キノリン化合物の合成のための新規な化学的方法
パラジウム触媒の非存在下で特に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを含む、キノリン環系の８位にアミン基を有する３−フェニルスルホニルキノリンを製造する新規な簡略化され、かつ経済的な方法を述べる。そのように製造された３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンは、所望によりその多形形態のうちの１つに結晶化することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン化合物、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの合成のための新規な化学的方法に関し、その多形形態の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０３／０８０５８０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの２つの多形形態（形態１；実施例５１および形態ＩＩ；実施例５２）に加えて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを含むスルホニルキノリン化合物（実施例１６）の調製を記述している。これらのスルホニルキノリンは、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有すると開示され、ＣＮＳおよび他の障害の治療に有用であると主張されている。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンは、アルツハイマー病の可能性のある治療薬として現在試験中である。
【０００３】
ＷＯ０５／０４０１２４（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、形態ＩおよびＩＩより高い融点を有することを特徴とする３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンのさらなる多形形態を記述している。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンのこのさらなる多形形態は、形態ＩＩＩと呼ばれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来技術分野において記述されている３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを製造するために用いられている方法は、パラジウム触媒の存在下で８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリンとピペラジンとを反応させることを含む。しかし、パラジウムは貴金属であり、したがって、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを製造する方法にそれを使用することにより、当該方法を実施するための費用は多大なものとなる。
【０００５】
さらに、パラジウムは有毒であるので、該金属を化学反応における触媒として用いる場合、および反応が完結したときに触媒を廃棄する場合に、予防措置を講じなければならない。再び、そのような予防措置の履行により、パラジウムを触媒として使用する化学的方法を実施するための費用は多大なものとなる。
【０００６】
したがって、パラジウム触媒の使用を回避するキノリン環系の８位にアミン基を有する３−フェニルスルホニルキノリンを製造する簡潔かつ経済的な方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
パラジウム触媒の非存在下で３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを含む、キノリン環系の８位にアミン基を有する３−フェニルスルホニルキノリンを製造する新規な簡略化され、かつ経済的な方法が今回発見された。そのように製造された３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンは、次に所望によりその多形形態のうちの１つに結晶化することができる。
【０００８】
したがって、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
（Ｉ）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２】
（ＩＩ）
の化合物を塩基および溶媒の存在下で式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させることを含む方法を提供する
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員単環式ヘテロシクリル基を形成しており、
Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル基を表す］。
【００１１】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員単環式ヘテロシクリル基を形成している場合、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＣＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択される同じまたは異なっていてもよい１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
Ｐｈが所望により置換されている場合、該フェニル基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される同じまたは異なっていてもよい１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
「ヘテロシクリル」という用語は、特に断らない限り、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式飽和または部分的不飽和脂肪族環を意味することを意図する。そのような単環の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルなどがある。
【００１４】
「塩基」という用語は、プロトン受容体として作用することができる任意の物質を意味することを意図する。炭酸カリウムは、上述の方法に使用するのに適する塩基の例である。
【００１５】
「溶媒」という用語は、他の物質を溶解することができる物質を意味することを意図する。Ｎ−プロパノールは、上述の方法における反応物を溶解するのに適する溶媒の例である。
【００１６】
本発明の第１の態様において述べた方法の特定の実施形態において、該方法をパラジウムの非存在下で、かつ、より詳細に任意の金属の非存在下で実施する。
【００１７】
本明細書で述べる本発明の第１の態様の特定の実施形態において、Ｒ１Ｒ２ＮＨは、ピペラジンを表し、より詳細には、式（ＩＩ）の化合物に対するピペラジンのモル当量が約３より大きく、また１つの実施形態において約５より大きくするように過剰なピペラジンである。
【００１８】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、フェニルは置換されていない。
【００１９】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンであり、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物はピペラジンである。
【００２０】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物とＲ１Ｒ２ＮＨとの反応を約９５から約１０５℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約１００℃の温度で行わせる。
【００２１】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、反応を窒素中で行わせる。
【００２２】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法を提供する。
【００２３】
本発明の第２の態様は、式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化３】
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３はヨウ素または臭素を表す］
の化合物をジアミンリガンド、金属触媒、塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【００２５】
「ジアミンリガンド」という用語は、金属触媒内の金属原子と電子を共有し、それにより、金属触媒と安定な錯体を形成することができる２つのアミノ基を含む任意の分子を意味することを意図する。ジアミンリガンドの例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどがある。
【００２６】
「金属触媒」という用語は、少なくとも１つの金属原子を含む任意の触媒、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）を意味することを意図する。
【００２７】
「極性非プロトン性溶媒」という用語は、Ｈ結合に供与することができる水素原子を有さない任意の親水性溶媒を意味することを意図する。極性非プロトン性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホロトリアミドなどがある。
【００２８】
「塩基」という用語は、プロトン受容体として作用することができる任意の物質を意味することを意図する。ジイソプロピルエチルアミンは、上述の本発明の第２の態様の方法に使用するのに適する塩基である。
【００２９】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、８−フルオロ−３−ヨードキノリンである。
【００３０】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、ＨＳＯ２Ｐｈの塩は、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩である。
【００３１】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、ジアミンリガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。
【００３２】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、金属触媒は、ＣｕＩである。
【００３３】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００３５】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、反応を約６０から約１１０℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約９０から約１０５℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約１００から約１０３℃までの温度で行わせる。
【００３６】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、反応を窒素中で行わせる。
【００３７】
本発明の第２の態様のさらなる実施形態において、８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でＨＳＯ２Ｐｈナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを調製する方法を提供する。
【００３８】
本発明の第３の態様は、８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることを含む、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【００３９】
「ヨウ素化剤」という用語は、電子親和性ヨウ素の供給源として作用することができる任意のヨウ素含有分子を意味することを意図する。ヨウ素化剤の例は、Ｎ−ヨードコハク酸イミドである。
【００４０】
「臭素化剤」電子親和性臭素の供給源として作用することができる任意の臭素含有分子を意味することを意図する。臭素化剤の例は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドである。
【００４１】
上述のような式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法に用いるのに適する溶媒の例は、酢酸（ＡｃＯＨ）である。
【００４２】
本明細書で述べる本発明の第３の態様の１つの実施形態において、ヨウ素化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであり、臭素化剤はＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【００４３】
本明細書で述べる本発明の第３の態様の１つの実施形態において、反応を約６０から約１００℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約７５から約８５℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約８０℃の温度で行わせる。
【００４４】
本発明の第３の態様の１つの実施形態において、反応を窒素中で行わせる。
【００４５】
