イミダフェナシン含有口腔内速崩錠
【課題】光安定性に優れ、かつ、製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の提供。
【解決手段】トコフェロール、トコフェロール誘導体及びアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上をイミダフェナシンと共に造粒して得られる顆粒を、非セルロース系コーティング剤で被覆し、圧縮成型した口腔内速崩錠。
【解決手段】トコフェロール、トコフェロール誘導体及びアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上をイミダフェナシンと共に造粒して得られる顆粒を、非セルロース系コーティング剤で被覆し、圧縮成型した口腔内速崩錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを有効成分として含有する口腔内速崩錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンは、ムスカリン受容体Ｍ３及びＭ１拮抗作用を有する化合物であり（特許文献１）、過活動膀胱治療薬として提供される（非特許文献１）。イミダフェナシンを主成分とする製剤処方としては、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤や、経皮吸収剤などが知られている（特許文献２、３）。
特許文献２は、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。
また、特許文献３及び４には、徐放性の経口型製剤を開示されている。しかしながら、イミダフェナシンの造粒物中にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ又はトコフェロールを配合することについては知られていない。
【０００３】
一方、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内速崩錠は最も多く開発されている製剤である。口腔内速崩錠は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。
【０００４】
しかし、口腔内速崩錠は、崩壊性を保持したまま錠剤を酸化チタン・三二酸化鉄コーティングすることは難しく、光安定なイミダフェナシン含有口腔内速崩錠についてはこれまで報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−２１５９４３号公報
【特許文献２】ＷＯ０１/３４１４７ Ａ１パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５/０１１６８２ Ａ１パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００６/０８０８４８１ Ａ１パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem., 1999年、第７巻、1151-1161頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、光安定性に優れ、かつ、製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有口腔内速崩錠を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、イミダフェナシンを造粒し、非セルロース系コーティング剤で被覆することにより光安定性が向上することを見出していた(PCT/JP2009/51651)。
しかし、この造粒およびコーティング工程において、有効成分であるイミダフェナシンの分解物が生じるという課題が発生した。そこで、該分解物を低減すべく検討を行い、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、トコフェロール、トコフェロール誘導体およびアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上をイミダフェナシンとともに造粒して得られる顆粒を、非セルロース系コーティング剤で被覆し、圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩錠に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、口腔内崩壊性及び光安定性に優れ、かつ、錠剤中の製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本発明について詳細に説明するが、本件明細書において口腔内速崩錠とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
【００１２】
本発明の口腔内速崩錠に使用される有効成分であるイミダフェナシンは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。
【００１３】
トコフェロールまたはトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−α―トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−σ―トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル、トコフェロールグリコシルエステルやそれらの塩が挙げられる。トコフェロールの含有量は、イミダフェナシン含有顆粒中、０．００５質量％以上が好ましく、さらに好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５〜１０質量％、特に好ましくは０．０８〜５質量％である。
【００１４】
アクリル系重合体は、酸性ポリマー(モノマー単位中にカルボキシル基を含むもので主に腸溶性コーティングに用いられる)、中性ポリマー(モノマー単位中にメタクリル酸エステルを含むもので被膜の透過性が高く主に徐放性製剤に用いられる)、塩基性ポリマー(モノマー単位中にアミノ基を含むもので主に胃溶性コーティングに用いられる)に分類することができる。アクリル系重合体の例としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳが挙げられるが、工程分解物低減の点からアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを使用することが好ましい。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとしては、オイドラギットＥ１００（Rohm GmbH ＆ Co.KG）、オイドラギットＥＰＯ（Rohm GmbH ＆ Co.KG）が挙げられる。アクリル系重合体の含有量は、イミダフェナシン含有顆粒中、０．０５質量％以上が好ましく、さらに好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５〜２０質量％、特に好ましくは２〜１０質量％である。
【００１５】
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシンをトコフェロール、トコフェロール誘導体およびアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上とともに造粒した顆粒を使用することを特徴とする。
イミダフェナシン含有顆粒は、乾式造粒法や、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧造粒法などの造粒方法により容易に製造することができる。これらの造粒法は、当業者に自明である。
造粒法としては、好ましくは、流動層造粒法や転動流動層造粒法が好適に挙げられる。造粒物の平均粒径は、後述する方法により測定した場合に、0.1〜350μmであることが好ましく、さらに好ましくは50〜200μmである。
イミダフェナシン含有顆粒は、本発明の効果を大きく損なわない限り、トコフェロール、トコフェロール誘導体、アクリル系重合体以外の成分を配合することができる。光安定性の点から造粒物中に配合する賦形剤は、澱粉が好ましく、さらに好ましくは部分アルファ化デンプンである。
また、イミダフェナシン含有顆粒は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
【００１６】
イミダフェナシン含有顆粒は、光安定化のため非セルロース系コーティング剤で被覆する。本発明で使用できる非セルロース系コーティング剤としては、水溶性コーティング剤でも、疎水性コーティング剤でも、胃溶性コーティング剤でも、また、腸溶性コーティング剤であってもよい。
