クロピドグレルの立体選択的な製造方法
本発明は、式（ＩＩ）
【化１】
（ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、脱離基を表す）の化合物を光学活性アミノアルコールと反応させてジアステレオマーの第１混合物を生成させることを特徴とする、一般式（Ｉａ）
【化２】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記した通りである）の化合物の製造方法に関する。
【化１】
（ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、脱離基を表す）の化合物を光学活性アミノアルコールと反応させてジアステレオマーの第１混合物を生成させることを特徴とする、一般式（Ｉａ）
【化２】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記した通りである）の化合物の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋な（２−ハロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル類、特にクロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）の製造方法、及び該製造方法で使用する中間体化合物に関する。驚くべきことに、本発明の製造方法は熟練した技術者が光学的に純粋な最終化合物をより容易に、且つより好収率で得ることを可能にするものである。
【背景技術】
【０００２】
（２−ハロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル類、及びそれらの塩は、よく知られた血小板凝集阻害剤である。特に、クロピドグレルは、例えばＥＰ−Ａ−９９８０２に開示されており、式
【化１】
で表され、非常に有効な医薬物質である。クロピドグレルは、硫酸水素塩として市販されている右旋性の（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルである。
【０００３】
多数のクロピドグレルの製造方法が、公知である。例えば、ＥＰ−Ａ−９９８０２及びＥＰ−Ａ−４２０７０６に開示されている初期の製造方法では、
化合物
【化２】
又は
化合物
【化３】
を、チエノピリジン
【化４】
と反応させている。
【０００４】
しかしながら、これらの製法は、その後の開発では不都合と見なされ、開示された製造条件下では収率も比較的、低いものであった。
【０００５】
このため、クロピドグレル合成の改良を主題とする多数の文献が報告されている。例えば、ＷＯ９５／５１６８１には、開放鎖（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎｅｄ）中間体を経由する製法が開示されている。
【化５】
【０００６】
目的とする分子は、右旋性分子であるから、クロピドグレル製造の全ての製法において、ある製造段階では、エナンチオマーの分離が必要であり、それ以降の全ての製造工程は、純粋なエナンチオマーを用いて実施しなければならない。クロピドグレルを合成する場合、エナンチオマーの分離は、通常、製法の比較的、後の段階で実施され、しばしば最終工程の後に初めて実施されるので、種々の困難に満ちている。特に、エナンチオマーの分離が、ラセミ混合物を純粋なエナンチオマー化合物と反応させ、次いで生成したジアステレオマーの１方を析出させる場合には、選択的な析出が起こらないことが多い。希望するエナンチオマーが、低収率、あるいは劣った光学純度のもののみが得られるので、更に追加の精製工程が必要である。従って、エナンチオマーをＷＯ９８／５１６８１の実施例で分離すると、光学的に挟雑した物質がしばしば得られ、希望する光学純度を達成するためには更に処置を必要とする。
【０００７】
ピリジン環が既に閉環している化合物について、ラセミ体の分離をする場合には、それが特に困難である。従って、ＷＯ９８／５１６８１の製法によるエナンチオマーの分離は、オープンチェーン型中間体、例えば、以下の中間体
【化６】
で実施される。より最近の多くの製法では、ピリジン環の閉環を、エナンチオマーの分離後の最終段階まで延期することを提案している。
【０００８】
ＷＯ０３／０３５６５２は、 式
【化７】
（式中、Ａ１及びＡ２は、独立して水素原子又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を形成してもよく、あるいは環を形成してもよい。）の中間体化合物の製造を経由して進行するクロピドグレルの製造方法を開示している。クロピドグレルは、最初はラセミ体として製造され、次いで個々のエナンチオマーに分割される。例えば、メタノール及び硫酸と反応させることにより、クロピドグレルは光学的に活性な酸アミドから得られる。
【０００９】
本発明は、式
【化８】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）の化合物の新規な製造方法を提供することを目的とし、該製造方法は、経済的であり、数工程で実施することができる。
【００１０】
本発明の目的は、式（ＩＩ）
【化９】
（ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは独立して脱離基を表す。）の化合物を光学活性アミノアルコールと反応させてジアステレオマーの第１混合物を生成させることを特徴とする、一般式（Ｉａ）
【化１０】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）の化合物の製造方法により達成される。
【００１１】
本発明によれば、式（ＩＩ）
【化１１】
（ＩＩ）
の化合物と光学活性アミノアルコールとの反応において、ジアステレオマーの第１混合物が形成され、その際２つのジアステレオマーの１つが富化される；特にジアステレオマー混合物が形成されて、第２ジアステレオマーに対する第１ジアステレオマーの比率が２：１又はそれより大きいことが、驚くべきことに見出された。好ましくは、他方のジアステレオマーに対する１方のジアステレオマーの比率が３：１又はそれより大きく、特に約４：１又はそれより大きい。本発明によれば、第１ジアステレオマー混合物からでさえ所望のジアステレオマーを分離することは可能であり、その後のクロピドグレル合成をこの１方のジアステレオマーのみを用いて行うことができる。しかしながら、本発明によれば、そのような第１ジアステレオマー混合物を処理することが好ましい。
【００１２】
驚くべきことに、このジアステレオマーの第１混合物と、式（Ｖ）
【化１２】
（Ｖ）
の化合物又は式（ＶＩＩ）
【化１３】
（ＶＩＩ）
の化合物との反応において、ジアステレオマーの第２混合物が生成され、その際、２つのジアステレオマーの１方は、ジアステレオマーの第１混合物におけるよりもすっと多く富化されている、ことも又見出された。ジアステレオマーの第２混合物中では、第２ジアステレオマーに対する１方のジアステレオマーの比率は、３：１又はそれより大きく、特に４：１又はそれより大きく、最も好ましくは９：１又はそれより大きい。特に好ましい実施態様では、ジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上及び所望でないジアステレオマーをわずか５％以下の比率で含有し、より好ましくは、所望のジアステレオマーを９８％以上及び所望でないジアステレオマーをわずか２％以下の比率で含有し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率が、約９９．５：０．５もしくはそれより上であってもよい。
【００１３】
第２ジアステレオマー混合物における、所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、第１ジアステレオマー混合物中における比率よりも大きいのが好ましい。
【００１４】
光学活性アミノアルコールの光学活性を適宜、選択することにより、１方の、又は他方のジアステレオマーのいずれかを過剰に得ることができる。
【００１５】
式（ＩＩ）
【化１４】
（ＩＩ）
の化合物を、光学活性アミノアルコールと反応させることにより、その結果、所望のジアステレオマーを過剰に含むジアステレオマー混合物を、既出の製造工程の極く初期の段階で得ることができる。次に、この混合物を更に反応させて、式（Ｉａ）
【化１５】
（Ｉａ）
の化合物を形成させる。
【００１６】
この反応の終了時点では、所望の立体的配置を有するクロピドグレル、あるいは所望のエナンチオマー（クロピドグレル）が既に大過剰に存在しているエナンチオマー混合物のいずれかが得られる。ラセミ体の分離は必要ではなく、あるいはラセミ体の分離はより容易に、且つより好収率で実施することができる。
【００１７】
本発明によれば、Ｘは、ハロゲン原子であり、特に弗素、塩素、臭素又は沃素原子であり、特に好ましいのは塩素原子である。
【００１８】
本発明によれば、Ｙ及びＺは、当該分野でよく知られた通常の脱離基であり、例えば、Ｐｅｔｅｒ Ｓｙｋｅｓ，“Ｒｅａｋｔｉｏｎｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（有機化学における反応機構），第９版，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９８８年に記載されている。好ましい脱離基は、ハロゲン原子、特に沃素、塩素、臭素又は弗素原子、トシレート基、トリフレート基又はブロシレート基である。
【００１９】
光学活性アミノアルコールは、特に限定はされない。光学活性アミノアルコールが好ましく、そこでは少なくとも１つの光学活性中心が、式ＩＩの化合物と結合している水酸基に近接して位置しており、好ましくは１個以下、２個以下又は３個以下の結合手により該水酸基から隔たっている。
【００２０】
式（ＩＩＩ）
【化１６】
（ＩＩＩ）
の光学活性アミノアルコールが、使用するのに特に好ましい。
【００２１】
上記式中（ＩＩＩ）、Ａ＊は、１乃至３０の炭素原子を有する炭化水素基を表し、該炭化水素基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される５個までのヘテロ原子を含有していてもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そして１以上の光学活性ユニットを有しており、及び
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基を表し、該各炭化水素基は、それぞれ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していてもよく、そして水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１及びＲ２の一方又は両方は、Ａ＊で表される基の炭素原子又はヘテロ原子と共に５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環を形成し、該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される更に１乃至３個のヘテロ原子を環原子として含有してもよく、またＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明に従って使用することができる光学活性アミノアルコールは、式（ＩＩ）の化合物との反応の間の競合反応を回避するために、１個だけの水酸基を有しているのが好ましい。
【００２３】
本発明によれば、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基を表し、あるいはＲ１及びＲ２が結合している窒素原子と共に、炭素原子２乃至８個の飽和または不飽和の環を形成し、該環はＣ１−Ｃ６−アルキル基又はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、そして該窒素原子に加えて、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される１個又は２個のヘテロ原子を更に含有していてもよい。
【００２４】
本明細書において、分子の基に付いている星印＊は、当該分子の基が光学的に活性であることを意味する。
【００２５】
本出願においては、以下の基が好ましい。
【００２６】
好ましいＣ１−Ｃ６−アルキル基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基である。
【００２７】
好ましいアリール基は、フェニル基又はナフチル基であり、特にフェニル基が好ましく、これらは、１乃至３個のＣ１−Ｃ３−アルキル基で置換されていてもよい。
【００２８】
好ましいＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基は、１個以上の、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子、特に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有する。その例示としては、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、及び１Ｈ−ピラゾニル基が挙げられる。
【００２９】
好ましいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基である。
【００３０】
好ましいＣ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のヘテロ原子を有する炭素原子２乃至８個のシクロアルキル基である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、１個以上の、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を、特に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有する。そのような例示としては、オキシラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリル基、及びピラニル基が挙げられる。
【００３１】
好ましいＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、及びペンテニル基である。
【００３２】
好ましいＣ１−Ｃ６−アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、及びプロポキシ基であり、特にメトキシ基である。
【００３３】
アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。これらの基が置換されている場合は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される１乃至３個の置換基で好ましく置換される。
【００３４】
シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってもよい。該不飽和基は、好ましくは、１個又は２個の二重結合を有する。
【００３５】
式（ＩＩ）
【化１７】
（ＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１８】
（ＩＩＩ）
の好ましい光学活性アミノアルコールと反応させることにより、ジアステレオマー（ＩＶａ）
【化１９】
（ＩＶａ）
とジアステレオマー（ＩＶｂ）
【化２０】
（ＩＶｂ）
との混合物を生成する。式中、Ｘ、Ｚ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである。これを、第１ジアステレオマー混合物と称する。
【００３６】
この第１ジアステレオマー混合物は、好ましくは、過剰の式（ＩＶａ）
【化２１】
（ＩＶａ）
のジアステレオマーを含み、その過剰比率は一般に２：１又はそれより大きい。
【００３７】
第１ジアステレオマー混合物は、好ましくは、式（Ｖ）
【化２２】
（Ｖ）
の化合物、又は式（ＶＩＩ）
【化２３】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させて、式（ＶＩａ）
【化２４】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーと、式（ＶＩｂ）
【化２５】
（ＶＩｂ）
のジアステレオマーとの混合物を生成するか、あるいは、式（ＶＩＩＩａ）
【化２６】
（ＶＩＩＩａ）
のジアステレオマーと、式（ＶＩＩＩｂ）
【化２７】
（ＶＩＩＩｂ）
のジアステレオマーとの混合物をそれぞれ生成する。
【００３８】
これらの各ジアステレオマー混合物は、第２ジアステレオマー混合物と称する。式（ＶＩｂ）のジアステレオマーに対する式（ＶＩａ）のジアステレオマーの比率、あるいは式（ＶＩＩＩｂ）のジアステレオマーに対する式（ＶＩＩＩａ）のジアステレオマーの比率は、好ましくは約３又はそれより大きく、より好ましくは約４又はそれより大きく、特に好ましくは、９まであるいはもっと大きい。特に好ましい実施態様では、ジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上の、そして所望でないジアステレオマーをわずかに５％未満の比率で含有している。より好ましくは、所望のジアステレオマーは９８％以上の比率で存在し、所望でないジアステレオマーはわずかに２％未満の比率で存在し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５又はそれより大きい値を得ることができる。
【００３９】
上記式中、Ｘ、Ｚ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２で表される基は、上記で定義したとおりである。
【００４０】
好ましい実施態様において、式ＨＯ−Ａ＊の基は、式
【化２８】
（式中、Ｒ３〜Ｒ６の各基は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１乃至２０の炭化水素基であり、各基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を有することができ、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基を有していてもよい、あるいは、
Ｒ３〜Ｒ６の１つ又は２つの基は、Ｒ１あるいはＲ２と共に５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環を形成してもよく、該環は、該窒素原子に加えて、更に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を任意に環構成員として含んでもよく、また該環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そしてｎは１乃至３の整数である。）で表される基である。
【００４１】
上記式中、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、好ましいＣ１−Ｃ６−アルキル基は上記したものと同一である。最も好ましいのは、Ｒ５及びＲ６の１方だけが、水素原子ではなく、そして最も好ましい実施態様においては、Ｒ５及びＲ６の全てが水素原子である場合である。ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基であり、これらのアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、上記で定義したのと同じものが好ましい。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００４２】