本明細書で述べる本発明の第３の態様の１つの実施形態において、反応が完結したとき、任意の残存ヨウ素化剤または臭素化剤を還元するために、還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加える。
【００４６】
「還元剤」という用語は、電子またはその電子の一部を他の物質に供与する任意の物質を意味することを意図する。
【００４７】
本発明の第３の態様のさらなる実施形態において、８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させることを含む、８−フルオロ−３−ヨードキノリンを調製する方法を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させ、反応が完結したとき還元剤を加えてもよい工程、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物をジアミンリガンド、金属触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成させる工程、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成させる工程
を含む方法を提供する。
【００４９】
１つの実施形態において、上の方法の工程（ｉｉｉ）をパラジウム触媒の非存在下で行わせるか、任意の金属触媒の非存在下で行わせる。
【００５０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン調製する方法であって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させて８−フルオロ−３−ヨードキノリンを生成させ、次いで、反応が完結したとき亜硫酸ナトリウム溶液を加える工程、
（ｉｉ）８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させて、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを生成させる工程、および
（ｉｉｉ）８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを生成させる工程
を含む方法を提供する。
【００５１】
この方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを酢酸エチルに溶解し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン多形形態Ｉの調製をさらに含んでもよい。
【００５２】
該方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンをイソプロパノールに溶解し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン多形形態ＩＩの調製をさらに含んでもよい。
【００５３】
該方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンをエタノールに溶解し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン多形形態ＩＩＩの調製をさらに含んでもよい。
【００５４】
上述の再結晶工程のいずれかにおいて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを溶媒に溶解した後、混合物を例えば、炭によりろ過して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させる前に任意の不溶性物質を除去してもよい。
【００５５】
上述の再結晶工程のいずれかにおいて、再結晶を促進するために、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物に所望の多形形態の、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを接種してもよい。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、したがって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させて８−フルオロ−３−ヨードキノリンを生成させ、次いで、反応が完結したとき亜硫酸ナトリウム溶液を加える工程、
（ｉｉ）８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させて、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを生成させる工程、
（ｉｉｉ）８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを生成させる工程、および
（ｉｖ）３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを
（ａ）酢酸エチルに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物を場合によってろ過し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態Ｉを形成させる、または
（ｂ）イソプロパノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物を場合によってろ過し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩを形成させる、または
（ｃ）エタノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物を場合によってろ過し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩＩを形成させる工程
を含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを調製する方法を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、すぐ直前に記載の方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物に、工程（ａ）にて３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの形態Ｉを、工程（ｂ）にて形態ＩＩを、あるいは工程（ｃ）にて形態ＩＩＩを播種する付加的な工程を含む。
【００５８】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの「多形形態Ｉ」は、以下：
（ｉ）２９４５、２８１９、１６０６、１５９０、１５６６、１４８７、１４６９、１４４７、１３８０、１３２３、１２８３、１２４７、１１６４、１１３８、１１２６、１１０７、１０９５、１０８３、１０５６、１０２６、９９７、９６４、９４９、９１９、９０６、８７９、８５９、８２４、７８５、７６１、７２３、７０５ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）２１５、２５２、２９３、３０４、３１５、３３８、５５６、７０５、８５８、９９７、１０２５、１０９８、１１５４、１３６３、１３８２、１３９７、１５６６、１５８４、１６０６および３０５９ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）６．８４、８．６１、１０．４７、１３．０１、１５．１１、１５．９０、１６．２４、１６．６３、１７．２０、１８．００、１９．６５、２１．０７、２１．６６、２２．２０、２２．６２、２３．９９、２５．６１、２６．１２、２６．７６、２７．９６、２８．８６、２９．６４、３０．２６、３０．８５、３１．３１、３２．６０、３３．０８、３３．７０、３４．３５、３５．６５、３６．８５、３８．０５および３８．４６°での特徴的な２θＸＲＰＤ角；および／または
（ｉｖ）１５８℃の融点
の特性により特徴付けられる。
【００５９】
６．８４、８．６１、１０．４７、１３．０１、１５．１１、１５．９０、１６．２４、１６．６３、１７．２０、１８．００、１９．６５、２１．０７、２１．６６、２２．２０、２２．６２、２３．９９、２５．６１、２６．１２、２６．７６、２７．９６°の２θＸＲＰＤ角は、特に形態Ｉに固有のものである。
【００６０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの「多形形態ＩＩ」は、以下：
（ｉ）３３３５、２９３９、２８１２、１５８５、１５６４、１４８５、１４７０、１４４３、１３８２、１３６１、１３２２、１３１０、１２５０、１２３２、１１７９、１１５８、１１２９、１１０７、１０９３、１０６１、１０２２、１０００、９５０、９１４、８６２、８１３、７７４、７６０、７２７ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）２１６、２５２、２８８、６１７、７０１、７２６、８６３、１０００、１０２６、１０７８、１１５３、１１９７、１３３９、１３６０、１３８１、１３９６、１４４５、１５６４、１５８４および３０５２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）９．３０、９．９５、１０．９９、１３．４０、１４．６３、１５．０３、１６．０４、１６．４７、１７．９３、１８．１９、１８．７３、１９．１７、２０．６９、２１．４９、２２．１２、２３．５５、２４．５９、２５．２７、２７．０３、２８．２２、２８．６１、２９．４８、２９．８１、３０．７０、３２．０５、３３．３２、３３．９５、３４．３９、３４．９０、３５．７７、３６．２５、３６．８０、３７．６０、３８．１９、３８．７０および３９．２６°での特徴的な２θＸＲＰＤ角；および／または
（ｉｖ）１６４℃の融点
の特性により特徴付けられる
【００６１】
９．３０、９．９５、１０．９９、１３．４０、１４．６３、１５．０３、１６．０４、１６．４７、１７．９３、１８．１９、１８．７３、１９．１７、２０．６９、２１．４９、２２．１２、２３．５５、２４．５９、２５．２７、２７．０３°の２θＸＲＰＤ角は、特に形態ＩＩに固有のものである。
【００６２】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの「多形形態ＩＩＩ」は以下：
（ｉ）７２４、７５８、７７７、８０４、８１８、８３８、８５６、９０５、９１８、９４８、１０２３、１０５５、１０８１、１０９２、１１１８、１１３６、１１５３、１１７８、１２４４、１３０２、１３１８、１３６５、１３７８、１４０３、１４４４、１４７１、１４９０、１５６９、１５８４、１６０３および２８１９ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）１５９、１８４、２１４、２４１、２８５、３０４、３１８、４２９、５４５、５５８、６１４、７０６、７２４、８０３、８５６、１０００、１０２３、１０８０、１０９３、１１３６、１１５２、１２３３、１２４３、１３１７、１３４３、１３６４、１３７８、１４０３、１４４６、１５６９、１５８４、１６０２、３０５０および３０７３ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）１０．２９、１０．７６、１１．９４、１４．３３、１４．６１、１４．９３、１６．０２、１６．８０、１７．４７、１７．９２、１９．１３、１９．５５、１９．８４、２０．３３、２１．１６、２１．３６、２３．３３、２３．９６、２４．４４、２４．６７、２５．５１、２６．１２、２７．１３、２７．７７、２８．０６、２８．３５、２９．２３、２９．４６、３０．０６、３０．３５、３１．２７、３２．３５、３２．６６、３３．０８、３３．７７、３４．４９、３５．１８、３６．４２、３７．３４、３８．３９および３９．５１°での特徴的な２θＸＲＰＤ角；および／または
（ｉｖ）１８８℃での融点
の特性により特徴付けられる。
【００６３】
１０．２９、１１．９４、１７．４７、１９．５５、１９．８４および２０．３３°の２θＸＲＰＤ角は、特に形態ＩＩＩに固有のものである。
【００６４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００６５】
本発明のこのさらなる態様の１つの実施形態において、化合物８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンおよび８−フルオロ−３−ヨードキノリンを提供する。これらの化合物は、本明細書で述べる方法における中間体である。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、例えば、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンおよび８−フルオロ−３−ヨードキノリンは、それらの酸付加塩を形成することができる。製薬上許容できる適切な塩は、当業者には明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩などのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、第６６巻、１〜１９ページに記載されているものを含む。本発明は、その範囲内に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形、例えば、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンおよび８−フルオロ−３−ヨードキノリンを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
以下の非限定的実施例は、本発明の方法を例示するものである。
【実施例】
【００６８】
（実施例１ａ）
８−フルオロ−３−ヨードキノリンの調製
【００６９】
【化４】