水溶性コーティング剤としては、例えば、ポビドンなどのｐＨ非依存性コーティング剤が好適に挙げられる。
また、疎水性コーティング剤としては、例えば、ステアリルアルコールや、アンモニオメタクリレート・コポリマーなどが好適に挙げられる。
胃溶性コーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥや、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが好適に挙げられる。
腸溶性コーティング剤としては、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ）などが好適に挙げられる。
なお、これらコーティング剤による被覆は、光安定性を向上させる目的から三二酸化鉄や酸化チタンとともに行ってもよい
被覆顆粒中のコーティング剤の含有量は、特に制限はないが、好ましくは被覆前造粒物１質量部に対して、例えば、約０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは、約０．０１〜１質量部、特に好ましくは、約０．０５〜０．５質量部である。
また、コーティング剤を使用した被覆法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
【００１７】
本発明の口腔内速崩錠は、被覆イミダフェナシン含有顆粒と組合せて、賦形剤及び崩壊剤が使用される。
ここで使用される賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく適宜使用することができる。このような賦形剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを好適に使用することができる。例えば、賦形剤としては、乳糖や、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールや、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを好適に挙げることができる。賦形剤としては、好ましくは糖アルコールである。
【００１８】
本発明で使用される崩壊剤としては、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、各種の崩壊剤が使用できる。このような崩壊剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンなどを使用することができ、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１９】
本発明の口腔内速崩錠は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。
【００２０】
本発明の口腔内速崩錠の調製において、被覆イミダフェナシン含有顆粒は、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物（イミダフェナシン含有顆粒以外の成分）と混合される。賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物の量は、被覆イミダフェナシン含有顆粒１質量部に対して、例えば、１〜５０質量部、好ましくは、３〜２５質量部が好適である。
被覆イミダフェナシン含有顆粒と、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物との混合は、例えば、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置において、行うことができる。
このように調製された混合物は、次いで、圧縮成形されて、本発明の口腔内速崩錠が調製される。
【００２１】
圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機などの打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩錠の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。
【００２２】
以下に、本発明の実施例、比較例、比較試験を挙げて、さらに具体的に本発明を説明する。
【００２３】
イミダフェナシン含有造粒物及びコーティング顆粒の評価方法
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
【００２４】
また、実施例、比較例に使用される添加物を以下に示した。
1．商品名スターチ1500G（日本カラコン）: 部分α化デンプン
2．商品名dl-α-トコフェロール（BASF）
3．商品名オイドラギットEPO及びE100（Rohm GmbH & Co. KG）：アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
4．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
5．商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）
6．商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ―マンニトール
7．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
8．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
【００２５】
実施例１
イミダフェナシン２５．０ｇ、dl-α-トコフェロール５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水９８３．０ｇ、エタノール１４７４．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９５７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量７５〜８５g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物得た（平均粒子径：１２４〜１４１μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水４５５０ｇ、エタノール６８２５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量７５〜８５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１０１〜１０４μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．５ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．７ｋｇ(n=５)、崩壊時間１４秒(n=６)を示した。
【００２６】
実施例２
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４７０ｇを精製水５７０２．８ｇ、エタノール８５５４．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物４７００ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．６ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００２７】
実施例３
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解する。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得る。別に、オイドラギットRSPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解する。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得る。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製する。
【００２８】
実施例４
