エダラボン注射液
【課題】小容量かつ長期安定なエダラボン注射液、を提供すること。
【解決手段】（１）液状の含水ポリエチレングリコールにエダラボンが注射液重量の０．３％から５％溶解され、安定化剤としてＬ−システイン又はその塩及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれ注射液重量の０．００５％から０．０５％溶解されてなる注射液、（２）含水ポリエチレングリコールの含水割合が２０重量％から５０重量％である前記（１）に記載の注射液、（３）ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から８００である前記（１）又は（２）に記載の注射液を提供する。
【解決手段】（１）液状の含水ポリエチレングリコールにエダラボンが注射液重量の０．３％から５％溶解され、安定化剤としてＬ−システイン又はその塩及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれ注射液重量の０．００５％から０．０５％溶解されてなる注射液、（２）含水ポリエチレングリコールの含水割合が２０重量％から５０重量％である前記（１）に記載の注射液、（３）ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から８００である前記（１）又は（２）に記載の注射液を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の化学構造式で示される脳保護剤エダラボン（一般的名称）を含有する注射液に関する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
エダラボンの患者１人当たりの投与量は、１回につき３０ｍｇとされている。これを静脈投与するには、注射液にする必要があるが、エダラボンは空気酸化され易く水に溶け難い性質を有している。そのため、従来、安定かつ安全な注射液について検討され、望ましい処方がいくつか提案されている（特許文献１〜３）。
しかし、前記提案によれば、１回当たりの注射液の容量が２０ｍｌと大きくならざるを得ず、取扱いの点で小容量化が望まれるもの、あるいは容量を小さくする工夫がされたものではエダラボンの注射液としての長期安定性が必ずしも十分とは言い難い等の問題がある。
【０００３】
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０２８号公報
【特許文献３】特開２００６−２５７０２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、臨床現場で取扱い易く長期保存が可能なエダラボンの注射液、すなわち小容量かつ長期安定なエダラボン注射液、を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討した結果、所期の目的を達成する本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、下記の注射液を提供することができる。
（１）液状の含水ポリエチレングリコールにエダラボンが注射液重量の０．３％から５％溶解され、安定化剤としてＬ−システイン又はその塩及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれ注射液重量の０．００５％から０．０５％溶解されてなる注射液。
（２）含水ポリエチレングリコールの含水割合が２０重量％から５０重量％である前記（１）に記載の注射液。
（３）ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から８００である前記（１）又は（２）に記載の注射液。
【発明の効果】
【０００７】
本発明において、エダラボンの溶剤としてポリエチレングリコールを使用することにより、注射液の容量を小さくすることができ、Ｌ−システイン又はその塩とエデト酸二ナトリウムを使用することにより、エダラボンの長期安定性が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用する含水ポリエチレングリコールの含水重量比率は、２０％〜５０％が好ましい。ポリエチレングリコールの平均分子量は、１００〜８００が好ましく、中でも市販されている平均分子量４００のものが好適に使用できる。
本発明注射液のエダラボン濃度は、注射液重量の０．３％〜５％が好ましい。
本発明で使用するＬ−システインの塩としては、その塩酸塩が好ましい。
また、Ｌ−システイン又はその塩、及びエデト酸２ナトリウムの使用量は、注射液重量の０．００５％〜０．０５％が好ましい。
【実施例】
【０００９】
以下、実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物２５ｍｇ及びエデト酸２ナトリウム２５ｍｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１１】
比較例１
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１２】
比較例２
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇとＬ−システイン塩酸塩一水和物２５ｍｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１３】
比較例３
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇとエデト酸２ナトリウム２５ｍｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１４】
試験例１
実施例１及び参考例１〜３で得たアンプル入り溶液を１２１℃で１時間加熱した。冷却後、それぞれ着色の度合いを観察した。その結果、参考例１〜３のいずれの注射液も、僅かに黄色の着色が認められたが、実施例１の注射液は殆ど着色が認められなかった。
さらに、前記加熱冷却後の各注射液について、高速液体クロマトグラフィーにより、エダラボンと生成類縁化合物の含有比率（面積百分率）を調べた。その結果（下記表）、実施例１の注射液が最も安定であり、注射液として十分安定であることが認められた。
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００１５】
臨床現場で有用な本発明のエダラボン注射液は、通常の注射液の製造方法により容易に製造でき、したがって産業上利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の化学構造式で示される脳保護剤エダラボン（一般的名称）を含有する注射液に関する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
