員の単環式複素環基の代表的な例には、これに限定されるものではないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが含まれる。一実施形態において、３から７員の単環式複素環基は、１つまたは複数の以下の基で置換されている。−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、アリール、アルキルアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨ（ＳＯ２Ｒ’）、またはＮＨ（ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２）基であり、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、１つまたは複数の環窒素は、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、ＳＯ２Ｒ’、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３で置換されている。
【００３７】
「Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキル」は、他の官能基、例えば＝Ｏでさらに置換することのできる、１〜３個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ３フッ素化アルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびトリフルオロアセチルである。
【００３８】
「縮合アリール−ヘテロシクリル」は、少なくとも２つの位置でヘテロシクリル環系に縮合しているアリール環系を指す。縮合アリール−ヘテロシクリルの例には、これに限定されるものではないが、ベンゾジオキシニルおよびベンゾジオキソリルが含まれる。
【００３９】
「アミノ保護基」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ保護基を指す。
【００４０】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長目動物、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどである。
【００４１】
本発明にはさらに、有効量のイミダゾピリジン類似体、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含まれる。本発明には、薬学的に許容できる塩として提供されるイミダゾピリジン類似体、またはその混合物が含まれる。
【００４２】
代表的な「薬学的に許容できる塩」には、例えば水溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホナート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩などが含まれる。
【００４３】
イミダゾピリジン類似体に関して用いられるとき、「有効量」は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系に関連する障害を治療または予防するのに有効な量である。
【００４４】
本明細書では、「０、１、または複数」および「１または複数」という記述は、所与の基における置換基の数の上限がその基の水素の最大数によって決定されることを意味する。
【００４５】
本明細書では以下の略語が用いられ、示した定義を有する。ＡＣＮはアセトニトリル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＦＢＳはウシ胎児血清、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ＭｅＯＨはメタノール、ＭＳは質量分析、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドン、ＲＰＭＩはロズウェルパーク記念研究所（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＶＬＵＸは発光測定装置である。
【００４６】
式（Ａ）のイミダゾピリジン類似体
一態様において、本発明は、式（Ａ）の化合物、
【００４７】
【化５】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１は上記に定義した通りである。
【００４８】
一実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【００４９】
一実施形態において、ａは、１、２、または３である。
【００５０】
一実施形態において、ｂは、１または２である。
【００５１】
一実施形態において、ｄは、０である。
【００５２】
一実施形態において、ｄは、１である。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は上記に定義した通り置換されていてもよい。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、または５−（ナフト−２−イル）もしくは６−（ナフト−２−イル）などのナフチル（例えばナフト−２−イル）である。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、またはナフチル、例えばナフト−２−イルである。
【００５６】
一実施形態において、ＸおよびＹを含有する環は、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルであり、それぞれ上記に定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１、２、もしくは３個のＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、または複素環に縮合していてもよいか、もしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、またはＯＨ、またはＳＨである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｉ−ブチルである。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ２は、ピリジル、ｎ−オキソピリジル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、フラニル、またはベンゾフラニルであり、それぞれ上記に定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ２は、ピペリジニルまたはピリミジンジオン−イルであり、それぞれ定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ上記に定義した通り独立に置換されていてもよい。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、またはアリールおよびハロゲンからなる群から独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲ４Ｒ５である。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ１１は、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ１１は、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
一態様において、本発明は、式（Ａ２）の化合物、
【００６７】
【化６】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、式（Ａ）に関して上記に定義した通りである。
【００６８】
実例となる式Ａの化合物を下記の表の化合物によって例示する。
【００６９】
【表１−１】
【００７０】
【表１−２】
【００７１】
【表１−３】
【００７２】
【表１−４】
【００７３】
【表１−５】
【００７４】
【表１−６】
【００７５】
一態様において、本発明は、式（Ａ０）の化合物、
【００７６】
【化７】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ａ０）に関して上記に定義した通りである。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フリル、ピロリル、ピリジニル、およびキノリニルからなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、縮合アリール−ヘテロシクリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾジオキソリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾジオキシニルである。一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾチエニルである。一実施形態において、Ｒ２は、ベンゾフラニルである。一実施形態において、Ｒ２は、チエニルである。一実施形態において、Ｒ２は、フリルである。一実施形態において、Ｒ２は、インドリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ピロリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ピリジニルである。一実施形態において、Ｒ２は、キノリニルである。一実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリルである。一実施形態において、Ｒ２は、ピリミジニルである。
【００７９】
実例となる式Ａ０の化合物を下記の表の化合物によって例示する。
【００８０】
【表２−１】
【００８１】
【表２−２】
【００８２】
一実施形態において、式Ａ０の化合物は、７−（ナフタレン−２イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。
【００８３】
他の態様において、本発明は、式（Ａ１）の化合物、
【００８４】
【化８】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ａ０）に関して上記に定義した通りである。
【００８５】
実例となる式Ａ１の化合物を下記の表の化合物によって例示する。
【００８６】
【表３−１】
【００８７】
【表３−２】
【００８８】
イミダゾピリジン類似体の使用方法
本発明のイミダゾピリジン類似体は、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニズムを示し、したがって異常な細胞増殖を阻害し、かつ／または健全な細胞再生もしくは健全な細胞増殖を促進するために用いることができる。したがってイミダゾピリジン類似体は、骨障害を含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の障害の治療において有効である。イミダゾピリジン類似体はまた、癌および神経学的状態を含む、他の正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系の障害の治療にも有効である可能性がある。具体的には、本発明のイミダゾピリジン類似体は骨同化成長特性を有し、癌細胞増殖阻害作用を有し、癌の治療に有効である。治療することのできる癌の種類には、これに限定されるものではないが、固形癌および悪性リンパ腫、さらに白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍が含まれる。治療することのできる神経学的状態の種類には、これに限定されるものではないが、末梢神経障害、脊髄損傷、パーキンソン病、記憶喪失、およびアルツハイマー病が含まれる。
【００８９】
治療的投与
動物に投与するとき、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ニートで、または生理学的に許容できる担体もしくはビヒクルを含む組成物の成分として投与できる。本発明の組成物は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を用いて調製できる。混合は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を混合するためのよく知られている方法を用いて達成できる。
【００９０】
本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含む本発明の組成物は経口で投与できる。本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩はまた、他の任意の好都合な経路、例えば注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔、直腸、膣、および腸粘膜）からの吸収によって投与することもでき、別の治療薬と共に投与できる。投与は全身または局所であってよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、およびカプセルへのカプセル化を含む、種々の知られている送達系を用いることができる。
【００９１】
投与方法には、これに限定されるものではないが、皮内、筋内、腹腔内、血管内（例えば、動脈内または静脈内）、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所、特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所が含まれる。いくつかの例では、投与によってイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が血流に放出される。適切な投与様式は、容易に決定でき、医師（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）の裁量に任される。
【００９２】
一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、経口投与される。
【００９３】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、静脈内投与される。