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解する。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得る。別に、AEA（三共ライフテック）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解する。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．２MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得る。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製する。
【００２９】
比較例1
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物得た（平均粒子径：１２８μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１７μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００３０】
比較例２
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２４μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。
【００３１】
比較例３
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４９３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１９μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１６秒(n=６)を示した。
【００３２】
試験例１
実施例１、２及び比較例１〜３のイミダフェナシン含有顆粒について純度試験を実施した。イミダフェナシン含有顆粒のスプレー終了時、乾燥終了時およびコーティング顆粒の分解物の生成量の結果を表１に示した。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００３３】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え，pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００３４】
【表１】
【００３５】
表１より、比較例１〜３のdl-α-トコフェロール等を配合しないイミダフェナシン含有顆粒は、分解物の生成を認められた。一方、実施例１のdl-α-トコフェロールを配合したイミダフェナシン含有顆粒および実施例２のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを配合したイミダフェナシン含有顆粒は、分解物がほとんど認められなかった。
この結果から、トコフェロールやアクリル系重合体を配合することで造粒・コーティング時の工程分解物が低減されることが確認された。
【００３６】
参考例１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１１８．２ｇ、エタノール２７５．８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３０ｇを精製水４５０ｇ、エタノール１０５０ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒５．２ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）６３．７６ｇ、コリドンCL-F（BASF）２．１６ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）０．１６ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）０．７２ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて打錠圧６７０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．１ｋｇ(n=５)を示した。
【００３７】
参考例２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１９７ｇ、エタノール１９７ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．７ｋｇ(n=５)を示した。
【００３８】
試験例２
参考例１、２の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量を測定した。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００３９】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
参考例１の錠剤の分解物の合計は、光照射前０．０７％であったが、光照射後０．４％であった。一方、参考例２の錠剤の分解物の合計は、光照射前０％であったが、光照射後３．１％であった。
この結果から、非セルロース系コーティング剤の被覆により光安定性が向上していることが確認された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンを有効成分として含有する口腔内速崩錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミダフェナシンは、ムスカリン受容体Ｍ３及びＭ１拮抗作用を有する化合物であり（特許文献１）、過活動膀胱治療薬として提供される（非特許文献１）。イミダフェナシンを主成分とする製剤処方としては、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤や、経皮吸収剤などが知られている（特許文献２、３）。
特許文献２は、イミダフェナシン製剤が光に不安定なため、酸化チタン及び三二酸化鉄を含むコーティング液で錠剤を被覆することで光安定化を図ることが記載されている。
また、特許文献３及び４には、徐放性の経口型製剤を開示されている。しかしながら、イミダフェナシンの造粒物中にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ又はトコフェロールを配合することについては知られていない。
【０００３】
一方、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内速崩錠は最も多く開発されている製剤である。口腔内速崩錠は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。
【０００４】
しかし、口腔内速崩錠は、崩壊性を保持したまま錠剤を酸化チタン・三二酸化鉄コーティングすることは難しく、光安定なイミダフェナシン含有口腔内速崩錠についてはこれまで報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−２１５９４３号公報
【特許文献２】ＷＯ０１/３４１４７ Ａ１パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５/０１１６８２ Ａ１パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００６/０８０８４８１ Ａ１パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem., 1999年、第７巻、1151-1161頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、光安定性に優れ、かつ、製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有口腔内速崩錠を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、イミダフェナシンを造粒し、非セルロース系コーティング剤で被覆することにより光安定性が向上することを見出していた(PCT/JP2009/51651)。
しかし、この造粒およびコーティング工程において、有効成分であるイミダフェナシンの分解物が生じるという課題が発生した。そこで、該分解物を低減すべく検討を行い、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、トコフェロール、トコフェロール誘導体およびアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上をイミダフェナシンとともに造粒して得られる顆粒を、非セルロース系コーティング剤で被覆し、圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩錠に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、口腔内崩壊性及び光安定性に優れ、かつ、錠剤中の製造工程分解物の少ないイミダフェナシン含有口腔内速崩錠の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本発明について詳細に説明するが、本件明細書において口腔内速崩錠とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。