また、本発明にとって好ましいのは、Ｒ３がＲ２と一緒になって環を形成し、該環が５乃至１０の環原子を含むことである。この環はＲ２が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される更に１乃至３個のヘテロ原子を含有し、また飽和あるいはモノ−またはジ−不飽和であってもよい。該環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基及びハロゲン原子から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい。
【００４３】
特に好ましいのは、Ｒ４が水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、最も好ましいのは水素原子である。
【００４４】
Ｒ３とＲ４は、好ましくは異なっており、そのため光学活性中心が水酸基を有する炭素原子上に位置している。しかしながら、Ｒ３とＲ４は同一であってもよく、例えば両方が水素原子であり、そして、光学活性中心は、Ｒ５とＲ６がこの炭素原子上で異なっている理由から、別の炭素原子上に位置することができる。この置換パターンは、上記したＨＯ−Ａ＊基、すなわち
【化２９】
が、Ｒ−配置で存在するように選択するのが好ましい。その理由は、その後の反応工程でジアステレオマー混合物を生成し、この際、所望の立体配置でクロピドグレルを生成する関連ジアステレオマーが、過剰に存在するからである。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物を、本発明にとって好ましい式（ＩＩＩ）の光学活性アミノアルコールと反応させた場合、式（ＩＶａ）
【化３０】
（ＩＶａ）
のジアステレオマーと、式（ＩＶｂ）
【化３１】
（ＩＶｂ）
のジアステレオマーとの第１混合物が生成する。
【００４６】
ＨＯ−Ａ＊基が、
【化３２】
である特に好ましい態様では、式
【化３３】
（ＩＶａ−１）
Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
の化合物と、式
【化３４】
（ＩＶｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ）
の化合物とのジアステレオマー混合物が生成する。式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６及びｎは、上記で定義したとおりである。この混合物は、第１ジアステレオマー混合物と称する。
【００４７】
次式
【化３５】
の立体配置（Ｒ−配置）を有する光学活性アミノアルコールを本発明で使用した場合、式（ＩＶｂ−１）のＳ，（Ｒ，Ｓ）−化合物に対して、式（ＩＶａ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−化合物が過剰に形成され、Ｒ，（Ｒ，Ｓ）−化合物とＳ，（Ｒ，Ｓ）−化合物との比率は、好ましくは２：１又はそれより大きく、より好ましくは３：１又はそれより大きく、特に好ましいのは約４:１又はそれより大きい。
【００４８】
本発明においては、第１ジアステレオマー混合物に既に存在しているエナンチオマーを分離し、式（ＩＶａ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーだけを用いて更にクロピドグレル合成を続けることが可能である。該ジアステレオマーの分離は、それ自体公知の方法、例えば結晶化あるいはクロマトグラフィーにより行ってもよい。しかしながら、本発明では、第１ジアステレオマー混合物を、式
【化３６】
（Ｖ）
の化合物、あるいは式
【化３７】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させるのが好ましい。
【００４９】
式（Ｖ）
【化３８】
（Ｖ）
の化合物とのそのような反応は、以下のジアステレオマー混合物
【化３９】
（ＶＩａ−１） （ＶＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ）−１ Ｒ，（Ｒ，Ｓ）−１
（式中、Ｘ，Ｒ１〜Ｒ６及びｎは、上記で定義したとおりである）を与える。これは、第２ジアステレオマー混合物と称する。それは、
【化４０】
（ＶＩａ）
及び
【化４１】
（ＶＩｂ）
(式中、−Ｏ−Ａ＊は、式
【化４２】
の基である）のジアステレオマーの混合物である。式（ＶＩａ−１）のＳ，（Ｒ，Ｓ）−化合物は、式（ＶＩｂ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−化合物に対して、好ましくは過剰に存在する。驚くべきことに、ジアステレオマー過剰率は、式（Ｖ）
【化４３】
の化合物との反応の結果、更に再び増加し、式（ＶＩａ−１）の化合物の、式（ＶＩｂ−１）の化合物に対する比率が、好ましくは３：１又はそれより大きく、より好ましくは４：１又はそれより大きい。本発明の最も好ましい実施態様においては、９：１又はそれより大きいジアステレオマーの比率でさえ達成される。特に好ましい実施態様では、第２ジアステレオマー混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上含んでおり、そして所望でないジアステレオマーはわずか５％以下の比率で含まれる。より好ましくは、所望のジアステレオマーは、９８％以上の比率で存在し、また所望でないジアステレオマーはわずか２％以下で存在し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５またはそれより大きい比率が達成され得る。
【００５０】
ジアステレオマーの混合物（第１ジアステレオマー混合物）
【化４４】
（ＩＶａ−１） （ＩＶｂ−１）
Ｒ，（Ｒ，Ｓ） Ｓ，（Ｒ，Ｓ）
を、式（ＶＩＩ）
【化４５】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させた場合、ジアステレオマーの混合物（第２ジアステレオマー混合物）がそれに応じて生成する：
【化４６】
ＶＩＩＩａ−１） （ＶＩＩＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ） Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
【００５１】
このジアステレオマー混合物において、式（ＶＩＩＩａ−１）のＳ，（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーは、式（ＶＩＩＩｂ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーに対して好ましくは過剰に存在する（但し、アミノアルコールの“正しい”エナンチオマーが使用されたと仮定してのことである。さもないと、ジアステレオマーの比率は異なってくる）。式（ＶＩＩＩｂ−１）のジアステレオマーに対する、式（ＶＩＩＩａ−１）のジアステレオマーの過剰率は、驚くべきことに増大し、好ましくは３：１又はそれより大きく、より好ましくは４：１又はそれより大きく、さらに９：１又はそれより大きい。特に好ましい実施態様においては、ジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上と、所望でないジアステレオマーを５％以下だけ含んでいる。より好ましくは、所望のジアステレオマーは９８％以上の比率で存在し、所望でないジアステレオマーは、わずか２％以下の比率で存在し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５又はそれより大きい値が達成され得る。
【００５２】
以下のジアステレオマー混合物（第２ジアステレオマー混合物）
【化４７】
（ＶＩＩＩａ−１） （ＶＩＩＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ） Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
を通常の方法で反応させて、以下のジアステレオマー混合物（第２ジアステレオマー混合物）
【化４８】
（ＶＩａ−１） （ＶＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ） Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
を当該分野で一般的に公知の方法で製造する。
【００５３】
この反応に関しては、導入部で記述した刊行物及び以下のテトラヒドロチエノピリジンの閉環反応についての観察を参照されたい。
【００５４】
最も好ましい光学的に活性なアミノアルコールは、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（（Ｒ）−ジメプラノール）である。この光学活性アミノアルコールは、市販されているが、本発明に関して言えば、関連するラセミ体のアミノアルコールをジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−（−）酒石酸で光学分割することにより容易に得ることができることが知見された。このことは、本発明の製造方法の有益性を増すものである。本発明の製造方法で使用し得る他の光学的に活性なアルコール類も、この様にして関連するラセミ体のアルコールから取得することが可能である。
【００５５】
本発明にとって好ましい光学的に活性なアミノアルコールである（Ｒ）−ジメプラノールを使用して、第１ジアステレオマー混合物及び第２ジアステレオマー混合物に対して、以下の式で示される結果：
第１ジアステレオマー混合物：
【化４９】
（ＩＶａ−２） （ＩＶｂ−２）
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
第２ジアステレオマー混合物：
【化５０】
又は、それぞれのオープンチェーン型化合物：
【化５１】
が得られる。
【００５６】
本発明に好ましい、さらに別の光学活性アミノアルコール類としては、式（立体化学を示すことなく下記に記載）：
【化５２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりであり、“Ｓｕｂ”は、環がＣ１−Ｃ３−アルキル基により任意の位置で置換されていてもよいことを意味する）で表される化合物である。
【００５７】
化合物
【化５３】
は、置換スチレンオキサイド又は置換シクロヘキセンオキサイドから容易に製造され、“Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ジアステレオマー塩の生成を経由する光学分割）”， Ｄａｖｉｄ Ｋｏｚｍａ， Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．に記載されているように個々のエナンチオマーに分離することができる。
【００５８】
本発明において、好ましくは、ＨＯ−Ａ＊基は、式
【化５４】
又は
【化５５】
（式中、Ｙ１は、
【化５６】
であり、そしてＹ２は、
【化５７】
である（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、Ｒ７及びＲ８は、二つのフェニル基がお互いに自由に回転するのを妨げる基であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、あるいはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合しているベンゼン環と共に、１，３−ベンゾジオキソリル構造、α−ナフチル構造、β−ナフチル構造、テトラヒドロナフチル構造、ベンズイミダゾリル構造及びベンズトリアゾリル構造から選択される縮合環構造を形成してもよく、ｍは０乃至２の整数であり、そしてｐは１又は２である））である。
【００５９】
特に好ましいのは、Ｒ９とＲ１０の両方が水素原子であるか、あるいは一方だけが水素原子ではなく、且つＣ１−Ｃ６−アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル基である。
【００６０】
特に好ましいのは、Ｒ７及びＲ８のうちの一つが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択され、他方はＣ３−Ｃ６の分枝アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択される。沃素原子のような嵩張るハロゲン原子が好適である。
【００６１】
この基において、光学活性はＲ７及びＲ８の少なくとも１つにより、好ましくはＲ７及びＲ８の両方により発生するが、Ｒ７及びＲ８は、アルキル基（特に分枝したＣ３−Ｃ６−アルキル基）、ハロゲン原子又はシアノ基などの嵩張る基であり、それにより２つのベンゼン環の回転が妨げられる。
【００６２】
本発明の好ましい別の実施態様では、式
【化５８】
の化合物は、式
【化５９】
（式中、Ｙ２は、上記で定義したとおりであり、Ｒ１は、上記で定義したとおりであって、好ましくは水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基であり、該炭化水素基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していてもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基を含有していてもよく、基
【化６０】
は、５員乃至１０員の飽和又は不飽和環であり、該環は該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を環原子として任意に含有していてもよく、またＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（特に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい）の化合物である。
【００６３】
好ましくは、基
【化６１】
は、基
【化６２】
である。
【００６４】
上記した光学活性アミノアルコールと式（ＩＩ）の化合物とを反応させて第１ジアステレオマー混合物を形成させて得られる反応生成物、及び第１ジアステレオマー混合物と式（Ｖ）
【化６３】
（Ｖ）
の化合物、又は式（ＶＩＩ）
【化６４】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させて第２ジアステレオマー混合物を形成させて得られる反応生成物は、いずれも新規化合物であり、本発明は、個々のジアステレオマーを任意の比率で有する対応するジアステレオマー混合物、及びこれらのジアステレオマー混合物から個別に単離されたジアステレオマーにも関する。
【００６５】
式（Ｉａ）
【化６５】
（Ｉａ）
の最終生成物、特にクロピドグレル
【化６６】
を得るために第２混合物を更に処理する工程は、当業者にはそれ自体公知の方法で行われる。以下に示す連続工程が一般的には可能であり、以下に示す構造式は式（ＩＩＩ）
【化６７】
（ＩＩＩ）
の好ましい光学的に活性なアミノアルコールを用いて示されているが、他のアミノアルコール類もまた使用してもよい。特に、本出願に記載されている他のアミノアルコール類を使用することができる。
【００６６】
式（ＶＩＩＩａ）
【化６８】
（ＶＩＩＩａ）
及び式（ＶＩＩＩｂ）
【化６９】
（ＶＩＩＩｂ）
のジアステレオマー混合物が存在する場合、式（ＶＩａ）
【化７０】
（ＶＩａ）
及び式（ＶＩｂ）
【化７１】
（ＶＩｂ）
のジアステレオマー混合物を形成する閉環反応を最初に実施することができる。この混合物は次いで更に下記するように反応させる。また、最初に、ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）及びジアステレオマー（ＶＩＩＩｂ）の混合物からジアステレオマーを、例えば、結晶化（これが好ましい）あるいはクロマトグラフィーにより分離し、式（ＶＩＩＩａ）
【化７２】
（ＶＩＩＩａ）
のジアステレオマーだけを更に反応に付すことができる。
【００６７】
式（ＶＩＩＩａ）
【化７３】
（ＶＩＩＩａ）
の個々のジアステレオマーは、次いで、式（ＶＩａ）
【化７４】
（ＶＩａ）
の化合物に、当該分野で類似化合物に対して示されている立体化学を維持しながらの閉環反応により、まず変換し、そして下記するエステル交換反応に付する。あるいは、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を最初にエステル交換反応に付して、式
【化７５】
の化合物を製造してもよく、この化合物は次いで、式（Ｉａ）
【化７６】
（Ｉａ）
の化合物、好ましくはクロピドグレルに、先行技術として例えばＥＰ４６６，５６９に記載されている閉環反応によって変換される。
【００６８】
その側鎖が既に閉環している、式（ＶＩａ）
【化７７】
（ＶＩａ）
のジアステレオマー及び式（ＶＩｂ）
【化７８】
（ＶＩｂ）
（式中、式（ＶＩａ）
【化７９】
のジアステレオマーは、好ましくは少なくとも３：１以上の過剰率で、より好ましくは４：１以上の過剰率で、最も好ましくは９：１以上の過剰率で存在している（あるいはジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上の比率で、そして所望でないジアステレオマーを僅か５％以下の比率で含有しており、より好ましくは、所望のジアステレオマーを９８％以上の比率で、そして所望でないジアステレオマーを僅か２％以下の比率で含有し、特に所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５又はそれより大きい））のジアステレオマーとの第２ジアステレオマー混合物を、最初にジアステレオマーの分離工程に付してもよく、これが本発明にとっては好適である。その結果、式（ＶＩａ）
【化８０】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーが分離される。このジアステレオマーの分離は、当該分野でそれ自体公知の、先行技術として記載された方法で実施することができ、より詳細には、実施例に記載されている。次いで、式（ＶＩａ）
【化８１】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーは、立体化学を維持しながらエステル交換反応に付されて、式（Ｉａ）
【化８２】
（Ｉａ）
の化合物を与える。
【００６９】
代替法として、式（ＶＩａ）
【化８３】
（ＶＩａ）
の化合物と式（ＶＩｂ）
【化８４】
（ＶＩｂ）
の化合物とのジアステレオマー混合物は、予め分離することなく、エステル交換反応に付してもよい。この変法は、式（ＶＩａ）
【化８５】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーが大過剰に存在する場合、あるいは引き続くエステル交換反応が立体化学を維持しながら完了させることができない場合には、特に好ましい。次いで、エステル交換反応により、化合物（Ｉａ）
【化８６】
（Ｉａ）
及び化合物（Ｉｂ）
【化８７】
（Ｉｂ）
（式中、化合物（Ｉａ）は、式（Ｉｂ）の化合物に対してかなり過剰に存在する）の混合物が生成する。必要に応じて、この混合物は、次いで、先行技術としてこれまた公知のエナンチオマーの分離工程に付してもよい。
【００７０】
エステル交換反応は、好ましくは、チタニウム触媒又はシリコン触媒を用いて実施され、特に、チタニウム（ＩＶ）アルコキサイドが好ましく、具体的にはチタニウム（ＩＶ）イソプロポキサイド（テトライソプロピルオルソチタネート）又はチタニウム（ＩＶ）エトキサイドが、例えばＦｌｕｋａ社から商業的に入手可能である。このチタニウムアルコキサイドは、適当なアルコール、例えばエチレングリコールとの反応により活性化される。別の触媒もまた使用することができ、例えば必要により五塩化リン中でのシリカと塩化チオニルの反応により、あるいはシリカとヘキサン、クロロホルム、クロロベンゼン又はジクロロメタンなどの適切な不活性溶媒中での五塩化リンだけとの反応により製造しうる塩素化シリカが挙げられる。