【００９４】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、局所投与できる。これは、例えば手術中の局所注入、局所適用（例えば手術後に創傷包帯と併せて）、注射、カテーテルを用いて、坐剤または水腫（ｅｄｅｍａ）を用いて、またはインプラントによって達成することができ、前記インプラントは、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン材料のものである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、脳室内、髄腔内注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、注腸、および末梢神経近傍への注射によるものを含む任意の適切な経路によって、中枢神経系、循環系、または胃腸管に導入できる。脳室内注射は、例えばＯｍｍａｙａリザーバなどのリザーバに接続した脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。
【００９６】
例えば、吸入器またはネブライザの使用、およびエアロゾル化剤を用いる製剤化によって、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントでの灌流を介して、経肺投与も用いることができる。いくつかの実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、トリグリセリドなどの従来からの結合剤および賦形剤を用いて、坐剤として製剤化できる。
【００９７】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ベシクル、具体的にはリポソームで送達できる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）ならびにＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７頁および３５３〜３６５頁（１９８９）参照）。
【００９８】
さらに他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、制御放出系または持続放出系で送達できる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）による総説に論じられている他の制御または持続放出系を用いることもできる。一実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）；Ｓｏｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。他の実施形態において、ポリマー材料を用いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；ならびにＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）参照）。
【００９９】
さらに他の実施形態において、制御または持続放出系は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の標的、例えば生殖器官に近接して配置することができ、それにより全身投与量の一部しか必要としない。
【０１００】
本発明の組成物は、場合により適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を含むことができる。
【０１０１】
そのような生理学的に許容できる賦形剤は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成由来のものを含む、油および水などの液体であってよい。生理学的に許容できる賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を用いることができる。一実施形態において、生理学的に許容できる賦形剤は、動物に投与されるとき滅菌されている。生理学的に許容できる賦形剤は、製造および貯蔵条件下で安定であるべきであり、微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射溶液の場合、液体賦形剤として用いることができる。生理学的に許容できる適切な賦形剤にはさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。本発明の組成物はまた、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有できる。
【０１０２】
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、およびエリキシルの調製において、液体担体を用いることができる。本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を、水、有機溶媒、その両方の混合物などの薬学的に許容できる液体担体、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤を含む、他の適切な医薬添加剤を含有できる。経口および非経口投与に適した液体担体の例には、水（特に上記の添加剤を含有する、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むセルロース誘導体）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分画ヤシ油および落花生油）が含まれる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであることもできる。非経口投与の場合、滅菌液体担体は滅菌液体形態組成物中で用いられる。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、または薬学的に許容できる他の噴射剤であってよい。
【０１０３】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。一実施形態において、組成物はカプセルの形態である。他の適切な生理学的に許容できる賦形剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７〜１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５、その開示は参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【０１０４】
一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ヒトへの経口投与に適した組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、口腔形態、トローチ、水性または油性懸濁液または溶液、顆粒剤、散剤、エマルション、カプセル剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってよい。経口投与組成物は、医薬品として口当たりのよい調剤を提供するために、１種または複数の作用剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーなどの香味剤、着色剤、および保存剤を含有できる。散剤では、担体は、微粉化された固体であってよく、これは微粉化されたイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩との混合物である。錠剤では、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、必要とされる圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、約０．０１％から９９％のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含有できる。
【０１０５】
カプセル剤は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（結晶性および微結晶性セルロースなど）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
【０１０６】
錠剤製剤は、通常の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法で製造することができ、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤、または安定化剤（これに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ロウ、およびイオン交換樹脂を含む）を用いることができる。表面改質剤には、ノニオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例には、これに限定されるものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれる。
【０１０７】
さらに、錠剤または丸剤形態である場合、組成物は胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それによって長時間にわたる持続した作用を提供するように、被覆することができる。浸透活性駆動化合物もしくはその互変異性体、またはその化合物の薬学的に許容できる塩を包囲する選択的透過性膜も経口投与組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセル周囲の環境に由来する流体が駆動化合物に吸収され、カプセルは膨脹して開口部から作用剤または作用剤組成物を排出することができる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的に０次の送達プロファイルを提供できる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は医薬品グレードのものである。
【０１０８】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、静脈内投与用に製剤化することができる。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要であれば、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、場合により、注射部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を含むことができる。一般に成分は、例えば活性剤の量を表示するアンプルまたはサシェなどの密閉容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、個別にまたは単位投与形態に合わせて混合されて供給される。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が注入によって投与される場合、例えば、医薬品グレード滅菌水または食塩水を含有する注入ボトルを用いて分散できる。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１０９】
他の実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、経皮パッチを使用することにより、経皮投与できる。経皮投与には、上皮および粘膜組織を含む、身体表面および身体通路の内層を経る投与が含まれる。そのような投与は、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（例えば、直腸または膣）中の本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を用いて行うことができる。
【０１１０】
経皮投与は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩、およびイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩に不活性であり、皮膚に非毒性であり、全身吸収用作用剤の皮膚を介する血流への送達を可能にする担体を含有する経皮パッチを使用することによって達成できる。担体は、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲル、または閉鎖デバイスなどのいくつかの形態をとることができる。クリームまたは軟膏は、粘性液体、または水中油型もしくは油中水型の半固体エマルションであってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末からなるペーストも適している可能性がある。様々な閉鎖デバイスを用いて、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を血中に放出することができ、例えば担体を伴う、または担体を伴わないイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含有するリザーバ、または活性成分を含有するマトリクスを被覆する半透過性膜などである。
【０１１１】
本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、通常の坐剤の形態で直腸または経膣投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためロウの添加を伴うまたは伴わないカカオ脂、およびグリセリンを含む従来の材料から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も用いることができる。
【０１１２】
イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に知られている送達デバイスによって投与できる。そのような投与形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のそれらの組合せを用いて、１種または複数の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために用いることができる。本明細書に記載したものを含む、当業者に知られている適切な制御放出または持続放出製剤は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択できる。したがって本発明は、これに限定されるものではないが、制御放出または持続放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどの経口投与に適した単回単位投与形態を包含する。制御放出または持続放出組成物の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減、および処置される動物によるコンプライアンスの向上が含まれる。加えて、制御放出または持続放出組成物は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の作用開始時間、または血中濃度などの他の特性に有利な影響を及ぼすことができ、したがって有害な副作用の発生を低減できる。