【００１２】
本発明の口腔内速崩錠に使用される有効成分であるイミダフェナシンは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。
【００１３】
トコフェロールまたはトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−α―トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−σ―トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールリン酸エステル、トコフェロール硫酸エステル、トコフェロールグリコシルエステルやそれらの塩が挙げられる。トコフェロールの含有量は、イミダフェナシン含有顆粒中、０．００５質量％以上が好ましく、さらに好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５〜１０質量％、特に好ましくは０．０８〜５質量％である。
【００１４】
アクリル系重合体は、酸性ポリマー(モノマー単位中にカルボキシル基を含むもので主に腸溶性コーティングに用いられる)、中性ポリマー(モノマー単位中にメタクリル酸エステルを含むもので被膜の透過性が高く主に徐放性製剤に用いられる)、塩基性ポリマー(モノマー単位中にアミノ基を含むもので主に胃溶性コーティングに用いられる)に分類することができる。アクリル系重合体の例としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳが挙げられるが、工程分解物低減の点からアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを使用することが好ましい。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとしては、オイドラギットＥ１００（Rohm GmbH ＆ Co.KG）、オイドラギットＥＰＯ（Rohm GmbH ＆ Co.KG）が挙げられる。アクリル系重合体の含有量は、イミダフェナシン含有顆粒中、０．０５質量％以上が好ましく、さらに好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５〜２０質量％、特に好ましくは２〜１０質量％である。
【００１５】
本発明の口腔内速崩錠は、イミダフェナシンをトコフェロール、トコフェロール誘導体およびアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上とともに造粒した顆粒を使用することを特徴とする。
イミダフェナシン含有顆粒は、乾式造粒法や、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧造粒法などの造粒方法により容易に製造することができる。これらの造粒法は、当業者に自明である。
造粒法としては、好ましくは、流動層造粒法や転動流動層造粒法が好適に挙げられる。造粒物の平均粒径は、後述する方法により測定した場合に、0.1〜350μmであることが好ましく、さらに好ましくは50〜200μmである。
イミダフェナシン含有顆粒は、本発明の効果を大きく損なわない限り、トコフェロール、トコフェロール誘導体、アクリル系重合体以外の成分を配合することができる。光安定性の点から造粒物中に配合する賦形剤は、澱粉が好ましく、さらに好ましくは部分アルファ化デンプンである。
また、イミダフェナシン含有顆粒は、医薬品成分の安定性、錠剤の製造容易性の点から造粒後乾燥することもできる。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
【００１６】
イミダフェナシン含有顆粒は、光安定化のため非セルロース系コーティング剤で被覆する。本発明で使用できる非セルロース系コーティング剤としては、水溶性コーティング剤でも、疎水性コーティング剤でも、胃溶性コーティング剤でも、また、腸溶性コーティング剤であってもよい。
水溶性コーティング剤としては、例えば、ポビドンなどのｐＨ非依存性コーティング剤が好適に挙げられる。
また、疎水性コーティング剤としては、例えば、ステアリルアルコールや、アンモニオメタクリレート・コポリマーなどが好適に挙げられる。
胃溶性コーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥや、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが好適に挙げられる。
腸溶性コーティング剤としては、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ）などが好適に挙げられる。
なお、これらコーティング剤による被覆は、光安定性を向上させる目的から三二酸化鉄や酸化チタンとともに行ってもよい
被覆顆粒中のコーティング剤の含有量は、特に制限はないが、好ましくは被覆前造粒物１質量部に対して、例えば、約０．００１〜１０質量部、さらに好ましくは、約０．０１〜１質量部、特に好ましくは、約０．０５〜０．５質量部である。
また、コーティング剤を使用した被覆法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定はない。
【００１７】
本発明の口腔内速崩錠は、被覆イミダフェナシン含有顆粒と組合せて、賦形剤及び崩壊剤が使用される。
ここで使用される賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく適宜使用することができる。このような賦形剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを好適に使用することができる。例えば、賦形剤としては、乳糖や、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトールや、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどの澱粉類などを好適に挙げることができる。賦形剤としては、好ましくは糖アルコールである。
【００１８】
本発明で使用される崩壊剤としては、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、各種の崩壊剤が使用できる。このような崩壊剤としては、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドンなどを使用することができ、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点からクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１９】
本発明の口腔内速崩錠は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、並びにタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル等、甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。
【００２０】
本発明の口腔内速崩錠の調製において、被覆イミダフェナシン含有顆粒は、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物（イミダフェナシン含有顆粒以外の成分）と混合される。賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物の量は、被覆イミダフェナシン含有顆粒１質量部に対して、例えば、１〜５０質量部、好ましくは、３〜２５質量部が好適である。
被覆イミダフェナシン含有顆粒と、賦形剤及び崩壊剤を含有する組成物との混合は、例えば、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置において、行うことができる。
このように調製された混合物は、次いで、圧縮成形されて、本発明の口腔内速崩錠が調製される。
【００２１】
圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機などの打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩錠の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型などの特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。
圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。
【００２２】
以下に、本発明の実施例、比較例、比較試験を挙げて、さらに具体的に本発明を説明する。
【００２３】
イミダフェナシン含有造粒物及びコーティング顆粒の評価方法
［粒度分布測定］篩式粒度分布測定器（ATM、ソニックシフター）にて、目開き７５、１０６、１５０、１８０、２１２、３５５μｍの篩を用いて測定した。
また、粒度分布測定より平均粒子径（50%径）を算出した。
口腔内速崩壊錠の評価方法
［硬度試験］錠剤硬度計(岡田精工社製)を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。
［崩壊試験］崩壊試験機(富山産業社製)を用いて測定した。試験は６錠で行い、その平均値を示す。試験液は水を用い、錠剤が完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
【００２４】
また、実施例、比較例に使用される添加物を以下に示した。
1．商品名スターチ1500G（日本カラコン）: 部分α化デンプン
2．商品名dl-α-トコフェロール（BASF）
3．商品名オイドラギットEPO及びE100（Rohm GmbH & Co. KG）：アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
4．商品名コリドン90F（BASF）：ポビドン
5．商品名ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）
6．商品名ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）：Ｄ―マンニトール
7．商品名コリドンCL-F（BASF）：クロスポビドン
8．商品名カープレックス#67（DSLジャパン）：含水二酸化ケイ素
【００２５】
実施例１
イミダフェナシン２５．０ｇ、dl-α-トコフェロール５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水９８３．０ｇ、エタノール１４７４．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９５７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量７５〜８５g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物得た（平均粒子径：１２４〜１４１μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水４５５０ｇ、エタノール６８２５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量７５〜８５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１０１〜１０４μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．５ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．７ｋｇ(n=５)、崩壊時間１４秒(n=６)を示した。
【００２６】
実施例２
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）９４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４７０ｇを精製水５７０２．８ｇ、エタノール８５５４．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物４７００ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８．６ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００２７】
実施例３
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解する。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得る。別に、オイドラギットRSPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解する。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得る。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製する。
【００２８】
実施例４
イミダフェナシン２５．０ｇ、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）１２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）６２．５ｇを精製水９１５ｇ、エタノール１３７２．５ｇの混液に溶解する。スターチ１５００G（日本カラコン）４７８７．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得る。別に、AEA（三共ライフテック）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３０ｇを精製水９１ｇ、エタノール８１９ｇの混液に溶解する。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．２MPa、給気温度６０℃）、コーティング顆粒を得る。
さらに、このコーティング顆粒７８．０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）４３９．２ｇ、コリドンCL-F（BASF）１６．２ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１．２ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）５．４ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製する。
【００２９】
比較例1
イミダフェナシン２５．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１２．５ｇを精製水７３８．７５ｇ、エタノール１７２３．７５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９６２．５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物得た（平均粒子径：１２８μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１７μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒２６００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１４６４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．６ｋｇ(n=５)、崩壊時間１２秒(n=６)を示した。
【００３０】
比較例２
イミダフェナシン２０．０ｇ、コリドン９０F（BASF）１０．０ｇを精製水５９１ｇ、エタノール１３７９ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１２４μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１２０μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３２５０ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３９９０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．９ｋｇ(n=５)、崩壊時間１０秒(n=６)を示した。
【００３１】
比較例３