【００７１】
ジアステレオマー混合物が既に所望のジアステレオマーを非常な高過剰率で含有している場合、特に好ましい実施態様として、エステル交換反応は、元素周期律表の第１又は第２サブグループの遷移金属のハライドを用いて実施される。適当なそのような触媒としては、例えば、ＺｎＸ２、Ｃｕ２Ｘ２、ＣｕＸ２、ＡｇＸ、ＡｕＸ、ＡｕＸ３、ＣｄＸ２、Ｈｇ２Ｘ２、ＨｇＸ２、ＣｏＸ２が挙げられ、Ｘは、ハライドカウンターイオン、特にフルオライド、クロライド、ブロマイド又はアイオダイドイオンであり、特にクロライドイオンである。最も好ましくは、遷移金属が亜鉛又はコバルトであり、最も好ましい本発明の触媒はＺｎＸ２又はＣｏＸ２である。
【００７２】
一般的に、元素周期律表の第３乃至第８遷移金属の他の金属のハライドもまた、使用してもよいが、原則としてこれらのハライドは、ラセミ化の危険性を増す酸性溶媒を必要とする。また、これらの触媒としての性質は劣っていることが多く、これらの触媒は本発明には好適ではない。
【００７３】
遷移金属ハライド触媒、特に塩化亜鉛の特別に有利な点は、反応をアルカリ性条件下で実施してもよく、またエステル交換反応の間に起こるラセミ化の程度は、せいぜい非常に少ないことである。例えば、所望のジアステレオマーを９８％以上の比率で、より好ましくは９９％以上の比率で含み、所望でないジアステレオマーを僅か２％以下の比率で、特に１％以下の比率で含む、本発明の特に好ましい第２ジアステレオマー混合物の１方を使用する場合、念入りに工程管理することにより、エステル交換反応後、式（Ｉａ）
【化８８】
（Ｉａ）
（即ち、ＸがＣｌのときはクロピドグレル）の所望のエナンチオマーを８０％以上、特に９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９８％以上を含む生成物を与えるであろうし、残りは式（Ｉｂ）
【化８９】
（Ｉｂ）
の所望でないエナンチオマーである。
【００７４】
式（Ｉａ）
【化９０】
（Ｉａ）
の所望のエナンチオマー、即ちクロピドグレルの比率を増加させるために、クロピドグレル混合物の更なる精製は、実施例で示したように酸処理することにより、達成することができる。
【００７５】
一般に、エステル交換反応は、触媒を使用することなく実施することもできる。しかしながら、この場合、反応時間が長くなることを受け入れなければならない。
【００７６】
エステル交換反応を実施するには、溶媒としてメタノール中で行うのが最も有利である。その理由は、目的がメチルエステルの製造にあるからである。
【００７７】
本発明方法について、２−クロロフェニル酢酸と（Ｒ）−ジメプラノールとの反応及び引き続く２−（２−チエニル）エチルアミンとの反応を例として用い、以下に詳細に説明する。しかし、もし別の光学活性アミノアルコールが（Ｒ）−ジメプラノールの代わりに使用される場合、あるいはもし別の２−ハロフェニル酢酸が２−クロロフェニル酢酸の代わりに使用される場合、及び後の工程で閉環反応に付されるオープンチェーン型の関連化合物が、２−（２−チエニル）エチルアミンの代わりに使用される場合には、反応はそれに応じて進行するであろう。
【００７８】
一般に、反応は以下に示す反応スキームに従って進行する：
【化９１】
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
【化９２】
【００７９】
光学活性なアミノアルコールである（Ｒ）−ジメプラノロールは、商業的に入手可能であるが、ラセミ体のアミノアルコールから簡単に安価に製造できる方法が、本発明で発見された。このためには、０．５当量のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を１当量のラセミ体アルコールと共に、例えばＣ１−Ｃ４−アルカノール、特にエタノール、より好ましくはメタノール又はエタノールとイソプロピルアルコールとの約１：１の混合物などの適当な溶媒中に溶解することによりＲ（−）−ジメプラノロールの対応するジベンゾイル−Ｌ−酒石酸誘導体が生成する。次いで、この溶液をアキラルな鉱酸、例えば塩酸で酸性する。これにより、ジメプラノールの反対のエナンチオマー、即ちＳ（＋）−ジメプラノールとの塩（例えば塩酸塩）が形成され、その結果この塩は溶液中に保たれる。種晶を必要に応じて加えた後、Ｒ（−）−ジメプラノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸誘導体が結晶性の生成物として析出する一方で、Ｓ（＋）−ジメプラノールの塩は溶液中に残る。遊離の（Ｒ）−ジメプラノール塩基は、アルコール、特にエタノールなどの適当な溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの適当な塩基と反応させるそれ自体公知の方法で、析出した塩から取り出すことができる。別の実施態様では、Ｒ（−）−ジメプラノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸誘導体は、例えば、Ｒ−ジメプラノール塩酸塩に、乾燥塩化水素で処理することにより変換することができる。この塩はそのまま、あるいはアルカリ型の適当な塩基で処理した後で使用してもよい。
【００８０】
本発明の製造方法により、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の必要量は減少し、これにより製法が非常に経済的となる。更に、得られた生成物は、高い光学的純度を有し、繰り返し再結晶する必要がない。
【００８１】
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド
【化９３】
は、それ自体公知の方法、例えば、以下の反応スキーム：
【化９４】
により製造することができる。
【００８２】
工程（ａ）は、化合物
【化９５】
を、金属マグネシウムと、例えばエーテル（即ちジエチルエーテル）、ジブチルエーテル又は高級エーテル、テトラヒドロフラン又は他の環状エーテル、トルエンなど、好ましくはエーテルの適当な溶媒中、還流させながら反応させることにより実施される。この反応は、通常のグリニア反応である。工程（ｂ）では、中間の炭酸ガスは、好ましくはドライアイスの形態で反応混合物に激しく攪拌しながら、無溶媒で、あるいは好ましくはテトラヒドロフランのような炭酸ガスを溶解することができる溶媒中で、添加することができる。ガス状の炭酸ガスが逃げ出して、化合物
【化９６】
が得られる。その後、工程（ｃ）では加水分解を行う。このため、希塩酸などの希鉱酸を、工程（ｂ）で得た反応混合物に冷却攪拌しながら加えると二層混合液が得られる。適当な塩基、例えば、水酸化アンモニウム水溶液あるいは炭酸アルカリ水溶液あるいは炭酸アンモニウム水溶液などの塩基の水溶液を加えて、次に中和してハロフェニル酢酸の塩の水溶液を得る。必要に応じて、追加的に水を加えてもよい。次に有機層を分離し、２−ハロフェニル酢酸の塩を含む水層を、所望の２−ハロフェニル酢酸、特に２−クロロフェニル酢酸が析出するまで、例えば希鉱酸と混合する。
【００８３】
該酸を分離し、例えば、クロロホルムなどの適当な溶媒中に溶解し、水で抽出し、クロロホルム層を硫酸ナトリウムあるいは硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を留去するなどの適当な方法で処理する。この操作により、２−ハロフェニル酢酸が有利な収率及び９５％以上の純度で、特に９８％以上の純度で得られる。
【００８４】
この２−ハロフェニル酢酸は、例えば、工程（ｄ）に示される通常の方法で酸クロライドに変換し、加熱しながら塩化チオニルに溶かして式
【化９７】
の化合物とする。
【００８５】
所望の基Ｙに依存して、次いで臭素化又は塩素化が工程（ｅ）で実施される。臭素化は、液体臭素を赤燐の存在下、還流するまで加熱しながら加えることにより実施される。反応液を一晩、放置し、次いで未反応の塩化チオニルと臭素を留去して、式
【化９８】
の化合物を得る。
【００８６】
塩素化された化合物を製造するためには、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）を反応混合物に攪拌加熱下、工程（ｅ）で加える。次に、残存しているＳＯＣｌ２及びＳＯ２Ｃｌ２を留去し、式
【化９９】
の化合物を得る。
【００８７】
式
【化１００】
の化合物、及び式
【化１０１】
の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、以下の反応スキーム：
【化１０２】
に従って得ることができる。
【００８８】
例えば、原料化合物２−チエニルアセタミドは、２−チエニルアセトニトリル又は２−チエニルアセチルクロライドから、周知の方法で製造することができる。例えば、ジメトキシエタンを２−チエニルアセタミドに、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウムと共に加える。次いで、酢酸を更に冷却し、攪拌しながら加える。この混合物を攪拌しながら加熱し、水を加えて必要に応じて冷却しながら加水分解を行う。ジメトキシエタンを留去した後、溶液を例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を加えて塩基性にし、エーテルなどの適当な溶媒を加える。水層は分離する。有機層を洗い、例えば、鉱酸で酸性にし、１回以上抽出する。有機層は分離する。水層を、例えば、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、エーテルを加える。有機層は、所望の２−（２−チエニル）エチルアミンを含有しており、溶媒を留去したのち、２−（２−チエニル）エチルアミンが、好ましくは９５％以上の、より好ましくは９８％以上の純度で得られる。
【００８９】
こうして得られた２−（２−チエニル）エチルアミンは、例えば、ホルムアルデヒド水溶液と一緒に攪拌しながら加熱する。次いで、これを冷却し、ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒を加える。例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、具体的には１０％水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を加えた後、抽出を行う。水層を分離し、有機層を蒸発乾固する。残渣を、例えば、ジメトキシエタンに溶解し、酸性にする。次に、これを攪拌しながらシッフ塩基で環化する。冷却、濾過、及び洗浄した後、所望の４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジンを得る。
【００９０】
化合物
【化１０３】
を製造する本反応は、例えば、ＥＰ−Ａ−４３９４０４及びＡｒｋｉｖ ｆuｅｒ ｋｅｍｉ， ３２，（１９），２１７−２２７（１９７１）にも開示されている。これら刊行物の全内容が参照される。
【００９１】
式（ＩＩ）
【化１０４】
（ＩＩ）
の化合物と、式（ＩＩＩ）
【化１０５】
（ＩＩＩ）
の化合物との反応は、それ自体、公知の方法で行われる。例えば、２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライドを、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールと適当な溶媒中、特に双極性の非プロトン性溶媒中、例えばＴＨＦなどのエーテル中で、好ましくは４−（４−ジメチルアミノ）ピリジンのようなピリジン化合物などのアミンの存在下、特にトリエチルアミンなどの三級アミンの存在下に、反応させる。こうして得られるアミノエステルの結晶性塩酸塩が析出し、これを分離してもよい。特に好ましい態様においては、混合物はまず適当なケトン、特にアセトンと共に加熱還流され、これにより所望のＲ，Ｒ−ジアステレオマーの含量が増加する。従って、この態様は、所望のジアステレオマーを製造工程の非常に早い段階で高過剰率で得るのに特に有利である。
【００９２】
トリエチルアミンなどの三級アミンを、第１ジアステレオマー混合物の製造に使用すると、濾取した結晶性の生成物は、所望のジアステレオマーとトリエチルアミンとの混合物を含んでいる。また、このジアステレオマー混合物は三級アミンを含んでいるため、通常は容易に濾過され、驚くべきことに、第２ジアステレオマー混合物を製造するためのその後の工程でのラセミ化が減少する。
【００９３】
処理操作と必要に応じた精製操作は、例えば、再結晶及び／又はクロマトグラフィーの公知の方法で行われる。しばしば、粗製混合物を直接、処理することも可能である。使用に適した溶媒としては、特に限定はされないが、メタノールやエタノールなどの１級アルコールは、エステル交換の危険を避けるために使用すべきではない。２−プロパノールなどの２級アルコール又は３級アルコールは、使用してもよい；特に再結晶の場合には、２−プロパノールなどの２級アルコールは有利である。
【００９４】
こうして得られる混合物中の２つのジアステレオマー
【化１０６】
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
の比率は、例えばキラルＨＰＬＣで測定することができる。好ましくは、その比率は、２：１以上、より好ましくは３：１以上、特に４：１以上である。
【００９５】
ジアステレオマー混合物
【化１０７】
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
は、好ましくは、式（Ｖ）
【化１０８】
（Ｖ）
の化合物、又は式（ＶＩＩ）
【化１０９】
（ＶＩＩ）
の化合物と、好ましくは式（Ｖ）の化合物と個々のジアステレオマーに分離することなく反応させる。
【００９６】
例えば、４、５、６、７−テトラヒドロ―［３，２−ｃ］−チエノピリジン塩酸塩を、２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）―２−プロピルエステル塩酸塩と共に、適当な溶媒中、特に双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）―ピリミジノンなどの溶媒中、適当な塩基、特に炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチルアミンのようなアミン及び／又は炭酸リチウムの存在下、好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で、通常数時間の適切な時間、攪拌する。特に好ましい実施態様では、この反応工程は、シリカの存在下で行なわれる。これにより最終生成物の光学純度を一層、増加させることが証明された。
【００９７】
生成物は有機層と水層の分配により単離され、その後、溶媒は留去される。適当な鉱酸により塩酸塩あるいは臭化水素塩に変換することにより、結晶性の塩が生成し得る。得られたジアステレオマー
【化１１０】
の混合物は、好ましくは４：１以上の、より好ましくは約９：１以上のＳ，Ｒ−ジアステレオマーを過剰に含んでいる。
【００９８】
驚くべきことに、ジアステレオマーを対応する塩に変換するための無機酸の代わりにジカルボン酸が、非常に有利に使用し得ることが証明された。ジカルボン酸を鉱酸の代わりに使用することにより、所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマー の比率がさらに増加し、そして所望のジアステレオマーを９５％以上と所望でないジアステレオマーを５％以下含むジアステレオマーの混合物が、特に所望のジアステレオマーが９８％以上の比率で存在し、所望でないジアステレオマーが２％以下の比率で存在する、ジアステレオマーの混合物が得られる。所望のジアステレオマーを９９．５％以上の比率で、そして所望でないジアステレオマーを０．５％以下の比率で含むジアステレオマー混合物さえ得ることが可能である。
【００９９】
適当なジカルボン酸は特に制限されないが、マレイン酸、蓚酸、及びフマル酸が好ましい。マレイン酸が最も好まれ、本発明の特に好ましい態様における第２ジアステレオマー混合物はマレイン酸塩として存在する。
【０１００】
ジアステレオマーの混合物（ジアステレオマー混合物２）が、その後の反応がクロピドグレルを形成するのになお不十分であると見なされる、（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーに対する（Ｓ，Ｒ）−エナンチオマーの比率を有する場合には、所望の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーの含量は、例えば、過剰の適当な極性プロトン溶媒中、例えば、イソプロパノールのような適当なアルコール中で、ジアステレオマーの混合物を加熱還流することによって増加させることができる。この様にして、所望の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを９８％以上、特に９９．５％以上の比率で含み、従って所望でない（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを２％以下、好ましくは０．５％以下の量を含むジアステレオマー混合物が得られる。また、この製造方法により、ジアステレオマー混合物中の他の不純物が減少し得る。
【０１０１】
ジアステレオマー
【化１１１】
の混合物、又は任意の塩として、特にマレイン酸塩、蓚酸塩、又はフマル酸塩として分離されたジアステレオマー
【化１１２】
は、エステル交換反応により、Ｓ−エナンチオマーに富んだクロピドグレルのＳ−エナンチオマーとＲ−エナンチオマーとの混合物に変換される、あるいは純粋なクロピドグレルに変換される。このため、上記したチタニウム触媒あるいはシリカ触媒が好ましく用いられる。上記したように、エステル交換反応は塩基性の溶媒中、元素周期律表の第１又は第２サブグループの遷移金属のハライド、例えばＣｕ２Ｘ２、ＣｕＸ２、ＡｇＸ、ＡｕＸ、ＡｕＸ３、ＣｄＸ２、Ｈｇ２Ｘ２、ＨｇＸ２、ＣｏＸ２又はＺｎＸ２、特にＺｎＸ２又はＣｏＸ２を用いて実施するのが好ましい。ここにＸは、ハライドカウンターイオンであり、特にクロライドイオンである。
【０１０２】
エステル交換反応は、好ましくは、式
【化１１３】
の化合物、あるいはジアステレオマー混合物
【化１１４】
を、メタノール中、触媒を用いて加熱することにより実施される。ジアステレオマー混合物、または遊離の塩基もしくは直接に塩、最も好ましくはマレイン酸塩として特にジカルボン酸との塩の形態でそれぞれ分離した化合物を反応に使用することができる。遊離塩基を使用する場合、その反応速度は塩を使用する場合よりも早い；しかしながら、塩の使用はエステル交換反応の間、ラセミ化が起きるのが非常に低い。上記した遷移金属のハライドを用いる特に好ましいエステル交換反応は、好ましくは弱アルカリ性条件下、適当な非有機塩基あるいは好ましくはジイソプロピルアミン、トリエチルアミンやピロリジン（例えば、Ｎ−メチルピロリジン）などの有機塩基を用いて実施される。エステル交換反応に、ジアステレオマー混合物の塩あるいは好ましいジアステレオマーを使用する場合、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの強塩基を使用するのが、反応速度を増大させるのには有利であるが、これはエステル交換反応の間のラセミ化の危険性をも増加させる。したがって、ジアステレオマー混合物の適当な塩を使用するのが好ましく、そのようなジアステレオマー混合物は、既に所望のジアステレオマーを９５％以上、より好ましくは９８％以上、特に９９．５％以上を含む程まで富化されている。最も好ましくは、該塩は蓚酸塩、フマル酸塩またはマレイン酸塩であり、特にマレイン酸塩であり、反応は弱アルカリ性条件下で実施され、それによりエステル交換反応の間のラセミ化が、できるだけ低く抑えられる。
【０１０３】
反応が終了した後に、塩基を、実施例で示したように、反応混合物に添加し、濾過し、再び実施例に示したように常法により処理する。最終生成物が、なお、式
