カリウムチャネル開口薬
【課題】カリウムチャネル開口活性、特にＢＫチャネル開口活性を有し、医薬品として有用である新規な化合物を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物の合成方法、当該化合物の合成に有用な中間体、および当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【解決手段】式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、本明細書中に定義されたとおりである］で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。
【解決手段】式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、本明細書中に定義されたとおりである］で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル開口薬、特にＣａ２＋依存性カリウムチャネルの開口薬として作用する化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物に関する。さらに、本発明は、当該化合物の製造方法、および当該化合物の製造に有用な合成中間体に関する。さらに本発明は、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のカリウムチャネル開口剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
平滑筋細胞に発現するＣａ２＋依存性カリウムチャネル（ｌａｒｇｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ；Ｍａｘｉ Ｋ＋チャネルまたはＢＫチャネル）は平滑筋の弛緩に関わるイオンチャネルであり、脳梗塞をはじめ脳血管虚血や虚血性心疾患、過活動膀胱、頻尿・尿失禁疾患や気管支喘息など我々のクオリティーオブライフに直結する幅広い疾患に関与する。化合物によるＢＫチャネルの開口の調節は創薬のターゲットとして注目されている。
【０００３】
ＢＫチャネルは、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇による生体膜の脱分極に反応し，速やかに開口して膜の過分極をおこし、Ｃａ２＋の流入を減少させ細胞死を回避する一種の生体防衛機構としての役割を果たしている。ＢＫチャネルはαサブユニットとβサブユニットの各４分子から構成され，αサブユニットがチャネルの本体を形成し，βサブユニットはαサブユニットの機能を修飾する。ＢＫチャネルをはじめとするＫ＋チャネルは４回回転対称性（ホモ・テトラマー）を有することが知られている（非特許文献１）。そのため、ＢＫチャネル開口薬の結合部位も回転対称に４カ所配置していると考えられている。
【０００４】
α，βサブユニットの結合の仕方や機能調節の分子レベルでのメカニズムは不明であるが、αサブユニットに結合し開口活性を示す天然化合物が既に見いだされている。ピマル酸（式Ａ）にはＢＫチャネルのαサブユニットと相互作用し開口する活性があるが、ピマル酸と高度に構造が類似するアビエチン酸（式Ｂ）には開口活性がないことが確認されている（非特許文献２）。一方でジクロロデヒドロアビエチン酸（式Ｃ）にはαサブユニットを介した開口活性があることが確認されている（特許文献１、非特許文献３）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
さらに、ＢＫチャネル開口活性を有する化合物として、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン骨格を有する化合物（例えば、式Ｄの化合物など）が報告されている（特許文献２および非特許文献４）。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００２／０８７５５９号
【特許文献２】特開２００７−１８６４８０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第９４巻（４）：第３３９〜３４７頁、２００４年；
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６２巻、第８３６〜８４６頁、２００２年；
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３巻、第３９７１〜３９７４頁、２００３年
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、８０１４−８０３１頁、２００６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＢＫチャネル開口活性を有する既存の化合物についてはいずれも十分な活性を有するとはいえず、活性のさらなる向上が求められている。また、ＢＫチャネル開口薬として上市され臨床で使用されている医薬品は存在せず、ＢＫチャネル開口活性を有する新規な化合物の発見が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン骨格を有する新規な化合物がＢＫチャネル開口活性を有することを発見して本発明を完成させた。
【００１１】
本発明の目的は、カリウムチャネル開口活性、特にＢＫチャネル開口活性を有し、医薬品として有用である新規な化合物を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１３は、水素原子、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子および１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり；
Ｒａは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、および１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２３は、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるアリール部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、−ＮＲ２４Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；ここで、上記基に含まれるアルコキシ部分は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、およびアミノＣ１−６アルコキシから選択され；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。
【００１５】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉａ）：
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、独立に、本明細書において定義されたとおりである］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であって、以下の化合物：
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（ペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（ペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（４−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（４−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（３−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（３−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（５−フェニルペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（５−フェニルペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
を含まない、前記化合物が提供される。
【００１９】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ４は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＸは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキニルであり；Ｒａは、既に定義されたとおりである。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＸは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、または１以上のＲｄにより置換されているＣ２−４アルキニルであり；Ｒｄは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、既に定義されたとおりである。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＸは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニルである。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ２は、水素原子またはハロゲン原子である。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ４は、ハロゲン原子である。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ５は、−ＣＯＯＲ１３である。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に限定はされないが、例えば、脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用することができる。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬、特に、ＢＫチャネルに作用するカリウムチャネル開口薬もまた提供される。
【００２６】
本明細書において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルキル」には、例えばＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００２７】
本明細書において「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−４アルケニルなども含まれる。
【００２８】
本明細書において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ２−４アルキニルなども含まれる。
【００２９】
本明細書において「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００３０】
本明細書において「−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを意味し、これらの基のアルキル部分は、既に定義したＣ１−６アルキル基である。−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルには−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキルも含まれる。
【００３１】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルキルカルボニルが含まれる。
【００３２】
本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。
【００３３】
本明細書において「アリール」とは、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。
【００３４】
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
本明細書において、窒素原子と一緒になって５〜７員ヘテロ環を形成する場合の「５〜７員ヘテロ環」は、飽和、部分不飽和、または不飽和の含窒素５〜７員ヘテロ環を意味し、当該ヘテロ環は、さらなる１以上の窒素原子を含んでいてもよく、および／または酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。５〜７員ヘテロ環の例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジンおよびモルホリンなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書において「ヘテロシクリル」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の４〜１０員ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリルの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリル、キナゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニルおよびモルホリルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書において、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」および「Ｃ７−１４アラルキルオキシ」に含まれる、「アリール」、「ヘテロシクリル」および「Ｃ７−１４アラルキル」は、それぞれ既に定義したとおりである。
【００３７】
本発明の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されず、上記式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、例えばＲ５がカルボキシの場合、カルボン酸塩であってもよい。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リシン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。
【００３８】
本発明化合物には、水和物、医薬として許容される各種溶媒和物（例えば、水和物など）、および結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
【００３９】
【化５】
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で既に定義したとおりであり、Ｒ１０は水素原子、または−ＳＯ２−Ｒ１６であり、Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル（ここで、当該フェニルは、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよい）である］。
【００４１】
工程１−１は、適当な酸化剤（例えば、ＣｒＯ３、ＳｅＯ２、ＫＭｎＯ４、Ｏ２／ＣｕＣｌ２（ＣｕＣｌ）、ＮａＩＯ４、ＮａＢｒＯ３、Ｈ２Ｏ２、ｔＢｕＯＯＨなど）を使用し、適当な溶媒（例えば、酢酸、アセトニトリルなど）中で行うことができ、系中に添加物（例えば無水酢酸など）を存在させることが好ましい。例えば、無水酢酸の存在下、酢酸中でＣｒＯ３を使用して本工程における酸化を行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の反応温度、および１〜１７時間、好ましくは５〜１０時間の反応時間で行うことができる。
【００４２】
工程１−２は、工程１−１で得たケトンとヒドロキシアミン塩酸塩を適当な溶媒（例えば、エタノール、水、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨなど）の存在下反応させることにより行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の反応温度、および３０分〜１７時間、好ましくは２時間〜５時間の反応時間で行うことができる。得られたオキシムをそのまま次の反応に使用することもできるが、より収率よく工程１−３を行うために、Ｒ１０が−ＳＯ２−Ｒ１６（例えば、メシル、トシル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）である化合物に変換してもよい。当該変換は、適当な試薬（例えば、トシルクロリド、メシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸など）を使用して、適当な溶媒（例えば、ピリジンなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、水酸化ナトリウムなど）の存在下行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１０時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。
【００４３】
工程１−３は、工程１−２で得られたオキシムまたはその誘導体を酸性条件下で反応させることにより行うことができる。使用できる酸としては、例えば、Ｈ３ＰＯ４、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｐ２Ｏ５などが挙げられ、反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは１０〜３０℃の反応温度、および１０分〜１７時間、好ましくは３０分〜２時間の反応時間で行うことができる。
【００４４】
【化６】
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、本明細書で既に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）である］。
【００４６】
工程２−１は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エチレングリコールなど）中で行うことができ、さらに適当な添加物（例えば、クラウンエーテル（１８−クラウンエーテル−６など）など）を使用してもよい。反応条件は、特に限定はされないが、０〜２００℃、好ましくは５０〜８０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１５時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。本スキームにおいて、好ましい脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子（例えばヨウ素原子および臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどが挙げられる。
【００４７】
本工程で使用される試薬Ｌ−Ｘとしては、例えば、置換基を有してもよいＣ１−１０アルキルハライド、置換基を有してもよいＣ２−１０アルキニルハライド、置換基を有してもよいＣ２−１０アルケニルハライドが挙げられ、好ましくは置換基を有するＣ１−１０アルキルブロミド、置換基を有するＣ２−１０アルキニルブロミド、置換基を有するＣ１−１０アルケニルブロミドが挙げられる。試薬Ｌ−Ｘは、購入により入手可能であるか、文献において既知であるか、または標準的な合成手段によって調製可能である。
【００４８】
上記スキーム中において、保護が必要な官能基について保護基を導入してもよい。当該保護基の選択およびその導入方法は、当該技術分与における当業者によって容易に成し遂げることができると解される。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）においてＲ５がカルボキシである場合は、当該カルボキシを適当なエステル（例えば、Ｃ１−１０アルキルエステル、Ｃ７−１４アラルキルエステルなど）に変換して反応を行い、その後に適当な条件（酸もしくはアルカリ加水分解、または水素添加など）により脱保護することにより目的の化合物を得ることができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
【００５０】
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【００５１】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、一般に０．１〜２００００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば降圧薬（カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、気管支拡張薬（β２受容体作動薬）、尿失禁治療薬（ムスカリン受容体拮抗薬）などの作用性を有する他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５３】
試薬およびデータ測定
