オキシメタゾリンの増強された光安定化
局所うっ血除去薬組成物におけるオキシメタゾリンの光安定性が、緩衝溶液を用いて組成物のｐＨを低下させることにより増強される。本発明の一つの例示的実施形態は、オキシメタゾリンＨＣｌと；ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと；緩衝溶液とを含む局所うっ血除去薬組成物を包含し、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。任意に、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、緩衝溶液は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野は、局所うっ血除去薬、特に、オキシメタゾリンの光安定化を増強する組成物およびそれを使用した治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性な薬剤の多くは、ＵＶ光に曝露されると光分解しやすい。一般に、製剤への吸光剤の取り込みにより、これらの感光性薬剤をある程度安定化できる。例えば、非特許文献１は、非経口製剤におけるレセルピンの光安定性、および、一般に使用されるいくつかの安定剤の効果についてなされた研究に言及する。Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ等の“Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ”と題する特許文献１は、感光材料を、感光材料の光安定性を高めることができる吸光材料とともに含むリポソームに言及する。
【０００３】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、その重合プロセスが過酸化物、ヒドロ過酸化物および過酸化水素等の重合開始剤の使用を伴うことから、過酸化物不純物を様々な製剤に導入しうる。例えば、非特許文献２は、いくつかの医薬賦形剤から一般的な反応性不純物を除去する超臨界流体抽出の能力に言及する。非特許文献３は、一般的な医薬賦形剤のヒドロ過酸化物不純物レベルの評価に言及する。
【０００４】
熱または光に曝露されると、痕跡量の過酸化物が、光化学反応を強力に触媒しうるフリーラジカルに分解しうる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリソルベート界面活性剤のポリオキシエチレン鎖の光誘発分解も、薬物の速い分解につながる過酸化水素および／または過酸化物−フリーラジカルの形成をもたらし得る。例えば、非特許文献４は、ポリエチレングリコールにおける過酸化物様不純物の形成速度への様々な因子の影響についてなされた研究に言及する。非特許文献５は、様々な貯蔵条件下でのポリソルベート８０における過酸化物形成についてなされ、モデルタンパク質ＩＬ−２突然変異タンパク質を酸化させる、ポリソルベート８０中の過酸化物の能力をテストした研究に言及した。非特許文献６は、貯蔵時に自動酸化するポリソルベート２０の水溶液に言及する。
【０００５】
上述の賦形剤の存在下における感光性物質の光分解を防止または減少するために、多数の方法が追求されている。一般にそれらは、着色した容器またはＵＶ吸収剤を含むポリマーフィルムを用いて、光誘発分解から保護されうる。しかし、製剤の露光レベルだけを最小化することは、明らかな光化学反応を防止するために必ずしも十分でない。
【０００６】
オキシメタゾリンは、一般に水性製剤においてその塩の形（オキシメタゾリンＨＣｌ）において利用可能な、選択的アルファ−１アゴニストおよび部分的アルファ−２アゴニスト局所うっ血除去薬である。それは、Ｎｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ、Ｖｉｃｋｓ ＳｉｎｅｘおよびＡｆｒｉｎ等の製品において使用される。オキシメタゾリンは、体内の血管を収縮させることにより作用する。例えば、鼻用製剤におけるオキシメタゾリンは、鼻の組織中の血管に直接作用する。鼻および副鼻洞（ｓｉｎｕｓ）内の血管の収縮により、これらの領域の排液および鬱血の減少がもたらされる。
【０００７】
塩酸オキシメタゾリンは、化学名６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−イミダゾリン−２−イルメチル）−２，４−ジメンチルフェノール（ｄｉｍｅｎｔｙｌｐｈｅｎｏｌ）ヒドロクロリド（ＣＡＳレジストリＮｏ．２３１５−０２−８）を有する。塩酸オキシメタゾリンの分子量は２９６．８４であり、以下の化学構造を有する：
【０００８】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，３７９，６９７号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎ．Ｊａｍｉｌ等，“Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ ｉｎ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（１９８３）３８：４６７−４６９
【非特許文献２】Ｍ．Ａｓｈｒａｆ−Ｋｈｏｒａｓｓａｎｉ等，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，（２００５）４：５０７−５１６
【非特許文献３】Ｗ．Ｗａｓｙｌａｓｃｈｕｋ等，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，（２００７）９６：１０６−１１６
【非特許文献４】Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ等，“Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｏｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９７６）２：５０５−５１９
【非特許文献５】Ｅ．Ｈａ等，“Ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，（２００２）９１：２２５２−２２６４
【非特許文献６】Ｍ．Ｄｏｎｂｒｏｗ，等，“Ａｕｔｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，（１９７８）６７：１６７６−１６８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
オキシメタゾリンＨＣｌは、水溶液中で感光性であると分かり、ＰＶＰまたはＰＥＧの存在下でその光分解レベルが実質的に増加した。鼻スプレー製剤において用いられるオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、典型的には０．０５％ｗ／ｖと非常に低く、製剤の他の成分（不安定化成分であり得る）が薬物自体よりもはるかに高い濃度で存在することから、オキシメタゾリンＨＣｌの分解が特に懸念される。
【００１２】
オキシメタゾリンＨＣｌを含む製剤のｐＨを低下させることにより、ＰＶＰまたはＰＥＧ等の不安定化賦形剤の存在下であっても、オキシメタゾリンＨＣｌの光分解レベルが大幅に減少されることが分かっている。
【００１３】
本発明の一つの例示的実施形態は、オキシメタゾリンＨＣｌと；ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと；緩衝溶液とを含む局所うっ血除去薬組成物を包含し、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。任意に、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、緩衝溶液は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩（ｄｉｂａｓｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、一塩基のリン酸塩（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む。任意に、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。任意に、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０５重量／体積％である。任意に、ＰＶＰは、約０．５〜約１５重量／体積％存在し、ＰＶＰは、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する。任意に、ＰＶＰは、約０．５〜約３重量／体積％存在し、約４０，０００の平均分子量を有する。任意に、ＰＥＧは、約１５重量／体積％未満から存在し、ＰＥＧは、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する。任意に、ＰＥＧは、約２．５〜約５重量／体積％存在し、ＰＥＧは、約１４５０の平均分子量を有する。
【００１４】
本発明の別の例示的実施形態は、局所うっ血除去薬組成物におけるオキシメタゾリンＨＣｌの光安定化を増強するためのプロセスを包含し、このプロセスは、オキシメタゾリンＨＣｌと、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを、約３〜約６のｐＨを有する混合物に組み合わせるステップを含む。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、ＰＶＰは、混合物中に約．５〜約１５重量／体積％含まれ、ＰＶＰは、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する。任意に、ＰＥＧは、混合物中に約１５重量／体積％未満から含まれ、ＰＥＧは、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する。任意に、緩衝溶液は、一つ以上の緩衝剤を含む。任意に、緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される。任意に、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。任意に、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液である。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である。
【００１５】
本発明の別の例示的実施形態は、鼻閉（ｎａｓａｌ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）を治療するための方法を包含し、この方法は、オキシメタゾリンＨＣｌと、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを含む治療有効量の局所うっ血除去薬組成物を、患者に投与するステップを含み、この組成物は約３〜約６のｐＨを有する。任意に、鼻閉は、アレルギー、枯草熱、副鼻洞炎（ｓｉｎｕｓ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）または風邪からなる群より選択される苦痛の症状である。任意に、局所うっ血除去薬組成物は、鼻スプレー、鼻ゲル、点鼻薬および吸入剤からなる群より選択される。任意に、組成物は、一日一回患者に投与される。任意に、組成物は、一日二回患者に投与される。任意に、組成物は、一日二回より多く患者に投与される。
【００１６】