【化１１５】
の化合物を含んでいる場合には、所望のクロピドグレルのエナンチオマーは、通常の方法により分離することができる。再び、上記引例が参考にされる。
【０１０４】
しかしながら、所望でないクロピドグレルのエナンチオマーは、適当な溶媒、好ましくはケトン、特に好ましくはアセトンなどの双極性非プロトン性溶媒中に溶解し、この溶液を例えば、濃硫酸で酸性にすることにより最も好ましく分離される。ラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩は、溶液から析出し、クロピドグレルの所望のエナンチオマーは母液に残り、それから高い純度で回収され得る。所望でないエナンチオマーの含量が低い場合は、化学量論的な量の硫酸を加えても、直ちにはラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩の結晶化は起こらず、硫酸の量を更に増加しなければならない。もし結晶化がすぐに起きない場合は、ラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩の種結晶を加えることが推奨される。
【０１０５】
本明細書に別に記載のない限り、また記載から自明でない限り、“部”及び“パーセント”は、常に重量基準である。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド
２−クロロフェニル酢酸（１７１ｇ）を塩化チオニル（３００ｍｌ）に加え、混合物を３０分間６０℃で攪拌した。ヨウ素の結晶に続いて塩化スルフリル（３００ｍｌ）を数回に分けて加えた。混合物を、合計７時間、加熱還流した。過剰の試薬を減圧留去した。残渣（２２８ｇ）は、２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライドを８２〜８４％、α位が塩素化されていない２−クロロフェニルアセチルクロライドを５〜６％、及び２，４，（２，６），α−トリクロロフェニルアセチルクロライドを約１０％含んでいた。この粗製のアシルクロライドは、更に精製することなく次の反応に使用した。
実施例２
【０１０８】
（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（（Ｒ）−ジメプラノール）
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１９０ｇ）のエタノール溶液（１，２００ｍｌ）を、１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（１０３ｇ）と混合した。得られた溶液を３６％塩酸（３６ｍｌ）で酸性にし、種結晶を加えた。一夜放置した後、結晶生成物を濾過し、冷エタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥した。粗製の（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を熱エタノール（２，７００ｍｌ）から再結晶して、純粋なジアステレオマー塩を１８７ｇの収量で得た。この塩を冷２０％水酸化ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた油状の残渣を大気圧下で蒸留して精製した。生成物を１２２〜１２４℃で蒸留し、（Ｒ）−ジメプラノール（４６ｇ）（ラセミ体原料に対して４５％）、［α］Ｄ２０ −２７°を得た。
実施例３
【０１０９】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１．２ｇ）を加えて混合した。次に、（Ｒ）−ジメプラノール（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を攪拌、冷却しながら急速に加えた。結晶性のアミノエステル塩酸塩が分離した。次に混合物を５５℃まで加熱し、この温度で２０分間、攪拌し、冷却した後、更に室温で２時間、攪拌した。ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、結晶性の生成物を濾過し、洗い室温で乾燥した。 粗製のこのエステル塩酸塩をイソプロパノールから再結晶した。収量は１０．０ｇであった。精製されたエステル塩酸塩を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジエチルエーテルに分配した。溶媒を留去したのち、アミノエステルが遊離塩基として得られた。収率は、８．１ ｇ（７２．５％）であり、（Ｒ、Ｒ）−ジアステレオマー（６５〜８０％）が優勢であった。
実施例４
【０１１０】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩（好ましい製法）
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド（１９．２ｇ，８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶かし、この溶液を氷浴中、攪拌しながら１０〜１５℃に冷却して、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩（１２ｇ，８６ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミン（１２ｍｌ，８．９ｇ，８８ｍｍｏｌ）を含んだテトラハイドロフラン溶液（８０ｍｌ）に４５分間で滴下した。混合物を室温で３時間、攪拌すると２時間以内に結晶性のアミノエーテルの塩酸塩が析出した。混合物を２時間加熱還流した。次いで、これを５０℃に冷却し、アセトン（６０ｍｌ）を加え、混合物を更に２時間加熱還流した。混合物を冷却した後、一夜、冷却（冷蔵庫）した。結晶性の生成物を窒素雰囲気下、濾過し、アセトン（２０ｍｌ）で洗った。その後、それを室温で乾燥した。粗製のエステル塩酸塩とトリエチルアミン塩酸塩の混合物が得られたが、これは約２４ｇのジアステレオマーエステルを含んでいた。ジアステレオマーエステル混合物中の表題化合物の含量は、ＨＰＬＣで測定され、このジアステレオマーエステル混合物は、約８０％の表題化合物を含み、所望のＲ，Ｒ−ジアステレオマーの所望しないジアステレオマーに対する比率は４：１に相当した。
【０１１１】
トリエチルアミン塩酸塩を含んだこうして得られたジアステレオマー混合物は、更に精製することなく、その後の反応工程に使用された。しかしながら、必要な場合には、この混合物は、ジアステレオマーアミノエステル塩酸塩とトリエチルアミン塩酸塩との粗製混合物を、２．５倍量（ｖ／ｗ）の沸騰した２−プロパノールに溶かし、同量の熱い酢酸プロピルを加え、混合物を冷却し、それを一晩、冷蔵庫に静置することにより精製することもできる。その翌日、結晶性の生成物を窒素雰囲気下、濾過し、２５ｍｌの冷たい（約５℃）２−プロピルアセテートで洗い、乾燥した。
実施例５
【０１１２】
１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール塩酸塩
攪拌しながら、水（１０ｍｌ）をスチレンオキサイド（２４．０ｇ）とピロリジン（２１．３ｇ）の混合物に加えた。混合物の温度はおよそ１００℃まで上昇した。水と過剰なピロリジンは、得られた透明な溶液から蒸留して除いた。残渣を１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を１，２−ジメトキシエタン中、塩化水素の５．５Ｍ 溶液で酸性にした。析出した塩酸塩を濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗い、乾燥した。濾液を一晩、冷蔵庫で放置し、生成物の２回目の収量が得られた。結晶性１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール塩酸塩の合計の収量は３５．９ｇであった。
実施例６
【０１１３】
（Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール
ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３５．８ｇ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）と１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール（１９．１ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）とを混合し、混合液を２日間、冷蔵庫に静置した。結晶性の生成物を濾過し、少量の冷メタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥した。生成物を繰り返し熱エタノールから再結晶して光学的に純粋なジアステレオマー塩（１５．０ｇ）を得た。これの遊離塩基は、該塩を冷２０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタンで抽出することにより得られた。溶媒を留去して１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノールの油状の（Ｒ）−エナンチオマーが得られたが、このものは冷蔵庫に保管しておくと固化して結晶性物質となった。生成物は［α］Ｄ２０が−４０°（メタノール）であった。
実施例7
【０１１４】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−２−（１−ピロリジニル）−１−フェニルエチルエステル
（Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール（５．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を、２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド（６．５ｇ）の、４−ジメチルアミノピリジン（０．９ｇ）含有テトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に加えた。実施例３と同様の方法で、（Ｒ，Ｒ）体７２％及び（Ｒ，Ｓ）体２８％を含むジアステレオマーエステル混合物の生成物が、８．４ｇ（７４％）の収率で得られた。
実施例８
【０１１５】
２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール
水酸化ナトリウム（１２ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）とジメチルアミン塩酸塩（２４．０ｇ）とに混合した。スチレンオキサイド（２４．０ｇ）を加え、混合物を室温で２時間、攪拌した。析出した塩化ナトリウムを濾去し、エタノールを減圧留去し、水酸化ナトリウム（８．０ｇ）を残っている水溶液に加えた。アミノアルコールをジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮して油状の生成物（２６．７ｇ）が得られた。この生成物は、ＨＰＬＣ分析によると、２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノールを８７％含んでいた。
実施例９
【０１１６】
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール
ラセミ体の２−ジメチルアミノフェニル−１−フェニルエタノールを、実施例８に記載の粗製アミノアルコール（１６．５ｇ）を用い、２−ピロリジニル−１−フェニルエタノール（参照：実施例６）の場合と同様に、分割した。［α］Ｄ２０が、−４５．５°（メタノール）である油状の（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノールの収量は８．９ｇであった。
実施例１０
【０１１７】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエチルエステル
（Ｒ、Ｒ）−エステル体が優勢であるジアステレオマーエステルの混合物が、実施例３及び７と同様に、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール（５．０ｇ）から製造され、収量は７．７ｇであった。
実施例１１
【０１１８】
トランス−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オール
該アミノアルコールは、スチレンオキサイドの代わりにシクロヘキセンオキサイド（１９．６ｇ）を用いて、実施例８と同様にして製造された。油状のトランス−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オールが、２２．０ｇ（７６％）の収率で得られた。
実施例１２
【０１１９】
トランス−２−（Ｓ）−ジメチルアミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキサン
実施例１１のラセミ体のアミノアルコールを、実施例３，５及び８に従ってジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用し、モル比１：１（３５．８ｇのジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸と１４．５ｇのラセミ体トランス−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オール）で溶媒としてアセトンを使用して分割した。油状のトランス−（Ｓ，Ｒ）−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オールが５．２ｇの収量で得られた。［α］Ｄ２０は、−２３°（メタノール）であった。
実施例１３
【０１２０】
２，α−ジクロロフェニル酢酸―トランス―（Ｓ，Ｒ）−２−ジメチルアミノシクロヘキシルエステル
トランス−２−（Ｓ）−ジメチルアミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキサンの２，α−ジクロロフェニル酢酸とのエステルが、アミノアルコール（４．４ｇ）及びアシルクロライド（６．５ｇ）から、テトラヒドロフラン中、６．７ｇの収量で得られた。ＨＰＬＣ分析によると、生成物はα−（Ｒ）−塩素酸のエステルのジアステレオマーを６８％含有していた。
実施例１４
【０１２１】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル２塩酸塩
実施例３で得た２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（５．８ｇ）の遊離塩基を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジン塩酸塩（３．６ｇ）と固体の炭酸水素リチウム（３．４ｇ）と混合した。次に混合物を４５分間８０℃で攪拌した。室温に冷却後、懸濁液をクロロホルム（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに混合した。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、クロロホルムを留去した。残渣を２−プロパノール（４０ｍｌ）に溶かし、活性炭で脱色した。気体の塩化水素（１．５ｇ）をこの溶液に導入すると結晶状の塩酸塩が析出した。この塩を濾過し、冷イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗った。乾燥後、所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを８５％含む生成物が、収率７．７ｇ（８３％）で得られた。
実施例１５
【０１２２】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノ−ピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル ２臭化水素酸塩
２，α−ジクロロフェニル酢酸−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩（２０．０ｇ）の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの約３：１混合物を、攪拌しながら、４回に分けて、４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジン塩酸塩（１０．５ｇ）の、トリエチルアミン（４０ｍｌ）含有ジメチルホルムアミド懸濁液（１５０ｍｌ）に加えた。混合液を４５℃に加温し、同温度で２時間攪拌した。ついで、これにメチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を加え、よく混合した。有機層を分離し、水で２回洗い、乾燥し、濃縮した。（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを８５％（ＨＰＬＣ）含有するジアステレオマーアミノエステルの遊離塩基の混合物が、２０．０ｇの収量で得られた。残渣を１５倍過剰の酢酸イソプロピルに溶かし、溶液を氷浴中、５℃に冷却した。臭化水素ガスを５〜１０℃で攪拌しながら、８．５ｇのＨＢｒが吸収されるまで混合液に導入した。更に、１０℃で２時間攪拌を続け、次いで冷却することなく室温に達するまで攪拌した。種結晶を反応液に加え、一晩、冷蔵庫に放置した。アミノエステルの２臭化水素酸塩を濾過し、冷酢酸イソプロピルで洗い、乾燥した。収量は２０．２ｇであり、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー含量は９２％であった。
実施例１６
【０１２３】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３、２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルノマレイン酸塩（好ましい製法）
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（要するにＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）（１８０ｍｌ，１９１．４ｇ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン塩酸塩（１８．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｌ，４３．５ｇ，４２５ｍｍｏｌ）及び炭酸リチウム（２１ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を１Ｌ−フラスコに入れた。実施例４で得た、アミノエステル（３１．３８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を含む粗製の生成物を攪拌しながら加えた。次いで、１２．０ｇのシリコンジオキサイド（シリカ，６０Å）を加えた。混合物を３５℃に加温し、同温度で４時間攪拌した。その後、温度を５０℃まで上げ、攪拌を更に３０分間続けて反応を完了した。反応液を室温にまで冷却し、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を加え、混合液を１５分間攪拌し、グラスフリットで濾過した。シリカと固体の塩を３００ｍｌのジイソプロピルエーテル（濾過器中）に再懸濁し、溶媒を留去した。濾液を合わせ、２回、水（１５０ｍｌ）で抽出し、そしてホウ酸塩緩衝液（ｐＨ６．５，１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ジイソプロピルエーテルの二回の洗液（１５ｍｌ）を濃縮した。遊離塩基が油状物質（３７．４ｇ）として得られた。生成物の純度は、ＨＰＬＣにより９５％と決定され、所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを８２〜８５％含有していた。