試薬は特に言及がない限り購入したものをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲは、ケミカルシフトをｐｐｍで表示し、測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用した場合はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、重ジメチルスルホキシド（（ＣＤ３）２ＳＯ）を使用した場合はそれ自身のピークを内部標準とした。質量分析はＪＥＯＬ ＭＳｔａｔｉｏｎ ＪＭＳ−７００スペクトロメーターを使用し、元素分析はＹａｎａｃｏ ＣＨＮ ＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、関東化学ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｎ（４０−５０μｍ）を使用した。融点はｈｏｔ−ｓｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して測定し、補正は行わなかった。収率は精製後の単離収率を表示した。
【００５４】
実施例１：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【００５５】
【化７】
【００５６】
６，８−ジクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例１；３．３９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２７．２ｍＬ）に０℃で加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、トルエンで共沸することにより溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．９８ｇ、収率８０．３％）。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（１Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６０−２．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３６−２．５１（１Ｈ、ｍ）、１．５５−１．９０（８Ｈ、ｍ）、１．３１−１．５０（９Ｈ、ｍ）。
【００５８】
出発物質として使用した６，８−ジクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルは、以下の方法で製造した。
【００５９】
製造例１
［工程１］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の調製
【００６０】
【化８】
【００６１】
四塩化炭素（１８ｍＬ）中の７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（６．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＦｅＣｌ３／ＳｉＯ２（３００ｍｇ）および１％ＤＤＱ／ＳｉＯ２（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、暗所にてＣｌ２／四塩化炭素溶液（２．４Ｍ、１２０ｍｌ）を０℃で一度に加え、その後室温で一晩攪拌した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（７０×３ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（４．７１ｇ、収率６３．８％）。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（１Ｈ、ｓ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、５．３Ｈｚ）、２．６５−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．７１−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１，６１−１．６６（２Ｈ、ｍ、）、１．３７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００６３】
［工程２］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００６４】
【化９】
【００６５】
メタノール（２５ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（４．７１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．０Ｍ、８．６ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、酢酸を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（４．６０ｇ、収率８７％）。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１３（１Ｈ、ｓ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．６８−２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．５８−１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００６７】
［工程３］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００６８】
【化１０】
【００６９】
酢酸（７５ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（６０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）中のＣｒＯ３（１．５２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、その後冷却して、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（３．１７ｇ、収率７２．５％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（１Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．６１−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４６（１Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８２（５Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）。
【００７１】
［工程４］６，８−ジクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００７２】
【化１１】
【００７３】
ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３．１７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８６４ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１００℃で一晩攪拌し、その後冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製して、表題の化合物を無色の固体として得た（３．１７ｇ、収率９６．４％）。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（１Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９５−３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１３．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５５−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｓ），１．２５（３Ｈ、ｓ）。
【００７５】
［工程５］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００７６】
【化１２】
【００７７】
ピリジン（２４ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３．１７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（２．２０ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、塩酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（３．３９ｇ、収率７７．８％）。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１９．２Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５−１．６８（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８０（９Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）。
【００７９】
実施例２：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０，１１−トリクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【００８０】
【化１３】
【００８１】
５，６，８−トリクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例２；２．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）に０℃で加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でトルエンと共沸留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．５０ｇ、収率８１％）。
【００８２】
出発物質として使用した５，６，８−トリクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルは、以下の方法で製造した。
【００８３】
製造例２
［工程１］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の調製
【００８４】
【化１４】
【００８５】
四塩化炭素（７ｍＬ）中の７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（２．０１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦｅＣｌ３（５０３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および１％ＤＤＱ／ＳｉＯ２（１１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、暗所にてＣｌ２／四塩化炭素溶液（２．４Ｍ、４０ｍｌ）を０℃で一度に加え、その後室温で一晩攪拌した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（７０×３ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（０．９７ｇ、収率３５％）。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２４Ｈｚ）、２．８１−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１．６０−１．９０（５Ｈ、ｍ）、１．５１−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１，４８（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００８７】
［工程２］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００８８】
【化１５】
【００８９】
メタノール（２６ｍＬ）およびトルエン（５２ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（２．５１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．０Ｍ、５．４ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、酢酸を加えてクエンチし、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（２．２６ｇ、収率８７％）。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．００（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．６８−２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．５８−１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００９１】
［工程３］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９２】
【化１６】
【００９３】
酢酸（１００ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（６．８２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）中のＣｒＯ３（２．３０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、その後冷却して、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（３．１９ｇ、収率５１％）。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．６１−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４６（１Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８２（５Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ４５３．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４５５．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）、４５６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、４５８．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４６９．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４７１．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、４７３．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）、４７５．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４９７．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）、４９９．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｋ］＋）、５０１．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｋ］＋）、５０３．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）。
【００９５】
［工程４］５，６，８−トリクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９６】
【化１７】
【００９７】
エタノール（３．７ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３５４ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．７当量）の混合物を１００℃で一晩攪拌し、その後冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製して、表題の化合物を無色の固体として得た（３３４ｍｇ、収率９１％）。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９５−３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１３．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５５−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｓ），１．２５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ４４６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４４８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）、４５０．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、４５２．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４６８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４７０．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、４７２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）、４７４．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４８４．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）、４８６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｋ］＋）、４８８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｋ］＋）、４９０．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）。
【００９９】
［工程５］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１００】
【化１８】
【０１０１】
ピリジン（８ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（９８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（６４０．２ｍｇ、３．３５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、塩酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．１５ｇ、収率８６％）。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１９．２Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５−１．６８（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８０（９Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ６００．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、６０２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）、６０４．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、６０６．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、６２２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、６２４．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、６２６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）、６２８．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、６３８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）、６４０．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｋ］＋）、６４２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｋ］＋）、６４４．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）。
