キナーゼインヒビターとしてのピロロトリアジン化合物
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、成長因子受容体（例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４）のチロシンキナーゼ活性を阻害し、その結果、それらは抗増殖剤として有用となる。該式（Ｉ）の化合物はまた、成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路と関係する他の疾患の処置においても有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｙは、直結、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、またはアルキニルもしくは置換アルキニルであり；
但し、Ｒ２は、インダゾリルまたは置換インダゾリルではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｚは、
【化３】
または、−ＮＲ７−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｒ７は、水素、アルキル、または−ＮＨ２であり；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式：
【化４】
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピラジニル、または置換ピラジニルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、および−ＮＨＣＯアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、−ＮＨ−であり；そして、
ｎは、１または２である］
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−２−ナフタレニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−フェニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−エチニルフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノピペリジン−１−イル)メチル]−Ｎ−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン-３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エトキシフェニル)−アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−{[４−(２−ナフチルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル]メチル}ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
(３Ｒ／Ｓ,５Ｒ／Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｓ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｒ,５Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノール；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]ウレア；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；および、
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
からなる群から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
１つ以上の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
１つ以上の請求項２記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の請求項３記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
１つ以上の請求項５記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上の請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体および１つ以上の他の抗癌剤または細胞毒剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター活性化因子受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブ、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療学的に有効な量の１つ以上の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、増殖性疾患の処置方法。
【請求項１３】
増殖性疾患は、癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
増殖性疾患は癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
更に、治療学的に有効な量の１つ以上の抗癌剤または細胞毒剤を、１つ以上の請求項１記載の化合物と組み合わせて、処置が必要な温血種に投与することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブを含めたプロテアソームインヒビター、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物種に投与することを含む、受容体チロシンキナーゼ活性を調節する方法。
【請求項１８】
受容体チロシンキナーゼは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４からなる群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
治療学的に有効な量の１つ以上の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患の処置方法。
【請求項２０】
図２中に示すキナーゼのアデニンポケット、リボースポケット、リン酸結合ポケット、特異性領域１、および特異性領域２と結合し、ここで、該リボースおよび／またはリン酸結合ポケットはリン酸との結合に関与する絶対的に保存された残基の１つ以上と相互作用し得る、請求項１に記載の化合物を選択することを含む、キナーゼＡＴＰ−競争的インヒビターを同定する方法。
【請求項２１】
基は、残基Ａｓｎ８１８および／またはＡｓｐ８３１（ＨＥＲ１ナンバリング）、あるいはリボース／リン酸結合ポケットの異なるキナーゼ中の対応する残基と相互作用する、請求項２０記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｙは、直結、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、またはアルキニルもしくは置換アルキニルであり；
但し、Ｒ２は、インダゾリルまたは置換インダゾリルではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式：
【化２】
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｚは、
【化３】
または、−ＮＲ７−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｒ７は、水素、アルキル、または−ＮＨ２であり；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式：
【化４】
［式中、
Ｘは、直結、−ＮＲ３−、または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、または置換アルキルから選ばれ；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれ、ここで、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で、これらの２つは同じ環内炭素原子と結合し得て；そして、
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサゾール、置換オキサゾール、チアゾール、置換チアゾール、ピラジニル、または置換ピラジニルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、１つ以上の水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２アルキル、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨアルキル、および−ＮＨＣＯアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、−ＮＨ−であり；そして、
ｎは、１または２である］
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−２−ナフタレニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−フェニルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(３−エチニルフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−[(４−アミノピペリジン−１−イル)メチル]−Ｎ−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン-３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−[[４−[(３−メトキシ−４−フルオロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]メチル]ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エトキシフェニル)−アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−{[４−(２−ナフチルアミノ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル]メチル}ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)−ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}−メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)−アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−オール；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イルカルバメート；
(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−３−メチルピペリジン−３−オール；
(３Ｒ／Ｓ,５Ｒ／Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｓ,５Ｓ)−４−アミノ−１−({４−[(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
(３Ｒ,５Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３,５−ジオール；
５−{[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル]メチル}−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
５−(((４ａＲ,８ａＲ)−ｒｅｌ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−アミン；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
((３Ｒ,４Ｒ)−１−((４−(３−メトキシフェニルアミノ)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−５−イル)メチル)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−３−イル)メタノール；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]ウレア；
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド；および、
Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−１−({４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}メチル)ピペリジン−３−イル]メタンスルホンアミド
からなる群から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
１つ以上の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
１つ以上の請求項２記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の請求項３記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
１つ以上の請求項５記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上の請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体および１つ以上の他の抗癌剤または細胞毒剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター活性化因子受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブ、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療学的に有効な量の１つ以上の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、増殖性疾患の処置方法。
【請求項１３】
増殖性疾患は、癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
増殖性疾患は癌である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
更に、治療学的に有効な量の１つ以上の抗癌剤または細胞毒剤を、１つ以上の請求項１記載の化合物と組み合わせて、処置が必要な温血種に投与することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
抗癌剤または細胞毒剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロール酢酸、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、フィナステリド、メタロプロテアーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンのアナログ、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンフルニンパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンアナログ、ジスコデルモリドアナログ、エレウテロビンアナログ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、フラボピリドール、ボルテゾミブを含めたプロテアソームインヒビター、および生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物種に投与することを含む、受容体チロシンキナーゼ活性を調節する方法。
【請求項１８】
受容体チロシンキナーゼは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４からなる群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
治療学的に有効な量の１つ以上の請求項１記載の化合物を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患の処置方法。
【請求項２０】
図２中に示すキナーゼのアデニンポケット、リボースポケット、リン酸結合ポケット、特異性領域１、および特異性領域２と結合し、ここで、該リボースおよび／またはリン酸結合ポケットはリン酸との結合に関与する絶対的に保存された残基の１つ以上と相互作用し得る、請求項１に記載の化合物を選択することを含む、キナーゼＡＴＰ−競争的インヒビターを同定する方法。
【請求項２１】
基は、残基Ａｓｎ８１８および／またはＡｓｐ８３１（ＨＥＲ１ナンバリング）、あるいはリボース／リン酸結合ポケットの異なるキナーゼ中の対応する残基と相互作用する、請求項２０記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５１８７２１（Ｐ２００７−５１８７２１Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７３２８（Ｐ２００６−５４７３２８）
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１７６
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１７６
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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