【０１２４】
粗製の生成物を注意深く加熱し、２−プロパノール（３００ｍｌ）中、マレイン酸（１１．１ｇ、９６ｍｍｏｌ）溶液と混合した。混合液を透明な溶液が得られるまで５０℃で加熱攪拌した。次に、混合液を室温にまで冷却し、攪拌した。まもなく、所望の生成物が結晶化した。更に４時間攪拌を続け、生成物を焼結ガラスフィルター上で分離し、２回、２−プロパノール（１０ｍｌ）で洗い、自然乾燥した。
【０１２５】
収率は、３８．８ｇ（粗製原料中における（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルを基準として９７．５％、そして出発原料中におけるジアステレオマー混合物の合計量を基準として８０％）であった。生成物の融点は、ＤＳＣ測定で１７３℃であり、表題化合物を９８％（ＨＰＬＣ）より多く含有していた。所望しない（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの含量は、１％未満であった。母液及び洗液は、両方のジアステレオマーを１５：８５の比率で含んでいた。このジアステレオマーの比率は、キラルクロマトグラフィーで測定した。
【０１２６】
最終生成物中の所望の（Ｒ、Ｓ）−ジアステレオマー含量は、非常に大きいので、更に精製することなく、また所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを更に富化させることなく、生成物を直接反応させてクロピドグレルを製造することができる。
実施例１７
【０１２７】
（２−クロロフェニル）−α−２−［（２−チエノ）エチル］アミノ酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル
（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを約８０％及び（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを約２０％含む遊離塩基として、２，α−ジクロロフェニル酢酸−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（２．９ｇ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）を、２−チエニルエチルアミン（１．３ｇ）及びトリエチルアミン（４ｍｌ）と混合し、混合物を２時間攪拌しながら加熱還流した。アセトニトリル及び過剰のトリエチルアミンを留去し、残渣をクロロホルムと水に分配した。有機層を分離し、水で洗って乾燥した後、溶媒を留去した。残渣（３．２ｇ）は、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーエステル８５％及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーエステル１５％の混合物を含み、これは更に精製することなく次の工程で使用された。
実施例１８
【０１２８】
（２−クロロフェニル）−α−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノ−ピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル ２臭化水素酸塩
実施例１７で得た（Ｒ、Ｓ）−及び（Ｒ、Ｒ）−α−（２−クロロフェニル）−α−２−［（２−チエノ）エチル］アミノ酢酸−（１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（３．１ｇ）の粗製混合物を２Ｍ 塩酸（１０ｍｌ）に取り、３６％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍｌ）を攪拌しながら加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水洗し、乾燥して減圧濃縮した。残渣を２−プロパノールと酢酸２−プロピルとの１：１混合物（３０ｍｌ）に溶かした。臭化水素ガス（１．６ｇ）を攪拌しながら１０℃に冷却して該混合液に導入した。析出した塩を濾過し、酢酸２−プロピルで洗い、乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを約９２％及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを８％（キラルＨＰＬＣで測定）含有する結晶性生成物（２．８５ｇ）を得た。
実施例１９
【０１２９】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩のオルソチタネートの触媒作用によるエステル交換反応
エチレングリコール（１．３６ｇ）をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキサイド（１２．６ｇ）に加え、両成分を充分によく混合した。続いて発熱反応が起こり、エチレンービス−（トリイソプロピル）オルソ−チタネートが形成され、これは、混合物を冷却後、エステル交換反応の触媒として使用された。該触媒を（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩（７．４３ｇ）のメタノール溶液（７０ｍｌ）に加え、混合液を４８時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム（６．３ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。生成した固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を３０分間攪拌した。触媒は水（１．６ｍｌ）をゆっくり加えて分解した。固形の無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を、得られた水素化チタニウムオキサイドの嵩高い白色沈殿物の懸濁液に加え、混合物を更に２０分間攪拌した。次いで固体を濾過し、ジエチルエーテルを用いてフィルター上で数回洗った。濾液及び水洗液を濃縮し、（Ｒ）−エナンチオマー約１５％及び（Ｓ）−エナンチオマー８５％を含むクロピドグレル（３．９ｇ）の遊離塩基を得た。
実施例２０
【０１３０】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルの塩素化シリカの触媒作用によるエステル交換反応
平均細孔径６０Åの乾燥（１２０℃，２０トル，２時間）シリカ（２０ｇ）を塩化チオニル（６０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を４６時間加熱還流した。この修飾シリカを濾取し、減圧下、真空乾燥器中１２５℃で２時間乾燥し、次いで３６０℃で３０分間加熱して活性化した。（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（１０．０ｇ）の遊離塩基をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした。次いで、活性化された修飾シリカ（２０ｇ）を加え、混合物を４８時間攪拌しながら加熱還流した。シリカを濾取し、メタノール（１００ｍｌ）で数回洗い、濾液と水洗液とを合わせ、濃縮した。濃縮残渣（７．１ｇの（Ｓ）−クロピドグレルを含む１０．０ｇ）を（Ｓ）−クロピドグレルの薬学的に許容される塩に変換した。
実施例２１
【０１３１】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル２塩酸塩の塩素化シリカの触媒作用によるエステル交換反応
平均細孔径１００Åの乾燥（１２０℃，２０トル，２時間）シリカ（２０ｇ）を五塩化リン（１４ｇ）のヘキサン溶液（８０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を１０時間加熱還流した。
冷却後、懸濁液を一夜、放置し、濾過し、ヘキサン（２０ｍｌ）で２回洗った後、窒素雰囲気下、２時間乾燥した。引き続き、減圧下、真空乾燥器中１２５℃で２時間乾燥した。次いで３６０℃で３０分間加熱して触媒を活性化した。この触媒は、密閉容器に保存すると数ケ月間にわたりその性能を保持する。
【０１３２】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル２塩酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした。次いで、活性化された修飾シリカ（２０ｇ）を加え、混合物を４６時間攪拌しながら加熱還流した。シリカを濾過し、メタノールで洗い（３×２５ｍｌ）、濾液と水洗液とを合わせ、濃縮した。濃縮残渣を、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとで抽出した。有機層を分離し、遊離されたジメプラノールを水で抽出した。有機層からメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを留去した後、得られた残渣は遊離塩基の（Ｓ）−クロピドグレル（６．５ｇ）を含んでおり、これを薬学的に許容される塩に変換し、結晶化して精製した。
実施例２２
【０１３３】
（Ｓ）−クロピドグレル（エステル交換反応生成物の精製とエナチオマー富化 − 変法Ａ）
エステル交換反応で得た、（Ｒ）−エナンチオマー８％及び（Ｓ）−エナンチオマー９２％を含むクロピドグレル（１６．０ｇ）の粗製遊離塩基をアセトン（２４０ｍｌ）に溶かした。溶液を１５℃に冷却し、攪拌しながら９６％硫酸（０．４３ｍｌ，０．７８ｇ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）を加えた。約２．５時間後に、ラセミ体のクロピドグレル硫酸塩２水和物が生成し、このものを濾過した。一方、（Ｓ）−エナンチオマーは、溶液中に残った。濾液を減圧濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。（Ｓ）−クロピドグレルが、遊離塩基として、９９．０％の光学純度、１１．２ｇの収量で得られた。
実施例２３
【０１３４】
（Ｓ）−クロピドグレル（エステル交換反応生成物の精製とエナチオマー富化 − 変法Ｂ）
ラセミ体のクロピドグレル硫酸塩を沈殿させる前に、（Ｓ）−クロピドグレルのエナンチオマー過剰率に相当する量のトリエチルアミン又は別の適当な揮発性第３級アミンを用いた以外は、実施例２０と同様にエステル交換反応生成物の精製を行った。該アミンは（Ｓ）−クロピドグレルと硫酸複塩を形成し、このものは溶解度が増加し、生成物の光学純度の増加に貢献する。揮発性アミンは、該塩を分解し、遊離塩基を有機溶媒で抽出し、濃縮した後に容易に除去することができる。
実施例２４
【０１３５】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸 （Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルのマレイン酸塩の塩基性媒体中における塩化亜鉛触媒作用を用いたエステル交換反応によるクロピドグレルの製造（好ましい製法）
【化１１６】
無水塩化亜鉛（２５．２ｇ，０．１８５ｍｏｌ）と２７ｍｌのＮ−メチルピロリジン（２１．６ｇ、０．２５ Ｍｏｌ）とを５５０ｍｌの熱メタノール（最大水分含有量：０．１％）に溶かした。（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３、２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルのマレイン酸塩を約９８．０％、そして対応する（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーを約０．５％（残りの１．５％は同定されていない不純物）含んでいる、実施例１６で得た生成物（６５ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を上記溶液に還流下、加えた。混合液を反応が実質的に完了（ＨＰＬＣで測定してエステル交換が９７．５〜９８．５％完了）するまで、水浴中で加熱還流した。エステル交換反応が終了後、反応液を冷却し、メタノールをロータリーエバポレーターで減圧下、留去し、残渣を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）とに混合した。２５％アンモニア水溶液を、水酸化亜鉛と塩基性炭酸亜鉛との懸濁液が溶ける（約７０ｍｌ）までゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出の間、温度は１２〜１５℃に維持し、水層におけるクロピドグレル含量はＨＰＬＣで追跡した。有機層を合わせ、生理食塩水（６０ｍｌ）で３回、洗った。有機層を硫酸ナトリウウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製のクロピドグレル塩基の収量は定量的（４１ｇ）であった。
【０１３６】
こうして得たクロピドグレルは、所望のＳ−（＋）−クロピドグレルを９３〜９６％及び所望しないＳ−（−）−クロピドグレルを４〜７％含んでいた。これをアセトン（４〜８ｍｌ／ｇ）に溶かし、濃硫酸のモル当量で２０％をゆっくりと冷却（１５℃）しながら加えた。ラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩が、徐々に溶液から析出した。反応混合物を一晩、攪拌し、ラセミ体の固形物を濾過して分離した。クロピドグレル硫酸水素塩の所望のＳ−（＋）−エナンチオマーは、母液に残った。Ｓ−（＋）−エナンチオマーの濃度を約２５％に調節し、１．０５当量になるまで濃硫酸を冷却しながら滴下した。この溶液にクロピドグレルの所望のＳ−（＋）−エナンチオマー種結晶を加えると、結晶化が直ちに起こった。混合物を室温で５〜６時間、攪拌し、次いで焼結フィルターＳ２で濾過し、アセトン（５０ｍｌ）で洗い、そして最初は自然乾燥で次いで５０℃、２２トルの真空乾燥器で乾燥した。もし硫酸添加の始めに濁りが生じ、次いでこれが褐色の無定形固体に凝集する場合には、この無定形物質は、反応混合物から除かなければならない。それは、不純物の無定形硫酸塩あるいは多形の硫酸水素塩のその後の結晶化に影響を与える出発原料から成る。
【０１３７】
本工程の収率は、７８〜６３％（純粋な原料を基準として）であった。融点は１８２〜１８４℃であり、所望しないＲ−（−）−クロピドグレル含量は０．５〜１．２％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋な（２−ハロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル類、特にクロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）の製造方法、及び該製造方法で使用する中間体化合物に関する。驚くべきことに、本発明の製造方法は熟練した技術者が光学的に純粋な最終化合物をより容易に、且つより好収率で得ることを可能にするものである。
【背景技術】
【０００２】
（２−ハロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル類、及びそれらの塩は、よく知られた血小板凝集阻害剤である。特に、クロピドグレルは、例えばＥＰ−Ａ−９９８０２に開示されており、式
【化１】
で表され、非常に有効な医薬物質である。クロピドグレルは、硫酸水素塩として市販されている右旋性の（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルである。
【０００３】
多数のクロピドグレルの製造方法が、公知である。例えば、ＥＰ−Ａ−９９８０２及びＥＰ−Ａ−４２０７０６に開示されている初期の製造方法では、
化合物
【化２】
又は
化合物
【化３】
を、チエノピリジン
【化４】
と反応させている。
【０００４】
しかしながら、これらの製法は、その後の開発では不都合と見なされ、開示された製造条件下では収率も比較的、低いものであった。
【０００５】
このため、クロピドグレル合成の改良を主題とする多数の文献が報告されている。例えば、ＷＯ９５／５１６８１には、開放鎖（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎｅｄ）中間体を経由する製法が開示されている。
【化５】
【０００６】
目的とする分子は、右旋性分子であるから、クロピドグレル製造の全ての製法において、ある製造段階では、エナンチオマーの分離が必要であり、それ以降の全ての製造工程は、純粋なエナンチオマーを用いて実施しなければならない。クロピドグレルを合成する場合、エナンチオマーの分離は、通常、製法の比較的、後の段階で実施され、しばしば最終工程の後に初めて実施されるので、種々の困難に満ちている。特に、エナンチオマーの分離が、ラセミ混合物を純粋なエナンチオマー化合物と反応させ、次いで生成したジアステレオマーの１方を析出させる場合には、選択的な析出が起こらないことが多い。希望するエナンチオマーが、低収率、あるいは劣った光学純度のもののみが得られるので、更に追加の精製工程が必要である。従って、エナンチオマーをＷＯ９８／５１６８１の実施例で分離すると、光学的に挟雑した物質がしばしば得られ、希望する光学純度を達成するためには更に処置を必要とする。
【０００７】
ピリジン環が既に閉環している化合物について、ラセミ体の分離をする場合には、それが特に困難である。従って、ＷＯ９８／５１６８１の製法によるエナンチオマーの分離は、オープンチェーン型中間体、例えば、以下の中間体
【化６】
で実施される。より最近の多くの製法では、ピリジン環の閉環を、エナンチオマーの分離後の最終段階まで延期することを提案している。
【０００８】
ＷＯ０３／０３５６５２は、 式
【化７】
（式中、Ａ１及びＡ２は、独立して水素原子又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を形成してもよく、あるいは環を形成してもよい。）の中間体化合物の製造を経由して進行するクロピドグレルの製造方法を開示している。クロピドグレルは、最初はラセミ体として製造され、次いで個々のエナンチオマーに分割される。例えば、メタノール及び硫酸と反応させることにより、クロピドグレルは光学的に活性な酸アミドから得られる。
【０００９】
本発明は、式
【化８】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）の化合物の新規な製造方法を提供することを目的とし、該製造方法は、経済的であり、数工程で実施することができる。
【００１０】
本発明の目的は、式（ＩＩ）
【化９】
（ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは独立して脱離基を表す。）の化合物を光学活性アミノアルコールと反応させてジアステレオマーの第１混合物を生成させることを特徴とする、一般式（Ｉａ）
【化１０】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）の化合物の製造方法により達成される。
【００１１】
本発明によれば、式（ＩＩ）
【化１１】
（ＩＩ）
の化合物と光学活性アミノアルコールとの反応において、ジアステレオマーの第１混合物が形成され、その際２つのジアステレオマーの１つが富化される；特にジアステレオマー混合物が形成されて、第２ジアステレオマーに対する第１ジアステレオマーの比率が２：１又はそれより大きいことが、驚くべきことに見出された。好ましくは、他方のジアステレオマーに対する１方のジアステレオマーの比率が３：１又はそれより大きく、特に約４：１又はそれより大きい。本発明によれば、第１ジアステレオマー混合物からでさえ所望のジアステレオマーを分離することは可能であり、その後のクロピドグレル合成をこの１方のジアステレオマーのみを用いて行うことができる。しかしながら、本発明によれば、そのような第１ジアステレオマー混合物を処理することが好ましい。