【０１０３】
実施例３：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１０４】
【化１９】
【０１０５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物、２４．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２−ベンジルオキシエチルブロミド（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を７０℃で４０時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１３８．５ｍｇ、収率６３％）。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｂｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、４．４２−４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６６−３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）、３．１０−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９３（６Ｈ、ｍ）、１．３９（１２Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０７】
実施例４：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１０８】
【化２０】
【０１０９】
メタノール（３ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１３８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１０当量）および１８−クラウンエーテル−６（１６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を８０℃で４０時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１５５．０ｍｇ、収率９５％）。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）、４．２７−４．４０（１Ｈ、ｍ）、３．９８（１Ｈ、ｂｓ）、３．６８−３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９３（６Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３９-１．４２（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５３０．１８６５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１１】
実施例５：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて４−ベンジルオキシブチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率６７％）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、４．３９−４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｂｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．６０（４Ｈ、ｍ）、２．７７−２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９５（９Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３９−１．４２（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５７４．２４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１５】
実施例６：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１１６】
【化２２】
【０１１７】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率９５％）。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９−７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．２４−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６１−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５４（２Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６３−１．９４（９Ｈ、ｍ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．３９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ５５８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１９】
実施例７：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２０】
【化２３】
【０１２１】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−ベンジルオキシペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率７５％）。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．２４−４．３２（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、１．５９−１．９２（１１Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ５８８．２６４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
実施例８：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率９５％）。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、４．２４−４．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６１−３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１．５９−１．９６（１１Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４１（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５７２．２３３４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２７】
実施例９：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率８７％）。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１−７．２７（５Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）、４．３４−４．４５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．７７−３．８９（３Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９３（９Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４６（１２Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５７４．２４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
実施例１０：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率５５％）。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、４．３９−４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６８−３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）２．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９２（９Ｈ、ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５５８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３５】
実施例１１：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（２−ナフチル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１３６】
【化２７】
【０１３７】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−（２−ナフチル）ペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率６２％）。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、２．７６−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５９−１．９１（１３Ｈ、ｍ），１．５３（３Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）。
【０１３９】
実施例１２：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（２−ナフチル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（２−ナフチル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率７７％）。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、２．７６−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６４−１．９２（１３Ｈ、ｍ），１．４７（３Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４２（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５９２．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４３】
実施例１３：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［５−（ペンタフルオロフェニル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−（ペンタフルオロフェニル）ペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率６３％）。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、２．７６−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５７−１．９６（１３Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４４（１２Ｈ、ｍ）。
【０１４７】
実施例１４：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１４８】
【化３０】
【０１４９】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率７０％）。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５（１Ｈ、ｓ）７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｂｓ）、３．８０−３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．６３（３Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１０．８Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５５−１．９４（１１Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）。
【０１５１】
実施例１５〜３１
実施例１５〜３１の化合物を以下の手法により合成した。
【０１５２】
【化３１】
【０１５３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物；１９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０，１１−トリクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、その後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の目的物に対応するベンジルブロミド（０．４８４ｍｍｏｌ、１．８当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後水へ注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をオープンクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、目的の化合物を得た。
【０１５４】
得られた化合物（実施例１５〜３１）の物性データなどを以下に示す。
【０１５５】
【表１−１】
【０１５６】
【表１−２】
【０１５７】
【表１−３】
【０１５８】
【表１−４】
【０１５９】
実施例３２〜４７
実施例３２〜４７の化合物を以下の手法により合成した。
【０１６０】
【化３２】
【０１６１】
メタノール／ＴＨＦ（１５／１）中の実施例１５〜３１で製造したメチルエステル、ＫＯＨ（０．４Ｍ、１０当量）および１８−クラウンエーテル−６（０．１Ｍ、２．５当量）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、原料に対応する目的のカルボン酸を得た。なお、実施例３６、３７、４０、４２、４３については、反応をマイクロ波照射下１４５℃で４５分間行った。
【０１６２】
得られたカルボン酸（実施例３２〜４７）の物性データなどを以下に示す。
【０１６３】
【表２−１】
【０１６４】
【表２−２】
【０１６５】
【表２−３】
【０１６６】
【表２−４】
【０１６７】
実施例４８：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０、１１−トリクロロ−６−シクロヘキシルメチル−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１６８】
【化３３】
【０１６９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物；３２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０，１１−トリクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルの溶液（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のブロモメチルシクロヘキサン（１００μＬ、１．４ｇ／ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．８当量）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後に、水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をオープンカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（２２７．７ｍｇ、収率９４％）。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６−１．９５（１２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．０６−１．３１（４Ｈ、ｍ）、０．８８−１．０５（２Ｈ、ｍ）。
【０１７１】
実施例４９：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０、１１−トリクロロ−６−シクロヘキシルメチル−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】
メタノール（３．７ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０、１１−トリクロロ−６−シクロヘキシルメチル−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１５８．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１６８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１０当量）および１８−クラウンエーテル−６（１９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１１４．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率７３％）。
【０１７４】
融点：２２９．５−２３１．０℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６−１．９５（１２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．０６−１．３１（４Ｈ、ｍ）、０．８８−１．０５（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５２８．１７（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、５３２．１７７（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、５４２．１９（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、５４４．１８（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、５４６．１８（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）；元素分析、計算値（Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ３ＮＯ３：Ｃ、６２．６４；Ｈ、６．０１；Ｎ、２．６１；実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、６．１８；Ｎ、２．５３。
【０１７５】
実施例５０：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７６】
【化３５】
