カルボキサニリドの製造方法
本発明は、一般式（Ｉ）：(式中、Ｒ1はＨ又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである）の化合物を調製するための新規な方法であって、塩基、パラジウム触媒及びＪｏｓｉｐｈｏｓ型のフェロセニルビホスフィンリガンドの存在下において、一般式（ＩＩ）：(式中、Ｒ1は上に与えられた意味を有し、そしてＸはクロロ又はブロモである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）：(式中、Ｒ2は上に与えられた意味を有する）の化合物とを反応させることを含んで成り、該反応が少なくとも１００℃の還流温度において、エーテル溶媒中で行われることを特徴とする、方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺微生物剤として、特には殺真菌剤として有用である、特定のＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多様なＯ−シクロプロピル−カルボキサニリド、これらの調製方法、及びこれらの殺微生物剤としての使用は、ＷＯ０３／０７４４９１に記載されている。式（Ｃ）のＯ−シクロプロピル−アニリンの１つの調製方法において、以下のスキーム１に示されるとおり、式中Ｒ3、特に置換されたシクロプロピル基は、式Ｈｅｔ−ＣＯＣｌ（式中Ｈｅｔは、例えば、置換されたピラゾリル基である）の酸塩化物と反応させ、式（Ｄ）のＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドを形成することができる：
【化１】
【０００３】
Ｏ−シクロプロピル−アニリン（Ｃ）は、スキーム１に示される２段階において達成される多段階方法により作成される：
【化２】
【０００４】
スキーム１から解るとおり、この方法は、式（Ａ）の２−（２−ハロフェニル）−シクロプロパン（式中Ｈａｌはブロモ又はヨードであり、そしてＲ3は、上述のとおり、置換されたシクロプロピル基である）のイミン（Ｂ）を介するＯ−シクロプロピル−アニリン（Ｃ）への変換に関する。該イミン（Ｂ）は、該シクロプロパン（Ａ）とベンゾフェノンイミンを、溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン中、その還流温度において、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス−ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム（ｐｄ2ｄｂａ3）及びラセミ体２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下で数時間反応させることにより形成され、その後、（通常粗い単離生成物を）ヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウム及び溶媒、例えば、メタノールの混合物に添加され、アニリン（Ｃ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−混合物を形成する。
【０００５】
式（Ａ）の２−（２−ハロ−フェニル）−シクロプロパンから出発するＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドの調製方法は高価であり、かつ大量生産にはあまり適さない。ほかの不利益の中でもとりわけ、これは３回の分離段階を含み、そして高価なベンゾフェノンイミンの使用及び中間体イミン（Ｂ）の単離を必要とする。さらに、ＷＯ０３／０７４４９１に従えば、シクロプロパン（Ａ）はブロモ−又はヨード−フェニルシクロプロパンでなければならず、さらにより安価であるが反応性の低いクロロフェニルシクロプロパンには対応しない。
【０００６】
このたび、特定のＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドが、商業規模における使用のためにより適当であり、かつより安価である、１段階方法において２−（２−ブロモ又は２−クロロフェニル）−シクロプロパンから直接調製できることが発見された。
【０００７】
従って、本発明に従い、一般式（Ｉ）：
【化３】
(式中、Ｒ1はＨ又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである）の化合物を調製するための方法であって、ここで塩基、パラジウム触媒及びＪｏｓｉｐｈｏｓ型のフェロセニルビホスフィンリガンドの存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化４】
(式中、Ｒ1は上に与えられた意味を有し、そしてＸはクロロ又はブロモである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
(式中、Ｒ2は上に与えられた意味を有する）の化合物とを反応させることを含んで成り、該反応が少なくとも１００℃の還流温度において、エーテル溶媒中で行われることを特徴とする、方法が供される。
【０００８】
本願明細書において言及される「アルキル」の用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分岐した又は分岐していないアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００９】
本発明の方法において使用される塩基は、好ましくは強塩基であり、典型的にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又はアルコキシド、あるいはアルカリ金属のリン酸塩又は炭酸水素塩、あるいはこれらの混合物である。特に好適なものは、ナトリウム、カリウム、セシウム、リチウム、カルシウム及びバリウムの水酸化物又は炭酸塩、ナトリウム及びカリウムのリン酸塩、並びにナトリウム及びカリウムのＣ1−Ｃ4アルコキシドである。特に注目のものは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸カリウムである。
【００１０】
使用される塩基の量は、選択された特定の塩基に依存するが、通常、化合物（ＩＩ）１ｍｏｌあたり１〜３、慣習的には１〜２、そして典型的には１．２〜１．６ｍｏｌである。
【００１１】
本発明の方法において使用されるパラジウム触媒は、好適には、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス−ジベンジリデン−アセトン−ジパラジウム（Ｐｄ2ｄｂａ3)又はビス−ジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2)である。酢酸パラジウム（ＩＩ）は使用に特に好都合であることが発見された。
【００１２】
使用されるフェロセニルビホスフィンリガンドは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型のものである。このようなリガンドは商業的に入手可能であり、以下を含む：
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；
及びこれらのラセミ混合物、特に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのラセミ混合物。
【００１３】
使用できる他のＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドは以下を含む：
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−Ｏ−トリルホスフィン
【化６】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化７】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化８】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン
【化９】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１０】
及びこれらのラセミ混合物、特に２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−Ｏ−トリルホスフィンのラセミ混合物。