Ｎ−ヨードコハク酸アミド（６８．５６ｇ、３０５．８１ミリモル、１．５当量）をＡｃＯＨ（１２９ｍｌ、４．３体積）中８−フルオロキノリン（３０ｇ、２０３．８７ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２５０ｍＬ ＣＬＲ（制御式実験用反応器）中Ｎ２下において撹拌し、８０℃に加熱した。２４時間後に、残存ヨウ素を失活させるために８０℃に１時間維持しながら、Ｎａ２ＳＯ３（１５ｇ、０．５重量）をＨ２Ｏ（６３ｍｌ、２．１体積）とともにフラスコに加えた。１時間後に、反応物を８０℃から２２℃に３０分間にわたって冷却した。２２℃に達したとき、結晶を真空下でろ別し、２：１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ、２体積）およびＨ２Ｏ（１８０ｍＬ、３×２体積）で洗浄し、結晶を乾燥した。結晶を５０℃の油浴に接続したオーブン中において減圧下で乾燥した。ケーキをオーブンから取り出して、表題化合物を淡褐色固体として得た（３８．６３ｇ、６６％）。
【００７０】
（実施例１ｂ）
８−フルオロ−３−ヨードキノリンの調製
【００７１】
【化５】
Ｎ−ヨードコハク酸アミド（ＮＩＳ）（２２９．０ｇ、１．０１８モル、２．２９重量、１．５０当量）を氷酢酸（ＡｃＯＨ）（４３０ｍｌ、４．３体積）中８−フルオロキノリン（１００．０ｇ、０．６８モル、１．００重量、１．００当量）の撹拌溶液に加えた。８−フルオロキノリンは、Ｏｒｇａｓｙｎｔｈ（ｗｗｗ．ｏｒｇａｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ）から入手することができる。混合物を窒素下で約８０℃に加熱した。２３．５時間後に、亜硫酸ナトリウム（５０．０ｇ、０．３９７モル、０．５重量、０．５８４当量）および水（２１０ｍｌ、２．１体積）を加え、混合物を約８０℃に再加熱した。１．５時間後に、混合物を約６０〜６５℃に冷却し、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１００ｍｇ、０．１重量％）を接種した。生成物は速やかに結晶化するので、撹拌スラリーを１．５時間にわたって室温に冷却した。１．２５時間後に、真空ろ過により生成物を収集した。層を１：１酢酸／水（２×３００ｍｌ、３体積）および水（２×３００ｍｌ、２×３体積）で洗浄した。層を５分間吸引乾燥し、物質をさらなる処理に供せずに用いた。物質のサンプルを真空中で４０〜４５℃で乾燥して、所望の生成物を７５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ、Ｄ４ ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ
７．５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，７．５＆１１．０Ｈｚ）、７．５８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ５＆８Ｈｚ）、７．６４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０＆８．５Ｈｚ）、８．７８ｐｐｍ（１Ｈ．ｔ，Ｊ １．５Ｈｚ）、８．９９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈｚ）
【００７２】
（実施例２ａ）
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンの調製
【００７３】
【化６】
ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ、５体積）、８５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９．２ｍＬ、０．０９２体積、０．２０当量）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（７ｇ、０．０７重量、０．１０当量）の混合物を室温で１５分間撹拌して、溶液を生じさせた。水（２００ｍｌ、２体積）を加え、混合物を２２℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍＬ、０．６４体積、１．００当量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１２０．０ｇ、１．２０重量、２．００当量）および８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１．４重量／重量％ＡｃＯＨおよび２２重量／重量％Ｈ２Ｏを含む１２３．４ｇの物質［１００ｇの８−フルオロ−３−ヨードキノリン、１．００重量、１．００当量に相当する］）を順次加え、得られたスラリーを窒素中で１時間にわたり１００℃に加熱し、次いで、９８〜１０２℃に１０時間維持し、１時間にわたり２２℃に冷却し、次いで、内容物をさらに１時間撹拌した。生成物を真空ろ過により収集し、ケーキを５：２体積／体積ジメチルスルホキシド−水（２×１００ｍｌ、２×２．００体積）および水（２×１００ｍｌ、２×２．００体積）で洗浄した。層を吸引乾燥し、生成物を真空中で４５〜５０℃で乾燥して、表題化合物７８．６ｇ（収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
７．５４〜７．６７ｐｐｍ、（５Ｈ，ｍ）、７．７９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）、８．０４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）、８．８６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、９．３２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ）。
【００７４】
（実施例２ｂ）
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンの調製
【００７５】
【化７】
ヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．７ｇ、０．０７重量、０．１０当量）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ、５体積）および８５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．９２ｍｌ、０．０９２体積、０．２０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌して、溶液を生じさせた。水（２０ｍｌ、２体積）を加え（発熱、内容物が４０℃に上昇）、内容物を４０〜５０℃に維持した。ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍｌ、０．６４体積、１．００当量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１２．０ｇ、１．２０重量、２．００当量）および８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１０．０ｇ、１．００重量、１．００当量）を順次加え、得られたスラリーを窒素中で１００℃に加熱し、次いで、１００℃で１２時間維持した。その後、反応混合物を１時間にわたって２０℃に冷却し、次いで、２０℃で５時間熟成した。生成物を真空ろ過により収集し、ケーキを５：２体積／体積ジメチルスルホキシド−水（２×１０ｍｌ、２×１．００体積）および水（２×２０ｍｌ、２×２．００体積）で洗浄した。層を吸引乾燥し、生成物を真空中で５０℃で乾燥して、表題化合物８．０４ｇ（収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
７．５４〜７．６７ｐｐｍ、（５Ｈ，ｍ）、７．７９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）、８．０４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）、８．８６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、９．３２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ）。
【００７６】
（実施例３ａ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの調製
【００７７】
【化８】
フラスコに８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン（５０．００ｇ、１７４．０３ミリモル、１．００重量、１．００当量）、ピペラジン（７４．９５ｇ、８７０．１４ミリモル、１．５０重量、５．００当量）、炭酸カリウム（２４．０５ｇ、１７４．０３ミリモル、０．４８重量、１．００当量）およびｎ−プロパノール（１００ｍｌ、２体積）を入れた。混合物を撹拌し、窒素中で約１００℃に加熱した。１７．２５時間後に、水（４００ｍｌ、８体積）を９３〜９８℃で１．２５時間にわたって加えた。スラリーを室温に冷却した。１．５時間後に、生成物を真空ろ過により収集した。層を４：１水／ｎ−プロパノール（２×１００ｍｌ、２×２体積）および水（２×１００ｍｌ、２×２体積）で洗浄した。層を短時間吸引乾燥し、次いで、生成物を真空中で５０〜５５℃で乾燥して、表題化合物５０．９２ｇ（収率８２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
３．１７ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、３．３４ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、７．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０＆７．０Ｈｚ）、７．４９〜７．６０ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、８．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、９．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）。
【００７８】
（実施例３ｂ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン形態ＩＩＩの調製
【００７９】
【化９】
容器に８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン（２０．００ｇ、１．００重量、１．００当量）、ピペラジン（３０．０ｇ、５０重量、５．００当量）、炭酸カリウム（９．６０ｇ、０．４８重量、１．００当量）およびｎ−プロパノール（４０ｍｌ、２体積）を入れた。混合物を撹拌し、窒素中で約１００℃に加熱した。２３時間後に、反応混合物を９５℃に冷却し、ｎ−プロパノール（２×０．１ｍｌ、２×０．００５体積）でスラリーにした形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（２０ｍｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種した。（形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法についてはＷＯ０５／０４０１２４を参照のこと。）反応混合物を９５℃で１５分間熟成し、１時間にわたって３０℃に冷却した。水（１６０ｍｌ、８体積）を１時間にわたって加え、内容物を３０〜３４℃に維持した。スラリーを３０℃で１６時間熟成し、次いで、生成物を真空ろ過により収集した。層を４：１水／ｎ−プロパノール（２×４０ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、吸引乾燥した。生成物を真空中で５０℃で乾燥して、表題化合物２１．２５ｇ（収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
３．１７ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、３．３４ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、７．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０＆７．０Ｈｚ）、７．４９〜７．６０ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、８．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、９．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）。
【００８０】
（実施例４ａ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩへの再結晶化
【００８１】