【０１１３】
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を迅速にもたらす量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持する他の量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を段階的かつ継続的に放出できる。体内でイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を一定レベルに維持するために、代謝され体から排出されるイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の量を補充する速度で、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を投与形態から放出することができる。活性成分の制御放出または持続放出は、これに限定されるものではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用率、水の濃度もしくは利用率、または他の生理学的条件を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩のプロドラッグを対象とする。様々な形態のプロドラッグが当分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら（編）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１〜３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に論じられている。正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療または予防するのに有効なイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の量は、標準的な臨床技法を用いて決定できる。さらに、適切な用量範囲の特定を助けるために、場合によりｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いることができる。用いられる正確な用量は、投与経路、状態、処置される状態の重篤度、ならびに処置される個体に関連する様々な身体的要因にも依存することがあり、通常の技能を有する健康管理医の判断に従って決定できる。典型的な用量は、１日体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、一実施形態において、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約２５０ｍｇ、他の実施形態において、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約５０ｍｇ、他の実施形態において、１日体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約２０ｍｇの範囲となる。等価用量を様々な時間にわたって投与することができ、これに限定されるものではないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１カ月毎、および約２カ月毎が含まれる。全治療過程に相当する投与数および投与頻度は、通常の技能を有する健康管理医の判断に従って容易に決定できる。本明細書に記載する有効投与量は投与される全量を指し、すなわち１つより多いイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が投与される場合、有効投与量は投与される全量に相当する。
【０１１５】
一実施形態において、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルション、顆粒剤、または坐剤などの単位投与形態である。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割され、単位投与形態は、包装された組成物、例えば小包散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または液体含有サシェであってよい。単位投与形態は、例えばカプセルもしくは錠剤自体であってよく、または適切な数の包装形態の任意のそのような組成物であってよい。そのような単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇを含有することができ、単回用量、または２回以上の分割用量で与えられてもよい。
【０１１６】
イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性に関してｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイを行うことができる。安全性および有効性を実証するために、動物モデル系を用いることができる。
【０１１７】
正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療または予防する本発明の方法は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を投与する動物に、別の治療薬を投与することをさらに含むことができる。
【０１１８】
他の治療薬の有効量は当業者によく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲の決定は十分に当業者の範囲内である。イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と他の治療薬は、相加的に作用することができ、または一実施形態において、相乗的に作用できる。別の治療薬が動物に投与される本発明の一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。この場合、理論に縛られるものではないが、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩と他の治療薬は相乗的に作用すると考えられる。
【０１１９】
本発明の方法および組成物において有用である適切な他の治療薬には、これに限定されるものではないが、癌薬、アルツハイマー薬、骨障害薬、骨粗鬆症薬、関節リウマチ薬、変形性関節症薬、およびホルモン補充薬が含まれる。
【０１２０】
本発明の方法および組成物において有用である適切な癌薬には、これに限定されるものではないが、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア類、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン類（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎｓ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、タキサン類（ドセタキセルおよびパクリタキセルなど）、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード類、ＢＣＮＣ、ニトロソウレア類（カルムスチンおよびロムスチンなど）、ビンカアルカロイド類（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンなど）、白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなど）、メシル酸イマニチブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン類、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、およびラベンダスチンＡが含まれる。
【０１２１】
本発明の方法および組成物において有用である他の治療薬には、これに限定されるものではないが、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、ミトキサントロン、およびナタリズマブが含まれる。
【０１２２】
本発明の方法および組成物において有用である適切なアルツハイマー薬には、これに限定されるものではないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、ナイアシン、リバスチグミン、およびタクリンが含まれる。
【０１２３】
本発明の方法および組成物において有用である適切な骨障害および／または骨粗鬆症薬には、これに限定されるものではないが、アレンドロネート、バゼドキシフェン、カルシトニン、クロミフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンが含まれる。
【０１２４】
本発明の方法および組成物において有用である適切な関節リウマチ薬には、これに限定されるものではないが、アバタセプト、アセトアミノフェン、アダリムマブ、アスピリン、オーラノフィン、アザチオプリン、セレコキシブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、ジクロフェナク、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、インドメタシン、インフリキシマブ、ケトプロフェン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ナブメトン、ナプロキセン、リツキシマブ、およびスルファサラジンが含まれる。
【０１２５】
本発明の方法および組成物において有用である適切な変形性関節症薬には、これに限定されるものではないが、アセトアミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、ヒアルロン酸、イブプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが含まれる。
【０１２６】
本発明の方法および組成物において有用である適切なホルモン補充薬には、これに限定されるものではないが、エストロゲン、エストラジオール、メドロキシプロゲステロン、ノレシンドロン、およびプロゲステロンが含まれる。
【０１２７】
一実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、他の治療薬と同時に投与される。
【０１２８】
一実施形態において、同じ組成物中に有効量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩、および有効量の他の治療薬を含む組成物を投与することができる。
【０１２９】
他の実施形態において、有効量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩を含む組成物と、有効量の他の治療薬を含む別の組成物を同時に投与することができる。
【０１３０】
他の実施形態において、有効量のイミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、有効量の別の治療薬の投与前または投与後に投与される。この実施形態において、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、他方の治療薬がその治療効果を発揮している間に投与されるか、または他方の治療薬は、イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩が正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療もしくは予防するための予防もしくは治療効果を発揮している間に投与される。
【０１３１】
他の実施形態において、薬学的に許容できる担体は経口投与に適しており、組成物は経口投与形態を含む。
【０１３２】
イミダゾピリジン類似体もしくはその互変異性体、またはイミダゾピリジン類似体の薬学的に許容できる塩は、市販され入手可能な化合物、既知の化合物、または既知の方法で調製された化合物から出発する様々な方法を用いて調製できる。本発明の多くの化合物の一般的な合成経路は以下のスキームに包含される。スキームに示していない保護および脱保護ステップがこれらの合成に必要とされる可能性があり、標的分子の官能性に適合させるためにステップの順序を変えてよいことが、当業者には理解される。
【０１３３】
イミダゾピリジン類似体の製造方法
イミダゾピリジン類似体を製造するのに有用な方法を以下の実施例に記載し、スキーム１に一般的に示す。
【０１３４】
本発明の化合物の調製に用いる試薬は、市販され入手可能であるか、または文献に記載されている標準的な手順で調製できる。本発明に従って、式Ａ０の化合物を以下の反応スキームによって生成する。
【０１３５】
【化９】
【０１３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は上記に定義した通りである。
【０１３７】
式Ａ０の化合物は、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ保護基（Ｐ）を除去する任意の通常の方法によって、式ＶＩＩＩの化合物から調製できる。本発明の好ましい実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物（Ｐ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を室温で、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理して、Ａ０を得る。
【０１３８】
式ＶＩＩＩの化合物は、任意のアルデヒド、アルデヒド等価物、または酸による環化によって、式ＶＩＩの化合物から調製できる。この反応は、環化を生じる任意の通常の方法によって行われる。本発明の好ましい実施形態において、ジアミンをオルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、またはアルデヒドで処理する。
【０１３９】
式ＶＩＩの化合物は、ニトロ官能基をアミンに還元することによって、式ＶＩの化合物から調製できる。ニトロ基を還元する任意の通常の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態によれば、式ＶＩの化合物をメタノール中パラジウム炭素および水素で処理する。
【０１４０】