【０１７７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（５９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（７６．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。その後、５−ヨードペント−１−イン（１．４０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１ ｖ／ｖ）で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た（５６２ｍｇ、８１％）。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２４−４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６２−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．０１−３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．２４−２．２９（２Ｈ、ｍ）、１．９６−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．９０（５Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７２（３Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．３８（９Ｈ、ｍ）。
【０１７９】
実施例５１：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１８０】
【化３６】
【０１８１】
メタノール（５０ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２．３５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、１８−クラウンエーテル−６（２．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を２Ｍ塩酸、その後水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．８６ｇ、９６％）。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｂｓ）、３．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８１−２．００（６Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４３（１２Ｈ、ｍ）。
【０１８３】
実施例５２：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（２−ピリジル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１８４】
【化３７】
【０１８５】
Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードピリジン（５２．９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、［Ｐｄ（Ｐｈ３）］２Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を、２Ｍ塩酸、その後水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（１９．７ｍｇ、収率１７％）。得られた油状物は、後に固化した。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２７−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｂｓ）、４．２８−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｂｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．５０−３．６５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．２５−２．４０（１Ｈ、ｍ）、１．７８−２．０５（６Ｈ、ｍ）、１．６０−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３７−１．４３（６Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１７９．６、１６８．１、１４７．８、１４６．７、１４２．０、１４１．０、１３７．９、１３５．９、１３３．５、１２８．２、１２３．３、９２．５、７９．８、５３．６、５０．６、４８．５、４６．７、４０．８、３８．９、３５．７、２６．１、２３．２、１９．６、１９．３、１９．２、１８．６、１６．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３）（［Ｍ−Ｈ］−）：５３９．１８６８；実測値：５３９．１８７２；融点：１３５．５〜１３６．０℃。
【０１８７】
実施例５３：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（３−チエニル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１８８】
【化３８】
【０１８９】
２−ヨードピリジンに代えて３−ヨードチオフェンを使用した以外は、実施例５２と同じ手法により、表題の化合物を得た（収率１４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．９７−２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．９５（５Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４６（１２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１８２．８、１６８．３、１４６．１、１４１．２、１３６．１、１３３．８、１２９．９、１２７．９、１２５．０、１２２．５、８８．４、７６．６、５０．５、４９．６、４８．５、４７．２、３９．７、３９．０、３７．０、２７．２、２１．８、１９．６、１９．３、１８．１、１７．９、１６．８；質量分析 計算値（Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ）：Ｃ：６３．７３、Ｈ：６．０９、Ｎ：２．５６；実測値Ｃ：６４．１１、Ｈ：６．４９、Ｎ：２．４４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：（Ｃ２９Ｈ３２Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］−））：５４４．１４８０；実測値：５４４．１４８３；融点：１２４．０〜１２４．３℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶、無色の立方体状結晶）。
【０１９０】
実施例５４：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル
【０１９１】
【化３９】
【０１９２】
トリエチルアミン（４ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸（２６１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシメチルクロリド（９１．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機相を２Ｍ塩酸、その後水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（２５８ｍｇ、９０％）。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、５．１７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｂｓ）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１．８０−２．００（７Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．３７−１．４０（９Ｈ、ｍ）。
【０１９４】
実施例５５：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（ピラジン−２−イル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル
【０１９５】
【化４０】
【０１９６】
トリエチルアミン（３ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードピラジン（４８．７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、［Ｐｄ（Ｐｈ３）］２Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、２Ｍ塩酸、その後水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１ ｖ／ｖ）により精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（９４．６ｍｇ、収率８２％）。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６２（１Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｍ）、８．４２（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｂｓ）、５．１２（２Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．７５−２．１０（６Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３５−１．４５（９Ｈ、ｍ）。
【０１９８】
実施例５６：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（ピラジン−２−イル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１９９】
【化４１】
【０２００】
３Ｍ塩酸／ＴＨＦ（２ｍｌ／２ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（ピラジン−２−イル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１ ｖ／ｖ）により精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（６６．４ｍｇ、収率７２％）。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６８（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｂｓ）、４．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４７（１Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．２０−２．３０（１Ｈ、ｍ）、１．７５−２．００（６Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．３５−１．４５（９Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．１、１６８．３、１４８．０、１４６．３、１４３．４、１４２．６、１４１．１、１３９．８、１３６．０、１３３．５、９５．４、７８．０、５１．７、５０．１、４８．３、４７．０、４０．１、３８．９、３６．４、２６．２、２２．３、１９．５、１９．２、１８．４、１８．２、１６．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：５４２．１９７７；実測値：５４２．１９７２；融点：１３４．６−１３５．０℃。
【０２０２】
実施例５７：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノメチル］フェニル｝ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル
【０２０３】
【化４２】
【０２０４】
２−ヨードピラジンに代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ヨードベンゼンを使用した以外は、実施例５５と同じ手法により、表題の化合物を得た（収率３９％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２１（３Ｈ、ｍ）、４．９７−５．２２（２Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｂｓ）、４．３５（１Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５０−２．１０（８Ｈ、ｍ）、１．３５−１．５０（２１Ｈ、ｍ）。
【０２０６】
実施例５８：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−｛４−（アミノメチル）フェニル｝ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０２０７】
【化４３】
【０２０８】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノメチル］フェニル｝ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステルを使用した以外は、実施例５６と同じ手法により、表題の化合物を得た（収率６６％）。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．８０−３．９６（３Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．７５−２．００（４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．７５（４Ｈ、ｍ）、１．３０−１．５０（１２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１８５．３、１７０．９、１４９．６、１４２．２、１３７．６、１３４．７、１３４．６、１３３．６、１３０．１、１２６．３、９１．５、８１．９、５３．４、５１．５、５１．４、５０．２、４４．４、４１．５、４０．９、３９．２、２８．４、２２．７、２０．３、２０．１、２０．０、１７．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ３２Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：５６９．２３３８；実測値：５６９．２３４２；融点：１９６．４−１９７．０℃。
【０２１０】
生物活性試験
Ion Works Quattro（Molecular Device社製）を使用したオートメーションパッチクランプ法により、ヒトBKチャネルのαサブユニットを発現させたCHO細胞（理化学研究所バイオリソースセンターより入手）を用いて化合物の活性評価を行った。試験は、V.H.John et al. J Biol Screen 2007;12;50-60、A.Finkel et al. J Biol Screen 2006;11;488-496の記載に基づいて行った。また測定は、Finke, A.; Wittel, A.; Yang, N.; Handram, S.; Hughes, J.; Costantin, J., Journal of Biomolecular Screening, 2006, 11 (5), 488-496に記載されたPopulation Patch Clamp法に準じた。
【０２１１】
本試験は、384ウェルのPatchPlate PPCTMデバイスを使用して行った。各ウェルにExternal buffer（NaCl 137mM, KCl 4mM, MgCl2/6H2O 1mM, CaCl2/2H2O 2mM, Glucose 10mM, HEPES 10mM (pH 7.4)）を１０μL添加し、その後、CHO細胞懸濁液（External buffer中、2.0×106cells/mlの細胞濃度）を５ｍＬとBAPTA-AM（同仁化学薬品）を２０μＭとなるように添加した。その後、Internal buffer（KCl 140mM, MgCl2/6H2O 1mM, HEPES 20mM (pH 7.3)）にAmphotericin B（イオノフォア）（Sigma-Aldrich）を終濃度が１０８μＭとなるように添加し、細胞膜にイオンを透過させるポアを形成し、Pre電流を測定した。その後、DIDS（Ca2+ 依存性Cl- Channel の阻害剤、Sigma-Aldrich）を終濃度３００μＭとなるように、およびIonomycin (細胞内Ca2+濃度を上昇させる、Sigma-Aldrich）を終濃度１．２μＭとなるようにそれぞれExternal bufferに添加し、Post-1st電流測定した。その後、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液、終濃度３０μＭ）をExternal bufferに添加し、post-2nd電流を測定した。なお、電流の各測定は１００mVで電位固定して行った。測定した化合物添加前のPre電流を１００とした場合の、試験化合物添加時の電流の値を、試験化合物のヒトＢＫチャネル開口活性値として図１に示す。
【０２１２】
［試験結果］
比較例としてＩｐＡ（下式）：
【０２１３】
【化４４】
【０２１４】
を使用した。当該試験結果より、本発明に係る化合物がヒトＢＫチャネル開口活性を有することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【０２１５】
【図１】本発明の化合物のヒトBKチャネル開口活性を示す、オートメーションパッチクランプ法による試験結果の一例を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル開口薬、特にＣａ２＋依存性カリウムチャネルの開口薬として作用する化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物に関する。さらに、本発明は、当該化合物の製造方法、および当該化合物の製造に有用な合成中間体に関する。さらに本発明は、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のカリウムチャネル開口剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
平滑筋細胞に発現するＣａ２＋依存性カリウムチャネル（ｌａｒｇｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ；Ｍａｘｉ Ｋ＋チャネルまたはＢＫチャネル）は平滑筋の弛緩に関わるイオンチャネルであり、脳梗塞をはじめ脳血管虚血や虚血性心疾患、過活動膀胱、頻尿・尿失禁疾患や気管支喘息など我々のクオリティーオブライフに直結する幅広い疾患に関与する。化合物によるＢＫチャネルの開口の調節は創薬のターゲットとして注目されている。
【０００３】
ＢＫチャネルは、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇による生体膜の脱分極に反応し，速やかに開口して膜の過分極をおこし、Ｃａ２＋の流入を減少させ細胞死を回避する一種の生体防衛機構としての役割を果たしている。ＢＫチャネルはαサブユニットとβサブユニットの各４分子から構成され，αサブユニットがチャネルの本体を形成し，βサブユニットはαサブユニットの機能を修飾する。ＢＫチャネルをはじめとするＫ＋チャネルは４回回転対称性（ホモ・テトラマー）を有することが知られている（非特許文献１）。そのため、ＢＫチャネル開口薬の結合部位も回転対称に４カ所配置していると考えられている。
【０００４】
α，βサブユニットの結合の仕方や機能調節の分子レベルでのメカニズムは不明であるが、αサブユニットに結合し開口活性を示す天然化合物が既に見いだされている。ピマル酸（式Ａ）にはＢＫチャネルのαサブユニットと相互作用し開口する活性があるが、ピマル酸と高度に構造が類似するアビエチン酸（式Ｂ）には開口活性がないことが確認されている（非特許文献２）。一方でジクロロデヒドロアビエチン酸（式Ｃ）にはαサブユニットを介した開口活性があることが確認されている（特許文献１、非特許文献３）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
さらに、ＢＫチャネル開口活性を有する化合物として、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン骨格を有する化合物（例えば、式Ｄの化合物など）が報告されている（特許文献２および非特許文献４）。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００２／０８７５５９号
【特許文献２】特開２００７−１８６４８０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第９４巻（４）：第３３９〜３４７頁、２００４年；
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６２巻、第８３６〜８４６頁、２００２年；