【化１０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（８０．０ｇ）およびイソプロパノール（１４４０ｍＬ、１８体積）の混合物を加熱して１５分間還流し、混合物をＧＦ／Ｂろ紙を通して真空下でろ過して、不溶物を除去した。フィルターとフラスコを熱イソプロパノール（１６０ｍＬ、２体積）で洗浄し、追加のイソプロパノール（１４０ｍＬ）を溶液に加えて、ろ過過程での蒸発損失を補った。ろ液を加熱して還流し、冷却により結晶化した固体を溶解し、次いで、ＣＵＮＯ（商標）固定化炭フィルター（ｗｗｗ．ｃｕｎｏ．ｃｏｍ）に通した。次いで、フィルターを還流イソプロパノール（４００ｍＬ、５体積）ですすいだ。ろ液を加熱して還流し、冷却により結晶化した固体を溶解した。次いで、得られた溶液を５０℃に冷却し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（形態ＩＩ、８０ｍｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種した（形態ＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法についてはＷＯ０３／０８０５８０を参照のこと。）内容物を１５分間熟成し、１時間にわたって２２℃に冷却し、次いで、さらに１時間２０分間にわたり２２℃で熟成した。内容物をろ過し、ケーキをイソプロパノール（２×８０ｍＬ、２×１体積）で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、次いで、減圧下で５０℃で一夜乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩ（５７．９ｇ、７２％）を得た。
【００８２】
（実施例４ｂ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩへの再結晶化
【００８３】
【化１１】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（８１３ｇ）およびイソプロパノール（１６．３Ｌ、２０体積）の混合物を８０〜８２℃で３５分間加熱し、次いで、ＣＵＮＯ（商標）固定化炭フィルター（ｗｗｗ．ｃｕｎｏ．ｃｏｍ）に通し、次いで、フィルターを還流イソプロパノール（２．４Ｌ、３体積）ですすいだ。ろ液を加熱して還流し、冷却により結晶化した固体を溶解した。得られた溶液を６３℃に冷却し、イソプロパノール（２×８ｍｌ、２×０．０１体積）でスラリーにした３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩ（０．８１ｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種した。（形態ＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法についてはＷＯ０３／０８０５８０を参照のこと。）内容物を６３〜６１℃で１５分間熟成し、３時間４５分間にわたって２２℃に冷却し、次いで、さらに３０分間にわたり２２〜２１℃で熟成した。内容物をろ過し、ケーキをイソプロパノール（２×１．２Ｌ、２×１．５体積）で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、次いで、減圧下で５０℃で乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩ（６２２ｇ、７７％）を得た。
【００８４】
（実施例５ａ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩＩへの再結晶化
【００８５】
【化１２】
フラスコに３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（８．４ｇ、２３．７７ミリモル）およびエタノール（１６８ｍｌ、２０体積）を入れた。混合物を１００℃の油浴中で加熱して還流した。溶液を真空下でろ過して、任意の不溶物を除去し、次いで、再加熱して還流した。ＣＵＮＯ（商標）装置（固定化炭フィルター）を還流エタノール（４２ｍｌ、５体積）を通過させて予熱した。還流混合物をＣＵＮＯ（商標）装置にポンプで送り、完了後にさらなる還流エタノール（４２ｍｌ、５体積）をポンプで送った。黄色溶液について蒸留を行って、エタノールの体積を５体積に減少させた。５体積に達したとき、加熱を止め、溶液を冷却油浴中に留めながら５０℃に冷却した。５０℃で反応物に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩＩを接種し、絶えず撹拌しながら、放置して結晶を形成させた。（形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの調製についてはＷＯ０５／０４０１２４を参照のこと。）固体を真空下でろ別し、エタノール（３３．６ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、吸引乾燥した。ケーキをオーブンに入れて減圧下で５０℃で乾燥した。ケーキをオーブンから取り出して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（３．８６９ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
【００８６】
（実施例５ｂ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩＩへの再結晶化
【００８７】
【化１３】
容器に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（１．０２３ｋｇ、１当量、１重量）およびエタノール（１０．２Ｌ、１０体積）を入れ、混合物を７５℃に加熱して固体を溶解し、次いで、溶液を５ミクロンラインフィルターを介して第２の容器に移した。第１の容器に７２℃に加熱したエタノールを入れ、溶液を５ミクロンラインフィルターを介して第２の容器に移した。ろ液を５５℃に冷却し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩＩ（１．０ｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種し、混合物を４５分間にわたって３５℃に冷却し、３５℃に１時間保持し、次いで、３０分間にわたって２０℃に冷却した。（形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの調製についてはＷＯ０５／０４０１２４を参照のこと。）混合物を２０℃で１時間２５分間熟成し、真空ろ過により分離した。ケーキを０℃に冷却したエタノール（２．０５Ｌ、２体積）で洗浄し、５０℃オーブン中において減圧下で乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩＩ（７５２ｇ、７４％）を得た。
【００８８】
多形形態の特性評価データを取得するためのハードウエア
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態の赤外スペクトルを、普遍的減衰総反射（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＲ）付属品を装着したＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。
【００８９】
ガラス管中の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態のフーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルを、ＴｈｅｒｍＮｉｃｏｌｅｔ ９６０ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（Ｅ．Ｓ．Ｐ．）分光計を用いて取得した。１０６４ｎｍでの励起がサンプル位置で４００ｍＷの出力を有するＮｄ：ＹＶＯ４レーザーによりもたらされた。４ｃｍ−１分解能で１２００回のスキャンを記録した。
【００９０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの固体多形形態の粉末Ｘ線回折パターンを、次の取得条件を用いて記録した。非粉砕物質をトップフィルドＳｉカップに充填した。粉末パターンは、Ｃｕ陰極（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、一次および二次ソーラスリットならびに位置検知型検出器を装着したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計を用いて得た。データは、０．０１４５°２θのステップサイズ（１ステップ当たり１秒）を用いて２〜４０°２θの範囲にわたって取得した。データ収集中にサンプルを回転した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン化合物、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの合成のための新規な化学的方法に関し、その多形形態の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０３／０８０５８０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの２つの多形形態（形態１；実施例５１および形態ＩＩ；実施例５２）に加えて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを含むスルホニルキノリン化合物（実施例１６）の調製を記述している。これらのスルホニルキノリンは、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有すると開示され、ＣＮＳおよび他の障害の治療に有用であると主張されている。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンは、アルツハイマー病の可能性のある治療薬として現在試験中である。
【０００３】
ＷＯ０５／０４０１２４（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、形態ＩおよびＩＩより高い融点を有することを特徴とする３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンのさらなる多形形態を記述している。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンのこのさらなる多形形態は、形態ＩＩＩと呼ばれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来技術分野において記述されている３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを製造するために用いられている方法は、パラジウム触媒の存在下で８−ヨード−３−フェニルスルホニルキノリンとピペラジンとを反応させることを含む。しかし、パラジウムは貴金属であり、したがって、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを製造する方法にそれを使用することにより、当該方法を実施するための費用は多大なものとなる。
【０００５】
さらに、パラジウムは有毒であるので、該金属を化学反応における触媒として用いる場合、および反応が完結したときに触媒を廃棄する場合に、予防措置を講じなければならない。再び、そのような予防措置の履行により、パラジウムを触媒として使用する化学的方法を実施するための費用は多大なものとなる。
【０００６】
したがって、パラジウム触媒の使用を回避するキノリン環系の８位にアミン基を有する３−フェニルスルホニルキノリンを製造する簡潔かつ経済的な方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
パラジウム触媒の非存在下で３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを含む、キノリン環系の８位にアミン基を有する３−フェニルスルホニルキノリンを製造する新規な簡略化され、かつ経済的な方法が今回発見された。そのように製造された３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンは、次に所望によりその多形形態のうちの１つに結晶化することができる。
【０００８】
したがって、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
（Ｉ）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２】
（ＩＩ）
の化合物を塩基および溶媒の存在下で式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させることを含む方法を提供する
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員単環式ヘテロシクリル基を形成しており、
Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル基を表す］。
【００１１】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員単環式ヘテロシクリル基を形成している場合、該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＣＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択される同じまたは異なっていてもよい１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
Ｐｈが所望により置換されている場合、該フェニル基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される同じまたは異なっていてもよい１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
「ヘテロシクリル」という用語は、特に断らない限り、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式飽和または部分的不飽和脂肪族環を意味することを意図する。そのような単環の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルなどがある。
【００１４】
「塩基」という用語は、プロトン受容体として作用することができる任意の物質を意味することを意図する。炭酸カリウムは、上述の方法に使用するのに適する塩基の例である。