式ＶＩの化合物は、環窒素において基（Ｐ）で適切に保護した４−アミノピペリジンでクロロ官能基を置換することによって、式Ｖの化合物から調製できる。その後の良好な環化を促進するために、この一時的保護基（Ｐ）をペンダントアミンに用いて、式ＶＩＩＩの化合物を調製する（Ｐ＝任意の通常のアミン保護基、適切なアミン保護基の使用についての総説は以下を参照のこと：Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９）。本発明の好ましい実施形態において、Ｐ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、合成の適切なステップでカルバマートを脱保護するための任意の通常の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態において、クロロ官能基のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートによる置換は、炭酸ナトリウムを用いてアセトニトリルまたはＮＭＰ中で行い、加熱して式ＶＩの化合物を得る。
【０１４１】
式Ｖの化合物は、芳香族ヒドロキシル基をクロロ官能基に転換するための任意の通常の方法によって、式ＩＶの化合物から調製できる。本発明の好ましい実施形態において、この転換は、オキシ塩化リンを用いて行われる。
【０１４２】
式ＩＶの化合物は、脱ベンジル化によって、式ＩＩＩの化合物から調製できる。ベンジルエーテルのアルコールへの転換は、ベンジル基を除去するための任意の通常の方法を用いて達成される。本発明の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物を６Ｎ塩酸水溶液で処理し、１００℃で加熱して、ベンジル基を除去する。
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応によって、式ＩＩの化合物から調製できる。Ｓｕｚｕｋｉ反応を行うための任意の通常の方法を用いることができる。本発明の好ましい実施形態において、１，２−ジメトキシエタンおよび水中、水酸化バリウムと共に２−ナフチルボロン酸を用いる。触媒は１００℃で加熱しながら、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を用いた。
【０１４４】
式ＩＩの化合物は、Ａｒｖａｎｉｔｉｓら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００３、１３、１２５〜１２８）によって前に報告されている通り、化合物Ｉから調製できる。
【実施例】
【０１４５】
以下の一般的な方法は、本発明のイミダゾピリジン類似体の合成を概説するものである。
【０１４６】
以下の実施例および中間体のＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法
方法Ａ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μ、５０×２．１ｍｍ。移動相：９０／１０〜５／９５水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、２分間、保持１．５分間、０．８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＰｒｏＣ１８ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速１．０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル。３分間１００％アセトニトリルで保持し、次いで２分間かけて１０／９０に戻す。ＭＳ検出はＥＳＩポジティブモードでＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ質量分析計を用いる。
方法Ｃ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５リン酸緩衝液（ｐＨ＝２．１）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）１０分間、保持４分間、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｄ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰｒｏＣ１８ ５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水（両方の溶媒に０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル、次いで３分間１００％アセトニトリルで保持し、２分間かけて１０／９０アセトニトリル／水に戻す。
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、５μ、２×５０ｍｍ。移動相：９５／５〜５／９５水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、２．５分間、保持１．５分間、０．８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｆ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）１０分間、保持４分間、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｇ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝９．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）１０分間、保持４分間、１．２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
方法Ｈ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、５μ、４．６×１５０ｍｍ。移動相：９５／５〜５／９５水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、６分間、保持１２分間、１．５ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
方法Ｉ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐＣ１８、５μ、１９×５０ｍｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水から１００％アセトニトリル、次いで３分間１００％アセトニトリルで保持し、２分間かけて１０／９０アセトニトリル／水に戻す。
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分。勾配：１０分間かけて１０／９０アセトニトリル／水（水中０．０５％アンモニア）から１００％アセトニトリル、次いで３分間１００％アセトニトリルで保持し、２分間かけて１０／９０アセトニトリル／水に戻す。
【０１４７】
（実施例１）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１４８】
【化１０】
２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロピリジン
ベンゼン（８０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジン（４．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、および炭酸銀（７．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコに加えた。フラスコをアルミホイルで包み、反応物を暗所に保ち、室温で攪拌した。３日後、混合物をセライトで濾過し、セライトをベンゼンおよびメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として０％〜３０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、ベンジル化生成物を得た。５．１ｇ（８４％）。HPLC (方法A): Rt = 10.3分. MS: [M+H]+ = 265.
【０１４９】
【化１１】
２−（ベンジルオキシ）−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン
塩化アリール（８．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）、および水（８０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、２−ナフチルボロン酸（５．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（１０．６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間、窒素を通気した。パラジウム触媒を添加し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として１０％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、ナフチルピリジンを得た。７．５ｇ（６５％）。HPLC (方法A): Rt = 11.5分. MS: [M+H]+ = 357.
【０１５０】
【化１２】
４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−オール
２−（ベンジルオキシ）−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応物を大きい三角フラスコに注入し、氷を加えた。６Ｎ ＫＯＨを用いて、この溶液をｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、脱ベンジル化物質を得た。４３ｍｇ（５８％）。HPLC (方法A): Rt = 8.3分. MS: [M+H]+ = 267.
【０１５１】
【化１３】
２−クロロ−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン
４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−オール（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）溶液を１００℃で３日間加熱した。反応物を０℃に冷却した。冷却した溶液を大容量の三角フラスコの氷上にゆっくりと注いだ（注意：オキシ塩化リンは水／氷と激しく反応する。細心の注意を払って使用のこと）。この水溶液を酢酸エチルで抽出し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、塩化物を得た。９０５ｍｇ（６５％）。HPLC (方法A): Rt = 10.6分. MS: [M+H]+ = 285.
【０１５２】
【化１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で加熱した。３週間後、反応は８０％完了した。追加の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１週間加熱した（注：続く置換反応は溶媒としてＮＭＰを用いて行ったが、これは反応時間を１８時間に低減し、追加量の炭酸ナトリウムおよびｂｏｃ−ピペリジンを不要にした）。反応物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２５％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、ピペリジニルピリジンを得た。５．２ｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 11.5分. MS: [M+H]+ = 449.
【０１５３】
【化１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、反応物をセライトで濾過し（２×）、濃縮して、純粋なアミンを得た。５３３ｍｇ（９５％）。HPLC (方法A): Rt = 9.2分. MS: [M+H]+ = 419.
【０１５４】
【化１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％〜８０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、環化生成物を得た。２２０ｍｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 10.9分. MS: [M+H]+ = 429.
【０１５５】
オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを調製した。HPLC (方法A): Rt = 11.4分. MS: [M+H]+ = 443.
【０１５６】
【化１７】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、残存するＴＦＡを除去した。トルエン洗浄をさらに４回繰り返し、得られた固体を凍結乾燥して、ジＴＦＡ塩として純粋なピペリジンを得た。４．１ｇ（９９％）。HPLC (方法A): Rt = 7.4分. MS: [M+H]+ = 329. 下記の表の化合物を実施例１と類似の方法で調製した。
【０１５７】
【表４】
【０１５８】
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１５９】
【化１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で加熱した。３週間後、反応は８０％完了した。追加の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１週間加熱した（注：続く置換反応は溶媒としてＮＭＰを用いて行ったが、これは反応時間を１８時間に低減し、追加量の炭酸ナトリウムおよびｂｏｃ−ピペリジンを不要にした）。反応物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した（４×）。合わせた有機抽出物を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２５％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、ピペリジニルピリジンを得た。５．２ｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 11.5分. MS: [M+H]+ = 449.
【０１６０】
【化１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、反応物をセライトで濾過し（２×）、濃縮して、純粋なアミンを得た。５３３ｍｇ（９５％）。HPLC (方法A): Rt = 9.2分. MS: [M+H]+ = 419.