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３巻、第３９７１〜３９７４頁、２００３年
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、８０１４−８０３１頁、２００６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＢＫチャネル開口活性を有する既存の化合物についてはいずれも十分な活性を有するとはいえず、活性のさらなる向上が求められている。また、ＢＫチャネル開口薬として上市され臨床で使用されている医薬品は存在せず、ＢＫチャネル開口活性を有する新規な化合物の発見が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン骨格を有する新規な化合物がＢＫチャネル開口活性を有することを発見して本発明を完成させた。
【００１１】
本発明の目的は、カリウムチャネル開口活性、特にＢＫチャネル開口活性を有し、医薬品として有用である新規な化合物を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１３は、水素原子、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子および１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり；
Ｒａは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、および１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２３は、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるアリール部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、−ＮＲ２４Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；ここで、上記基に含まれるアルコキシ部分は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、およびアミノＣ１−６アルコキシから選択され；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。
【００１５】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉａ）：
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、独立に、本明細書において定義されたとおりである］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物であって、以下の化合物：
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８−クロロ−９−イソプロピル−４，６，１１ｂ−トリメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（ペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（ペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（４−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（４−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（３−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（３−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−ペント−４−イニル］−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（５−フェニルペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル；
［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−（５−フェニルペント−４−イニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
を含まない、前記化合物が提供される。
【００１９】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ４は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＸは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキニルであり；Ｒａは、既に定義されたとおりである。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＸは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、または１以上のＲｄにより置換されているＣ２−４アルキニルであり；Ｒｄは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、既に定義されたとおりである。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＸは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニルである。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ２は、水素原子またはハロゲン原子である。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ４は、ハロゲン原子である。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）および式（Ｉａ）のＲ５は、−ＣＯＯＲ１３である。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に限定はされないが、例えば、脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用することができる。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）または式（Ｉａ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬、特に、ＢＫチャネルに作用するカリウムチャネル開口薬もまた提供される。
【００２６】
本明細書において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルキル」には、例えばＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００２７】
本明細書において「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−４アルケニルなども含まれる。
【００２８】
本明細書において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ２−４アルキニルなども含まれる。
【００２９】
本明細書において「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００３０】
本明細書において「−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを意味し、これらの基のアルキル部分は、既に定義したＣ１−６アルキル基である。−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルには−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキルも含まれる。
【００３１】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルキルカルボニルが含まれる。
【００３２】
本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。
【００３３】
本明細書において「アリール」とは、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。
【００３４】
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
本明細書において、窒素原子と一緒になって５〜７員ヘテロ環を形成する場合の「５〜７員ヘテロ環」は、飽和、部分不飽和、または不飽和の含窒素５〜７員ヘテロ環を意味し、当該ヘテロ環は、さらなる１以上の窒素原子を含んでいてもよく、および／または酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。５〜７員ヘテロ環の例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジンおよびモルホリンなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書において「ヘテロシクリル」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の４〜１０員ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリルの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリル、キナゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニルおよびモルホリルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書において、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」および「Ｃ７−１４アラルキルオキシ」に含まれる、「アリール」、「ヘテロシクリル」および「Ｃ７−１４アラルキル」は、それぞれ既に定義したとおりである。
【００３７】
本発明の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されず、上記式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、例えばＲ５がカルボキシの場合、カルボン酸塩であってもよい。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リシン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。
【００３８】
本発明化合物には、水和物、医薬として許容される各種溶媒和物（例えば、水和物など）、および結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
【００３９】
【化５】
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で既に定義したとおりであり、Ｒ１０は水素原子、または−ＳＯ２−Ｒ１６であり、Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル（ここで、当該フェニルは、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよい）である］。
【００４１】
工程１−１は、適当な酸化剤（例えば、ＣｒＯ３、ＳｅＯ２、ＫＭｎＯ４、Ｏ２／ＣｕＣｌ２（ＣｕＣｌ）、ＮａＩＯ４、ＮａＢｒＯ３、Ｈ２Ｏ２、ｔＢｕＯＯＨなど）を使用し、適当な溶媒（例えば、酢酸、アセトニトリルなど）中で行うことができ、系中に添加物（例えば無水酢酸など）を存在させることが好ましい。例えば、無水酢酸の存在下、酢酸中でＣｒＯ３を使用して本工程における酸化を行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の反応温度、および１〜１７時間、好ましくは５〜１０時間の反応時間で行うことができる。
【００４２】
工程１−２は、工程１−１で得たケトンとヒドロキシアミン塩酸塩を適当な溶媒（例えば、エタノール、水、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨなど）の存在下反応させることにより行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の反応温度、および３０分〜１７時間、好ましくは２時間〜５時間の反応時間で行うことができる。得られたオキシムをそのまま次の反応に使用することもできるが、より収率よく工程１−３を行うために、Ｒ１０が−ＳＯ２−Ｒ１６（例えば、メシル、トシル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）である化合物に変換してもよい。当該変換は、適当な試薬（例えば、トシルクロリド、メシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸など）を使用して、適当な溶媒（例えば、ピリジンなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、水酸化ナトリウムなど）の存在下行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１０時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。
【００４３】
工程１−３は、工程１−２で得られたオキシムまたはその誘導体を酸性条件下で反応させることにより行うことができる。使用できる酸としては、例えば、Ｈ３ＰＯ４、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｐ２Ｏ５などが挙げられ、反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは１０〜３０℃の反応温度、および１０分〜１７時間、好ましくは３０分〜２時間の反応時間で行うことができる。
【００４４】
【化６】
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、本明細書で既に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）である］。
【００４６】
工程２−１は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エチレングリコールなど）中で行うことができ、さらに適当な添加物（例えば、クラウンエーテル（１８−クラウンエーテル−６など）など）を使用してもよい。反応条件は、特に限定はされないが、０〜２００℃、好ましくは５０〜８０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１５時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。本スキームにおいて、好ましい脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子（例えばヨウ素原子および臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどが挙げられる。
【００４７】
本工程で使用される試薬Ｌ−Ｘとしては、例えば、置換基を有してもよいＣ１−１０アルキルハライド、置換基を有してもよいＣ２−１０アルキニルハライド、置換基を有してもよいＣ２−１０アルケニルハライドが挙げられ、好ましくは置換基を有するＣ１−１０アルキルブロミド、置換基を有するＣ２−１０アルキニルブロミド、置換基を有するＣ１−１０アルケニルブロミドが挙げられる。試薬Ｌ−Ｘは、購入により入手可能であるか、文献において既知であるか、または標準的な合成手段によって調製可能である。
【００４８】
上記スキーム中において、保護が必要な官能基について保護基を導入してもよい。当該保護基の選択およびその導入方法は、当該技術分与における当業者によって容易に成し遂げることができると解される。例えば、式（Ｉ）および（Ｉａ）においてＲ５がカルボキシである場合は、当該カルボキシを適当なエステル（例えば、Ｃ１−１０アルキルエステル、Ｃ７−１４アラルキルエステルなど）に変換して反応を行い、その後に適当な条件（酸もしくはアルカリ加水分解、または水素添加など）により脱保護することにより目的の化合物を得ることができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
【００５０】
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【００５１】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、一般に０．１〜２００００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば降圧薬（カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、気管支拡張薬（β２受容体作動薬）、尿失禁治療薬（ムスカリン受容体拮抗薬）などの作用性を有する他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５３】
試薬およびデータ測定
試薬は特に言及がない限り購入したものをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲは、ケミカルシフトをｐｐｍで表示し、測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用した場合はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、重ジメチルスルホキシド（（ＣＤ３）２ＳＯ）を使用した場合はそれ自身のピークを内部標準とした。質量分析はＪＥＯＬ ＭＳｔａｔｉｏｎ ＪＭＳ−７００スペクトロメーターを使用し、元素分析はＹａｎａｃｏ ＣＨＮ ＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、関東化学ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｎ（４０−５０μｍ）を使用した。融点はｈｏｔ−ｓｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して測定し、補正は行わなかった。収率は精製後の単離収率を表示した。
【００５４】
実施例１：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【００５５】
【化７】
【００５６】
６，８−ジクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例１；３．３９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２７．２ｍＬ）に０℃で加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、トルエンで共沸することにより溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．９８ｇ、収率８０．３％）。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（１Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６０−２．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３６−２．５１（１Ｈ、ｍ）、１．５５−１．９０（８Ｈ、ｍ）、１．３１−１．５０（９Ｈ、ｍ）。
【００５８】
出発物質として使用した６，８−ジクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルは、以下の方法で製造した。
【００５９】
製造例１
［工程１］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の調製
【００６０】
【化８】
【００６１】
四塩化炭素（１８ｍＬ）中の７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（６．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＦｅＣｌ３／ＳｉＯ２（３００ｍｇ）および１％ＤＤＱ／ＳｉＯ２（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、暗所にてＣｌ２／四塩化炭素溶液（２．４Ｍ、１２０ｍｌ）を０℃で一度に加え、その後室温で一晩攪拌した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（７０×３ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（４．７１ｇ、収率６３．８％）。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（１Ｈ、ｓ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、５．３Ｈｚ）、２．６５−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．７１−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１，６１−１．６６（２Ｈ、ｍ、）、１．３７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００６３】