【００１５】
「溶媒」という用語は、他の物質を溶解することができる物質を意味することを意図する。Ｎ−プロパノールは、上述の方法における反応物を溶解するのに適する溶媒の例である。
【００１６】
本発明の第１の態様において述べた方法の特定の実施形態において、該方法をパラジウムの非存在下で、かつ、より詳細に任意の金属の非存在下で実施する。
【００１７】
本明細書で述べる本発明の第１の態様の特定の実施形態において、Ｒ１Ｒ２ＮＨは、ピペラジンを表し、より詳細には、式（ＩＩ）の化合物に対するピペラジンのモル当量が約３より大きく、また１つの実施形態において約５より大きくするように過剰なピペラジンである。
【００１８】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、フェニルは置換されていない。
【００１９】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンであり、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物はピペラジンである。
【００２０】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物とＲ１Ｒ２ＮＨとの反応を約９５から約１０５℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約１００℃の温度で行わせる。
【００２１】
本発明の第１の態様の１つの実施形態において、反応を窒素中で行わせる。
【００２２】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法を提供する。
【００２３】
本発明の第２の態様は、式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化３】
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３はヨウ素または臭素を表す］
の化合物をジアミンリガンド、金属触媒、塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【００２５】
「ジアミンリガンド」という用語は、金属触媒内の金属原子と電子を共有し、それにより、金属触媒と安定な錯体を形成することができる２つのアミノ基を含む任意の分子を意味することを意図する。ジアミンリガンドの例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどがある。
【００２６】
「金属触媒」という用語は、少なくとも１つの金属原子を含む任意の触媒、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）を意味することを意図する。
【００２７】
「極性非プロトン性溶媒」という用語は、Ｈ結合に供与することができる水素原子を有さない任意の親水性溶媒を意味することを意図する。極性非プロトン性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホロトリアミドなどがある。
【００２８】
「塩基」という用語は、プロトン受容体として作用することができる任意の物質を意味することを意図する。ジイソプロピルエチルアミンは、上述の本発明の第２の態様の方法に使用するのに適する塩基である。
【００２９】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、８−フルオロ−３−ヨードキノリンである。
【００３０】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、ＨＳＯ２Ｐｈの塩は、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩である。
【００３１】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、ジアミンリガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。
【００３２】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、金属触媒は、ＣｕＩである。
【００３３】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００３５】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、反応を約６０から約１１０℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約９０から約１０５℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約１００から約１０３℃までの温度で行わせる。
【００３６】
本発明の第２の態様の１つの実施形態において、反応を窒素中で行わせる。
【００３７】
本発明の第２の態様のさらなる実施形態において、８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でＨＳＯ２Ｐｈナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを調製する方法を提供する。
【００３８】
本発明の第３の態様は、８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることを含む、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【００３９】
「ヨウ素化剤」という用語は、電子親和性ヨウ素の供給源として作用することができる任意のヨウ素含有分子を意味することを意図する。ヨウ素化剤の例は、Ｎ−ヨードコハク酸イミドである。
【００４０】
「臭素化剤」電子親和性臭素の供給源として作用することができる任意の臭素含有分子を意味することを意図する。臭素化剤の例は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドである。
【００４１】
上述のような式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法に用いるのに適する溶媒の例は、酢酸（ＡｃＯＨ）である。
【００４２】
本明細書で述べる本発明の第３の態様の１つの実施形態において、ヨウ素化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであり、臭素化剤はＮ−ブロモコハク酸イミドである。
【００４３】
本明細書で述べる本発明の第３の態様の１つの実施形態において、反応を約６０から約１００℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約７５から約８５℃までの温度で行わせる。さらなる実施形態において、反応を約８０℃の温度で行わせる。
【００４４】
本発明の第３の態様の１つの実施形態において、反応を窒素中で行わせる。
【００４５】
本明細書で述べる本発明の第３の態様の１つの実施形態において、反応が完結したとき、任意の残存ヨウ素化剤または臭素化剤を還元するために、還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に加える。
【００４６】
「還元剤」という用語は、電子またはその電子の一部を他の物質に供与する任意の物質を意味することを意図する。
【００４７】
本発明の第３の態様のさらなる実施形態において、８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させることを含む、８−フルオロ−３−ヨードキノリンを調製する方法を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させ、反応が完結したとき還元剤を加えてもよい工程、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物をジアミンリガンド、金属触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成させる工程、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成させる工程
を含む方法を提供する。
【００４９】
１つの実施形態において、上の方法の工程（ｉｉｉ）をパラジウム触媒の非存在下で行わせるか、任意の金属触媒の非存在下で行わせる。
【００５０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン調製する方法であって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させて８−フルオロ−３−ヨードキノリンを生成させ、次いで、反応が完結したとき亜硫酸ナトリウム溶液を加える工程、
（ｉｉ）８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させて、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを生成させる工程、および
（ｉｉｉ）８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを生成させる工程
を含む方法を提供する。
【００５１】
この方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを酢酸エチルに溶解し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン多形形態Ｉの調製をさらに含んでもよい。
【００５２】
該方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンをイソプロパノールに溶解し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン多形形態ＩＩの調製をさらに含んでもよい。
【００５３】
該方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンをエタノールに溶解し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させることを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン多形形態ＩＩＩの調製をさらに含んでもよい。
【００５４】
上述の再結晶工程のいずれかにおいて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを溶媒に溶解した後、混合物を例えば、炭によりろ過して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させる前に任意の不溶性物質を除去してもよい。
【００５５】
上述の再結晶工程のいずれかにおいて、再結晶を促進するために、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物に所望の多形形態の、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを接種してもよい。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、したがって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させて８−フルオロ−３−ヨードキノリンを生成させ、次いで、反応が完結したとき亜硫酸ナトリウム溶液を加える工程、
（ｉｉ）８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させて、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを生成させる工程、
（ｉｉｉ）８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを生成させる工程、および
（ｉｖ）３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを
（ａ）酢酸エチルに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物を場合によってろ過し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態Ｉを形成させる、または
（ｂ）イソプロパノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物を場合によってろ過し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩを形成させる、または
（ｃ）エタノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物を場合によってろ過し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩＩを形成させる工程
を含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを調製する方法を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、すぐ直前に記載の方法は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物に、工程（ａ）にて３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの形態Ｉを、工程（ｂ）にて形態ＩＩを、あるいは工程（ｃ）にて形態ＩＩＩを播種する付加的な工程を含む。
【００５８】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの「多形形態Ｉ」は、以下：