【０１６１】
【化２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−４−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％〜８０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、環化生成物を得た。２２０ｍｇ（９４％）。HPLC (方法A): Rt = 10.9分. MS: [M+H]+ = 429. 下記の表の実施例８〜２７を実施例７と類似の手順で調製した。実施例１７〜２７の最後のステップで、オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチルを用いた。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
（実施例２８）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１６４】
【化２１】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．１７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、残存するＴＦＡを除去した。トルエン洗浄をさらに４回繰り返し、得られた固体を凍結乾燥して、ジＴＦＡ塩として純粋なピペリジンを得た。４．１ｇ（９９％）。HPLC (方法A): Rt = 7.4分. MS: [M+H]+ = 329. 下記の表の実施例２９〜４５を実施例２８と類似の手順で調製した。
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
（実施例４６）
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１６７】
【化２２】
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１６ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９．９μＬ、１１４．４μｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（８．１μＬ、１１４μｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。水（０．１ｍＬ）を添加し、混合物をＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、アシル化ピペリジンを得た。７．１ｍｇ（６６％）。HPLC (方法B): Rt = 1.60分. MS: [M+H]+ = 371. 塩化アセチルを必要な求電子剤と置き換えたことを除いて、下記の表の実施例４７〜５７を実施例４６と類似の手順で調製した。
【０１６８】
【表７】
【０１６９】
（実施例５８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７０】
【化２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８２１ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に０℃で、エタノール（０．５ｍｌ）中４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（９４０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を一晩室温に温め、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として５０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、黄色の固体として表題化合物７７０ｍｇ（７０％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 10.8分. MS: [M-H]- = 355.
【０１７１】
【化２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
テフロン（登録商標）被覆キャップを備えたバイアルに無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９５．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および２−ナフチルボロン酸（１８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間、窒素を通気した。水酸化パラジウム（２０％炭素に担持、２０ｍｇ）を添加し、反応物を密閉し、シェーカーブロック上で１８時間、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×）および水（３×）で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフ（溶出液として２０％酢酸エチル：ヘキサン勾配）を行い、黄色の固体として表題化合物３５４ｍｇ（８８％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 12.3分. MS: [M+H-tブチル]+ = 393.
【０１７２】
【化２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ、７８９μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒（１０％炭素に担持、６０ｍｇ）を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。三方活栓を用いて反応フラスコに水素バルーンを取り付け、真空下、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、メタノール（３×１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて洗い流しながら、反応物をセライトで濾過した。合わせた濾液を濃縮して、表題アミンを得た。アミンをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として５％メタノール：ジクロロメタン）で精製して、所望の黄褐色の固体３２０ｍｇ（９７％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.3分. MS: [M+H]+ = 419.
【０１７３】
【化２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる粗反応物の分析で所望の生成物とジアミン出発材料の１：１混合物が認められた。より長い反応時間でもこの比率を向上できなかった。溶媒としてジクロロメタン中２．５％ＭｅＯＨを用いる粗生成物のＴＬＣ分析によって、１つの生成物が認められた（Ｒｆ＝０．８）。ＬＣ／ＭＳ緩衝液は０．１％ギ酸を含有し、１：１の比率で所望の生成物と出発ジアミンを提供したため、１つの炭素単位によって結合した予環化ダイマーが酸性条件下で環化して、１：１の比率を生じたことが想定された。粗反応物を濃縮乾固し、ギ酸：アセトニトリル：水（１：１：２、４ｍｌ）で３０分間処理した。ＴＬＣによって１：１の比率で出発材料と新しい所望の生成物の形成が認められた。この粗反応物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、白色の固体として表題生成物６０ｍｇ（３９％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.2分. MS: [M+H]+ = 429.
【０１７４】
（実施例５９）
５−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１７５】
【化２７】
５−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１４ｍｇ、３２．６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。室温で１間攪拌した後、反応物を濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、残存するＴＦＡを除去した。トルエン洗浄をさらに４回繰り返し、得られた固体を凍結乾燥して、ジＴＦＡ塩として所望の黄褐色の固体１８ｍｇを得た。HPLC (方法A): Rt = 7.6分. MS: [M+H]+ = 329.
【０１７６】
（実施例６０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７７】
【化２８】
Ｎ−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
テフロン（登録商標）被覆キャップを備えたバイアルに無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および２−ナフチルボロン酸（１９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１０分間、窒素を通気した。水酸化パラジウム（２０％炭素に担持、１３ｍｇ）を添加し、反応物を密閉し、シェーカーブロック上で９時間、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で希釈した。沈澱した生成物を集め、金色の固体として表題化合物１９０ｍｇ（７１％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.6分. MS: [M+H-tブチル]+ = 280.
【０１７８】
【化２９】
Ｎ２−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
Ｎ−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素を通した（３×）。パラジウム触媒（１０％炭素に担持、５０ｍｇ）を添加し、反応物に窒素を通した（３×）。三方活栓を用いて反応フラスコに水素バルーンを取り付け、真空下、反応物に水素を通した（３×）。水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、メタノール（３×５０ｍＬ）を用いて洗い流しながら、反応物をセライトで濾過した。合わせた濾液を濃縮して、表題アミン１３０ｍｇ（９３．５％）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。HPLC (方法B): Rt = 1.17分. MS: [M+H]+ = 250.
【０１７９】
【化３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加し、次いでパラジウム触媒（１０％炭素に担持、５ｍｇ）を添加し、反応物を周囲雰囲気に開放し、油浴上で攪拌しながら８０℃で２日間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析で反応が約２０％完了したことが認められた。追加のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１６４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１日間、８０℃で攪拌した。その後、反応物を熱から外し、室温に冷まし、セライトで濾過した。セライトをメタノール（３×５ｍＬ）で洗い流し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、白色の固体として表題化合物（２１．８ｍｇ、１５．２％）を得た。HPLC (方法A): Rt = 11.3分. MS: [M+H]+ = 443.
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを調製する代替手順
【０１８１】
【化３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６８．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加し、周囲雰囲気に開放し、油浴上で攪拌しながら８０℃で１６時間加熱した。反応物を熱から外し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。
【０１８２】
Ｎ−［２−（メチルアミン）−６−（２−ナフチル）ピリジン−３−イル］ホルムアミド
精製中、白色の固体として化合物Ａを得た（１３．５ｍｇ、３０．４％）。HPLC (方法A): Rt = 9.6分. MS: [M+H]+ = 278,
[M-H]- = 276.
【０１８３】
３−メチル−５−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
精製中、オフホワイト色の固体として化合物Ｂを得た（７ｍｇ、１６．９％）。HPLC (方法A): Rt = 97分. MS: [M+H]+ = 260.