【００１２】
驚くべきことに、このジアステレオマーの第１混合物と、式（Ｖ）
【化１２】
（Ｖ）
の化合物又は式（ＶＩＩ）
【化１３】
（ＶＩＩ）
の化合物との反応において、ジアステレオマーの第２混合物が生成され、その際、２つのジアステレオマーの１方は、ジアステレオマーの第１混合物におけるよりもすっと多く富化されている、ことも又見出された。ジアステレオマーの第２混合物中では、第２ジアステレオマーに対する１方のジアステレオマーの比率は、３：１又はそれより大きく、特に４：１又はそれより大きく、最も好ましくは９：１又はそれより大きい。特に好ましい実施態様では、ジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上及び所望でないジアステレオマーをわずか５％以下の比率で含有し、より好ましくは、所望のジアステレオマーを９８％以上及び所望でないジアステレオマーをわずか２％以下の比率で含有し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率が、約９９．５：０．５もしくはそれより上であってもよい。
【００１３】
第２ジアステレオマー混合物における、所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、第１ジアステレオマー混合物中における比率よりも大きいのが好ましい。
【００１４】
光学活性アミノアルコールの光学活性を適宜、選択することにより、１方の、又は他方のジアステレオマーのいずれかを過剰に得ることができる。
【００１５】
式（ＩＩ）
【化１４】
（ＩＩ）
の化合物を、光学活性アミノアルコールと反応させることにより、その結果、所望のジアステレオマーを過剰に含むジアステレオマー混合物を、既出の製造工程の極く初期の段階で得ることができる。次に、この混合物を更に反応させて、式（Ｉａ）
【化１５】
（Ｉａ）
の化合物を形成させる。
【００１６】
この反応の終了時点では、所望の立体的配置を有するクロピドグレル、あるいは所望のエナンチオマー（クロピドグレル）が既に大過剰に存在しているエナンチオマー混合物のいずれかが得られる。ラセミ体の分離は必要ではなく、あるいはラセミ体の分離はより容易に、且つより好収率で実施することができる。
【００１７】
本発明によれば、Ｘは、ハロゲン原子であり、特に弗素、塩素、臭素又は沃素原子であり、特に好ましいのは塩素原子である。
【００１８】
本発明によれば、Ｙ及びＺは、当該分野でよく知られた通常の脱離基であり、例えば、Ｐｅｔｅｒ Ｓｙｋｅｓ，“Ｒｅａｋｔｉｏｎｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（有機化学における反応機構），第９版，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９８８年に記載されている。好ましい脱離基は、ハロゲン原子、特に沃素、塩素、臭素又は弗素原子、トシレート基、トリフレート基又はブロシレート基である。
【００１９】
光学活性アミノアルコールは、特に限定はされない。光学活性アミノアルコールが好ましく、そこでは少なくとも１つの光学活性中心が、式ＩＩの化合物と結合している水酸基に近接して位置しており、好ましくは１個以下、２個以下又は３個以下の結合手により該水酸基から隔たっている。
【００２０】
式（ＩＩＩ）
【化１６】
（ＩＩＩ）
の光学活性アミノアルコールが、使用するのに特に好ましい。
【００２１】
上記式中（ＩＩＩ）、Ａ＊は、１乃至３０の炭素原子を有する炭化水素基を表し、該炭化水素基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される５個までのヘテロ原子を含有していてもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そして１以上の光学活性ユニットを有しており、及び
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基を表し、該各炭化水素基は、それぞれ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していてもよく、そして水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１及びＲ２の一方又は両方は、Ａ＊で表される基の炭素原子又はヘテロ原子と共に５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環を形成し、該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される更に１乃至３個のヘテロ原子を環原子として含有してもよく、またＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明に従って使用することができる光学活性アミノアルコールは、式（ＩＩ）の化合物との反応の間の競合反応を回避するために、１個だけの水酸基を有しているのが好ましい。
【００２３】
本発明によれば、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基を表し、あるいはＲ１及びＲ２が結合している窒素原子と共に、炭素原子２乃至８個の飽和または不飽和の環を形成し、該環はＣ１−Ｃ６−アルキル基又はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、そして該窒素原子に加えて、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される１個又は２個のヘテロ原子を更に含有していてもよい。
【００２４】
本明細書において、分子の基に付いている星印＊は、当該分子の基が光学的に活性であることを意味する。
【００２５】
本出願においては、以下の基が好ましい。
【００２６】
好ましいＣ１−Ｃ６−アルキル基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基である。
【００２７】
好ましいアリール基は、フェニル基又はナフチル基であり、特にフェニル基が好ましく、これらは、１乃至３個のＣ１−Ｃ３−アルキル基で置換されていてもよい。
【００２８】
好ましいＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基は、１個以上の、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子、特に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有する。その例示としては、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、及び１Ｈ−ピラゾニル基が挙げられる。
【００２９】
好ましいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基である。
【００３０】
好ましいＣ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基は、１個又はそれ以上のヘテロ原子を有する炭素原子２乃至８個のシクロアルキル基である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、１個以上の、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を、特に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有する。そのような例示としては、オキシラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリル基、及びピラニル基が挙げられる。
【００３１】
好ましいＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、及びペンテニル基である。
【００３２】
好ましいＣ１−Ｃ６−アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、及びプロポキシ基であり、特にメトキシ基である。
【００３３】
アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。これらの基が置換されている場合は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される１乃至３個の置換基で好ましく置換される。
【００３４】
シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってもよい。該不飽和基は、好ましくは、１個又は２個の二重結合を有する。
【００３５】
式（ＩＩ）
【化１７】
（ＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１８】
（ＩＩＩ）
の好ましい光学活性アミノアルコールと反応させることにより、ジアステレオマー（ＩＶａ）
【化１９】
（ＩＶａ）
とジアステレオマー（ＩＶｂ）
【化２０】
（ＩＶｂ）
との混合物を生成する。式中、Ｘ、Ｚ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである。これを、第１ジアステレオマー混合物と称する。
【００３６】
この第１ジアステレオマー混合物は、好ましくは、過剰の式（ＩＶａ）
【化２１】
（ＩＶａ）
のジアステレオマーを含み、その過剰比率は一般に２：１又はそれより大きい。
【００３７】
第１ジアステレオマー混合物は、好ましくは、式（Ｖ）
【化２２】
（Ｖ）
の化合物、又は式（ＶＩＩ）
【化２３】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させて、式（ＶＩａ）
【化２４】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーと、式（ＶＩｂ）
【化２５】
（ＶＩｂ）
のジアステレオマーとの混合物を生成するか、あるいは、式（ＶＩＩＩａ）
【化２６】
（ＶＩＩＩａ）
のジアステレオマーと、式（ＶＩＩＩｂ）
【化２７】
（ＶＩＩＩｂ）
のジアステレオマーとの混合物をそれぞれ生成する。
【００３８】
これらの各ジアステレオマー混合物は、第２ジアステレオマー混合物と称する。式（ＶＩｂ）のジアステレオマーに対する式（ＶＩａ）のジアステレオマーの比率、あるいは式（ＶＩＩＩｂ）のジアステレオマーに対する式（ＶＩＩＩａ）のジアステレオマーの比率は、好ましくは約３又はそれより大きく、より好ましくは約４又はそれより大きく、特に好ましくは、９まであるいはもっと大きい。特に好ましい実施態様では、ジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上の、そして所望でないジアステレオマーをわずかに５％未満の比率で含有している。より好ましくは、所望のジアステレオマーは９８％以上の比率で存在し、所望でないジアステレオマーはわずかに２％未満の比率で存在し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５又はそれより大きい値を得ることができる。
【００３９】
上記式中、Ｘ、Ｚ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２で表される基は、上記で定義したとおりである。
【００４０】
好ましい実施態様において、式ＨＯ−Ａ＊の基は、式
【化２８】
（式中、Ｒ３〜Ｒ６の各基は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１乃至２０の炭化水素基であり、各基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を有することができ、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基を有していてもよい、あるいは、
Ｒ３〜Ｒ６の１つ又は２つの基は、Ｒ１あるいはＲ２と共に５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環を形成してもよく、該環は、該窒素原子に加えて、更に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を任意に環構成員として含んでもよく、また該環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そしてｎは１乃至３の整数である。）で表される基である。
【００４１】
上記式中、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、好ましいＣ１−Ｃ６−アルキル基は上記したものと同一である。最も好ましいのは、Ｒ５及びＲ６の１方だけが、水素原子ではなく、そして最も好ましい実施態様においては、Ｒ５及びＲ６の全てが水素原子である場合である。ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基であり、これらのアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、上記で定義したのと同じものが好ましい。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００４２】
また、本発明にとって好ましいのは、Ｒ３がＲ２と一緒になって環を形成し、該環が５乃至１０の環原子を含むことである。この環はＲ２が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される更に１乃至３個のヘテロ原子を含有し、また飽和あるいはモノ−またはジ−不飽和であってもよい。該環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基及びハロゲン原子から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい。
【００４３】
特に好ましいのは、Ｒ４が水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、最も好ましいのは水素原子である。
【００４４】
Ｒ３とＲ４は、好ましくは異なっており、そのため光学活性中心が水酸基を有する炭素原子上に位置している。しかしながら、Ｒ３とＲ４は同一であってもよく、例えば両方が水素原子であり、そして、光学活性中心は、Ｒ５とＲ６がこの炭素原子上で異なっている理由から、別の炭素原子上に位置することができる。この置換パターンは、上記したＨＯ−Ａ＊基、すなわち
【化２９】
が、Ｒ−配置で存在するように選択するのが好ましい。その理由は、その後の反応工程でジアステレオマー混合物を生成し、この際、所望の立体配置でクロピドグレルを生成する関連ジアステレオマーが、過剰に存在するからである。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物を、本発明にとって好ましい式（ＩＩＩ）の光学活性アミノアルコールと反応させた場合、式（ＩＶａ）
【化３０】
（ＩＶａ）
のジアステレオマーと、式（ＩＶｂ）
【化３１】
（ＩＶｂ）
のジアステレオマーとの第１混合物が生成する。
【００４６】
ＨＯ−Ａ＊基が、
【化３２】
である特に好ましい態様では、式
【化３３】
（ＩＶａ−１）
Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
の化合物と、式
【化３４】
（ＩＶｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ）
の化合物とのジアステレオマー混合物が生成する。式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６及びｎは、上記で定義したとおりである。この混合物は、第１ジアステレオマー混合物と称する。
【００４７】
次式
【化３５】
の立体配置（Ｒ−配置）を有する光学活性アミノアルコールを本発明で使用した場合、式（ＩＶｂ−１）のＳ，（Ｒ，Ｓ）−化合物に対して、式（ＩＶａ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−化合物が過剰に形成され、Ｒ，（Ｒ，Ｓ）−化合物とＳ，（Ｒ，Ｓ）−化合物との比率は、好ましくは２：１又はそれより大きく、より好ましくは３：１又はそれより大きく、特に好ましいのは約４:１又はそれより大きい。
【００４８】
本発明においては、第１ジアステレオマー混合物に既に存在しているエナンチオマーを分離し、式（ＩＶａ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーだけを用いて更にクロピドグレル合成を続けることが可能である。該ジアステレオマーの分離は、それ自体公知の方法、例えば結晶化あるいはクロマトグラフィーにより行ってもよい。しかしながら、本発明では、第１ジアステレオマー混合物を、式
【化３６】
（Ｖ）
の化合物、あるいは式
【化３７】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させるのが好ましい。
【００４９】
式（Ｖ）
【化３８】
（Ｖ）
の化合物とのそのような反応は、以下のジアステレオマー混合物
【化３９】
（ＶＩａ−１） （ＶＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ）−１ Ｒ，（Ｒ，Ｓ）−１
（式中、Ｘ，Ｒ１〜Ｒ６及びｎは、上記で定義したとおりである）を与える。これは、第２ジアステレオマー混合物と称する。それは、
【化４０】
（ＶＩａ）
及び
【化４１】
（ＶＩｂ）
(式中、−Ｏ−Ａ＊は、式
【化４２】
の基である）のジアステレオマーの混合物である。式（ＶＩａ−１）のＳ，（Ｒ，Ｓ）−化合物は、式（ＶＩｂ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−化合物に対して、好ましくは過剰に存在する。驚くべきことに、ジアステレオマー過剰率は、式（Ｖ）
【化４３】
の化合物との反応の結果、更に再び増加し、式（ＶＩａ−１）の化合物の、式（ＶＩｂ−１）の化合物に対する比率が、好ましくは３：１又はそれより大きく、より好ましくは４：１又はそれより大きい。本発明の最も好ましい実施態様においては、９：１又はそれより大きいジアステレオマーの比率でさえ達成される。特に好ましい実施態様では、第２ジアステレオマー混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上含んでおり、そして所望でないジアステレオマーはわずか５％以下の比率で含まれる。より好ましくは、所望のジアステレオマーは、９８％以上の比率で存在し、また所望でないジアステレオマーはわずか２％以下で存在し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５またはそれより大きい比率が達成され得る。
【００５０】
ジアステレオマーの混合物（第１ジアステレオマー混合物）
【化４４】
（ＩＶａ−１） （ＩＶｂ−１）
Ｒ，（Ｒ，Ｓ） Ｓ，（Ｒ，Ｓ）
を、式（ＶＩＩ）
【化４５】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させた場合、ジアステレオマーの混合物（第２ジアステレオマー混合物）がそれに応じて生成する：
【化４６】