本発明のさらに別の例示的実施形態は、鼻に投与される局所組成物を包含し、この組成物は、オキシメタゾリンＨＣｌと；分解により過酸化物を放出する化合物と；緩衝溶液を含み、そして約３〜約６のｐＨを有する。任意に、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、緩衝溶液は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む。任意に、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。任意に、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０５重量／体積％である。任意に、少なくとも一つの追加的な薬学的に活性な薬剤をさらに含む、組成物。任意に、薬学的に活性な薬剤は、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、および鼻うっ血除去薬からなる群より選択される。任意に、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチンからなる群より選択される。任意に、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート（ｂｕｔｏｘｉｃｏｒｔ）、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノールまたはトリアムシノロンからなる群より選択される。任意に、鼻うっ血除去薬は、レブメタンフェタミン（ｌｅｖｍｅｔａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、塩酸キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリンおよびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
鼻のうっ血除去をもたらすために十分であると分かったオキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩の量は、局所鼻うっ血除去薬組成物の約０．０１〜約０．１重量／体積％の範囲である。典型的に、０．０５重量／体積％の（ＨＣｌ塩としての）オキシメタゾリンが、成人および５歳を過ぎた子供に適切である。オキシメタゾリンＨＣｌは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．により販売される製品において市販されている。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ．Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８３，ｐ．６８３８も参照。
【００１８】
様々なガムおよびポリマーが、鼻スプレー製剤の鼻の粘液−繊毛クリアランス時間を延長するための生体接着剤としてのかかる材料の適性を決定するために評価されている。生体接着剤の所望の特性には、従来の鼻スプレー製剤における溶解性、透明性、および適合性が含まれる。
【００１９】
１−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が、鼻スプレー組成物の粘液−繊毛クリアランス時間を延長することが分かっている。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）はポビドンとしても知られ、約１０，０００〜約７００，０００の範囲の平均分子量を有する一連の製品として市販される。様々な製品が、Ｋ−値で指定される平均分子量にしたがって販売される。例えば、ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、Ｋ−値＝１５を有するＰＶＰを約１０，０００の平均分子量を有するものとして、また、Ｋ−値＝３０を約４０，０００の平均分子量を有するものとして、供給する。本発明の鼻スプレー組成物は、様々な等級のポリビニルピロリドン、すなわちＫ−１５、Ｋ−３０、Ｋ−６０およびＫ−９０を含みうる。ポリビニルピロリドン成分は、一つの特定の等級として、または二つ以上の等級の組み合わせとして存在しうる。本発明の組成物に最も好ましいポリビニルピロリドンのポリマーは、ポビドンＫ２９−３２である。約３９，４５０の分子量を有するポビドンＫ２９−３２（Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｎｉｌｉｎｅ ＆ Ｆｉｌｍ Ｃｏｒｐ．販売）。ポリビニルピロリドンは、存在する場合には、典型的に全組成物の約０．５〜約１５重量／体積％の量で存在する。好ましくは、全組成物の約０．５〜約３重量／体積％の量で存在する。
【００２０】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、エチレングリコールのエチレンオキシドとの付加反応により形成される線状ポリマーであり、約２００〜２０，０００超の範囲の平均分子量で市販される。市販の等級のポリエチレングリコールは平均分子量に基づいて販売され、例えば分子量により等級分類が同定される。例えば、ＰＥＧ４００は、４００の平均分子量の材料を表し、６００の平均分子量の材料はＰＥＧ６００として知られる。ＰＥＧ２００、３００、４００、および６００は、室温で透明な粘性液であり、ＰＥＧ９００、１０００、１４５０、３３５０、４５００および８０００は、白色の蝋状固体である。本発明の組成物に好ましいポリエチレングリコールはＰＥＧ４００〜ＰＥＧ３３５０であり、最も好ましいポリエチレングリコールはＰＥＧ１４５０である。ポリエチレングリコールは、存在する場合には、全組成物の約０〜１５重量／体積％の量で典型的に存在する。好ましくは、それは、全組成物の約０．５〜１０重量／体積％の量で存在する。より好ましくは、それは、全組成物の約２．５〜約５重量／体積％の量で存在する。
【００２１】
本明細書において使用されるところの「ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液」という用語は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液をさす。
【００２２】
本明細書で使用されるところの、「ポリソルベート８０」という用語は（商業的には元Ｕｎｉｑｅｍａ／ＩＣＩのＣｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃの商標ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０としても知られる）、ポリオキシル化ソルビトールおよびオレイン酸から得られる非イオン性界面活性剤および乳化剤である。
【００２３】
局所うっ血除去薬組成物
本発明の一つの例示的実施形態は、オキシメタゾリンＨＣｌと緩衝溶液とを含む局所のうっ血除去薬組成物を包含し、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。本発明者らは、組成物のｐＨを低下させることにより、オキシメタゾリンＨＣｌの光安定化を増強する方法を発見した。この方法の魅力的な態様は、一般的な緩衝溶液を用いたその単純な調製、光化学反応を抑制するその能力、および他の光保護デバイスと組み合わせることにより相乗効果を提供するその能力である。
【００２４】
典型的に、局所うっ血除去薬組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。好ましくは、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。より好ましくは、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。
【００２５】
局所うっ血除去薬組成物は、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）も含みうる。典型的には増粘剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは保湿剤としての役割も果たすことができ、ＰＶＰは鼻内の感触を改善するためにも用いられる。ＰＶＰおよびＰＥＧは、生体接着剤としての役割も果たし、鼻うっ血除去薬のクリアランス時間を延長しうる。
【００２６】
典型的に、緩衝溶液は、組成物のｐＨを約３から約６に調節および維持するために十分な一つ以上の緩衝剤を含む。好ましくは、緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩またはその組み合わせである。より好ましくは、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。最も好ましくは、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液である。典型的に、存在するクエン酸の量は、組成物の約０．１０〜約０．５０重量／体積％であり、存在するリン酸二水素ナトリウム一水和物の量は、組成物の約０．２０〜約０．６５重量／体積％である。好ましくは、存在するクエン酸の量は組成物の０．２０〜０．４５重量／体積％であり、存在するリン酸二水素ナトリウムの量は組成物の０．３５〜約０．６０重量／体積％である。
【００２７】
典型的に、水は、組成物の約９８〜約９９．５重量／体積％の量で、組成物中に存在する。好ましくは、水は、組成物の約９９．１〜約９９．２重量／体積％の量で存在する。
【００２８】
意図される適用法により、最高約１０重量パーセント、より典型的には約０．５〜約５重量パーセントの、ポリマーまたは他の材料等のレオロジー−改質剤（ｒｈｅｏｌｏｇｙ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を取り込むことが望ましいだろう。有用な材料には、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン、カラギーナン（ｃａｒａｇｅｅｎａｎｓ）、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルキチンナトリウム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウムおよびキサンタンガムが含まれるがこれに限られない。前述の任意の二つ以上の組み合わせも有用である。
【００２９】
本発明のある例示的実施形態は、微結晶性セルロースとアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースとの混合物を含みうる。このような組み合わせは、いずれも約８９重量パーセントの微結晶性セルロースと約１１重量パーセントのカルボキシメチルセルロースナトリウムとを含む同じ総化学組成を有するＡｖｉｃｅｌ（商標）ＲＣ−５９１およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ＲＣ−５８１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の例を含め、市販されている。微結晶性セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースは、別々に市販され、本発明において用いるために所望の比率で混合することができ、微結晶性セルロースの量が、別に混合される混合物および同時処理される混合物のいずれにおいても、混合物の約８５および約９５重量パーセントの間であるのが好ましい。
【００３０】
これらの組成物は、一つ以上の芳香族アルコール、界面活性剤、保湿剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌保存剤など、およびその混合物も含みうる。
【００３１】