［工程２］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００６４】
【化９】
【００６５】
メタノール（２５ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（４．７１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．０Ｍ、８．６ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、酢酸を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（４．６０ｇ、収率８７％）。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１３（１Ｈ、ｓ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．６８−２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．５８−１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００６７】
［工程３］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００６８】
【化１０】
【００６９】
酢酸（７５ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（６０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）中のＣｒＯ３（１．５２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、その後冷却して、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（３．１７ｇ、収率７２．５％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（１Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．６１−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４６（１Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８２（５Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）。
【００７１】
［工程４］６，８−ジクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００７２】
【化１１】
【００７３】
ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３．１７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８６４ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１００℃で一晩攪拌し、その後冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製して、表題の化合物を無色の固体として得た（３．１７ｇ、収率９６．４％）。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（１Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９５−３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１３．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５５−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｓ），１．２５（３Ｈ、ｓ）。
【００７５】
［工程５］６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００７６】
【化１２】
【００７７】
ピリジン（２４ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３．１７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（２．２０ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、塩酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（３．３９ｇ、収率７７．８％）。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１９．２Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５−１．６８（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８０（９Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）。
【００７９】
実施例２：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０，１１−トリクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【００８０】
【化１３】
【００８１】
５，６，８−トリクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例２；２．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）に０℃で加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でトルエンと共沸留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．５０ｇ、収率８１％）。
【００８２】
出発物質として使用した５，６，８−トリクロロ−７−イソプロポキシ−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルは、以下の方法で製造した。
【００８３】
製造例２
［工程１］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の調製
【００８４】
【化１４】
【００８５】
四塩化炭素（７ｍＬ）中の７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（２．０１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦｅＣｌ３（５０３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および１％ＤＤＱ／ＳｉＯ２（１１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、暗所にてＣｌ２／四塩化炭素溶液（２．４Ｍ、４０ｍｌ）を０℃で一度に加え、その後室温で一晩攪拌した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（７０×３ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（０．９７ｇ、収率３５％）。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２４Ｈｚ）、２．８１−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１．６０−１．９０（５Ｈ、ｍ）、１．５１−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１，４８（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００８７】
［工程２］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００８８】
【化１５】
【００８９】
メタノール（２６ｍＬ）およびトルエン（５２ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（２．５１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．０Ｍ、５．４ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、酢酸を加えてクエンチし、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（２．２６ｇ、収率８７％）。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．００（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．６８−２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．５８−１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．１０−１．２５（１Ｈ、ｍ）。
【００９１】
［工程３］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９２】
【化１６】
【００９３】
酢酸（１００ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（６．８２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）中のＣｒＯ３（２．３０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、その後冷却して、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その後減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た（３．１９ｇ、収率５１％）。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．６１−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４６（１Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８２（５Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ４５３．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４５５．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）、４５６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、４５８．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４６９．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４７１．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、４７３．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）、４７５．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４９７．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）、４９９．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｋ］＋）、５０１．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｋ］＋）、５０３．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）。
【００９５】
［工程４］５，６，８−トリクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９６】
【化１７】
【００９７】
エタノール（３．７ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３５４ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．７当量）の混合物を１００℃で一晩攪拌し、その後冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製して、表題の化合物を無色の固体として得た（３３４ｍｇ、収率９１％）。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９５−３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１３．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５５−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｓ），１．２５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ４４６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４４８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）、４５０．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、４５２．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、４６８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４７０．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、４７２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）、４７４．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、４８４．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）、４８６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｋ］＋）、４８８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｋ］＋）、４９０．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）。
【００９９】
［工程５］５，６，８−トリクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−トシルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１００】
【化１８】
【０１０１】
ピリジン（８ｍＬ）中の５，６，８−トリクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（９８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（６４０．２ｍｇ、３．３５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、塩酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．１５ｇ、収率８６％）。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１９．２Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ）、１．５−１．６８（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８０（９Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ６００．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、６０２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋）、６０４．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、６０６．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、６２２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、６２４．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、６２６．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）、６２８．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、６３８．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）、６４０．１（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｋ］＋）、６４２．１（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｋ］＋）、６４４．１（［Ｍ（３７Ｃｌ３）＋Ｋ］＋）。
【０１０３】
実施例３：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１０４】
【化１９】
【０１０５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物、２４．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２−ベンジルオキシエチルブロミド（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を７０℃で４０時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１３８．５ｍｇ、収率６３％）。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｂｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、４．４２−４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６６−３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）、３．１０−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９３（６Ｈ、ｍ）、１．３９（１２Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０７】
実施例４：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１０８】
【化２０】
【０１０９】
メタノール（３ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１３８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１０当量）および１８−クラウンエーテル−６（１６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を８０℃で４０時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１５５．０ｍｇ、収率９５％）。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）、４．２７−４．４０（１Ｈ、ｍ）、３．９８（１Ｈ、ｂｓ）、３．６８−３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９３（６Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３９-１．４２（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５３０．１８６５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１１】