ＶＩＩＩａ−１） （ＶＩＩＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ） Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
【００５１】
このジアステレオマー混合物において、式（ＶＩＩＩａ−１）のＳ，（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーは、式（ＶＩＩＩｂ−１）のＲ，（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーに対して好ましくは過剰に存在する（但し、アミノアルコールの“正しい”エナンチオマーが使用されたと仮定してのことである。さもないと、ジアステレオマーの比率は異なってくる）。式（ＶＩＩＩｂ−１）のジアステレオマーに対する、式（ＶＩＩＩａ−１）のジアステレオマーの過剰率は、驚くべきことに増大し、好ましくは３：１又はそれより大きく、より好ましくは４：１又はそれより大きく、さらに９：１又はそれより大きい。特に好ましい実施態様においては、ジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上と、所望でないジアステレオマーを５％以下だけ含んでいる。より好ましくは、所望のジアステレオマーは９８％以上の比率で存在し、所望でないジアステレオマーは、わずか２％以下の比率で存在し、そして所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５又はそれより大きい値が達成され得る。
【００５２】
以下のジアステレオマー混合物（第２ジアステレオマー混合物）
【化４７】
（ＶＩＩＩａ−１） （ＶＩＩＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ） Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
を通常の方法で反応させて、以下のジアステレオマー混合物（第２ジアステレオマー混合物）
【化４８】
（ＶＩａ−１） （ＶＩｂ−１）
Ｓ，（Ｒ，Ｓ） Ｒ，（Ｒ，Ｓ）
を当該分野で一般的に公知の方法で製造する。
【００５３】
この反応に関しては、導入部で記述した刊行物及び以下のテトラヒドロチエノピリジンの閉環反応についての観察を参照されたい。
【００５４】
最も好ましい光学的に活性なアミノアルコールは、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（（Ｒ）−ジメプラノール）である。この光学活性アミノアルコールは、市販されているが、本発明に関して言えば、関連するラセミ体のアミノアルコールをジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−（−）酒石酸で光学分割することにより容易に得ることができることが知見された。このことは、本発明の製造方法の有益性を増すものである。本発明の製造方法で使用し得る他の光学的に活性なアルコール類も、この様にして関連するラセミ体のアルコールから取得することが可能である。
【００５５】
本発明にとって好ましい光学的に活性なアミノアルコールである（Ｒ）−ジメプラノールを使用して、第１ジアステレオマー混合物及び第２ジアステレオマー混合物に対して、以下の式で示される結果：
第１ジアステレオマー混合物：
【化４９】
（ＩＶａ−２） （ＩＶｂ−２）
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
第２ジアステレオマー混合物：
【化５０】
又は、それぞれのオープンチェーン型化合物：
【化５１】
が得られる。
【００５６】
本発明に好ましい、さらに別の光学活性アミノアルコール類としては、式（立体化学を示すことなく下記に記載）：
【化５２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりであり、“Ｓｕｂ”は、環がＣ１−Ｃ３−アルキル基により任意の位置で置換されていてもよいことを意味する）で表される化合物である。
【００５７】
化合物
【化５３】
は、置換スチレンオキサイド又は置換シクロヘキセンオキサイドから容易に製造され、“Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ジアステレオマー塩の生成を経由する光学分割）”， Ｄａｖｉｄ Ｋｏｚｍａ， Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．に記載されているように個々のエナンチオマーに分離することができる。
【００５８】
本発明において、好ましくは、ＨＯ−Ａ＊基は、式
【化５４】
又は
【化５５】
（式中、Ｙ１は、
【化５６】
であり、そしてＹ２は、
【化５７】
である（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、Ｒ７及びＲ８は、二つのフェニル基がお互いに自由に回転するのを妨げる基であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、あるいはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合しているベンゼン環と共に、１，３−ベンゾジオキソリル構造、α−ナフチル構造、β−ナフチル構造、テトラヒドロナフチル構造、ベンズイミダゾリル構造及びベンズトリアゾリル構造から選択される縮合環構造を形成してもよく、ｍは０乃至２の整数であり、そしてｐは１又は２である））である。
【００５９】
特に好ましいのは、Ｒ９とＲ１０の両方が水素原子であるか、あるいは一方だけが水素原子ではなく、且つＣ１−Ｃ６−アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル基である。
【００６０】
特に好ましいのは、Ｒ７及びＲ８のうちの一つが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択され、他方はＣ３−Ｃ６の分枝アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択される。沃素原子のような嵩張るハロゲン原子が好適である。
【００６１】
この基において、光学活性はＲ７及びＲ８の少なくとも１つにより、好ましくはＲ７及びＲ８の両方により発生するが、Ｒ７及びＲ８は、アルキル基（特に分枝したＣ３−Ｃ６−アルキル基）、ハロゲン原子又はシアノ基などの嵩張る基であり、それにより２つのベンゼン環の回転が妨げられる。
【００６２】
本発明の好ましい別の実施態様では、式
【化５８】
の化合物は、式
【化５９】
（式中、Ｙ２は、上記で定義したとおりであり、Ｒ１は、上記で定義したとおりであって、好ましくは水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基であり、該炭化水素基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を含有していてもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基を含有していてもよく、基
【化６０】
は、５員乃至１０員の飽和又は不飽和環であり、該環は該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を環原子として任意に含有していてもよく、またＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基（特に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール基）、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい）の化合物である。
【００６３】
好ましくは、基
【化６１】
は、基
【化６２】
である。
【００６４】
上記した光学活性アミノアルコールと式（ＩＩ）の化合物とを反応させて第１ジアステレオマー混合物を形成させて得られる反応生成物、及び第１ジアステレオマー混合物と式（Ｖ）
【化６３】
（Ｖ）
の化合物、又は式（ＶＩＩ）
【化６４】
（ＶＩＩ）
の化合物と反応させて第２ジアステレオマー混合物を形成させて得られる反応生成物は、いずれも新規化合物であり、本発明は、個々のジアステレオマーを任意の比率で有する対応するジアステレオマー混合物、及びこれらのジアステレオマー混合物から個別に単離されたジアステレオマーにも関する。
【００６５】
式（Ｉａ）
【化６５】
（Ｉａ）
の最終生成物、特にクロピドグレル
【化６６】
を得るために第２混合物を更に処理する工程は、当業者にはそれ自体公知の方法で行われる。以下に示す連続工程が一般的には可能であり、以下に示す構造式は式（ＩＩＩ）
【化６７】
（ＩＩＩ）
の好ましい光学的に活性なアミノアルコールを用いて示されているが、他のアミノアルコール類もまた使用してもよい。特に、本出願に記載されている他のアミノアルコール類を使用することができる。
【００６６】
式（ＶＩＩＩａ）
【化６８】
（ＶＩＩＩａ）
及び式（ＶＩＩＩｂ）
【化６９】
（ＶＩＩＩｂ）
のジアステレオマー混合物が存在する場合、式（ＶＩａ）
【化７０】
（ＶＩａ）
及び式（ＶＩｂ）
【化７１】
（ＶＩｂ）
のジアステレオマー混合物を形成する閉環反応を最初に実施することができる。この混合物は次いで更に下記するように反応させる。また、最初に、ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）及びジアステレオマー（ＶＩＩＩｂ）の混合物からジアステレオマーを、例えば、結晶化（これが好ましい）あるいはクロマトグラフィーにより分離し、式（ＶＩＩＩａ）
【化７２】
（ＶＩＩＩａ）
のジアステレオマーだけを更に反応に付すことができる。
【００６７】
式（ＶＩＩＩａ）
【化７３】
（ＶＩＩＩａ）
の個々のジアステレオマーは、次いで、式（ＶＩａ）
【化７４】
（ＶＩａ）
の化合物に、当該分野で類似化合物に対して示されている立体化学を維持しながらの閉環反応により、まず変換し、そして下記するエステル交換反応に付する。あるいは、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を最初にエステル交換反応に付して、式
【化７５】
の化合物を製造してもよく、この化合物は次いで、式（Ｉａ）
【化７６】
（Ｉａ）
の化合物、好ましくはクロピドグレルに、先行技術として例えばＥＰ４６６，５６９に記載されている閉環反応によって変換される。
【００６８】
その側鎖が既に閉環している、式（ＶＩａ）
【化７７】
（ＶＩａ）
のジアステレオマー及び式（ＶＩｂ）
【化７８】
（ＶＩｂ）
（式中、式（ＶＩａ）
【化７９】
のジアステレオマーは、好ましくは少なくとも３：１以上の過剰率で、より好ましくは４：１以上の過剰率で、最も好ましくは９：１以上の過剰率で存在している（あるいはジアステレオマーの第２混合物は、所望のジアステレオマーを９５％以上の比率で、そして所望でないジアステレオマーを僅か５％以下の比率で含有しており、より好ましくは、所望のジアステレオマーを９８％以上の比率で、そして所望でないジアステレオマーを僅か２％以下の比率で含有し、特に所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマーの比率は、約９９．５：０．５又はそれより大きい））のジアステレオマーとの第２ジアステレオマー混合物を、最初にジアステレオマーの分離工程に付してもよく、これが本発明にとっては好適である。その結果、式（ＶＩａ）
【化８０】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーが分離される。このジアステレオマーの分離は、当該分野でそれ自体公知の、先行技術として記載された方法で実施することができ、より詳細には、実施例に記載されている。次いで、式（ＶＩａ）
【化８１】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーは、立体化学を維持しながらエステル交換反応に付されて、式（Ｉａ）
【化８２】
（Ｉａ）
の化合物を与える。
【００６９】
代替法として、式（ＶＩａ）
【化８３】
（ＶＩａ）
の化合物と式（ＶＩｂ）
【化８４】
（ＶＩｂ）
の化合物とのジアステレオマー混合物は、予め分離することなく、エステル交換反応に付してもよい。この変法は、式（ＶＩａ）
【化８５】
（ＶＩａ）
のジアステレオマーが大過剰に存在する場合、あるいは引き続くエステル交換反応が立体化学を維持しながら完了させることができない場合には、特に好ましい。次いで、エステル交換反応により、化合物（Ｉａ）
【化８６】
（Ｉａ）
及び化合物（Ｉｂ）
【化８７】
（Ｉｂ）
（式中、化合物（Ｉａ）は、式（Ｉｂ）の化合物に対してかなり過剰に存在する）の混合物が生成する。必要に応じて、この混合物は、次いで、先行技術としてこれまた公知のエナンチオマーの分離工程に付してもよい。
【００７０】
エステル交換反応は、好ましくは、チタニウム触媒又はシリコン触媒を用いて実施され、特に、チタニウム（ＩＶ）アルコキサイドが好ましく、具体的にはチタニウム（ＩＶ）イソプロポキサイド（テトライソプロピルオルソチタネート）又はチタニウム（ＩＶ）エトキサイドが、例えばＦｌｕｋａ社から商業的に入手可能である。このチタニウムアルコキサイドは、適当なアルコール、例えばエチレングリコールとの反応により活性化される。別の触媒もまた使用することができ、例えば必要により五塩化リン中でのシリカと塩化チオニルの反応により、あるいはシリカとヘキサン、クロロホルム、クロロベンゼン又はジクロロメタンなどの適切な不活性溶媒中での五塩化リンだけとの反応により製造しうる塩素化シリカが挙げられる。
【００７１】
ジアステレオマー混合物が既に所望のジアステレオマーを非常な高過剰率で含有している場合、特に好ましい実施態様として、エステル交換反応は、元素周期律表の第１又は第２サブグループの遷移金属のハライドを用いて実施される。適当なそのような触媒としては、例えば、ＺｎＸ２、Ｃｕ２Ｘ２、ＣｕＸ２、ＡｇＸ、ＡｕＸ、ＡｕＸ３、ＣｄＸ２、Ｈｇ２Ｘ２、ＨｇＸ２、ＣｏＸ２が挙げられ、Ｘは、ハライドカウンターイオン、特にフルオライド、クロライド、ブロマイド又はアイオダイドイオンであり、特にクロライドイオンである。最も好ましくは、遷移金属が亜鉛又はコバルトであり、最も好ましい本発明の触媒はＺｎＸ２又はＣｏＸ２である。
【００７２】
一般的に、元素周期律表の第３乃至第８遷移金属の他の金属のハライドもまた、使用してもよいが、原則としてこれらのハライドは、ラセミ化の危険性を増す酸性溶媒を必要とする。また、これらの触媒としての性質は劣っていることが多く、これらの触媒は本発明には好適ではない。
【００７３】
遷移金属ハライド触媒、特に塩化亜鉛の特別に有利な点は、反応をアルカリ性条件下で実施してもよく、またエステル交換反応の間に起こるラセミ化の程度は、せいぜい非常に少ないことである。例えば、所望のジアステレオマーを９８％以上の比率で、より好ましくは９９％以上の比率で含み、所望でないジアステレオマーを僅か２％以下の比率で、特に１％以下の比率で含む、本発明の特に好ましい第２ジアステレオマー混合物の１方を使用する場合、念入りに工程管理することにより、エステル交換反応後、式（Ｉａ）
【化８８】
（Ｉａ）
（即ち、ＸがＣｌのときはクロピドグレル）の所望のエナンチオマーを８０％以上、特に９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９８％以上を含む生成物を与えるであろうし、残りは式（Ｉｂ）
【化８９】
（Ｉｂ）
の所望でないエナンチオマーである。
【００７４】
式（Ｉａ）
【化９０】
（Ｉａ）
の所望のエナンチオマー、即ちクロピドグレルの比率を増加させるために、クロピドグレル混合物の更なる精製は、実施例で示したように酸処理することにより、達成することができる。
【００７５】
一般に、エステル交換反応は、触媒を使用することなく実施することもできる。しかしながら、この場合、反応時間が長くなることを受け入れなければならない。
【００７６】
エステル交換反応を実施するには、溶媒としてメタノール中で行うのが最も有利である。その理由は、目的がメチルエステルの製造にあるからである。
【００７７】
本発明方法について、２−クロロフェニル酢酸と（Ｒ）−ジメプラノールとの反応及び引き続く２−（２−チエニル）エチルアミンとの反応を例として用い、以下に詳細に説明する。しかし、もし別の光学活性アミノアルコールが（Ｒ）−ジメプラノールの代わりに使用される場合、あるいはもし別の２−ハロフェニル酢酸が２−クロロフェニル酢酸の代わりに使用される場合、及び後の工程で閉環反応に付されるオープンチェーン型の関連化合物が、２−（２−チエニル）エチルアミンの代わりに使用される場合には、反応はそれに応じて進行するであろう。
【００７８】
一般に、反応は以下に示す反応スキームに従って進行する：
【化９１】
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
【化９２】
【００７９】
光学活性なアミノアルコールである（Ｒ）−ジメプラノロールは、商業的に入手可能であるが、ラセミ体のアミノアルコールから簡単に安価に製造できる方法が、本発明で発見された。このためには、０．５当量のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を１当量のラセミ体アルコールと共に、例えばＣ１−Ｃ４−アルカノール、特にエタノール、より好ましくはメタノール又はエタノールとイソプロピルアルコールとの約１：１の混合物などの適当な溶媒中に溶解することによりＲ（−）−ジメプラノロールの対応するジベンゾイル−Ｌ−酒石酸誘導体が生成する。次いで、この溶液をアキラルな鉱酸、例えば塩酸で酸性する。これにより、ジメプラノールの反対のエナンチオマー、即ちＳ（＋）−ジメプラノールとの塩（例えば塩酸塩）が形成され、その結果この塩は溶液中に保たれる。種晶を必要に応じて加えた後、Ｒ（−）−ジメプラノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸誘導体が結晶性の生成物として析出する一方で、Ｓ（＋）−ジメプラノールの塩は溶液中に残る。遊離の（Ｒ）−ジメプラノール塩基は、アルコール、特にエタノールなどの適当な溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの適当な塩基と反応させるそれ自体公知の方法で、析出した塩から取り出すことができる。別の実施態様では、Ｒ（−）−ジメプラノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸誘導体は、例えば、Ｒ−ジメプラノール塩酸塩に、乾燥塩化水素で処理することにより変換することができる。この塩はそのまま、あるいはアルカリ型の適当な塩基で処理した後で使用してもよい。
【００８０】
本発明の製造方法により、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の必要量は減少し、これにより製法が非常に経済的となる。更に、得られた生成物は、高い光学的純度を有し、繰り返し再結晶する必要がない。
【００８１】
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド
【化９３】
は、それ自体公知の方法、例えば、以下の反応スキーム：
【化９４】
により製造することができる。
【００８２】
工程（ａ）は、化合物
【化９５】
を、金属マグネシウムと、例えばエーテル（即ちジエチルエーテル）、ジブチルエーテル又は高級エーテル、テトラヒドロフラン又は他の環状エーテル、トルエンなど、好ましくはエーテルの適当な溶媒中、還流させながら反応させることにより実施される。この反応は、通常のグリニア反応である。工程（ｂ）では、中間の炭酸ガスは、好ましくはドライアイスの形態で反応混合物に激しく攪拌しながら、無溶媒で、あるいは好ましくはテトラヒドロフランのような炭酸ガスを溶解することができる溶媒中で、添加することができる。ガス状の炭酸ガスが逃げ出して、化合物