芳香族アルコールは、ベンジルアルコールおよびフェニルエチルアルコールからなる群より選択されうる。芳香族アルコールは、使用時には、典型的に全組成物の約０〜約５重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約０．２〜約３重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約０．２５〜約１重量／体積％の量で存在する。
【００３２】
ポリソルベート８０等の界面活性剤は、使用される場合には、典型的には全組成物の約０〜２．０重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約０〜１．５重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約０〜１．２５重量／体積％の量で存在する。
【００３３】
プロピレングリコール等の保湿剤は、使用される場合には、典型的には全組成物の約０〜１０重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約１〜４重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約１．５〜３．５重量／体積％の量で存在する。
【００３４】
二ナトリウムＥＤＴＡ等の酸化防止剤は、使用される場合には、典型的には全組成物の約０〜０．１０重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約０．０１〜０．０５重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約０．０１５〜０．０３重量／体積％の量で存在する。
【００３５】
抗菌保存剤は、使用される場合には、典型的には組成物の約０．０１〜約０．３重量／体積％の量で存在する。抗菌剤として機能する典型的な適切な保存剤には、存在する場合には、約０．０２〜約０．０２５重量／体積％の範囲の市販の保存剤、塩化ベンザルコニウムが含まれる。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、鼻閉を治療するための方法を包含し、この方法は、オキシメタゾリンＨＣｌと緩衝溶液とを含む治療有効量の局所うっ血除去薬組成物を、患者に投与するステップを含み、ここで、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有し、ＰＥＧおよび／またはＰＶＰならびに前述の緩衝剤も含む。典型的には、鼻閉は、アレルギー、枯草熱、副鼻洞炎または風邪から悩まされる症状である。局所うっ血除去薬組成物は、鼻スプレー、鼻ゲル、点鼻薬または吸入剤の形態であり得る。
【００３７】
典型的には、局所うっ血除去薬組成物は、一日一回、一日二回、または一日二回より多く、患者に投与される。この種のスプレーの長期使用は、鼻内の繊細な粘膜に損傷を与えうる。その結果、うっ血除去薬鼻スプレーは、短期使用に限るように勧められる。
【００３８】
本発明の例示的実施形態の薬物には、オキシメタゾリンに加えて追加的な薬学的に活性な薬剤が含まれうる。したがって、本発明の一態様では、オキシメタゾリンが、コルチコステロイド、例えばフランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノールもしくはトリアムシノロン、またはその組み合わせと合わせられ得る。
【００３９】
例えば喘息またはアレルギー性または非アレルギー性鼻炎を治療するための、アレルギー性、非アレルギー性鼻炎および／または上気道または下気道の炎症性疾患の治療では、水性懸濁液または乾燥粉末として投与されうる実質的に非全身的に生物利用可能な量のフランカルボン酸モメタゾンは、単回または分割用量で約１０〜５０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０〜４０００ｍｃｇ／日、１０〜２０００ｍｃｇ／日、２５〜１０００ｍｃｇ／日、２５〜４００ｍｃｇ／日、２５〜２００ｍｃｇ／日、２５〜１００ｍｃｇ／日または２５〜５０ｍｃｇ／日の範囲である。
【００４０】
本発明の例示的実施形態の別の態様においては、オキシメタゾリンが、他の活性薬剤と組み合わせられればよく、このようなものの例には、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬およびコルチコステロイドが含まれるがこれに限られない。抗ヒスタミン剤はＨ１またはＨ２アンタゴニストまたは他のタイプのヒスタミン放出阻害剤であり得る。Ｈ１アンタゴニストは、とりわけアゼラスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、およびロラタジン等、鎮静性または非鎮静性であり得る。Ｈ２アンタゴニストの例には、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンが含まれるがこれに限られない。ヒスタミン放出阻害剤の例には、クロモリンが含まれる。ロラタジン、デスロラタジン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチン、またはその薬学的に受容可能な塩類からなる群の一つ以上より選択される、長時間作用性の抗ヒスタミン剤が、本発明の医薬組成物に適切である。
【００４１】
好ましい抗ヒスタミン剤には、ロラタジンおよびデスロラタジンが含まれる。ロラタジンは、例えばくしゃみおよび痒み等の季節性アレルギー性鼻炎症状の軽減において有用な非鎮静抗ヒスタミン剤として、米国特許第４，２８２，２３３号に開示される。ロラタジンの活性代謝物はデスロラタジンであり、約１５〜１９時間の半減期（ｔ１／２）を有する。米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを用いて季節性アレルギー性鼻炎症状を治療する方法および組成物を開示する。ロラタジンおよびデスロラタジンは、活性薬剤を従来の様式で放出する従来の錠剤の形態で利用可能である。例示的な製剤は、ロラタジンが１〜３時間以内にその抗ヒスタミン効果を誘発し始め、効果が２４時間以上持続するように、崩壊および溶解のプロセスによりロラタジンを放出する。ロラタジンはフェニレフリンと比較して半減期が長いため、本発明による製剤におけるロラタジンは、即時放出用に利用可能であるのが好ましい。例えば、ロラタジンまたはデスロラタジンは、液体コアの担体液体中の溶液において存在し得、または製品のトップコーティング（ｔｏｐ ｃｏａｔｉｎｇ）に取り込まれ得る。
【００４２】
他の抗ヒスタミン剤も、本発明の実施に有用である。アザタジンは、ベルギー特許第６４７，０４３号、ならびに対応する米国特許第３，３２６，９２４号および３，４１９，５６５号に開示される。排泄半減期は、９〜１２時間であると報告される。テルフェナジンおよびフェキソフェナジンは、米国特許第３，８７８，２１７号に開示され、それぞれ、１２〜２４時間および２４時間超の作用持続時間を有する。セチリジンは、米国特許第４，５２５，３５８号に開示され、１２〜２４時間の作用持続時間を有すると報告される。アゼラスチンは、米国特許第５，１６４，１９４号に開示され、２２時間の排泄半減期を有すると報告される。アステミゾールは、米国特許第４，２１９，５５９号に開示され、２４時間超の作用持続時間を有すると報告される。レボカバスチンは、米国特許第４，３６９，１８４号に開示され、１６〜２４時間の作用持続時間を有すると報告される。ロラタジンまたはデスロラタジン等の抗ヒスタミン剤の投与量は、１〜２０ｍｇ；好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ等、異なる濃度で存在しうる。
【００４３】
有用なロイコトリエン拮抗薬の例には、米国特許第５，５６５，４７３号に開示されるモンテルカストおよび関連の化合物、ならびに米国特許第４，８５９，６９２号に開示されるザフィルルカストおよび関連の化合物が含まれるがこれに限られない。
【００４４】
コルチコステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸塩、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸塩、アクロメタゾンジプロピオネート（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸塩、クロベタゾール−１７−プロピオン酸塩、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバレート、および酢酸フルプレドニデンが含まれる。
【００４５】
他のうっ血除去薬が、本発明の様々な例示の実施形態のオキシメタゾリンと組み合わせて使用されてもよい。これらの鼻うっ血除去薬には、交感神経様作用アミン鼻うっ血除去薬が含まれうる。米国内で局所使用に現在承認されるものには、レブメタンフェタミン（別名１−デオキシエフェドリン）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリンおよび塩酸キシロメタゾリンが含まれるがこれに限られない。使用できる追加的なうっ血除去薬には、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリンおよびプソイドエフェドリンが含まれる。プソイドエフェドリンならびに薬学的に受容可能な酸付加塩、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４のものは、鼻閉の治療に有効な安全な治療剤と認められる交感神経様作用薬であり、一般に、アレルギー性鼻炎に伴う鼻閉の治療用に、経口で抗ヒスタミン剤と同時に投与される。鼻うっ血除去薬としてのプソイドエフェドリンの使用は、１日１〜４回投与される約１２０ｍｇの硫酸プソイドエフェドリンの量で好まれる。しかし、より少ない硫酸プソイドエフェドリンの量が、オキシメタゾリンと組み合わせて使用されうる。
【００４６】
投与は本明細書に記載のように行われればよく、通常の技術を有する当業者には直ちに明らかである。
【００４７】
本明細書に記載の一つ以上の追加的な活性薬剤を伴って、または伴わずにオキシメタゾリンを含む組成物は、ネブライザーを用いた投与のために調製される場合には、経口投与、小児科治療の容易性および／または高負荷用量の可能性を含むがこれに限られない利点を有する。別の例では、上記の一つ以上の他の活性薬剤を伴って、または伴わずにオキシメタゾリンを含む組成物は、単に鼻送達用に設計されたアクチュエータを経口送達用に設計されたアクチュエータと切替えることによって、経口的または経鼻的に投与されうる、メーター用量吸入製品として調製されうる。
【００４８】
本発明がある好ましい実施形態に関して記載されているが、他の実施形態は、明細書を考慮することにより当業者に明らかになる。当業者には当然のことながら、材料および方法の両方に対する多くの改変が、本発明の範囲を逸脱することなく行われうる。
【実施例】
【００４９】
実施例１
組成物
４〜６の範囲のｐＨの０．０５％（ｗ／ｖ）オキシメタゾリンＨＣｌ溶液を、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液系を用いて調製した（溶液Ｉ〜ＩＩＩ）。テスト溶液の組成が、表１に列挙される。各ｐＨレベルで、ポビドン２９−３２（約３％ｗ／ｖ）またはＰＥＧ１４５０（約５％ｗ／ｖ）のいずれかを含む０．０５％のオキシメタゾリンＨＣｌ溶液も作製した（溶液ＩＶ〜ＶＩＩＩ）。
【００５０】
適切な場合、成分の溶解性を達成するために周囲温度または高温で成分を完全に混合することにより、従来の方法で組成物を調製する。
表１：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いて調製したオキシメタゾリンＨＣｌ溶液の組成（ｐＨ範囲：４〜６）
【００５１】
【表１】
実施例２