【０１８４】
（実施例６２）
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
【０１８５】
【化３２】
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
ジアミンのイソプロパノール中ストック溶液の分割量（１０ｍｇ／ｍＬ溶液２ｍＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ、０．０２０ｍｇ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．４ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）を含有するガラス製バイアルに添加し、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロン（登録商標）被覆キャップで密閉した。混合物をオービタルシェーカーで３時間、８０℃で加熱し、熱から外し、大気に開放しながら冷ました。蓋をしっかりと締め、バイアルを一晩、８０℃で加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレータで溶媒を除去し、トリイソプロピルシラン（１５μＬ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）混合物に、残留物を再び溶解した。混合物を室温で３０から６０分間振とうし、次いでＧｅｎｅｖａｃエバポレータを用いて残留物に濃縮した。粗残留物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、油性残留物として生成物のＴＦＡ塩を得た（２１ｍｇ、５８％）。下記の表の実施例６３〜１５５を実施例６２と類似の手順で調製した。
【０１８６】
【表８−１】
【０１８７】
【表８−２】
【０１８８】
【表８−３】
【０１８９】
【表８−４】
【０１９０】
【表８−５】
【０１９１】
（実施例１５６）
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
【０１９２】
【化３３】
２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（４．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸に懸濁し、氷浴で冷却した。ブロミン（３．８５ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）を注意深く滴加し、次いで硝酸ナトリウム（４．４５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ攪拌しながら添加した。４５分後、混合物を室温に温めた。追加量の硝酸ナトリウム（１０．０ｇ、１４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでさらに臭化水素酸１０ｍＬおよび水（２０ｍＬ）を添加した。さらなる発泡が観察されなくなるまで、室温で攪拌を続けた。混合物を三角フラスコに注ぎ入れ、炭酸ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化し、次いで過剰のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブライン、および５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。４．５８ｇ（７５％）。HPLC (方法A): Rt = 8.6分. MS: [M]+ = 280.
【０１９３】
【化３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０．２００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．４２８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩８０℃で加熱し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（３×２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、粗材料を自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）で精製して、表題化合物を得た。０．２２９ｇ（８０％）。HPLC (方法A): Rt = 11.2分. MS: [M+H-t-ブチル]+ = 344.8.
【０１９４】
【化３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１７３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をフラスコ１で合わせ、脱気ベンゼンに溶解した。別に、２−ナフチルボロン酸（０．０８１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を最少量の脱気エタノールに溶解し、炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、脱気）０．５ｍＬで処理した。炭酸ナトリウム混合物をベンゼン溶液に加えた。フラスコを窒素でパージし、１．５時間加熱還流し、この時点で追加量（１０ｍｇ）のテトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）を添加した。さらに１．５時間後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いて、粗残留物を自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。０．１０７ｇ（５５％）。HPLC (方法A): Rt = 12.2分. MS: [M+H]+ = 449.
【０１９５】
【化３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（２−ナフチル）−３−ニトロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、丸底フラスコで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）に添加した。フラスコを２回排気して水素を再充填し、反応混合物を室温で一晩、水素バルーン下で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１．９８ｇ（定量的）。HPLC (方法E): Rt = 10.9分. MS: [M+H]+ = 419.3.
【０１９６】
【化３７】
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−５−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートのイソプロパノール中ストック溶液の分割量（１０ｍｇ／ｍＬ溶液２ｍＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ、０．０２０ｍｇ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．４ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）を含有するガラス製バイアルに添加し、次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロン（登録商標）被覆キャップで密閉した。混合物をオービタルシェーカーで３時間、８０℃で加熱し、熱から外し、大気に開放しながら冷ました。蓋をしっかりと締め、バイアルを一晩、８０℃で加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレータで溶媒を除去し、トリイソプロピルシラン（１５μＬ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を含有するＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）混合物に、残留物を再び溶解した。混合物を室温で３０から６０分間振とうし、次いでＧｅｎｅｖａｃエバポレータを用いて残留物に濃縮した。粗残留物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、油性残留物として生成物のＴＦＡ塩を得た（１１．６ｍｇ、３２％）。下記の表の実施例１５７〜２５４を実施例１５６と類似の手順で調製した。
【０１９７】
【表９−１】
【０１９８】
【表９−２】
【０１９９】
【表９−３】
【０２００】
【表９−４】
【０２０１】
【表９−５】
【０２０２】
（実施例２５５）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン
【０２０３】
【化３８】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（ＷＹＥ−１０１９８０）
上記フェニレンジアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を攪拌し、７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で直接精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を蒸発させて、泡状固体として生成物を得た。HPLC (方法A) Rt = 8.4分,
純度= 98.0%. HRMS ES [M + H]+ = 361.1479.
【０２０４】
（実施例２５６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２０５】
【化３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
上記フェニレンジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加し、層を分離、有機層を濃縮乾固した。メタノールから生成物を再結晶して、所望の生成物を得た。HPLC (方法A) Rt = 11.2分, 純度= 99.1%. HRMS ES [M + H]+ =
445.2218.
【０２０６】
（実施例２５７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２０７】
【化４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
上記尿素（３５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を加熱しながらＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温に冷却し、水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１９０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応物に添加した。水層を酢酸エチル（１×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、純粋な生成物を得た。HPLC (方法A) Rt = 11.4分, 純度= 100.0%. HRMS ES [M + H-tブチル]+ = 403.163
【０２０８】
（実施例２５８）
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２０９】
【化４１】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ｂｏｃ保護ピペリジン（１９５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮乾固した。トルエンを添加し、混合物を濃縮乾固した。トルエン洗浄を繰り返して（×２）、純粋なピペリジンを得た。HPLC (方法A) Rt = 7.7分,
純度= 99.6%. MS ES [M + H]+ = 344.9. 実施例２５８と類似の手順で実施例２５９を調製した。
【０２１０】
【表１０】
【０２１１】
（実施例２６０）
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２１２】
【化４２】
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
上記ピペリジン（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアナート（０．０１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、メタノールから再結晶して、純粋な生成物を得た。HPLC (オープンアクセス) Rt = 1.54分, MS ES [M + H]+ = 430.1. 上記と類似の手順で実施例２６１〜２６６を調製した。
【０２１３】
【表１１】
【０２１４】
生物学的評価−Ｕ２ＯＳ細胞における機能的Ｄｋｋ１−ＬＲＰ５−ＴＣＦ−ルシフェラーゼアッセイ
Ｕ２ＯＳヒト骨由来細胞（骨肉腫）を、１×１０７細胞／Ｔ１７５ｃｍフラスコでプレートした、Ｌ−グルタミン入りＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地（改変）（ＧＩＢＣＯカタログ番号１６６００−０８２）＋１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ＋５％ＦＢＳで増殖させる。翌日、細胞に以下のプラスミドを一晩同時トランスフェクトする。（ａ）試験レポーター（１６×ＴＣＦ−ＴＫ−ＦｉｒｅＦｌｙ−Ｌｕｃｉ）、（ｂ）内部対照レポーター（ＴＫ−Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｌｕｃｉ）、（ｃ）Ｗｎｔ３ａ、および（ｄ）Ｄｋｋ１。トランスフェクションにＧＩＢＣＯのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００およびＯｐｔｉＭＥＭを用いた。３７℃で最低４時間のトランスフェクションの後、プラスミドトランスフェクト細胞をトリプシン処理し、カウントし、凍結培地（９５％ＦＢＳ＋５％ＤＭＳＯ）に懸濁する。レポーター細胞を１×１０７／ｍｌ濃度で凍結し、０．５ｍｌまたは２．５ｍｌ管に分割し、−７０℃で保存する。
【０２１５】
翌日、Ｐｌａｔｅ Ｔｒａｃｋにより設定されたＨＴＳ下に２０μＬ／ウェル細胞の化合物の最終濃度が５μｇ／ｍｌ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％および最終化合物濃度＝２０μＭ）となるように、試験化合物を３８４ウェルプレート（白色、ＴＣ処理、Ｆａｌｃｏｎプレート）に加える。細胞が懸濁液を形成するまで、いくらか振とうしながらバイアルを３７℃水浴で６０〜１２０秒間温めることによって、凍結レポーター細胞のバイアルを解凍する。解凍した細胞を冷却した５０ｍｌ（以上）の管に移し、穏やかにピペッティングして十分に混合する。最終細胞懸濁液２０μｌが約５０００細胞を含有するように、共に約５％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、カタログ番号１６０００−０４４）を含む、Ｌ−グルタミンを含む適量の冷フェノールレッド不含ＲＰＭＩ培地１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１８３５−０３０）を加える。ＦＢＳ最終濃度が約５％となるように、細胞希釈を行う。希釈した細胞（２０μｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加える。プレートを５％ＣＯ２下、３７℃で約２０時間インキュベートする。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ基質２．５μｌ／ウェルを加え、基質添加直後にＶＬＵＸ（６０秒曝露）を用い、ホタル（Ｆｉｒｅ Ｆｌｙ）ルシフェラーゼを測定する。試験化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解し、指定ウェルに加える。試験化合物に関して相対発光単位（ＲＬＵ）として得られたルシフェラーゼシグナルの生データを、ＤＭＳＯを伴う試料レポーター細胞プレートの平均シグナルに対して標準化する。
【０２１６】
活性化合物は、ＤＭＳＯより２．５倍以上のＴＣＦ−ルシフェラーゼ比を有する。すべての化合物が、ＤＭＳＯのみを添加したシグナルと比較して、少なくとも１０％のシグナル増大を示す。実施例化合物の上記生物学的手順の結果を下記の表に示す。
Ａ＝最大誘導倍数／ＤＭＳＯ対照
Ｂ＝２．０ｕＭでのＴＣＦ活性／ＤＭＳＯ対照発光量比
Ｃ＝２０．０ｕＭでのＴＣＦ活性／ＤＭＳＯ対照発光量比
【０２１７】
【表１２−１】
【０２１８】
【表１２−２】
【０２１９】
【表１２−３】
【０２２０】
【表１２−４】
【０２２１】
【表１２−５】
【０２２２】
【表１２−６】
【０２２３】
【表１２−７】
【０２２４】
【表１２−８】
【０２２５】
【表１２−９】
【０２２６】
【表１２−１０】
【０２２７】
【表１２−１１】
【０２２８】
【表１２−１２】
【０２２９】
【表１２−１３】
【０２３０】
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正を加えられることが当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲内であるそのようなすべての変更および修正は添付の請求の範囲に包含されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物
【化１】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩、
または式（Ｂ）の化合物
【化２】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＨ、複素環に縮合していてもよいアリール、ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル、または縮合アリールヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリル、縮合アリール複素環、またはＯＲ３は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２ａはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよく、
Ｒ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３から７員のヘテロシクリル、アリール、員のヘテロアリールであり、ＨおよびＣＦ３を除くすべての基は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３から７員のヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、３から７員のヘテロシクリル−アルコキシアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３から８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、または１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、および３から７員のヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、またはシクロアルキルは、アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６またはＣＨＲ６ＣＨＲ７であり、