エダラボンの患者１人当たりの投与量は、１回につき３０ｍｇとされている。これを静脈投与するには、注射液にする必要があるが、エダラボンは空気酸化され易く水に溶け難い性質を有している。そのため、従来、安定かつ安全な注射液について検討され、望ましい処方がいくつか提案されている（特許文献１〜３）。
しかし、前記提案によれば、１回当たりの注射液の容量が２０ｍｌと大きくならざるを得ず、取扱いの点で小容量化が望まれるもの、あるいは容量を小さくする工夫がされたものではエダラボンの注射液としての長期安定性が必ずしも十分とは言い難い等の問題がある。
【０００３】
【特許文献１】特公平７−１２１８６１号公報
【特許文献２】ＷＯ２００２／０９２０２８号公報
【特許文献３】特開２００６−２５７０２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、臨床現場で取扱い易く長期保存が可能なエダラボンの注射液、すなわち小容量かつ長期安定なエダラボン注射液、を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討した結果、所期の目的を達成する本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、下記の注射液を提供することができる。
（１）液状の含水ポリエチレングリコールにエダラボンが注射液重量の０．３％から５％溶解され、安定化剤としてＬ−システイン又はその塩及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれ注射液重量の０．００５％から０．０５％溶解されてなる注射液。
（２）含水ポリエチレングリコールの含水割合が２０重量％から５０重量％である前記（１）に記載の注射液。
（３）ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から８００である前記（１）又は（２）に記載の注射液。
【発明の効果】
【０００７】
本発明において、エダラボンの溶剤としてポリエチレングリコールを使用することにより、注射液の容量を小さくすることができ、Ｌ−システイン又はその塩とエデト酸二ナトリウムを使用することにより、エダラボンの長期安定性が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において使用する含水ポリエチレングリコールの含水重量比率は、２０％〜５０％が好ましい。ポリエチレングリコールの平均分子量は、１００〜８００が好ましく、中でも市販されている平均分子量４００のものが好適に使用できる。
本発明注射液のエダラボン濃度は、注射液重量の０．３％〜５％が好ましい。
本発明で使用するＬ−システインの塩としては、その塩酸塩が好ましい。
また、Ｌ−システイン又はその塩、及びエデト酸２ナトリウムの使用量は、注射液重量の０．００５％〜０．０５％が好ましい。
【実施例】
【０００９】
以下、実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物２５ｍｇ及びエデト酸２ナトリウム２５ｍｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１１】
比較例１
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１２】
比較例２
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇとＬ−システイン塩酸塩一水和物２５ｍｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１３】
比較例３
４０重量％の注射用水を含有する平均分子量が４００のポリエチレングリコール（和光純薬株式会社製のマクロゴール４００）１００ｍｌにエダラボン３ｇとエデト酸２ナトリウム２５ｍｇを溶解し、メンブランフィルターを用いて無菌的に濾過し、この溶液１ｍｌをアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気を窒素で置換した後、熔封した。
【００１４】
試験例１
実施例１及び参考例１〜３で得たアンプル入り溶液を１２１℃で１時間加熱した。冷却後、それぞれ着色の度合いを観察した。その結果、参考例１〜３のいずれの注射液も、僅かに黄色の着色が認められたが、実施例１の注射液は殆ど着色が認められなかった。
さらに、前記加熱冷却後の各注射液について、高速液体クロマトグラフィーにより、エダラボンと生成類縁化合物の含有比率（面積百分率）を調べた。その結果（下記表）、実施例１の注射液が最も安定であり、注射液として十分安定であることが認められた。
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００１５】
臨床現場で有用な本発明のエダラボン注射液は、通常の注射液の製造方法により容易に製造でき、したがって産業上利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液状の含水ポリエチレングリコールにエダラボンが注射液重量の０．３％から５％溶解され、安定化剤としてＬ−システイン又はその塩及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれ注射液重量の０．００５％から０．０５％溶解されてなる注射液。
【請求項２】
含水ポリエチレングリコールの含水割合が２０重量％から５０重量％である請求項１に記載の注射液。
【請求項３】
ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から８００である請求項１又は２に記載の注射液。
【請求項１】
液状の含水ポリエチレングリコールにエダラボンが注射液重量の０．３％から５％溶解され、安定化剤としてＬ−システイン又はその塩及びエデト酸二ナトリウムがそれぞれ注射液重量の０．００５％から０．０５％溶解されてなる注射液。
【請求項２】
含水ポリエチレングリコールの含水割合が２０重量％から５０重量％である請求項１に記載の注射液。
【請求項３】
ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から８００である請求項１又は２に記載の注射液。
【公開番号】特開２００８−２８０２５３（Ｐ２００８−２８０２５３Ａ）
【公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１２３２６８（Ｐ２００７−１２３２６８）
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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