例示の実施形態を、ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ：Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓに説明される方法に従って、光安定性につきテストした。光安定性研究のための各試料を、密封された石英容器中に配置し、ＩＣＨ光安定性ガイドラインにより必要とされる曝露の二倍に曝露した（全曝露２，４００，０００ルクス時間および積分近ＵＶエネルギー（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｎｅａｒ ＵＶ ｅｎｅｒｇｙ）４００ワット時／平方メートル）。
【００５２】
結果
表２：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液中のオキシメタゾリンＨＣｌの光安定性（ｐＨ範囲：４〜６）
【００５３】
【表２】
表３：ポビドンＫ２９−３２（約３％ｗ／ｖ）を加えたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液中のオキシメタゾリンＨＣｌ（ｐＨ範囲：４〜６）の光安定性
【００５４】
【表３】
表４：ＰＥＧ１４５０（約５％ｗ／ｖ）を加えたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液中のオキシメタゾリンＨＣｌ（ｐＨ範囲：４〜６）の光安定性
【００５５】
【表４】
観察したオキシメタゾリンＨＣｌ分解ピークは全て百分率で計算し、表示した。
【００５６】
典型的な鼻スプレー製剤のｐＨ、ｐＨ＝６でのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液におけるオキシメタゾリンＨＣｌの光安定性加速研究は、ＵＶ光曝露の２４時間および４０時間後にそれぞれ薬物の大体９％および７２％が分解したことを示した（表２に示される）。テスト溶液におけるオキシメタゾリンＨＣｌの全分解％は、時間およびｐＨとともに増加した。溶液のｐＨを６から４に減少させることにより、分解のレベルが大幅に減少し、ｐＨを低下させることが、オキシメタゾリンＨＣｌの光分解を安定化する有効な方法であることが示された。ｐＨ４（溶液Ｉ）、ｐＨ５（溶液ＩＩ）およびｐＨ６（溶液ＩＩＩ）で作製した溶液中のＴ＝４０時間でのオキシメタゾリンＨＣｌの全分解％は、それぞれ９．１２、１３．０５、および７１．７９％である。
【００５７】
その後、ポビドンＫ２９−３２またはＰＥＧ１４５０のいずれかの存在下でのオキシメタゾリンＨＣｌの光分解からの保護を調べた。ポビドンＫ２９−３２の存在により、ｐＨ＝６での光分解率が促進された（Ｔ＝４０時間で全光分解が約２１％増加）が、ｐＨを６から５または４へ低下させることにより、分解率が大幅に減少した（表３に示される）。表４に示すように、溶液中へのＰＥＧ１４５０の取り込みは、ｐＨ５でもオキシメタゾリンＨＣｌの全分解の大体４倍の増加（Ｔ＝４０時間）をもたらした。ｐＨが５から４に減少すると、オキシメタゾリンＨＣｌの分解が顕著に減少したことが容易に見て取れる。したがって、オキシメタゾリンの光安定化に対するｐＨ低下の影響が、ＰＥＧおよびＰＶＰ等の不安定化薬剤の存在下でも示された。これらの予想外の実験的所見は、オキシメタゾリンＨＣｌへの低いｐＨが、オキシメタゾリンＨＣｌに対する光安定性効果を増強することを示す。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野は、局所うっ血除去薬、特に、オキシメタゾリンの光安定化を増強する組成物およびそれを使用した治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性な薬剤の多くは、ＵＶ光に曝露されると光分解しやすい。一般に、製剤への吸光剤の取り込みにより、これらの感光性薬剤をある程度安定化できる。例えば、非特許文献１は、非経口製剤におけるレセルピンの光安定性、および、一般に使用されるいくつかの安定剤の効果についてなされた研究に言及する。Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ等の“Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ”と題する特許文献１は、感光材料を、感光材料の光安定性を高めることができる吸光材料とともに含むリポソームに言及する。
【０００３】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、その重合プロセスが過酸化物、ヒドロ過酸化物および過酸化水素等の重合開始剤の使用を伴うことから、過酸化物不純物を様々な製剤に導入しうる。例えば、非特許文献２は、いくつかの医薬賦形剤から一般的な反応性不純物を除去する超臨界流体抽出の能力に言及する。非特許文献３は、一般的な医薬賦形剤のヒドロ過酸化物不純物レベルの評価に言及する。
【０００４】
熱または光に曝露されると、痕跡量の過酸化物が、光化学反応を強力に触媒しうるフリーラジカルに分解しうる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリソルベート界面活性剤のポリオキシエチレン鎖の光誘発分解も、薬物の速い分解につながる過酸化水素および／または過酸化物−フリーラジカルの形成をもたらし得る。例えば、非特許文献４は、ポリエチレングリコールにおける過酸化物様不純物の形成速度への様々な因子の影響についてなされた研究に言及する。非特許文献５は、様々な貯蔵条件下でのポリソルベート８０における過酸化物形成についてなされ、モデルタンパク質ＩＬ−２突然変異タンパク質を酸化させる、ポリソルベート８０中の過酸化物の能力をテストした研究に言及した。非特許文献６は、貯蔵時に自動酸化するポリソルベート２０の水溶液に言及する。
【０００５】
上述の賦形剤の存在下における感光性物質の光分解を防止または減少するために、多数の方法が追求されている。一般にそれらは、着色した容器またはＵＶ吸収剤を含むポリマーフィルムを用いて、光誘発分解から保護されうる。しかし、製剤の露光レベルだけを最小化することは、明らかな光化学反応を防止するために必ずしも十分でない。
【０００６】
オキシメタゾリンは、一般に水性製剤においてその塩の形（オキシメタゾリンＨＣｌ）において利用可能な、選択的アルファ−１アゴニストおよび部分的アルファ−２アゴニスト局所うっ血除去薬である。それは、Ｎｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ、Ｖｉｃｋｓ ＳｉｎｅｘおよびＡｆｒｉｎ等の製品において使用される。オキシメタゾリンは、体内の血管を収縮させることにより作用する。例えば、鼻用製剤におけるオキシメタゾリンは、鼻の組織中の血管に直接作用する。鼻および副鼻洞（ｓｉｎｕｓ）内の血管の収縮により、これらの領域の排液および鬱血の減少がもたらされる。
【０００７】
塩酸オキシメタゾリンは、化学名６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−イミダゾリン−２−イルメチル）−２，４−ジメンチルフェノール（ｄｉｍｅｎｔｙｌｐｈｅｎｏｌ）ヒドロクロリド（ＣＡＳレジストリＮｏ．２３１５−０２−８）を有する。塩酸オキシメタゾリンの分子量は２９６．８４であり、以下の化学構造を有する：
【０００８】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，３７９，６９７号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎ．Ｊａｍｉｌ等，“Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ ｉｎ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（１９８３）３８：４６７−４６９
【非特許文献２】Ｍ．Ａｓｈｒａｆ−Ｋｈｏｒａｓｓａｎｉ等，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，（２００５）４：５０７−５１６
【非特許文献３】Ｗ．Ｗａｓｙｌａｓｃｈｕｋ等，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，（２００７）９６：１０６−１１６
【非特許文献４】Ｊ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ等，“Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｏｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９７６）２：５０５−５１９
【非特許文献５】Ｅ．Ｈａ等，“Ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，（２００２）９１：２２５２−２２６４
【非特許文献６】Ｍ．Ｄｏｎｂｒｏｗ，等，“Ａｕｔｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，（１９７８）６７：１６７６−１６８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
オキシメタゾリンＨＣｌは、水溶液中で感光性であると分かり、ＰＶＰまたはＰＥＧの存在下でその光分解レベルが実質的に増加した。鼻スプレー製剤において用いられるオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、典型的には０．０５％ｗ／ｖと非常に低く、製剤の他の成分（不安定化成分であり得る）が薬物自体よりもはるかに高い濃度で存在することから、オキシメタゾリンＨＣｌの分解が特に懸念される。
【００１２】
オキシメタゾリンＨＣｌを含む製剤のｐＨを低下させることにより、ＰＶＰまたはＰＥＧ等の不安定化賦形剤の存在下であっても、オキシメタゾリンＨＣｌの光分解レベルが大幅に減少されることが分かっている。
【００１３】
本発明の一つの例示的実施形態は、オキシメタゾリンＨＣｌと；ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと；緩衝溶液とを含む局所うっ血除去薬組成物を包含し、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。任意に、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、緩衝溶液は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩（ｄｉｂａｓｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、一塩基のリン酸塩（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む。任意に、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。任意に、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０５重量／体積％である。任意に、ＰＶＰは、約０．５〜約１５重量／体積％存在し、ＰＶＰは、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する。任意に、ＰＶＰは、約０．５〜約３重量／体積％存在し、約４０，０００の平均分子量を有する。任意に、ＰＥＧは、約１５重量／体積％未満から存在し、ＰＥＧは、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する。任意に、ＰＥＧは、約２．５〜約５重量／体積％存在し、ＰＥＧは、約１４５０の平均分子量を有する。
【００１４】