【００１４】
特に有用であることが発見されたＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドは、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであり、これは以下の構造式：
【化１１】
を有する。
【００１５】
本発明の方法において、該パラジウム触媒は、化合物（ＩＩ）に基づき、通常、０．００１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜１ｍｏｌ％、そして典型的には約０．０２％の割合において利用される。
【００１６】
Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンドは、１当量又はおよそそのぐらいの該パラジウム触媒を伴い使用される。
【００１７】
該方法を行うために使用される溶媒は、該反応混合物が大気圧において少なくとも１００℃の温度で還流できるような沸点を有し、該方法の反応条件下で不活性であるエーテル溶媒である。このような溶媒は、アルキレン−及びポリアルキレングリコールのジアルキルエーテル、そして特に一般式：
ＲＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中、ＲはＣ1-4アルキルである）
を有するジエチレングリコールジアルキルエーテルを含む。最も好適には、該溶媒は約１６２℃の沸点を有するジ（エチレングリコ−ル）ジメチルエーテル（ジグリム）である。
【００１８】
本発明の方法は、用いられる溶媒の還流温度で行われ、これは少なくとも１００℃、普通は少なくとも１３０℃、通常は１３０〜２００℃、そして典型的には１４０〜１８０℃である。
【００１９】
該方法は、大気圧下で行うことができる。該方法において使用される容器は、反応物が導入される前に窒素でパージすることができるが、但しこれは必須ではない。
【００２０】
本発明の方法において使用される２−クロロ−又はブロモフェニルビシクロプロピル化合物（ＩＩ）は、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−異性体、あるいはこれら両方の混合物として存在してよい。該方法は、どちらかの異性体又はいずれかの割合におけるいかなる混合物の使用も含み、従って、化合物（Ｉ）は、一方又は他方の異性体、あるいはこれら両方の混合物として得ることができる。
【００２１】
該方法において使用されるピラゾールカルボン酸アミド（ＩＩＩ）の量は、使用されるビシクロプロピル化合物（ＩＩ）のそれぞれのｍｏｌについて、簡便には１〜５ｍｏｌ、例えば、１〜１．５ｍｏｌであり、そして典型的には１〜１．２ｍｏｌである。
【００２２】
反応時間は、該方法の規模及び温度に特に依存するが、通常１〜４８時間、例えば、６〜２４時間であり、そして典型的には１０〜２０時間である。
【００２３】
該方法は、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を、塩基、触媒及びリガンドと共に、適当な反応容器中の溶媒に添加することにより簡便に行われる。添加の順番は重要ではない。例えば、反応混合物の試料のガスクロマトグラフィー分析により、該反応が完了したものと判断したら、酢酸エチルを該反応混合物に添加し、該有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ、そして該溶媒を蒸留することにより、粗生成物を単離することができる。その後、標準的な実験技術により、例えば、カラムクロマトグラフィーによりこれを精製することができる。
【００２４】
生成物（Ｉ）は、殺微生物剤として有用であり、例えば、ＷＯ２００３／０７４４９１に記載されるとおり、特に良好な殺真菌特性を有する。
【００２５】
以下の制限のない実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００２６】
例１
塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピルからの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミドの調製
スルホン化フラスコ中、２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピル（０．５８ｇ；０．００２８ｍｏｌ；ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物 約２：１）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．５ｇ；０．００３ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ；０．００４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３１ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１５ｍ１）に添加した。該混合物を加熱し、そしてその還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、そして該有機相を水で３回洗浄した。水流真空において該溶媒を乾燥及び蒸留後、褐色の残渣が残った。この粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１）により精製した。収量：褐色の固体として、０．６４ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミド（６８％理論値）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比：約２．７：１）。
【００２７】
例２
塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する２−（２−ブロモフェニル）ビシクロプロピルからの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミドの調製
スルホン化フラスコ中、２−（２−ブロモフェニル）ビシクロプロピル（０．７１ｇ；０．００２８ｍｏｌ；ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物 約２：１）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．５ｇ；０．００３ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ；０．００４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３１ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１５ｍ１）に添加した。該混合物を加熱し、そしてその還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、そして該有機相を水で３回洗浄した。水流真空において該溶媒を乾燥及び蒸留後、褐色の残渣が残った。この粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１）により精製した。収量：褐色の固体として、０．６２ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミド（６７％理論値）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比：約２．７：１）。
【００２８】
例３
塩基として炭酸セシウムを使用する２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピルからの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミドの調製