実施例５：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて４−ベンジルオキシブチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率６７％）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、４．３９−４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｂｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．６０（４Ｈ、ｍ）、２．７７−２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９５（９Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３９−１．４２（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５７４．２４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１５】
実施例６：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１１６】
【化２２】
【０１１７】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率９５％）。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９−７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．２４−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６１−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５４（２Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６３−１．９４（９Ｈ、ｍ）、１．４０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．３９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ５５８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１９】
実施例７：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２０】
【化２３】
【０１２１】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−ベンジルオキシペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率７５％）。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．２４−４．３２（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、３．５７−３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、１．５９−１．９２（１１Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．３８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ５８８．２６４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
実施例８：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率９５％）。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、４．２４−４．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６１−３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１．５９−１．９６（１１Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４１（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５７２．２３３４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２７】
実施例９：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率８７％）。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１−７．２７（５Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｓ）、４．３４−４．４５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．７７−３．８９（３Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９３（９Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４６（１２Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５７４．２４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
実施例１０：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−６−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロピル］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率５５％）。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、４．３９−４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６８−３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１６（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）２．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６９−１．９２（９Ｈ、ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５５８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３５】
実施例１１：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（２−ナフチル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１３６】
【化２７】
【０１３７】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−（２−ナフチル）ペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率６２％）。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、２．７６−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５９−１．９１（１３Ｈ、ｍ），１．５３（３Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）。
【０１３９】
実施例１２：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（２−ナフチル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［３−（２−ナフチル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルを使用した以外は、実施例４と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率７７％）。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、２．７６−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６４−１．９２（１３Ｈ、ｍ），１．４７（３Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４２（９Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５９２．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４３】
実施例１３：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−６−［５−（ペンタフルオロフェニル）ペンチル］−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−（ペンタフルオロフェニル）ペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率６３％）。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、２．７６−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５７−１．９６（１３Ｈ、ｍ）、１．３９−１．４４（１２Ｈ、ｍ）。
【０１４７】
実施例１４：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１４８】
【化３０】
【０１４９】
２−ベンジルオキシエチルブロミドに代えて５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチルブロミドを使用した以外は、実施例３と同様の手法により、表題化合物を無色の固体として得た（収率７０％）。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５（１Ｈ、ｓ）７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｂｓ）、３．８０−３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．６３（３Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１０．８Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５５−１．９４（１１Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）。
【０１５１】
実施例１５〜３１
実施例１５〜３１の化合物を以下の手法により合成した。
【０１５２】
【化３１】
【０１５３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物；１９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０，１１−トリクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、その後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の目的物に対応するベンジルブロミド（０．４８４ｍｍｏｌ、１．８当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後水へ注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をオープンクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、目的の化合物を得た。
【０１５４】
得られた化合物（実施例１５〜３１）の物性データなどを以下に示す。
【０１５５】
【表１−１】
【０１５６】
【表１−２】
【０１５７】
【表１−３】
【０１５８】
【表１−４】
【０１５９】
実施例３２〜４７
実施例３２〜４７の化合物を以下の手法により合成した。
【０１６０】
【化３２】
【０１６１】
メタノール／ＴＨＦ（１５／１）中の実施例１５〜３１で製造したメチルエステル、ＫＯＨ（０．４Ｍ、１０当量）および１８−クラウンエーテル−６（０．１Ｍ、２．５当量）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、原料に対応する目的のカルボン酸を得た。なお、実施例３６、３７、４０、４２、４３については、反応をマイクロ波照射下１４５℃で４５分間行った。
【０１６２】
得られたカルボン酸（実施例３２〜４７）の物性データなどを以下に示す。
【０１６３】
【表２−１】
【０１６４】
【表２−２】
【０１６５】
【表２−３】
【０１６６】
【表２−４】
【０１６７】
実施例４８：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０、１１−トリクロロ−６−シクロヘキシルメチル−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１６８】
【化３３】
【０１６９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物；３２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０，１１−トリクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステルの溶液（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のブロモメチルシクロヘキサン（１００μＬ、１．４ｇ／ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．８当量）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後に、水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をオープンカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（２２７．７ｍｇ、収率９４％）。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６−１．９５（１２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．０６−１．３１（４Ｈ、ｍ）、０．８８−１．０５（２Ｈ、ｍ）。
【０１７１】
実施例４９：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０、１１−トリクロロ−６−シクロヘキシルメチル−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】
メタノール（３．７ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０、１１−トリクロロ−６−シクロヘキシルメチル−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（１５８．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１６８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１０当量）および１８−クラウンエーテル−６（１９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１１４．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率７３％）。
【０１７４】
融点：２２９．５−２３１．０℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５６−１．９５（１２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．０６−１．３１（４Ｈ、ｍ）、０．８８−１．０５（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ５２８．１７（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｈ］＋）、５３２．１７７（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｈ］＋）、５４２．１９（［Ｍ（３５Ｃｌ３）＋Ｎａ］＋）、５４４．１８（［Ｍ（３５Ｃｌ２３７Ｃｌ）＋Ｎａ］＋）、５４６．１８（［Ｍ（３５Ｃｌ３７Ｃｌ２）＋Ｎａ］＋）；元素分析、計算値（Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ３ＮＯ３：Ｃ、６２．６４；Ｈ、６．０１；Ｎ、２．６１；実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、６．１８；Ｎ、２．５３。
【０１７５】
実施例５０：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７６】
【化３５】
【０１７７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（５９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（７６．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。その後、５−ヨードペント−１−イン（１．４０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：１ ｖ／ｖ）で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た（５６２ｍｇ、８１％）。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２４−４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６２−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．０１−３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．２４−２．２９（２Ｈ、ｍ）、１．９６−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．９０（５Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７２（３Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．３８（９Ｈ、ｍ）。
【０１７９】
実施例５１：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１８０】
【化３６】
【０１８１】
メタノール（５０ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２．３５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、１８−クラウンエーテル−６（２．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を２Ｍ塩酸、その後水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．８６ｇ、９６％）。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｂｓ）、３．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８１−２．００（６Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４３（１２Ｈ、ｍ）。
【０１８３】
実施例５２：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（２−ピリジル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１８４】
【化３７】
【０１８５】
Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードピリジン（５２．９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、［Ｐｄ（Ｐｈ３）］２Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を、２Ｍ塩酸、その後水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（１９．７ｍｇ、収率１７％）。得られた油状物は、後に固化した。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２７−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｂｓ）、４．２８−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｂｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．５０−３．６５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．２５−２．４０（１Ｈ、ｍ）、１．７８−２．０５（６Ｈ、ｍ）、１．６０−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３７−１．４３（６Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１７９．６、１６８．１、１４７．８、１４６．７、１４２．０、１４１．０、１３７．９、１３５．９、１３３．５、１２８．２、１２３．３、９２．５、７９．８、５３．６、５０．６、４８．５、４６．７、４０．８、３８．９、３５．７、２６．１、２３．２、１９．６、１９．３、１９．２、１８．６、１６．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３）（［Ｍ−Ｈ］−）：５３９．１８６８；実測値：５３９．１８７２；融点：１３５．５〜１３６．０℃。
【０１８７】
実施例５３：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（３−チエニル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１８８】
【化３８】
【０１８９】
２−ヨードピリジンに代えて３−ヨードチオフェンを使用した以外は、実施例５２と同じ手法により、表題の化合物を得た（収率１４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．９７−２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．９５（５Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４６（１２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１８２．８、１６８．３、１４６．１、１４１．２、１３６．１、１３３．８、１２９．９、１２７．９、１２５．０、１２２．５、８８．４、７６．６、５０．５、４９．６、４８．５、４７．２、３９．７、３９．０、３７．０、２７．２、２１．８、１９．６、１９．３、１８．１、１７．９、１６．８；質量分析 計算値（Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ）：Ｃ：６３．７３、Ｈ：６．０９、Ｎ：２．５６；実測値Ｃ：６４．１１、Ｈ：６．４９、Ｎ：２．４４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：（Ｃ２９Ｈ３２Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ（［Ｍ−Ｈ］−））：５４４．１４８０；実測値：５４４．１４８３；融点：１２４．０〜１２４．３℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶、無色の立方体状結晶）。
【０１９０】
実施例５４：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル
【０１９１】
【化３９】
【０１９２】
トリエチルアミン（４ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸（２６１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシメチルクロリド（９１．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機相を２Ｍ塩酸、その後水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（２５８ｍｇ、９０％）。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７（１Ｈ、ｂｓ）、５．１７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｂｓ）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１．８０−２．００（７Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．３７−１．４０（９Ｈ、ｍ）。
【０１９４】
実施例５５：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（ピラジン−２−イル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル
【０１９５】
【化４０】
【０１９６】
トリエチルアミン（３ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−ペント−４−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードピラジン（４８．７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、［Ｐｄ（Ｐｈ３）］２Ｃｌ２（２０．０ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、２Ｍ塩酸、その後水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１ ｖ／ｖ）により精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（９４．６ｍｇ、収率８２％）。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６２（１Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｍ）、８．４２（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｂｓ）、５．１２（２Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．７５−２．１０（６Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．３５−１．４５（９Ｈ、ｍ）。
【０１９８】
実施例５６：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（ピラジン−２−イル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０１９９】
【化４１】
【０２００】
３Ｍ塩酸／ＴＨＦ（２ｍｌ／２ｍｌ）中の［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−（ピラジン−２−イル）ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１ ｖ／ｖ）により精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（６６．４ｍｇ、収率７２％）。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６８（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｂｓ）、４．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４７（１Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．２０−２．３０（１Ｈ、ｍ）、１．７５−２．００（６Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．３５−１．４５（９Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１８０．１、１６８．３、１４８．０、１４６．３、１４３．４、１４２．６、１４１．１、１３９．８、１３６．０、１３３．５、９５．４、７８．０、５１．７、５０．１、４８．３、４７．０、４０．１、３８．９、３６．４、２６．２、２２．３、１９．５、１９．２、１８．４、１８．２、１６．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：５４２．１９７７；実測値：５４２．１９７２；融点：１３４．６−１３５．０℃。
【０２０２】
実施例５７：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノメチル］フェニル｝ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステル
【０２０３】
【化４２】
【０２０４】
２−ヨードピラジンに代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ヨードベンゼンを使用した以外は、実施例５５と同じ手法により、表題の化合物を得た（収率３９％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２１（３Ｈ、ｍ）、４．９７−５．２２（２Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｂｓ）、４．３５（１Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｂｓ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５０−２．１０（８Ｈ、ｍ）、１．３５−１．５０（２１Ｈ、ｍ）。
【０２０６】
実施例５８：［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−｛４−（アミノメチル）フェニル｝ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸
【０２０７】
【化４３】
【０２０８】
出発物質として［４Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ］−８，１０−ジクロロ−９−イソプロピル−４，１１ｂ−ジメチル−７−オキソ−６−［５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノメチル］フェニル｝ペント−４−イニル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−４−カルボン酸メトキシメチルエステルを使用した以外は、実施例５６と同じ手法により、表題の化合物を得た（収率６６％）。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．８０−３．９６（３Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．７５−２．００（４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．７５（４Ｈ、ｍ）、１．３０−１．５０（１２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１８５．３、１７０．９、１４９．６、１４２．２、１３７．６、１３４．７、１３４．６、１３３．６、１３０．１、１２６．３、９１．５、８１．９、５３．４、５１．５、５１．４、５０．２、４４．４、４１．５、４０．９、３９．２、２８．４、２２．７、２０．３、２０．１、２０．０、１７．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ３２Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋））：５６９．２３３８；実測値：５６９．２３４２；融点：１９６．４−１９７．０℃。
【０２１０】
生物活性試験
Ion Works Quattro（Molecular Device社製）を使用したオートメーションパッチクランプ法により、ヒトBKチャネルのαサブユニットを発現させたCHO細胞（理化学研究所バイオリソースセンターより入手）を用いて化合物の活性評価を行った。試験は、V.H.John et al. J Biol Screen 2007;12;50-60、A.Finkel et al. J Biol Screen 2006;11;488-496の記載に基づいて行った。また測定は、Finke, A.; Wittel, A.; Yang, N.; Handram, S.; Hughes, J.; Costantin, J., Journal of Biomolecular Screening, 2006, 11 (5), 488-496に記載されたPopulation Patch Clamp法に準じた。
【０２１１】
本試験は、384ウェルのPatchPlate PPCTMデバイスを使用して行った。各ウェルにExternal buffer（NaCl 137mM, KCl 4mM, MgCl2/6H2O 1mM, CaCl2/2H2O 2mM, Glucose 10mM, HEPES 10mM (pH 7.4)）を１０μL添加し、その後、CHO細胞懸濁液（External buffer中、2.0×106cells/mlの細胞濃度）を５ｍＬとBAPTA-AM（同仁化学薬品）を２０μＭとなるように添加した。その後、Internal buffer（KCl 140mM, MgCl2/6H2O 1mM, HEPES 20mM (pH 7.3)）にAmphotericin B（イオノフォア）（Sigma-Aldrich）を終濃度が１０８μＭとなるように添加し、細胞膜にイオンを透過させるポアを形成し、Pre電流を測定した。その後、DIDS（Ca2+ 依存性Cl- Channel の阻害剤、Sigma-Aldrich）を終濃度３００μＭとなるように、およびIonomycin (細胞内Ca2+濃度を上昇させる、Sigma-Aldrich）を終濃度１．２μＭとなるようにそれぞれExternal bufferに添加し、Post-1st電流測定した。その後、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液、終濃度３０μＭ）をExternal bufferに添加し、post-2nd電流を測定した。なお、電流の各測定は１００mVで電位固定して行った。測定した化合物添加前のPre電流を１００とした場合の、試験化合物添加時の電流の値を、試験化合物のヒトＢＫチャネル開口活性値として図１に示す。
【０２１２】
［試験結果］
比較例としてＩｐＡ（下式）：
【０２１３】
【化４４】
【０２１４】
を使用した。当該試験結果より、本発明に係る化合物がヒトＢＫチャネル開口活性を有することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【０２１５】
【図１】本発明の化合物のヒトBKチャネル開口活性を示す、オートメーションパッチクランプ法による試験結果の一例を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１３は、水素原子、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子および１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり；
Ｒａは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、および１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２３は、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるアリール部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、−ＮＲ２４Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；ここで、上記基に含まれるアルコキシ部分は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、およびアミノＣ１−６アルコキシから選択され；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキニルであり；Ｒａは、請求項１に定義されたとおりである；請求項１または２に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が、ハロゲン原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５が−ＣＯＯＲ１３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、独立に、請求項１〜６のいずれか１項に定義されたとおりである］
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】
脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬。
【請求項１１】
ＢＫチャネルに作用する、請求項１０に記載のカリウムチャネル開口薬。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１３は、水素原子、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子および１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり；
Ｒａは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、および１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２３は、１以上のＲｂにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリル、１以上のＲｃにより置換されていてもよいアリールオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のＲｃにより置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるアリール部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ（当該基に含まれるヘテロシクリル部分は、１以上のＲｃにより置換されていてもよい）、−ＮＲ２４Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２６（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され；ここで、上記基に含まれるアルコキシ部分は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、およびアミノＣ１−６アルコキシから選択され；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）であり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−４アルキニルであり；Ｒａは、請求項１に定義されたとおりである；請求項１または２に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が、ハロゲン原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５が−ＣＯＯＲ１３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、独立に、請求項１〜６のいずれか１項に定義されたとおりである］
で表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】
脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬。
【請求項１１】
ＢＫチャネルに作用する、請求項１０に記載のカリウムチャネル開口薬。
【図１】
【公開番号】特開２００９−２０９０６８（Ｐ２００９−２０９０６８Ａ）
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６２３（Ｐ２００８−５２６２３）
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【Ｆターム（参考）】
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