本発明の別の例示的実施形態は、局所うっ血除去薬組成物におけるオキシメタゾリンＨＣｌの光安定化を増強するためのプロセスを包含し、このプロセスは、オキシメタゾリンＨＣｌと、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを、約３〜約６のｐＨを有する混合物に組み合わせるステップを含む。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、ＰＶＰは、混合物中に約．５〜約１５重量／体積％含まれ、ＰＶＰは、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する。任意に、ＰＥＧは、混合物中に約１５重量／体積％未満から含まれ、ＰＥＧは、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する。任意に、緩衝溶液は、一つ以上の緩衝剤を含む。任意に、緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される。任意に、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。任意に、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液である。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である。
【００１５】
本発明の別の例示的実施形態は、鼻閉（ｎａｓａｌ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）を治療するための方法を包含し、この方法は、オキシメタゾリンＨＣｌと、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを含む治療有効量の局所うっ血除去薬組成物を、患者に投与するステップを含み、この組成物は約３〜約６のｐＨを有する。任意に、鼻閉は、アレルギー、枯草熱、副鼻洞炎（ｓｉｎｕｓ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）または風邪からなる群より選択される苦痛の症状である。任意に、局所うっ血除去薬組成物は、鼻スプレー、鼻ゲル、点鼻薬および吸入剤からなる群より選択される。任意に、組成物は、一日一回患者に投与される。任意に、組成物は、一日二回患者に投与される。任意に、組成物は、一日二回より多く患者に投与される。
【００１６】
本発明のさらに別の例示的実施形態は、鼻に投与される局所組成物を包含し、この組成物は、オキシメタゾリンＨＣｌと；分解により過酸化物を放出する化合物と；緩衝溶液を含み、そして約３〜約６のｐＨを有する。任意に、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。任意に、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。任意に、緩衝溶液は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む。任意に、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。任意に、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である。任意に、存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度は、組成物の約０．０５重量／体積％である。任意に、少なくとも一つの追加的な薬学的に活性な薬剤をさらに含む、組成物。任意に、薬学的に活性な薬剤は、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、および鼻うっ血除去薬からなる群より選択される。任意に、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチンからなる群より選択される。任意に、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート（ｂｕｔｏｘｉｃｏｒｔ）、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノールまたはトリアムシノロンからなる群より選択される。任意に、鼻うっ血除去薬は、レブメタンフェタミン（ｌｅｖｍｅｔａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、塩酸キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリンおよびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
鼻のうっ血除去をもたらすために十分であると分かったオキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩の量は、局所鼻うっ血除去薬組成物の約０．０１〜約０．１重量／体積％の範囲である。典型的に、０．０５重量／体積％の（ＨＣｌ塩としての）オキシメタゾリンが、成人および５歳を過ぎた子供に適切である。オキシメタゾリンＨＣｌは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．により販売される製品において市販されている。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ．Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８３，ｐ．６８３８も参照。
【００１８】
様々なガムおよびポリマーが、鼻スプレー製剤の鼻の粘液−繊毛クリアランス時間を延長するための生体接着剤としてのかかる材料の適性を決定するために評価されている。生体接着剤の所望の特性には、従来の鼻スプレー製剤における溶解性、透明性、および適合性が含まれる。
【００１９】
１−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が、鼻スプレー組成物の粘液−繊毛クリアランス時間を延長することが分かっている。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）はポビドンとしても知られ、約１０，０００〜約７００，０００の範囲の平均分子量を有する一連の製品として市販される。様々な製品が、Ｋ−値で指定される平均分子量にしたがって販売される。例えば、ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、Ｋ−値＝１５を有するＰＶＰを約１０，０００の平均分子量を有するものとして、また、Ｋ−値＝３０を約４０，０００の平均分子量を有するものとして、供給する。本発明の鼻スプレー組成物は、様々な等級のポリビニルピロリドン、すなわちＫ−１５、Ｋ−３０、Ｋ−６０およびＫ−９０を含みうる。ポリビニルピロリドン成分は、一つの特定の等級として、または二つ以上の等級の組み合わせとして存在しうる。本発明の組成物に最も好ましいポリビニルピロリドンのポリマーは、ポビドンＫ２９−３２である。約３９，４５０の分子量を有するポビドンＫ２９−３２（Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｎｉｌｉｎｅ ＆ Ｆｉｌｍ Ｃｏｒｐ．販売）。ポリビニルピロリドンは、存在する場合には、典型的に全組成物の約０．５〜約１５重量／体積％の量で存在する。好ましくは、全組成物の約０．５〜約３重量／体積％の量で存在する。
【００２０】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、エチレングリコールのエチレンオキシドとの付加反応により形成される線状ポリマーであり、約２００〜２０，０００超の範囲の平均分子量で市販される。市販の等級のポリエチレングリコールは平均分子量に基づいて販売され、例えば分子量により等級分類が同定される。例えば、ＰＥＧ４００は、４００の平均分子量の材料を表し、６００の平均分子量の材料はＰＥＧ６００として知られる。ＰＥＧ２００、３００、４００、および６００は、室温で透明な粘性液であり、ＰＥＧ９００、１０００、１４５０、３３５０、４５００および８０００は、白色の蝋状固体である。本発明の組成物に好ましいポリエチレングリコールはＰＥＧ４００〜ＰＥＧ３３５０であり、最も好ましいポリエチレングリコールはＰＥＧ１４５０である。ポリエチレングリコールは、存在する場合には、全組成物の約０〜１５重量／体積％の量で典型的に存在する。好ましくは、それは、全組成物の約０．５〜１０重量／体積％の量で存在する。より好ましくは、それは、全組成物の約２．５〜約５重量／体積％の量で存在する。
【００２１】
本明細書において使用されるところの「ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液」という用語は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液をさす。
【００２２】
本明細書で使用されるところの、「ポリソルベート８０」という用語は（商業的には元Ｕｎｉｑｅｍａ／ＩＣＩのＣｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃの商標ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０としても知られる）、ポリオキシル化ソルビトールおよびオレイン酸から得られる非イオン性界面活性剤および乳化剤である。
【００２３】
局所うっ血除去薬組成物
本発明の一つの例示的実施形態は、オキシメタゾリンＨＣｌと緩衝溶液とを含む局所のうっ血除去薬組成物を包含し、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。本発明者らは、組成物のｐＨを低下させることにより、オキシメタゾリンＨＣｌの光安定化を増強する方法を発見した。この方法の魅力的な態様は、一般的な緩衝溶液を用いたその単純な調製、光化学反応を抑制するその能力、および他の光保護デバイスと組み合わせることにより相乗効果を提供するその能力である。
【００２４】
典型的に、局所うっ血除去薬組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。好ましくは、組成物は、約３．５〜約５．５のｐＨを有する。より好ましくは、組成物は、約４〜約５のｐＨを有する。
【００２５】
局所うっ血除去薬組成物は、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）も含みうる。典型的には増粘剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは保湿剤としての役割も果たすことができ、ＰＶＰは鼻内の感触を改善するためにも用いられる。ＰＶＰおよびＰＥＧは、生体接着剤としての役割も果たし、鼻うっ血除去薬のクリアランス時間を延長しうる。
【００２６】
典型的に、緩衝溶液は、組成物のｐＨを約３から約６に調節および維持するために十分な一つ以上の緩衝剤を含む。好ましくは、緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩またはその組み合わせである。より好ましくは、緩衝剤は、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである。最も好ましくは、緩衝溶液は、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液である。典型的に、存在するクエン酸の量は、組成物の約０．１０〜約０．５０重量／体積％であり、存在するリン酸二水素ナトリウム一水和物の量は、組成物の約０．２０〜約０．６５重量／体積％である。好ましくは、存在するクエン酸の量は組成物の０．２０〜０．４５重量／体積％であり、存在するリン酸二水素ナトリウムの量は組成物の０．３５〜約０．６０重量／体積％である。