イミダフェナシン１６．７ｇ、コリドン９０F（BASF）８．３ｇを精製水４９３．５ｇ、エタノール１１５１．５ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）４９７５ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００g／min、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た（平均粒子径：１１９μｍ）。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）７５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３７５ｇを精製水３４１２．５ｇ、エタノール７９６２．５ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３７５０ｇを流動層造粒機(フロイント産業製、FL-5)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た（平均粒子径：１１５μｍ）。
さらに、このコーティング顆粒３９００ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）１３３４０ｇ、コリドンCL-F（BASF）５４０ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）４０ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１８０ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧９ｋNにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．２ｋｇ(n=５)、崩壊時間１６秒(n=６)を示した。
【００３２】
試験例１
実施例１、２及び比較例１〜３のイミダフェナシン含有顆粒について純度試験を実施した。イミダフェナシン含有顆粒のスプレー終了時、乾燥終了時およびコーティング顆粒の分解物の生成量の結果を表１に示した。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００３３】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え，pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
【００３４】
【表１】
【００３５】
表１より、比較例１〜３のdl-α-トコフェロール等を配合しないイミダフェナシン含有顆粒は、分解物の生成を認められた。一方、実施例１のdl-α-トコフェロールを配合したイミダフェナシン含有顆粒および実施例２のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを配合したイミダフェナシン含有顆粒は、分解物がほとんど認められなかった。
この結果から、トコフェロールやアクリル系重合体を配合することで造粒・コーティング時の工程分解物が低減されることが確認された。
【００３６】
参考例１
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１１８．２ｇ、エタノール２７５．８ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度７０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。別に、オイドラギットEPO（Rohm GmbH & Co. KG）６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）３０ｇを精製水４５０ｇ、エタノール１０５０ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有造粒物３００ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量２０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．１５MPa、給気温度８０℃）、コーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒５．２ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）６３．７６ｇ、コリドンCL-F（BASF）２．１６ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）０．１６ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）０．７２ｇを加え混合後、単発打錠機を用いて打錠圧６７０ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度５．１ｋｇ(n=５)を示した。
【００３７】
参考例２
イミダフェナシン４．０ｇ、コリドン９０F（BASF）２ｇを精製水１９７ｇ、エタノール１９７ｇの混液に溶解した。スターチ１５００G（日本カラコン）３９４ｇを転動流動層造粒機(ダルトン製、NQ−１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングし（噴霧液量１５g／min、噴霧空気圧０．１MPa、給気温度５０℃）、イミダフェナシン含有造粒物を得た。
さらに、このイミダフェナシン含有造粒物２５ｇ、ペアリトール（ROQUETTE JAPAN）３７４．５ｇ、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ）４５ｇ及びカープレックス#67（DSLジャパン）１ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）４．５ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧８００ｋｇにて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度４．７ｋｇ(n=５)を示した。
【００３８】
試験例２
参考例１、２の製剤について光安定性試験を実施した。D65ランプ4500ルクス×約12日間における分解物の生成量を測定した。なお、分解物の定量は液体クロマトグラフ法（HPLC法）により評価した。
【００３９】
HPLC法
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル（平均粒径5 μm，内径4.6 mm×長さ250mm） (ジーエルサイエンス株式会社 商品名Inertsil ODS-3)
A液：薄めたリン酸(1→200)にジエチルアミンを加え、pHを6.0に調整する。
B液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
C液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：A液，B液及びC液の混合比を変えて濃度勾配制御する。
検出器：UV
測定波長：220 nm
参考例１の錠剤の分解物の合計は、光照射前０．０７％であったが、光照射後０．４％であった。一方、参考例２の錠剤の分解物の合計は、光照射前０％であったが、光照射後３．１％であった。
この結果から、非セルロース系コーティング剤の被覆により光安定性が向上していることが確認された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トコフェロール、トコフェロール誘導体およびアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上をイミダフェナシンとともに造粒して得られる顆粒を、非セルロース系コーティング剤で被覆し、圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩錠。
【請求項１】
トコフェロール、トコフェロール誘導体およびアクリル系重合体からなる群より選ばれる１種又は２種以上をイミダフェナシンとともに造粒して得られる顆粒を、非セルロース系コーティング剤で被覆し、圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩錠。
【公開番号】特開２０１１−３２１８３（Ｐ２０１１−３２１８３Ａ）
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７８０７３（Ｐ２００９−１７８０７３）
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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