スルホン化フラスコ中、２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピル（０．３ｇ；０．００１６ｍｏｌ；ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物 約２：１）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．３７ｇ；０．００１６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７１ｇ；０．００２２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１８ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１５ｍ１）に添加した。該混合物を加熱し、そしてその還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、そして該有機相を水で３回洗浄した。水流真空において該溶媒を乾燥及び蒸留後、褐色の残渣が残った。この粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１）により精製した。
収量：褐色の固体として、０．２７ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミド（５２％理論値）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比：約２：１）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺微生物剤として、特には殺真菌剤として有用である、特定のＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多様なＯ−シクロプロピル−カルボキサニリド、これらの調製方法、及びこれらの殺微生物剤としての使用は、ＷＯ０３／０７４４９１に記載されている。式（Ｃ）のＯ−シクロプロピル−アニリンの１つの調製方法において、以下のスキーム１に示されるとおり、式中Ｒ3、特に置換されたシクロプロピル基は、式Ｈｅｔ−ＣＯＣｌ（式中Ｈｅｔは、例えば、置換されたピラゾリル基である）の酸塩化物と反応させ、式（Ｄ）のＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドを形成することができる：
【化１】
【０００３】
Ｏ−シクロプロピル−アニリン（Ｃ）は、スキーム１に示される２段階において達成される多段階方法により作成される：
【化２】
【０００４】
スキーム１から解るとおり、この方法は、式（Ａ）の２−（２−ハロフェニル）−シクロプロパン（式中Ｈａｌはブロモ又はヨードであり、そしてＲ3は、上述のとおり、置換されたシクロプロピル基である）のイミン（Ｂ）を介するＯ−シクロプロピル−アニリン（Ｃ）への変換に関する。該イミン（Ｂ）は、該シクロプロパン（Ａ）とベンゾフェノンイミンを、溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン中、その還流温度において、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス−ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム（ｐｄ2ｄｂａ3）及びラセミ体２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下で数時間反応させることにより形成され、その後、（通常粗い単離生成物を）ヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウム及び溶媒、例えば、メタノールの混合物に添加され、アニリン（Ｃ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−混合物を形成する。
【０００５】
式（Ａ）の２−（２−ハロ−フェニル）−シクロプロパンから出発するＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドの調製方法は高価であり、かつ大量生産にはあまり適さない。ほかの不利益の中でもとりわけ、これは３回の分離段階を含み、そして高価なベンゾフェノンイミンの使用及び中間体イミン（Ｂ）の単離を必要とする。さらに、ＷＯ０３／０７４４９１に従えば、シクロプロパン（Ａ）はブロモ−又はヨード−フェニルシクロプロパンでなければならず、さらにより安価であるが反応性の低いクロロフェニルシクロプロパンには対応しない。
【０００６】
このたび、特定のＯ−シクロプロピル−カルボキサニリドが、商業規模における使用のためにより適当であり、かつより安価である、１段階方法において２−（２−ブロモ又は２−クロロフェニル）−シクロプロパンから直接調製できることが発見された。
【０００７】
従って、本発明に従い、一般式（Ｉ）：
【化３】
(式中、Ｒ1はＨ又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである）の化合物を調製するための方法であって、ここで塩基、パラジウム触媒及びＪｏｓｉｐｈｏｓ型のフェロセニルビホスフィンリガンドの存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化４】
(式中、Ｒ1は上に与えられた意味を有し、そしてＸはクロロ又はブロモである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
(式中、Ｒ2は上に与えられた意味を有する）の化合物とを反応させることを含んで成り、該反応が少なくとも１００℃の還流温度において、エーテル溶媒中で行われることを特徴とする、方法が供される。
【０００８】
本願明細書において言及される「アルキル」の用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分岐した又は分岐していないアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００９】
本発明の方法において使用される塩基は、好ましくは強塩基であり、典型的にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又はアルコキシド、あるいはアルカリ金属のリン酸塩又は炭酸水素塩、あるいはこれらの混合物である。特に好適なものは、ナトリウム、カリウム、セシウム、リチウム、カルシウム及びバリウムの水酸化物又は炭酸塩、ナトリウム及びカリウムのリン酸塩、並びにナトリウム及びカリウムのＣ1−Ｃ4アルコキシドである。特に注目のものは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸カリウムである。
【００１０】
使用される塩基の量は、選択された特定の塩基に依存するが、通常、化合物（ＩＩ）１ｍｏｌあたり１〜３、慣習的には１〜２、そして典型的には１．２〜１．６ｍｏｌである。
【００１１】
本発明の方法において使用されるパラジウム触媒は、好適には、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス−ジベンジリデン−アセトン−ジパラジウム（Ｐｄ2ｄｂａ3)又はビス−ジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2)である。酢酸パラジウム（ＩＩ）は使用に特に好都合であることが発見された。
【００１２】
使用されるフェロセニルビホスフィンリガンドは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型のものである。このようなリガンドは商業的に入手可能であり、以下を含む：
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；
及びこれらのラセミ混合物、特に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのラセミ混合物。
【００１３】
使用できる他のＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドは以下を含む：
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−Ｏ−トリルホスフィン