【００２７】
典型的に、水は、組成物の約９８〜約９９．５重量／体積％の量で、組成物中に存在する。好ましくは、水は、組成物の約９９．１〜約９９．２重量／体積％の量で存在する。
【００２８】
意図される適用法により、最高約１０重量パーセント、より典型的には約０．５〜約５重量パーセントの、ポリマーまたは他の材料等のレオロジー−改質剤（ｒｈｅｏｌｏｇｙ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を取り込むことが望ましいだろう。有用な材料には、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン、カラギーナン（ｃａｒａｇｅｅｎａｎｓ）、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルキチンナトリウム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウムおよびキサンタンガムが含まれるがこれに限られない。前述の任意の二つ以上の組み合わせも有用である。
【００２９】
本発明のある例示的実施形態は、微結晶性セルロースとアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースとの混合物を含みうる。このような組み合わせは、いずれも約８９重量パーセントの微結晶性セルロースと約１１重量パーセントのカルボキシメチルセルロースナトリウムとを含む同じ総化学組成を有するＡｖｉｃｅｌ（商標）ＲＣ−５９１およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ＲＣ−５８１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の例を含め、市販されている。微結晶性セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースは、別々に市販され、本発明において用いるために所望の比率で混合することができ、微結晶性セルロースの量が、別に混合される混合物および同時処理される混合物のいずれにおいても、混合物の約８５および約９５重量パーセントの間であるのが好ましい。
【００３０】
これらの組成物は、一つ以上の芳香族アルコール、界面活性剤、保湿剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌保存剤など、およびその混合物も含みうる。
【００３１】
芳香族アルコールは、ベンジルアルコールおよびフェニルエチルアルコールからなる群より選択されうる。芳香族アルコールは、使用時には、典型的に全組成物の約０〜約５重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約０．２〜約３重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約０．２５〜約１重量／体積％の量で存在する。
【００３２】
ポリソルベート８０等の界面活性剤は、使用される場合には、典型的には全組成物の約０〜２．０重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約０〜１．５重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約０〜１．２５重量／体積％の量で存在する。
【００３３】
プロピレングリコール等の保湿剤は、使用される場合には、典型的には全組成物の約０〜１０重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約１〜４重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約１．５〜３．５重量／体積％の量で存在する。
【００３４】
二ナトリウムＥＤＴＡ等の酸化防止剤は、使用される場合には、典型的には全組成物の約０〜０．１０重量／体積％の量で存在する。好ましくは、それは全組成物の約０．０１〜０．０５重量／体積％の量で存在し、より好ましくは全組成物の約０．０１５〜０．０３重量／体積％の量で存在する。
【００３５】
抗菌保存剤は、使用される場合には、典型的には組成物の約０．０１〜約０．３重量／体積％の量で存在する。抗菌剤として機能する典型的な適切な保存剤には、存在する場合には、約０．０２〜約０．０２５重量／体積％の範囲の市販の保存剤、塩化ベンザルコニウムが含まれる。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、鼻閉を治療するための方法を包含し、この方法は、オキシメタゾリンＨＣｌと緩衝溶液とを含む治療有効量の局所うっ血除去薬組成物を、患者に投与するステップを含み、ここで、この組成物は、約３〜約６のｐＨを有し、ＰＥＧおよび／またはＰＶＰならびに前述の緩衝剤も含む。典型的には、鼻閉は、アレルギー、枯草熱、副鼻洞炎または風邪から悩まされる症状である。局所うっ血除去薬組成物は、鼻スプレー、鼻ゲル、点鼻薬または吸入剤の形態であり得る。
【００３７】
典型的には、局所うっ血除去薬組成物は、一日一回、一日二回、または一日二回より多く、患者に投与される。この種のスプレーの長期使用は、鼻内の繊細な粘膜に損傷を与えうる。その結果、うっ血除去薬鼻スプレーは、短期使用に限るように勧められる。
【００３８】
本発明の例示的実施形態の薬物には、オキシメタゾリンに加えて追加的な薬学的に活性な薬剤が含まれうる。したがって、本発明の一態様では、オキシメタゾリンが、コルチコステロイド、例えばフランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノールもしくはトリアムシノロン、またはその組み合わせと合わせられ得る。
【００３９】
例えば喘息またはアレルギー性または非アレルギー性鼻炎を治療するための、アレルギー性、非アレルギー性鼻炎および／または上気道または下気道の炎症性疾患の治療では、水性懸濁液または乾燥粉末として投与されうる実質的に非全身的に生物利用可能な量のフランカルボン酸モメタゾンは、単回または分割用量で約１０〜５０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０〜４０００ｍｃｇ／日、１０〜２０００ｍｃｇ／日、２５〜１０００ｍｃｇ／日、２５〜４００ｍｃｇ／日、２５〜２００ｍｃｇ／日、２５〜１００ｍｃｇ／日または２５〜５０ｍｃｇ／日の範囲である。
【００４０】
本発明の例示的実施形態の別の態様においては、オキシメタゾリンが、他の活性薬剤と組み合わせられればよく、このようなものの例には、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬およびコルチコステロイドが含まれるがこれに限られない。抗ヒスタミン剤はＨ１またはＨ２アンタゴニストまたは他のタイプのヒスタミン放出阻害剤であり得る。Ｈ１アンタゴニストは、とりわけアゼラスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、およびロラタジン等、鎮静性または非鎮静性であり得る。Ｈ２アンタゴニストの例には、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンが含まれるがこれに限られない。ヒスタミン放出阻害剤の例には、クロモリンが含まれる。ロラタジン、デスロラタジン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチン、またはその薬学的に受容可能な塩類からなる群の一つ以上より選択される、長時間作用性の抗ヒスタミン剤が、本発明の医薬組成物に適切である。
【００４１】
好ましい抗ヒスタミン剤には、ロラタジンおよびデスロラタジンが含まれる。ロラタジンは、例えばくしゃみおよび痒み等の季節性アレルギー性鼻炎症状の軽減において有用な非鎮静抗ヒスタミン剤として、米国特許第４，２８２，２３３号に開示される。ロラタジンの活性代謝物はデスロラタジンであり、約１５〜１９時間の半減期（ｔ１／２）を有する。米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを用いて季節性アレルギー性鼻炎症状を治療する方法および組成物を開示する。ロラタジンおよびデスロラタジンは、活性薬剤を従来の様式で放出する従来の錠剤の形態で利用可能である。例示的な製剤は、ロラタジンが１〜３時間以内にその抗ヒスタミン効果を誘発し始め、効果が２４時間以上持続するように、崩壊および溶解のプロセスによりロラタジンを放出する。ロラタジンはフェニレフリンと比較して半減期が長いため、本発明による製剤におけるロラタジンは、即時放出用に利用可能であるのが好ましい。例えば、ロラタジンまたはデスロラタジンは、液体コアの担体液体中の溶液において存在し得、または製品のトップコーティング（ｔｏｐ ｃｏａｔｉｎｇ）に取り込まれ得る。
【００４２】
他の抗ヒスタミン剤も、本発明の実施に有用である。アザタジンは、ベルギー特許第６４７，０４３号、ならびに対応する米国特許第３，３２６，９２４号および３，４１９，５６５号に開示される。排泄半減期は、９〜１２時間であると報告される。テルフェナジンおよびフェキソフェナジンは、米国特許第３，８７８，２１７号に開示され、それぞれ、１２〜２４時間および２４時間超の作用持続時間を有する。セチリジンは、米国特許第４，５２５，３５８号に開示され、１２〜２４時間の作用持続時間を有すると報告される。アゼラスチンは、米国特許第５，１６４，１９４号に開示され、２２時間の排泄半減期を有すると報告される。アステミゾールは、米国特許第４，２１９，５５９号に開示され、２４時間超の作用持続時間を有すると報告される。レボカバスチンは、米国特許第４，３６９，１８４号に開示され、１６〜２４時間の作用持続時間を有すると報告される。ロラタジンまたはデスロラタジン等の抗ヒスタミン剤の投与量は、１〜２０ｍｇ；好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ等、異なる濃度で存在しうる。
【００４３】
有用なロイコトリエン拮抗薬の例には、米国特許第５，５６５，４７３号に開示されるモンテルカストおよび関連の化合物、ならびに米国特許第４，８５９，６９２号に開示されるザフィルルカストおよび関連の化合物が含まれるがこれに限られない。
【００４４】
コルチコステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸塩、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸塩、アクロメタゾンジプロピオネート（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸塩、クロベタゾール−１７−プロピオン酸塩、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバレート、および酢酸フルプレドニデンが含まれる。
【００４５】
他のうっ血除去薬が、本発明の様々な例示の実施形態のオキシメタゾリンと組み合わせて使用されてもよい。これらの鼻うっ血除去薬には、交感神経様作用アミン鼻うっ血除去薬が含まれうる。米国内で局所使用に現在承認されるものには、レブメタンフェタミン（別名１−デオキシエフェドリン）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリンおよび塩酸キシロメタゾリンが含まれるがこれに限られない。使用できる追加的なうっ血除去薬には、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリンおよびプソイドエフェドリンが含まれる。プソイドエフェドリンならびに薬学的に受容可能な酸付加塩、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４のものは、鼻閉の治療に有効な安全な治療剤と認められる交感神経様作用薬であり、一般に、アレルギー性鼻炎に伴う鼻閉の治療用に、経口で抗ヒスタミン剤と同時に投与される。鼻うっ血除去薬としてのプソイドエフェドリンの使用は、１日１〜４回投与される約１２０ｍｇの硫酸プソイドエフェドリンの量で好まれる。しかし、より少ない硫酸プソイドエフェドリンの量が、オキシメタゾリンと組み合わせて使用されうる。