Ｙは、ＣＲ１Ｒ７であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎ、またはＯであり、ただしＺがＯであるとき、ｃは０であり、
ａは、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｃは、０、１、または２であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２である］。
【請求項２】
Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが、１、２、または３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｂが、１または２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹを含有する環が、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルであり、それぞれ請求項１に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は請求項１に記載の通り置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９がそれぞれ独立に、Ｈまたはナフチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｈまたはナフチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｄが、０である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１、２、もしくは３個のＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、または複素環に縮合していてもよいか、もしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、またはＯＨ、またはＳＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｉ−ブチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが、シクロヘキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
５から１０員のヘテロアリールが、ピリジル、ｎ−オキソピリジル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、フラニル、またはベンゾフラニルであり、それぞれ独立に請求項１０に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロシクリルが、ピペリジニルまたはピリミジンジオン−イルであり、それぞれ請求項１０に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ６〜Ｃ１０アリールが、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ請求項１０に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、Ｈ、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、またはアリールおよびハロゲンからなる群から独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲ４Ｒ５である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＣＯＯＲ３が、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＳＯ２Ｒ３が、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ａ）の化合物が、式（Ａ２）の化合物である
【化３】
［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、請求項１と同様に定義される］、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（２−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
５−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−２−フリル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（２−フリル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソブチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−シクロヘキシル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ブチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メトキシフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（２−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（３−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ナフチル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２，７−ジ−２−ナフチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−フルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジオール；
２−メトキシ−４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−ニトロフェノール；
２−（４−メトキシフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−ブロモフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−ブロモフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ブロモフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−ビニルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアニリン；
２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（３−フェノキシフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−フルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
７−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４，５−ジメチル−２−フリル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−クロロ−３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−シクロペンチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
メチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−シクロヘキシル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イル）−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボチオアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
７−（２−ナフチル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−アゼチジン−３−イル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−アゼチジン−３−イル−２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−イソプロピル−４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（２−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（３−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−ブチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソプロピル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−シクロヘキシル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−２−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ナフチル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
５−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソブチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（２−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２，６−ジ−２−ナフチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアニリン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−クロロ−３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジオール；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−ニトロフェノール；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−｛４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
７−（２−ナフチル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−シクロヘキシル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４，５−ジメチル−２−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−メチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
２−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−ビニルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
２，２，６，６−テトラメチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド；
２−メトキシ−４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（３−フェノキシフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（３−エチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の１つもしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法。
【請求項２４】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が、骨障害、癌およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害がアルツハイマー病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が骨障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨障害が、変形性関節症、多発性骨髄腫に由来する骨溶解、骨粗鬆症および関節リウマチからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ａ２）の化合物を調製する方法であって、
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、請求項１と同様に定義される］
式ＶＩＩＩの化合物の脱保護を含む方法
【化５】
［式中、Ｐは、アミノ保護基である］。
【請求項３１】
Ｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルカルボニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記脱保護が、ジクロロメタンの存在下で式ＶＩＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸で処理することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２ＣＨＯまたはＲ２ＣＯＯＨの存在下で式ＶＩＩの化合物を環化して、式ＶＩＩＩを提供することをさらに含む
【化６】
［式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ８、およびＲ９は、請求項３０から３３と同様に定義される］、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
アルコールの存在下で水素およびパラジウム炭素を用いて式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩの化合物を提供することをさらに含む
【化７】
［式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ８、およびＲ９は、請求項３０から３３と同様に定義される］、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＶのＧを
【化８】
式ＩＶの化合物で置換して、
【化９】
式ＶＩの化合物を提供することをさらに含む［式中、Ｇはハロゲンであり、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ８、およびＲ９は、請求項３０から３３と同様に定義される］、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＶの化合物が、
【化１０】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ａ０）の化合物
【化１１】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル）、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、ＨおよびＣＦ３を除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル−アリール、ヘテロシクリル−アルコキシアリール、ヘテロシクリル−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アルコキシ−ヘテロアリール、アルコキシアリール、アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよいか、またはそれらが結合している窒素と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよい、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有する４から８員環を形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、フッ素化アルキル、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２である］。
【請求項１】
式（Ａ）の化合物
【化１】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩、
または式（Ｂ）の化合物
【化２】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＨ、複素環に縮合していてもよいアリール、ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル、または縮合アリールヘテロシクリルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または３から７員のヘテロシクリル、縮合アリール複素環、またはＯＲ３は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ２ａはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよく、
Ｒ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３から７員のヘテロシクリル、アリール、員のヘテロアリールであり、ＨおよびＣＦ３を除くすべての基は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３から７員のヘテロシクリル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、３から７員のヘテロシクリル−アルコキシアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−アリール、３から７員のヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３から８員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、または１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、および３から７員のヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、またはシクロアルキルは、アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ６またはＣＨＲ６ＣＨＲ７であり、
Ｙは、ＣＲ１Ｒ７であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎ、またはＯであり、ただしＺがＯであるとき、ｃは０であり、
ａは、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｃは、０、１、または２であり、
ｄは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２である］。
【請求項２】