【化６】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化７】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化８】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン
【化９】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
【化１０】
及びこれらのラセミ混合物、特に２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−Ｏ−トリルホスフィンのラセミ混合物。
【００１４】
特に有用であることが発見されたＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドは、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであり、これは以下の構造式：
【化１１】
を有する。
【００１５】
本発明の方法において、該パラジウム触媒は、化合物（ＩＩ）に基づき、通常、０．００１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜１ｍｏｌ％、そして典型的には約０．０２％の割合において利用される。
【００１６】
Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンドは、１当量又はおよそそのぐらいの該パラジウム触媒を伴い使用される。
【００１７】
該方法を行うために使用される溶媒は、該反応混合物が大気圧において少なくとも１００℃の温度で還流できるような沸点を有し、該方法の反応条件下で不活性であるエーテル溶媒である。このような溶媒は、アルキレン−及びポリアルキレングリコールのジアルキルエーテル、そして特に一般式：
ＲＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中、ＲはＣ1-4アルキルである）
を有するジエチレングリコールジアルキルエーテルを含む。最も好適には、該溶媒は約１６２℃の沸点を有するジ（エチレングリコ−ル）ジメチルエーテル（ジグリム）である。
【００１８】
本発明の方法は、用いられる溶媒の還流温度で行われ、これは少なくとも１００℃、普通は少なくとも１３０℃、通常は１３０〜２００℃、そして典型的には１４０〜１８０℃である。
【００１９】
該方法は、大気圧下で行うことができる。該方法において使用される容器は、反応物が導入される前に窒素でパージすることができるが、但しこれは必須ではない。
【００２０】
本発明の方法において使用される２−クロロ−又はブロモフェニルビシクロプロピル化合物（ＩＩ）は、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−異性体、あるいはこれら両方の混合物として存在してよい。該方法は、どちらかの異性体又はいずれかの割合におけるいかなる混合物の使用も含み、従って、化合物（Ｉ）は、一方又は他方の異性体、あるいはこれら両方の混合物として得ることができる。
【００２１】
該方法において使用されるピラゾールカルボン酸アミド（ＩＩＩ）の量は、使用されるビシクロプロピル化合物（ＩＩ）のそれぞれのｍｏｌについて、簡便には１〜５ｍｏｌ、例えば、１〜１．５ｍｏｌであり、そして典型的には１〜１．２ｍｏｌである。
【００２２】
反応時間は、該方法の規模及び温度に特に依存するが、通常１〜４８時間、例えば、６〜２４時間であり、そして典型的には１０〜２０時間である。
【００２３】
該方法は、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を、塩基、触媒及びリガンドと共に、適当な反応容器中の溶媒に添加することにより簡便に行われる。添加の順番は重要ではない。例えば、反応混合物の試料のガスクロマトグラフィー分析により、該反応が完了したものと判断したら、酢酸エチルを該反応混合物に添加し、該有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ、そして該溶媒を蒸留することにより、粗生成物を単離することができる。その後、標準的な実験技術により、例えば、カラムクロマトグラフィーによりこれを精製することができる。
【００２４】
生成物（Ｉ）は、殺微生物剤として有用であり、例えば、ＷＯ２００３／０７４４９１に記載されるとおり、特に良好な殺真菌特性を有する。
【００２５】
以下の制限のない実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００２６】
例１
塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピルからの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミドの調製
スルホン化フラスコ中、２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピル（０．５８ｇ；０．００２８ｍｏｌ；ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物 約２：１）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．５ｇ；０．００３ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ；０．００４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３１ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１５ｍ１）に添加した。該混合物を加熱し、そしてその還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、そして該有機相を水で３回洗浄した。水流真空において該溶媒を乾燥及び蒸留後、褐色の残渣が残った。この粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１）により精製した。収量：褐色の固体として、０．６４ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミド（６８％理論値）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比：約２．７：１）。
【００２７】
例２
塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する２−（２−ブロモフェニル）ビシクロプロピルからの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミドの調製
スルホン化フラスコ中、２−（２−ブロモフェニル）ビシクロプロピル（０．７１ｇ；０．００２８ｍｏｌ；ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物 約２：１）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．５ｇ；０．００３ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ；０．００４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３１ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１５ｍ１）に添加した。該混合物を加熱し、そしてその還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、そして該有機相を水で３回洗浄した。水流真空において該溶媒を乾燥及び蒸留後、褐色の残渣が残った。この粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１）により精製した。収量：褐色の固体として、０．６２ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミド（６７％理論値）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比：約２．７：１）。
【００２８】
例３