【００４６】
投与は本明細書に記載のように行われればよく、通常の技術を有する当業者には直ちに明らかである。
【００４７】
本明細書に記載の一つ以上の追加的な活性薬剤を伴って、または伴わずにオキシメタゾリンを含む組成物は、ネブライザーを用いた投与のために調製される場合には、経口投与、小児科治療の容易性および／または高負荷用量の可能性を含むがこれに限られない利点を有する。別の例では、上記の一つ以上の他の活性薬剤を伴って、または伴わずにオキシメタゾリンを含む組成物は、単に鼻送達用に設計されたアクチュエータを経口送達用に設計されたアクチュエータと切替えることによって、経口的または経鼻的に投与されうる、メーター用量吸入製品として調製されうる。
【００４８】
本発明がある好ましい実施形態に関して記載されているが、他の実施形態は、明細書を考慮することにより当業者に明らかになる。当業者には当然のことながら、材料および方法の両方に対する多くの改変が、本発明の範囲を逸脱することなく行われうる。
【実施例】
【００４９】
実施例１
組成物
４〜６の範囲のｐＨの０．０５％（ｗ／ｖ）オキシメタゾリンＨＣｌ溶液を、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液系を用いて調製した（溶液Ｉ〜ＩＩＩ）。テスト溶液の組成が、表１に列挙される。各ｐＨレベルで、ポビドン２９−３２（約３％ｗ／ｖ）またはＰＥＧ１４５０（約５％ｗ／ｖ）のいずれかを含む０．０５％のオキシメタゾリンＨＣｌ溶液も作製した（溶液ＩＶ〜ＶＩＩＩ）。
【００５０】
適切な場合、成分の溶解性を達成するために周囲温度または高温で成分を完全に混合することにより、従来の方法で組成物を調製する。
表１：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いて調製したオキシメタゾリンＨＣｌ溶液の組成（ｐＨ範囲：４〜６）
【００５１】
【表１】
実施例２
例示の実施形態を、ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ：Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓに説明される方法に従って、光安定性につきテストした。光安定性研究のための各試料を、密封された石英容器中に配置し、ＩＣＨ光安定性ガイドラインにより必要とされる曝露の二倍に曝露した（全曝露２，４００，０００ルクス時間および積分近ＵＶエネルギー（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｎｅａｒ ＵＶ ｅｎｅｒｇｙ）４００ワット時／平方メートル）。
【００５２】
結果
表２：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液中のオキシメタゾリンＨＣｌの光安定性（ｐＨ範囲：４〜６）
【００５３】
【表２】
表３：ポビドンＫ２９−３２（約３％ｗ／ｖ）を加えたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液中のオキシメタゾリンＨＣｌ（ｐＨ範囲：４〜６）の光安定性
【００５４】
【表３】
表４：ＰＥＧ１４５０（約５％ｗ／ｖ）を加えたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液中のオキシメタゾリンＨＣｌ（ｐＨ範囲：４〜６）の光安定性
【００５５】
【表４】
観察したオキシメタゾリンＨＣｌ分解ピークは全て百分率で計算し、表示した。
【００５６】
典型的な鼻スプレー製剤のｐＨ、ｐＨ＝６でのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液におけるオキシメタゾリンＨＣｌの光安定性加速研究は、ＵＶ光曝露の２４時間および４０時間後にそれぞれ薬物の大体９％および７２％が分解したことを示した（表２に示される）。テスト溶液におけるオキシメタゾリンＨＣｌの全分解％は、時間およびｐＨとともに増加した。溶液のｐＨを６から４に減少させることにより、分解のレベルが大幅に減少し、ｐＨを低下させることが、オキシメタゾリンＨＣｌの光分解を安定化する有効な方法であることが示された。ｐＨ４（溶液Ｉ）、ｐＨ５（溶液ＩＩ）およびｐＨ６（溶液ＩＩＩ）で作製した溶液中のＴ＝４０時間でのオキシメタゾリンＨＣｌの全分解％は、それぞれ９．１２、１３．０５、および７１．７９％である。
【００５７】
その後、ポビドンＫ２９−３２またはＰＥＧ１４５０のいずれかの存在下でのオキシメタゾリンＨＣｌの光分解からの保護を調べた。ポビドンＫ２９−３２の存在により、ｐＨ＝６での光分解率が促進された（Ｔ＝４０時間で全光分解が約２１％増加）が、ｐＨを６から５または４へ低下させることにより、分解率が大幅に減少した（表３に示される）。表４に示すように、溶液中へのＰＥＧ１４５０の取り込みは、ｐＨ５でもオキシメタゾリンＨＣｌの全分解の大体４倍の増加（Ｔ＝４０時間）をもたらした。ｐＨが５から４に減少すると、オキシメタゾリンＨＣｌの分解が顕著に減少したことが容易に見て取れる。したがって、オキシメタゾリンの光安定化に対するｐＨ低下の影響が、ＰＥＧおよびＰＶＰ等の不安定化薬剤の存在下でも示された。これらの予想外の実験的所見は、オキシメタゾリンＨＣｌへの低いｐＨが、オキシメタゾリンＨＣｌに対する光安定性効果を増強することを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と；
ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと；
緩衝溶液と
を含む、局所うっ血除去薬組成物であり、該組成物が、約３〜約６のｐＨを有する、局所うっ血除去薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、約３．５〜約５．５のｐＨを有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項３】
前記組成物が、約４〜約５のｐＨを有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項４】
前記緩衝溶液が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項５】
前記緩衝剤が、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである、請求項４に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項６】
前記緩衝溶液が、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む、請求項５に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項７】
オキシメタゾリンＨＣｌが、前記組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％存在する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項８】
前記存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度が、前記組成物の約０．０５重量／体積％である、請求項７に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項９】
ＰＶＰが、約０．５〜約１５重量／体積％存在し、該ＰＶＰが、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１０】
ＰＶＰが、約０．５〜約３重量／体積％存在し、約４０，０００の平均分子量を有する、請求項９に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１１】
ＰＥＧが、約１５重量／体積％未満から存在し、該ＰＥＧが、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１２】
前記ＰＥＧが、約２．５〜約５重量／体積％存在し、該ＰＥＧが、約１４５０の平均分子量を有する、請求項１１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１３】
局所うっ血除去薬組成物中のオキシメタゾリンの光安定化を増強するためのプロセスであって、該プロセスは、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを、約３〜約６のｐＨを有する混合物に組み合わせるステップを含む、プロセス。
【請求項１４】
前記組成物が、約４〜約５のｐＨを有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ＰＶＰが、前記混合物中に約．５〜約１５重量／体積％含まれ、該ＰＶＰが、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ＰＥＧが、前記混合物中に約１５重量／体積％未満から含まれ、該ＰＥＧが、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記緩衝溶液が、一つ以上の緩衝剤を含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記緩衝剤が、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記緩衝溶液が、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度が、前記組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２２】
鼻閉を治療するための方法であり、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを含む、治療有効量の局所うっ血除去薬組成物を、患者に投与するステップを含み、該組成物は約３〜約６のｐＨを有する、方法。
【請求項２３】
前記鼻閉が、アレルギー、枯草熱、副鼻洞炎または風邪からなる群より選択される苦痛の症状である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記局所うっ血除去薬組成物が、鼻スプレー、鼻ゲル、点鼻薬および吸入剤からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、一日一回患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、一日二回患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、一日二回より多く患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
鼻に投与される局所組成物であって、該組成物は、
オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と；
分解により過酸化物を放出する化合物と；
緩衝溶液と