Ｚが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが、１、２、または３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｂが、１または２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹを含有する環が、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルであり、それぞれ請求項１に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は請求項１に記載の通り置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９がそれぞれ独立に、Ｈまたはナフチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｈまたはナフチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｄが、０である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１、２、もしくは３個のＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、または複素環に縮合していてもよいか、もしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ６〜Ｃ１０アリール、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、またはＯＨ、またはＳＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｉ−ブチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが、シクロヘキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
５から１０員のヘテロアリールが、ピリジル、ｎ−オキソピリジル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、フラニル、またはベンゾフラニルであり、それぞれ独立に請求項１０に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロシクリルが、ピペリジニルまたはピリミジンジオン−イルであり、それぞれ請求項１０に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ６〜Ｃ１０アリールが、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ請求項１０に記載の通り独立に置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、Ｈ、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、またはアリールおよびハロゲンからなる群から独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲ４Ｒ５である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＣＯＯＲ３が、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＳＯ２Ｒ３が、ＳＯ２アリール、またはＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ａ）の化合物が、式（Ａ２）の化合物である
【化３】
［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、請求項１と同様に定義される］、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（２−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
５−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−２−フリル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（２−フリル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソブチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−シクロヘキシル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ブチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メトキシフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（２−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（３−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ナフチル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２，７−ジ−２−ナフチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−フルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジオール；
２−メトキシ−４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−ニトロフェノール；
２−（４−メトキシフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−ブロモフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−ブロモフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ブロモフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−ビニルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアニリン；
２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（３−フェノキシフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−フルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
７−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４，５−ジメチル−２−フリル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−クロロ−３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
３−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−［７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−シクロペンチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
メチル４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−シクロヘキシル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イル）−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボチオアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
７−（２−ナフチル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−アゼチジン−３−イル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−アゼチジン−３−イル−２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−イソプロピル−４−［１−メチル−７−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（２−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（３−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−ブチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソプロピル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−シクロヘキシル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−２−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−ナフチル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−モルホリン−４−イル−３−ニトロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
５−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソブチル−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（２−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−メチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２，６−ジ−２−ナフチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアニリン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−クロロ−３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼン−１，２−ジオール；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−４−ニトロフェノール；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−｛４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
７−（２−ナフチル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−シクロヘキシル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−チエニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４，５−ジメチル−２−フリル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−メチル−７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
２−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−２−（３−ビニルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−メチル−７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
２，２，６，６−テトラメチル−４−［７−（２−ナフチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド；
２−メトキシ−４−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノール；
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（２−ナフチル）−２−（３−フェノキシフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２−クロロ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−［６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］キノリン；
２−（３−エチルフェニル）−６−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の１つもしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
７−（２−ナフチル）−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩を、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害を治療する方法。
【請求項２４】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が、骨障害、癌およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害がアルツハイマー病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記正規のＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系関連の障害が骨障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨障害が、変形性関節症、多発性骨髄腫に由来する骨溶解、骨粗鬆症および関節リウマチからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ａ２）の化合物を調製する方法であって、
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、請求項１と同様に定義される］
式ＶＩＩＩの化合物の脱保護を含む方法
【化５】
［式中、Ｐは、アミノ保護基である］。
【請求項３１】
Ｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルカルボニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記脱保護が、ジクロロメタンの存在下で式ＶＩＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸で処理することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２ＣＨＯまたはＲ２ＣＯＯＨの存在下で式ＶＩＩの化合物を環化して、式ＶＩＩＩを提供することをさらに含む
【化６】
［式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ８、およびＲ９は、請求項３０から３３と同様に定義される］、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
アルコールの存在下で水素およびパラジウム炭素を用いて式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩの化合物を提供することをさらに含む
【化７】
［式中、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ８、およびＲ９は、請求項３０から３３と同様に定義される］、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＶのＧを
【化８】
式ＩＶの化合物で置換して、
【化９】
式ＶＩの化合物を提供することをさらに含む［式中、Ｇはハロゲンであり、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、Ｒ８、およびＲ９は、請求項３０から３３と同様に定義される］、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＶの化合物が、
【化１０】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ａ０）の化合物
【化１１】
もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル）、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または縮合アリール−ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、ＨおよびＣＦ３を除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル−アリール、ヘテロシクリル−アルコキシアリール、ヘテロシクリル−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アルコキシ−ヘテロアリール、アルコキシアリール、アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−アリール、ヘテロシクリル−アルキルアミン−ヘテロアリールであり、Ｈを除くすべての基は、０、１、または複数のＲ１基で置換されていてもよいか、またはそれらが結合している窒素と一緒になったとき、Ｒ４およびＲ５は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよい、０、１、または２個の追加のヘテロ原子を有する４から８員環を形成し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、またはＯＲ３であるか、またはそれらが結合している環と一緒になったとき、Ｒ６およびＲ７は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６アリールを形成し、
Ｒ８は、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよいナフチルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、シクロアルキル、フッ素化アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、フッ素化アルキル、またはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２である］。
【公表番号】特表２０１０−５３７９９８（Ｐ２０１０−５３７９９８Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２３０８４（Ｐ２０１０−５２３０８４）
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９６０９
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９６０９
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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