塩基として炭酸セシウムを使用する２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピルからの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミドの調製
スルホン化フラスコ中、２−（２−クロロフェニル）ビシクロプロピル（０．３ｇ；０．００１６ｍｏｌ；ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ混合物 約２：１）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．３７ｇ；０．００１６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７１ｇ；０．００２２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１８ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）を、ジ（エチレングリコール）ジメチルエーテル（１５ｍ１）に添加した。該混合物を加熱し、そしてその還流温度で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルを添加し、そして該有機相を水で３回洗浄した。水流真空において該溶媒を乾燥及び蒸留後、褐色の残渣が残った。この粗生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１）により精製した。
収量：褐色の固体として、０．２７ｇの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ビシクロプロプ−２−イル−フェニル）アミド（５２％理論値）（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比：約２：１）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
(式中、Ｒ1はＨ又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである）の化合物を調製するための方法であって、ここで塩基、パラジウム触媒及びＪｏｓｉｐｈｏｓ型のフェロセニルビホスフィンリガンドの存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化２】
(式中、Ｒ1は上に与えられた意味を有し、そしてＸはクロロ又はブロモである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
(式中、Ｒ2は上に与えられた意味を有する）の化合物とを反応させることを含んで成り、該反応が少なくとも１００℃の還流温度において、エーテル溶媒中で行われることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記式中、Ｘがクロロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ナトリウム、カリウム、セシウム、リチウム、カルシウム又はバリウムの水酸化物又は炭酸塩、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩、あるいはナトリウム又はカリウムのＣ1−Ｃ4アルコキシドである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラジウム触媒が、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス−ジベンジリデン−アセトン−ジパラジウム又はビス−ジベンジリデンアセトンパラジウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記リガンドが、以下の構造式：
【化４】
を有する（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、一般式：
ＲＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中、ＲはＣ1-4アルキルである）
を有するジエチレングリコールジアルキルエーテルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、ジ（エチレングリコ−ル）ジメチルエーテル（すなわちジグリム）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が１３０〜２００℃の温度において行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
(式中、Ｒ1はＨ又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである）の化合物を調製するための方法であって、ここで塩基、パラジウム触媒及びＪｏｓｉｐｈｏｓ型のフェロセニルビホスフィンリガンドの存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化２】
(式中、Ｒ1は上に与えられた意味を有し、そしてＸはクロロ又はブロモである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
(式中、Ｒ2は上に与えられた意味を有する）の化合物とを反応させることを含んで成り、該反応が少なくとも１００℃の還流温度において、エーテル溶媒中で行われることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記式中、Ｘがクロロである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ナトリウム、カリウム、セシウム、リチウム、カルシウム又はバリウムの水酸化物又は炭酸塩、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩、あるいはナトリウム又はカリウムのＣ1−Ｃ4アルコキシドである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラジウム触媒が、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス−ジベンジリデン−アセトン−ジパラジウム又はビス−ジベンジリデンアセトンパラジウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記リガンドが、以下の構造式：
【化４】
を有する（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、一般式：
ＲＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中、ＲはＣ1-4アルキルである）
を有するジエチレングリコールジアルキルエーテルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、ジ（エチレングリコ−ル）ジメチルエーテル（すなわちジグリム）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が１３０〜２００℃の温度において行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１５８４３（Ｐ２００９−５１５８４３Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９３５７（Ｐ２００８−５３９３５７）
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０８６６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７１４０
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０８６６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７１４０
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
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