を含み、該組成物が、約３〜約６のｐＨを有する、組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、約３．５〜約５．５のｐＨを有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、約４〜約５のｐＨを有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記緩衝溶液が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記緩衝剤が、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
前記緩衝溶液が、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
オキシメタゾリンＨＣｌが、前記組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３５】
前記存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度が、前記組成物の約０．０５重量／体積％である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも一つの追加的な薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１または２８に記載の組成物。
【請求項３７】
前記薬学的に活性な薬剤が、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、および鼻うっ血除去薬からなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノール、またはトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記鼻うっ血除去薬が、レブメタンフェタミン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、塩酸キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、およびプソイドエフェドリンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項１】
オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と；
ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと；
緩衝溶液と
を含む、局所うっ血除去薬組成物であり、該組成物が、約３〜約６のｐＨを有する、局所うっ血除去薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、約３．５〜約５．５のｐＨを有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項３】
前記組成物が、約４〜約５のｐＨを有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項４】
前記緩衝溶液が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項５】
前記緩衝剤が、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである、請求項４に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項６】
前記緩衝溶液が、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む、請求項５に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項７】
オキシメタゾリンＨＣｌが、前記組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％存在する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項８】
前記存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度が、前記組成物の約０．０５重量／体積％である、請求項７に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項９】
ＰＶＰが、約０．５〜約１５重量／体積％存在し、該ＰＶＰが、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１０】
ＰＶＰが、約０．５〜約３重量／体積％存在し、約４０，０００の平均分子量を有する、請求項９に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１１】
ＰＥＧが、約１５重量／体積％未満から存在し、該ＰＥＧが、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する、請求項１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１２】
前記ＰＥＧが、約２．５〜約５重量／体積％存在し、該ＰＥＧが、約１４５０の平均分子量を有する、請求項１１に記載の局所うっ血除去薬。
【請求項１３】
局所うっ血除去薬組成物中のオキシメタゾリンの光安定化を増強するためのプロセスであって、該プロセスは、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを、約３〜約６のｐＨを有する混合物に組み合わせるステップを含む、プロセス。
【請求項１４】
前記組成物が、約４〜約５のｐＨを有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ＰＶＰが、前記混合物中に約．５〜約１５重量／体積％含まれ、該ＰＶＰが、約１０，０００〜約４０，０００の平均分子量を有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ＰＥＧが、前記混合物中に約１５重量／体積％未満から含まれ、該ＰＥＧが、約４００〜約３３５０の平均分子量を有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記緩衝溶液が、一つ以上の緩衝剤を含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記緩衝剤が、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記緩衝溶液が、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度が、前記組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２２】
鼻閉を治療するための方法であり、オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうちの少なくとも一つと、緩衝溶液とを含む、治療有効量の局所うっ血除去薬組成物を、患者に投与するステップを含み、該組成物は約３〜約６のｐＨを有する、方法。
【請求項２３】
前記鼻閉が、アレルギー、枯草熱、副鼻洞炎または風邪からなる群より選択される苦痛の症状である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記局所うっ血除去薬組成物が、鼻スプレー、鼻ゲル、点鼻薬および吸入剤からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、一日一回患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、一日二回患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、一日二回より多く患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
鼻に投与される局所組成物であって、該組成物は、
オキシメタゾリンまたはその薬学的に受容可能な塩と；
分解により過酸化物を放出する化合物と；
緩衝溶液と
を含み、該組成物が、約３〜約６のｐＨを有する、組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、約３．５〜約５．５のｐＨを有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、約４〜約５のｐＨを有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記緩衝溶液が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、二塩基のリン酸塩、一塩基のリン酸塩およびその組み合わせからなる群より選択される緩衝剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記緩衝剤が、クエン酸とリン酸塩との組み合わせである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
前記緩衝溶液が、約０．１Ｍのクエン酸と約０．２Ｍのリン酸二水素ナトリウム一水和物とを含むクエン酸−リン酸塩溶液を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
オキシメタゾリンＨＣｌが、前記組成物の約０．０１〜約０．１０重量／体積％存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３５】
前記存在するオキシメタゾリンＨＣｌの濃度が、前記組成物の約０．０５重量／体積％である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも一つの追加的な薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１または２８に記載の組成物。
【請求項３７】
前記薬学的に活性な薬剤が、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、および鼻うっ血除去薬からなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノール、またはトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記鼻うっ血除去薬が、レブメタンフェタミン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、塩酸キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、およびプソイドエフェドリンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０７８９５（Ｐ２０１１−５０７８９５Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９８５４（Ｐ２０１０−５３９８５４）
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６０５５
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（３９８０２９７０６）シェーリング−プラウ ヘルスケア プロダクツ，インコーポレイテッド (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６０５５
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（３９８０２９７０６）シェーリング−プラウ ヘルスケア プロダクツ，インコーポレイテッド (30)
【Ｆターム（参考）】
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