（ｉ）２９４５、２８１９、１６０６、１５９０、１５６６、１４８７、１４６９、１４４７、１３８０、１３２３、１２８３、１２４７、１１６４、１１３８、１１２６、１１０７、１０９５、１０８３、１０５６、１０２６、９９７、９６４、９４９、９１９、９０６、８７９、８５９、８２４、７８５、７６１、７２３、７０５ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）２１５、２５２、２９３、３０４、３１５、３３８、５５６、７０５、８５８、９９７、１０２５、１０９８、１１５４、１３６３、１３８２、１３９７、１５６６、１５８４、１６０６および３０５９ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）６．８４、８．６１、１０．４７、１３．０１、１５．１１、１５．９０、１６．２４、１６．６３、１７．２０、１８．００、１９．６５、２１．０７、２１．６６、２２．２０、２２．６２、２３．９９、２５．６１、２６．１２、２６．７６、２７．９６、２８．８６、２９．６４、３０．２６、３０．８５、３１．３１、３２．６０、３３．０８、３３．７０、３４．３５、３５．６５、３６．８５、３８．０５および３８．４６°での特徴的な２θＸＲＰＤ角；および／または
（ｉｖ）１５８℃の融点
の特性により特徴付けられる。
【００５９】
６．８４、８．６１、１０．４７、１３．０１、１５．１１、１５．９０、１６．２４、１６．６３、１７．２０、１８．００、１９．６５、２１．０７、２１．６６、２２．２０、２２．６２、２３．９９、２５．６１、２６．１２、２６．７６、２７．９６°の２θＸＲＰＤ角は、特に形態Ｉに固有のものである。
【００６０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの「多形形態ＩＩ」は、以下：
（ｉ）３３３５、２９３９、２８１２、１５８５、１５６４、１４８５、１４７０、１４４３、１３８２、１３６１、１３２２、１３１０、１２５０、１２３２、１１７９、１１５８、１１２９、１１０７、１０９３、１０６１、１０２２、１０００、９５０、９１４、８６２、８１３、７７４、７６０、７２７ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）２１６、２５２、２８８、６１７、７０１、７２６、８６３、１０００、１０２６、１０７８、１１５３、１１９７、１３３９、１３６０、１３８１、１３９６、１４４５、１５６４、１５８４および３０５２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）９．３０、９．９５、１０．９９、１３．４０、１４．６３、１５．０３、１６．０４、１６．４７、１７．９３、１８．１９、１８．７３、１９．１７、２０．６９、２１．４９、２２．１２、２３．５５、２４．５９、２５．２７、２７．０３、２８．２２、２８．６１、２９．４８、２９．８１、３０．７０、３２．０５、３３．３２、３３．９５、３４．３９、３４．９０、３５．７７、３６．２５、３６．８０、３７．６０、３８．１９、３８．７０および３９．２６°での特徴的な２θＸＲＰＤ角；および／または
（ｉｖ）１６４℃の融点
の特性により特徴付けられる
【００６１】
９．３０、９．９５、１０．９９、１３．４０、１４．６３、１５．０３、１６．０４、１６．４７、１７．９３、１８．１９、１８．７３、１９．１７、２０．６９、２１．４９、２２．１２、２３．５５、２４．５９、２５．２７、２７．０３°の２θＸＲＰＤ角は、特に形態ＩＩに固有のものである。
【００６２】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの「多形形態ＩＩＩ」は以下：
（ｉ）７２４、７５８、７７７、８０４、８１８、８３８、８５６、９０５、９１８、９４８、１０２３、１０５５、１０８１、１０９２、１１１８、１１３６、１１５３、１１７８、１２４４、１３０２、１３１８、１３６５、１３７８、１４０３、１４４４、１４７１、１４９０、１５６９、１５８４、１６０３および２８１９ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）１５９、１８４、２１４、２４１、２８５、３０４、３１８、４２９、５４５、５５８、６１４、７０６、７２４、８０３、８５６、１０００、１０２３、１０８０、１０９３、１１３６、１１５２、１２３３、１２４３、１３１７、１３４３、１３６４、１３７８、１４０３、１４４６、１５６９、１５８４、１６０２、３０５０および３０７３ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）１０．２９、１０．７６、１１．９４、１４．３３、１４．６１、１４．９３、１６．０２、１６．８０、１７．４７、１７．９２、１９．１３、１９．５５、１９．８４、２０．３３、２１．１６、２１．３６、２３．３３、２３．９６、２４．４４、２４．６７、２５．５１、２６．１２、２７．１３、２７．７７、２８．０６、２８．３５、２９．２３、２９．４６、３０．０６、３０．３５、３１．２７、３２．３５、３２．６６、３３．０８、３３．７７、３４．４９、３５．１８、３６．４２、３７．３４、３８．３９および３９．５１°での特徴的な２θＸＲＰＤ角；および／または
（ｉｖ）１８８℃での融点
の特性により特徴付けられる。
【００６３】
１０．２９、１１．９４、１７．４７、１９．５５、１９．８４および２０．３３°の２θＸＲＰＤ角は、特に形態ＩＩＩに固有のものである。
【００６４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００６５】
本発明のこのさらなる態様の１つの実施形態において、化合物８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンおよび８−フルオロ−３−ヨードキノリンを提供する。これらの化合物は、本明細書で述べる方法における中間体である。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、例えば、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンおよび８−フルオロ−３−ヨードキノリンは、それらの酸付加塩を形成することができる。製薬上許容できる適切な塩は、当業者には明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩などのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、第６６巻、１〜１９ページに記載されているものを含む。本発明は、その範囲内に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形、例えば、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンおよび８−フルオロ−３−ヨードキノリンを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
以下の非限定的実施例は、本発明の方法を例示するものである。
【実施例】
【００６８】
（実施例１ａ）
８−フルオロ−３−ヨードキノリンの調製
【００６９】
【化４】
Ｎ−ヨードコハク酸アミド（６８．５６ｇ、３０５．８１ミリモル、１．５当量）をＡｃＯＨ（１２９ｍｌ、４．３体積）中８−フルオロキノリン（３０ｇ、２０３．８７ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２５０ｍＬ ＣＬＲ（制御式実験用反応器）中Ｎ２下において撹拌し、８０℃に加熱した。２４時間後に、残存ヨウ素を失活させるために８０℃に１時間維持しながら、Ｎａ２ＳＯ３（１５ｇ、０．５重量）をＨ２Ｏ（６３ｍｌ、２．１体積）とともにフラスコに加えた。１時間後に、反応物を８０℃から２２℃に３０分間にわたって冷却した。２２℃に達したとき、結晶を真空下でろ別し、２：１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ、２体積）およびＨ２Ｏ（１８０ｍＬ、３×２体積）で洗浄し、結晶を乾燥した。結晶を５０℃の油浴に接続したオーブン中において減圧下で乾燥した。ケーキをオーブンから取り出して、表題化合物を淡褐色固体として得た（３８．６３ｇ、６６％）。
【００７０】
（実施例１ｂ）
８−フルオロ−３−ヨードキノリンの調製
【００７１】
【化５】
Ｎ−ヨードコハク酸アミド（ＮＩＳ）（２２９．０ｇ、１．０１８モル、２．２９重量、１．５０当量）を氷酢酸（ＡｃＯＨ）（４３０ｍｌ、４．３体積）中８−フルオロキノリン（１００．０ｇ、０．６８モル、１．００重量、１．００当量）の撹拌溶液に加えた。８−フルオロキノリンは、Ｏｒｇａｓｙｎｔｈ（ｗｗｗ．ｏｒｇａｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ）から入手することができる。混合物を窒素下で約８０℃に加熱した。２３．５時間後に、亜硫酸ナトリウム（５０．０ｇ、０．３９７モル、０．５重量、０．５８４当量）および水（２１０ｍｌ、２．１体積）を加え、混合物を約８０℃に再加熱した。１．５時間後に、混合物を約６０〜６５℃に冷却し、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１００ｍｇ、０．１重量％）を接種した。生成物は速やかに結晶化するので、撹拌スラリーを１．５時間にわたって室温に冷却した。１．２５時間後に、真空ろ過により生成物を収集した。層を１：１酢酸／水（２×３００ｍｌ、３体積）および水（２×３００ｍｌ、２×３体積）で洗浄した。層を５分間吸引乾燥し、物質をさらなる処理に供せずに用いた。物質のサンプルを真空中で４０〜４５℃で乾燥して、所望の生成物を７５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ、Ｄ４ ＭｅＯＨ、４００ＭＨｚ
７．５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，７．５＆１１．０Ｈｚ）、７．５８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ５＆８Ｈｚ）、７．６４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０＆８．５Ｈｚ）、８．７８ｐｐｍ（１Ｈ．ｔ，Ｊ １．５Ｈｚ）、８．９９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈｚ）
【００７２】
（実施例２ａ）
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンの調製
【００７３】
【化６】
ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ、５体積）、８５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９．２ｍＬ、０．０９２体積、０．２０当量）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（７ｇ、０．０７重量、０．１０当量）の混合物を室温で１５分間撹拌して、溶液を生じさせた。水（２００ｍｌ、２体積）を加え、混合物を２２℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍＬ、０．６４体積、１．００当量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１２０．０ｇ、１．２０重量、２．００当量）および８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１．４重量／重量％ＡｃＯＨおよび２２重量／重量％Ｈ２Ｏを含む１２３．４ｇの物質［１００ｇの８−フルオロ−３−ヨードキノリン、１．００重量、１．００当量に相当する］）を順次加え、得られたスラリーを窒素中で１時間にわたり１００℃に加熱し、次いで、９８〜１０２℃に１０時間維持し、１時間にわたり２２℃に冷却し、次いで、内容物をさらに１時間撹拌した。生成物を真空ろ過により収集し、ケーキを５：２体積／体積ジメチルスルホキシド−水（２×１００ｍｌ、２×２．００体積）および水（２×１００ｍｌ、２×２．００体積）で洗浄した。層を吸引乾燥し、生成物を真空中で４５〜５０℃で乾燥して、表題化合物７８．６ｇ（収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
７．５４〜７．６７ｐｐｍ、（５Ｈ，ｍ）、７．７９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）、８．０４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）、８．８６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、９．３２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ）。
【００７４】
（実施例２ｂ）
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンの調製
【００７５】
【化７】
ヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．７ｇ、０．０７重量、０．１０当量）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ、５体積）および８５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．９２ｍｌ、０．０９２体積、０．２０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌して、溶液を生じさせた。水（２０ｍｌ、２体積）を加え（発熱、内容物が４０℃に上昇）、内容物を４０〜５０℃に維持した。ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍｌ、０．６４体積、１．００当量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１２．０ｇ、１．２０重量、２．００当量）および８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１０．０ｇ、１．００重量、１．００当量）を順次加え、得られたスラリーを窒素中で１００℃に加熱し、次いで、１００℃で１２時間維持した。その後、反応混合物を１時間にわたって２０℃に冷却し、次いで、２０℃で５時間熟成した。生成物を真空ろ過により収集し、ケーキを５：２体積／体積ジメチルスルホキシド−水（２×１０ｍｌ、２×１．００体積）および水（２×２０ｍｌ、２×２．００体積）で洗浄した。層を吸引乾燥し、生成物を真空中で５０℃で乾燥して、表題化合物８．０４ｇ（収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
７．５４〜７．６７ｐｐｍ、（５Ｈ，ｍ）、７．７９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）、８．０４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）、８．８６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、９．３２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ）。
【００７６】
（実施例３ａ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの調製
【００７７】
【化８】
フラスコに８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン（５０．００ｇ、１７４．０３ミリモル、１．００重量、１．００当量）、ピペラジン（７４．９５ｇ、８７０．１４ミリモル、１．５０重量、５．００当量）、炭酸カリウム（２４．０５ｇ、１７４．０３ミリモル、０．４８重量、１．００当量）およびｎ−プロパノール（１００ｍｌ、２体積）を入れた。混合物を撹拌し、窒素中で約１００℃に加熱した。１７．２５時間後に、水（４００ｍｌ、８体積）を９３〜９８℃で１．２５時間にわたって加えた。スラリーを室温に冷却した。１．５時間後に、生成物を真空ろ過により収集した。層を４：１水／ｎ−プロパノール（２×１００ｍｌ、２×２体積）および水（２×１００ｍｌ、２×２体積）で洗浄した。層を短時間吸引乾燥し、次いで、生成物を真空中で５０〜５５℃で乾燥して、表題化合物５０．９２ｇ（収率８２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
３．１７ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、３．３４ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、７．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０＆７．０Ｈｚ）、７．４９〜７．６０ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、８．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、９．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）。
【００７８】
（実施例３ｂ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン形態ＩＩＩの調製
【００７９】
【化９】
容器に８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン（２０．００ｇ、１．００重量、１．００当量）、ピペラジン（３０．０ｇ、５０重量、５．００当量）、炭酸カリウム（９．６０ｇ、０．４８重量、１．００当量）およびｎ−プロパノール（４０ｍｌ、２体積）を入れた。混合物を撹拌し、窒素中で約１００℃に加熱した。２３時間後に、反応混合物を９５℃に冷却し、ｎ−プロパノール（２×０．１ｍｌ、２×０．００５体積）でスラリーにした形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（２０ｍｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種した。（形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法についてはＷＯ０５／０４０１２４を参照のこと。）反応混合物を９５℃で１５分間熟成し、１時間にわたって３０℃に冷却した。水（１６０ｍｌ、８体積）を１時間にわたって加え、内容物を３０〜３４℃に維持した。スラリーを３０℃で１６時間熟成し、次いで、生成物を真空ろ過により収集した。層を４：１水／ｎ−プロパノール（２×４０ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、吸引乾燥した。生成物を真空中で５０℃で乾燥して、表題化合物２１．２５ｇ（収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ
３．１７ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、３．３４ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、７．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０＆７．０Ｈｚ）、７．４９〜７．６０ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、８．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）、９．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ）。
【００８０】
（実施例４ａ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩへの再結晶化
【００８１】
【化１０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（８０．０ｇ）およびイソプロパノール（１４４０ｍＬ、１８体積）の混合物を加熱して１５分間還流し、混合物をＧＦ／Ｂろ紙を通して真空下でろ過して、不溶物を除去した。フィルターとフラスコを熱イソプロパノール（１６０ｍＬ、２体積）で洗浄し、追加のイソプロパノール（１４０ｍＬ）を溶液に加えて、ろ過過程での蒸発損失を補った。ろ液を加熱して還流し、冷却により結晶化した固体を溶解し、次いで、ＣＵＮＯ（商標）固定化炭フィルター（ｗｗｗ．ｃｕｎｏ．ｃｏｍ）に通した。次いで、フィルターを還流イソプロパノール（４００ｍＬ、５体積）ですすいだ。ろ液を加熱して還流し、冷却により結晶化した固体を溶解した。次いで、得られた溶液を５０℃に冷却し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（形態ＩＩ、８０ｍｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種した（形態ＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法についてはＷＯ０３／０８０５８０を参照のこと。）内容物を１５分間熟成し、１時間にわたって２２℃に冷却し、次いで、さらに１時間２０分間にわたり２２℃で熟成した。内容物をろ過し、ケーキをイソプロパノール（２×８０ｍＬ、２×１体積）で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、次いで、減圧下で５０℃で一夜乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩ（５７．９ｇ、７２％）を得た。
【００８２】
（実施例４ｂ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩへの再結晶化
【００８３】
【化１１】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（８１３ｇ）およびイソプロパノール（１６．３Ｌ、２０体積）の混合物を８０〜８２℃で３５分間加熱し、次いで、ＣＵＮＯ（商標）固定化炭フィルター（ｗｗｗ．ｃｕｎｏ．ｃｏｍ）に通し、次いで、フィルターを還流イソプロパノール（２．４Ｌ、３体積）ですすいだ。ろ液を加熱して還流し、冷却により結晶化した固体を溶解した。得られた溶液を６３℃に冷却し、イソプロパノール（２×８ｍｌ、２×０．０１体積）でスラリーにした３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩ（０．８１ｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種した。（形態ＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを調製する方法についてはＷＯ０３／０８０５８０を参照のこと。）内容物を６３〜６１℃で１５分間熟成し、３時間４５分間にわたって２２℃に冷却し、次いで、さらに３０分間にわたり２２〜２１℃で熟成した。内容物をろ過し、ケーキをイソプロパノール（２×１．２Ｌ、２×１．５体積）で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、次いで、減圧下で５０℃で乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩ（６２２ｇ、７７％）を得た。
【００８４】
（実施例５ａ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩＩへの再結晶化
【００８５】
【化１２】
フラスコに３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（８．４ｇ、２３．７７ミリモル）およびエタノール（１６８ｍｌ、２０体積）を入れた。混合物を１００℃の油浴中で加熱して還流した。溶液を真空下でろ過して、任意の不溶物を除去し、次いで、再加熱して還流した。ＣＵＮＯ（商標）装置（固定化炭フィルター）を還流エタノール（４２ｍｌ、５体積）を通過させて予熱した。還流混合物をＣＵＮＯ（商標）装置にポンプで送り、完了後にさらなる還流エタノール（４２ｍｌ、５体積）をポンプで送った。黄色溶液について蒸留を行って、エタノールの体積を５体積に減少させた。５体積に達したとき、加熱を止め、溶液を冷却油浴中に留めながら５０℃に冷却した。５０℃で反応物に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩＩを接種し、絶えず撹拌しながら、放置して結晶を形成させた。（形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの調製についてはＷＯ０５／０４０１２４を参照のこと。）固体を真空下でろ別し、エタノール（３３．６ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、吸引乾燥した。ケーキをオーブンに入れて減圧下で５０℃で乾燥した。ケーキをオーブンから取り出して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（３．８６９ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
【００８６】
（実施例５ｂ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態ＩＩＩへの再結晶化
【００８７】
【化１３】
容器に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン（１．０２３ｋｇ、１当量、１重量）およびエタノール（１０．２Ｌ、１０体積）を入れ、混合物を７５℃に加熱して固体を溶解し、次いで、溶液を５ミクロンラインフィルターを介して第２の容器に移した。第１の容器に７２℃に加熱したエタノールを入れ、溶液を５ミクロンラインフィルターを介して第２の容器に移した。ろ液を５５℃に冷却し、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩＩ（１．０ｇ、０．００１重量、０．００１当量）を接種し、混合物を４５分間にわたって３５℃に冷却し、３５℃に１時間保持し、次いで、３０分間にわたって２０℃に冷却した。（形態ＩＩＩ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの調製についてはＷＯ０５／０４０１２４を参照のこと。）混合物を２０℃で１時間２５分間熟成し、真空ろ過により分離した。ケーキを０℃に冷却したエタノール（２．０５Ｌ、２体積）で洗浄し、５０℃オーブン中において減圧下で乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン、形態ＩＩＩ（７５２ｇ、７４％）を得た。
【００８８】
多形形態の特性評価データを取得するためのハードウエア
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態の赤外スペクトルを、普遍的減衰総反射（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＲ）付属品を装着したＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。
【００８９】
ガラス管中の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの多形形態のフーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルを、ＴｈｅｒｍＮｉｃｏｌｅｔ ９６０ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（Ｅ．Ｓ．Ｐ．）分光計を用いて取得した。１０６４ｎｍでの励起がサンプル位置で４００ｍＷの出力を有するＮｄ：ＹＶＯ４レーザーによりもたらされた。４ｃｍ−１分解能で１２００回のスキャンを記録した。
【００９０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンの固体多形形態の粉末Ｘ線回折パターンを、次の取得条件を用いて記録した。非粉砕物質をトップフィルドＳｉカップに充填した。粉末パターンは、Ｃｕ陰極（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、一次および二次ソーラスリットならびに位置検知型検出器を装着したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計を用いて得た。データは、０．０１４５°２θのステップサイズ（１ステップ当たり１秒）を用いて２〜４０°２θの範囲にわたって取得した。データ収集中にサンプルを回転した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
（ＩＩ）
で示される化合物を、塩基および溶媒の存在下で、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させることを含む方法
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員単環式ヘテロシクリル基を形成しており、
Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンであり、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＩＩＩ）
【化３】
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３はヨウ素または臭素を表す］
で示される化合物をジアミンリガンド、金属触媒、塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させることを含む方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンであり、８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でＨＳＯ２Ｐｈナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることを含む、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法。
【請求項６】
８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させることを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１で定義されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させ、反応が完結したとき還元剤を加えてもよい工程、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物をジアミンリガンド、金属触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成させる工程、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成させる工程
を含む方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンであり、
（ｉｖ）８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させて８−フルオロ−３−ヨードキノリンを生成させ、次いで、反応が完結したとき亜硫酸ナトリウム溶液を加える工程、
（ｖ）８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させて、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを生成させる工程、および
（ｉ）８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを生成させる工程
を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
そのように生成させた３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを
（ａ）酢酸エチルに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物をろ過してもよく、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態Ｉを形成させるか、または
（ｂ）イソプロパノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物をろ過してもよく、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩを形成させるか、または
（ｃ）エタノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物をろ過してもよく、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩＩを形成させる
さらなる工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に定義されている式（ＩＩ）の化合物またはその塩。
【請求項１１】
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンまたはその塩である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項３に定義されている式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩。
【請求項１３】
８−フルオロ−３−ヨードキノリンまたはその塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
（ＩＩ）
で示される化合物を、塩基および溶媒の存在下で、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させることを含む方法
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員単環式ヘテロシクリル基を形成しており、
Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンであり、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
請求項１で定義されている式（ＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（ＩＩＩ）
【化３】
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３はヨウ素または臭素を表す］
で示される化合物をジアミンリガンド、金属触媒、塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させることを含む方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンであり、８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でＨＳＯ２Ｐｈナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させることを含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることを含む、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を製造する方法。
【請求項６】
８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させることを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１で定義されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）８−フルオロキノリンを溶媒の存在下で電子親和性ヨウ素または臭素の供給源として作用することができるヨウ素化剤または臭素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させ、反応が完結したとき還元剤を加えてもよい工程、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物をジアミンリガンド、金属触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下でＨＳＯ２Ｐｈまたはその塩と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成させる工程、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成させる工程
を含む方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンであり、
（ｉｖ）８−フルオロキノリンを酢酸の存在下でＮ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドと約７５から約８５℃までの温度で反応させて８−フルオロ−３−ヨードキノリンを生成させ、次いで、反応が完結したとき亜硫酸ナトリウム溶液を加える工程、
（ｖ）８−フルオロ−３−ヨードキノリンをＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの存在下でベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と約９０から約１０５℃までの温度で反応させて、８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを生成させる工程、および
（ｉ）８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンを炭酸カリウムおよびｎ−プロパノールの存在下で過剰のピペラジンと約９５から約１０５℃までの温度で反応させて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを生成させる工程
を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
そのように生成させた３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを
（ａ）酢酸エチルに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物をろ過してもよく、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態Ｉを形成させるか、または
（ｂ）イソプロパノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物をろ過してもよく、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩを形成させるか、または
（ｃ）エタノールに溶解し、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリン溶媒混合物をろ過してもよく、次いで、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イルキノリンを再結晶させて、多形形態ＩＩＩを形成させる
さらなる工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に定義されている式（ＩＩ）の化合物またはその塩。
【請求項１１】
８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリンまたはその塩である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項３に定義されている式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩。
【請求項１３】
８−フルオロ−３−ヨードキノリンまたはその塩である、請求項１２記載の化合物。
【公表番号】特表２００９−５１３５６９（Ｐ２００９−５１３５６９Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２６８０（Ｐ２００８−５３２６８０）
【出願日】平成１８年９月２６日（２００６．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２３８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２６日（２００６．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２３８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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