【化９６】
が得られる。その後、工程（ｃ）では加水分解を行う。このため、希塩酸などの希鉱酸を、工程（ｂ）で得た反応混合物に冷却攪拌しながら加えると二層混合液が得られる。適当な塩基、例えば、水酸化アンモニウム水溶液あるいは炭酸アルカリ水溶液あるいは炭酸アンモニウム水溶液などの塩基の水溶液を加えて、次に中和してハロフェニル酢酸の塩の水溶液を得る。必要に応じて、追加的に水を加えてもよい。次に有機層を分離し、２−ハロフェニル酢酸の塩を含む水層を、所望の２−ハロフェニル酢酸、特に２−クロロフェニル酢酸が析出するまで、例えば希鉱酸と混合する。
【００８３】
該酸を分離し、例えば、クロロホルムなどの適当な溶媒中に溶解し、水で抽出し、クロロホルム層を硫酸ナトリウムあるいは硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を留去するなどの適当な方法で処理する。この操作により、２−ハロフェニル酢酸が有利な収率及び９５％以上の純度で、特に９８％以上の純度で得られる。
【００８４】
この２−ハロフェニル酢酸は、例えば、工程（ｄ）に示される通常の方法で酸クロライドに変換し、加熱しながら塩化チオニルに溶かして式
【化９７】
の化合物とする。
【００８５】
所望の基Ｙに依存して、次いで臭素化又は塩素化が工程（ｅ）で実施される。臭素化は、液体臭素を赤燐の存在下、還流するまで加熱しながら加えることにより実施される。反応液を一晩、放置し、次いで未反応の塩化チオニルと臭素を留去して、式
【化９８】
の化合物を得る。
【００８６】
塩素化された化合物を製造するためには、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）を反応混合物に攪拌加熱下、工程（ｅ）で加える。次に、残存しているＳＯＣｌ２及びＳＯ２Ｃｌ２を留去し、式
【化９９】
の化合物を得る。
【００８７】
式
【化１００】
の化合物、及び式
【化１０１】
の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、以下の反応スキーム：
【化１０２】
に従って得ることができる。
【００８８】
例えば、原料化合物２−チエニルアセタミドは、２−チエニルアセトニトリル又は２−チエニルアセチルクロライドから、周知の方法で製造することができる。例えば、ジメトキシエタンを２−チエニルアセタミドに、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウムと共に加える。次いで、酢酸を更に冷却し、攪拌しながら加える。この混合物を攪拌しながら加熱し、水を加えて必要に応じて冷却しながら加水分解を行う。ジメトキシエタンを留去した後、溶液を例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を加えて塩基性にし、エーテルなどの適当な溶媒を加える。水層は分離する。有機層を洗い、例えば、鉱酸で酸性にし、１回以上抽出する。有機層は分離する。水層を、例えば、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、エーテルを加える。有機層は、所望の２−（２−チエニル）エチルアミンを含有しており、溶媒を留去したのち、２−（２−チエニル）エチルアミンが、好ましくは９５％以上の、より好ましくは９８％以上の純度で得られる。
【００８９】
こうして得られた２−（２−チエニル）エチルアミンは、例えば、ホルムアルデヒド水溶液と一緒に攪拌しながら加熱する。次いで、これを冷却し、ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒を加える。例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、具体的には１０％水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を加えた後、抽出を行う。水層を分離し、有機層を蒸発乾固する。残渣を、例えば、ジメトキシエタンに溶解し、酸性にする。次に、これを攪拌しながらシッフ塩基で環化する。冷却、濾過、及び洗浄した後、所望の４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジンを得る。
【００９０】
化合物
【化１０３】
を製造する本反応は、例えば、ＥＰ−Ａ−４３９４０４及びＡｒｋｉｖ ｆuｅｒ ｋｅｍｉ， ３２，（１９），２１７−２２７（１９７１）にも開示されている。これら刊行物の全内容が参照される。
【００９１】
式（ＩＩ）
【化１０４】
（ＩＩ）
の化合物と、式（ＩＩＩ）
【化１０５】
（ＩＩＩ）
の化合物との反応は、それ自体、公知の方法で行われる。例えば、２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライドを、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールと適当な溶媒中、特に双極性の非プロトン性溶媒中、例えばＴＨＦなどのエーテル中で、好ましくは４−（４−ジメチルアミノ）ピリジンのようなピリジン化合物などのアミンの存在下、特にトリエチルアミンなどの三級アミンの存在下に、反応させる。こうして得られるアミノエステルの結晶性塩酸塩が析出し、これを分離してもよい。特に好ましい態様においては、混合物はまず適当なケトン、特にアセトンと共に加熱還流され、これにより所望のＲ，Ｒ−ジアステレオマーの含量が増加する。従って、この態様は、所望のジアステレオマーを製造工程の非常に早い段階で高過剰率で得るのに特に有利である。
【００９２】
トリエチルアミンなどの三級アミンを、第１ジアステレオマー混合物の製造に使用すると、濾取した結晶性の生成物は、所望のジアステレオマーとトリエチルアミンとの混合物を含んでいる。また、このジアステレオマー混合物は三級アミンを含んでいるため、通常は容易に濾過され、驚くべきことに、第２ジアステレオマー混合物を製造するためのその後の工程でのラセミ化が減少する。
【００９３】
処理操作と必要に応じた精製操作は、例えば、再結晶及び／又はクロマトグラフィーの公知の方法で行われる。しばしば、粗製混合物を直接、処理することも可能である。使用に適した溶媒としては、特に限定はされないが、メタノールやエタノールなどの１級アルコールは、エステル交換の危険を避けるために使用すべきではない。２−プロパノールなどの２級アルコール又は３級アルコールは、使用してもよい；特に再結晶の場合には、２−プロパノールなどの２級アルコールは有利である。
【００９４】
こうして得られる混合物中の２つのジアステレオマー
【化１０６】
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
の比率は、例えばキラルＨＰＬＣで測定することができる。好ましくは、その比率は、２：１以上、より好ましくは３：１以上、特に４：１以上である。
【００９５】
ジアステレオマー混合物
【化１０７】
Ｒ，Ｒ Ｓ，Ｒ
は、好ましくは、式（Ｖ）
【化１０８】
（Ｖ）
の化合物、又は式（ＶＩＩ）
【化１０９】
（ＶＩＩ）
の化合物と、好ましくは式（Ｖ）の化合物と個々のジアステレオマーに分離することなく反応させる。
【００９６】
例えば、４、５、６、７−テトラヒドロ―［３，２−ｃ］−チエノピリジン塩酸塩を、２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）―２−プロピルエステル塩酸塩と共に、適当な溶媒中、特に双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）―ピリミジノンなどの溶媒中、適当な塩基、特に炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチルアミンのようなアミン及び／又は炭酸リチウムの存在下、好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で、通常数時間の適切な時間、攪拌する。特に好ましい実施態様では、この反応工程は、シリカの存在下で行なわれる。これにより最終生成物の光学純度を一層、増加させることが証明された。
【００９７】
生成物は有機層と水層の分配により単離され、その後、溶媒は留去される。適当な鉱酸により塩酸塩あるいは臭化水素塩に変換することにより、結晶性の塩が生成し得る。得られたジアステレオマー
【化１１０】
の混合物は、好ましくは４：１以上の、より好ましくは約９：１以上のＳ，Ｒ−ジアステレオマーを過剰に含んでいる。
【００９８】
驚くべきことに、ジアステレオマーを対応する塩に変換するための無機酸の代わりにジカルボン酸が、非常に有利に使用し得ることが証明された。ジカルボン酸を鉱酸の代わりに使用することにより、所望でないジアステレオマーに対する所望のジアステレオマー の比率がさらに増加し、そして所望のジアステレオマーを９５％以上と所望でないジアステレオマーを５％以下含むジアステレオマーの混合物が、特に所望のジアステレオマーが９８％以上の比率で存在し、所望でないジアステレオマーが２％以下の比率で存在する、ジアステレオマーの混合物が得られる。所望のジアステレオマーを９９．５％以上の比率で、そして所望でないジアステレオマーを０．５％以下の比率で含むジアステレオマー混合物さえ得ることが可能である。
【００９９】
適当なジカルボン酸は特に制限されないが、マレイン酸、蓚酸、及びフマル酸が好ましい。マレイン酸が最も好まれ、本発明の特に好ましい態様における第２ジアステレオマー混合物はマレイン酸塩として存在する。
【０１００】
ジアステレオマーの混合物（ジアステレオマー混合物２）が、その後の反応がクロピドグレルを形成するのになお不十分であると見なされる、（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーに対する（Ｓ，Ｒ）−エナンチオマーの比率を有する場合には、所望の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーの含量は、例えば、過剰の適当な極性プロトン溶媒中、例えば、イソプロパノールのような適当なアルコール中で、ジアステレオマーの混合物を加熱還流することによって増加させることができる。この様にして、所望の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを９８％以上、特に９９．５％以上の比率で含み、従って所望でない（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを２％以下、好ましくは０．５％以下の量を含むジアステレオマー混合物が得られる。また、この製造方法により、ジアステレオマー混合物中の他の不純物が減少し得る。
【０１０１】
ジアステレオマー
【化１１１】
の混合物、又は任意の塩として、特にマレイン酸塩、蓚酸塩、又はフマル酸塩として分離されたジアステレオマー
【化１１２】
は、エステル交換反応により、Ｓ−エナンチオマーに富んだクロピドグレルのＳ−エナンチオマーとＲ−エナンチオマーとの混合物に変換される、あるいは純粋なクロピドグレルに変換される。このため、上記したチタニウム触媒あるいはシリカ触媒が好ましく用いられる。上記したように、エステル交換反応は塩基性の溶媒中、元素周期律表の第１又は第２サブグループの遷移金属のハライド、例えばＣｕ２Ｘ２、ＣｕＸ２、ＡｇＸ、ＡｕＸ、ＡｕＸ３、ＣｄＸ２、Ｈｇ２Ｘ２、ＨｇＸ２、ＣｏＸ２又はＺｎＸ２、特にＺｎＸ２又はＣｏＸ２を用いて実施するのが好ましい。ここにＸは、ハライドカウンターイオンであり、特にクロライドイオンである。
【０１０２】
エステル交換反応は、好ましくは、式
【化１１３】
の化合物、あるいはジアステレオマー混合物
【化１１４】
を、メタノール中、触媒を用いて加熱することにより実施される。ジアステレオマー混合物、または遊離の塩基もしくは直接に塩、最も好ましくはマレイン酸塩として特にジカルボン酸との塩の形態でそれぞれ分離した化合物を反応に使用することができる。遊離塩基を使用する場合、その反応速度は塩を使用する場合よりも早い；しかしながら、塩の使用はエステル交換反応の間、ラセミ化が起きるのが非常に低い。上記した遷移金属のハライドを用いる特に好ましいエステル交換反応は、好ましくは弱アルカリ性条件下、適当な非有機塩基あるいは好ましくはジイソプロピルアミン、トリエチルアミンやピロリジン（例えば、Ｎ−メチルピロリジン）などの有機塩基を用いて実施される。エステル交換反応に、ジアステレオマー混合物の塩あるいは好ましいジアステレオマーを使用する場合、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの強塩基を使用するのが、反応速度を増大させるのには有利であるが、これはエステル交換反応の間のラセミ化の危険性をも増加させる。したがって、ジアステレオマー混合物の適当な塩を使用するのが好ましく、そのようなジアステレオマー混合物は、既に所望のジアステレオマーを９５％以上、より好ましくは９８％以上、特に９９．５％以上を含む程まで富化されている。最も好ましくは、該塩は蓚酸塩、フマル酸塩またはマレイン酸塩であり、特にマレイン酸塩であり、反応は弱アルカリ性条件下で実施され、それによりエステル交換反応の間のラセミ化が、できるだけ低く抑えられる。
【０１０３】
反応が終了した後に、塩基を、実施例で示したように、反応混合物に添加し、濾過し、再び実施例に示したように常法により処理する。最終生成物が、なお、式
【化１１５】
の化合物を含んでいる場合には、所望のクロピドグレルのエナンチオマーは、通常の方法により分離することができる。再び、上記引例が参考にされる。
【０１０４】
しかしながら、所望でないクロピドグレルのエナンチオマーは、適当な溶媒、好ましくはケトン、特に好ましくはアセトンなどの双極性非プロトン性溶媒中に溶解し、この溶液を例えば、濃硫酸で酸性にすることにより最も好ましく分離される。ラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩は、溶液から析出し、クロピドグレルの所望のエナンチオマーは母液に残り、それから高い純度で回収され得る。所望でないエナンチオマーの含量が低い場合は、化学量論的な量の硫酸を加えても、直ちにはラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩の結晶化は起こらず、硫酸の量を更に増加しなければならない。もし結晶化がすぐに起きない場合は、ラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩の種結晶を加えることが推奨される。
【０１０５】
本明細書に別に記載のない限り、また記載から自明でない限り、“部”及び“パーセント”は、常に重量基準である。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド
２−クロロフェニル酢酸（１７１ｇ）を塩化チオニル（３００ｍｌ）に加え、混合物を３０分間６０℃で攪拌した。ヨウ素の結晶に続いて塩化スルフリル（３００ｍｌ）を数回に分けて加えた。混合物を、合計７時間、加熱還流した。過剰の試薬を減圧留去した。残渣（２２８ｇ）は、２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライドを８２〜８４％、α位が塩素化されていない２−クロロフェニルアセチルクロライドを５〜６％、及び２，４，（２，６），α−トリクロロフェニルアセチルクロライドを約１０％含んでいた。この粗製のアシルクロライドは、更に精製することなく次の反応に使用した。
実施例２
【０１０８】
（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（（Ｒ）−ジメプラノール）
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１９０ｇ）のエタノール溶液（１，２００ｍｌ）を、１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（１０３ｇ）と混合した。得られた溶液を３６％塩酸（３６ｍｌ）で酸性にし、種結晶を加えた。一夜放置した後、結晶生成物を濾過し、冷エタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥した。粗製の（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を熱エタノール（２，７００ｍｌ）から再結晶して、純粋なジアステレオマー塩を１８７ｇの収量で得た。この塩を冷２０％水酸化ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた油状の残渣を大気圧下で蒸留して精製した。生成物を１２２〜１２４℃で蒸留し、（Ｒ）−ジメプラノール（４６ｇ）（ラセミ体原料に対して４５％）、［α］Ｄ２０ −２７°を得た。
実施例３
【０１０９】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド（８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１．２ｇ）を加えて混合した。次に、（Ｒ）−ジメプラノール（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を攪拌、冷却しながら急速に加えた。結晶性のアミノエステル塩酸塩が分離した。次に混合物を５５℃まで加熱し、この温度で２０分間、攪拌し、冷却した後、更に室温で２時間、攪拌した。ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え、結晶性の生成物を濾過し、洗い室温で乾燥した。 粗製のこのエステル塩酸塩をイソプロパノールから再結晶した。収量は１０．０ｇであった。精製されたエステル塩酸塩を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジエチルエーテルに分配した。溶媒を留去したのち、アミノエステルが遊離塩基として得られた。収率は、８．１ ｇ（７２．５％）であり、（Ｒ、Ｒ）−ジアステレオマー（６５〜８０％）が優勢であった。
実施例４
【０１１０】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩（好ましい製法）
２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド（１９．２ｇ，８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶かし、この溶液を氷浴中、攪拌しながら１０〜１５℃に冷却して、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩（１２ｇ，８６ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミン（１２ｍｌ，８．９ｇ，８８ｍｍｏｌ）を含んだテトラハイドロフラン溶液（８０ｍｌ）に４５分間で滴下した。混合物を室温で３時間、攪拌すると２時間以内に結晶性のアミノエーテルの塩酸塩が析出した。混合物を２時間加熱還流した。次いで、これを５０℃に冷却し、アセトン（６０ｍｌ）を加え、混合物を更に２時間加熱還流した。混合物を冷却した後、一夜、冷却（冷蔵庫）した。結晶性の生成物を窒素雰囲気下、濾過し、アセトン（２０ｍｌ）で洗った。その後、それを室温で乾燥した。粗製のエステル塩酸塩とトリエチルアミン塩酸塩の混合物が得られたが、これは約２４ｇのジアステレオマーエステルを含んでいた。ジアステレオマーエステル混合物中の表題化合物の含量は、ＨＰＬＣで測定され、このジアステレオマーエステル混合物は、約８０％の表題化合物を含み、所望のＲ，Ｒ−ジアステレオマーの所望しないジアステレオマーに対する比率は４：１に相当した。
【０１１１】
トリエチルアミン塩酸塩を含んだこうして得られたジアステレオマー混合物は、更に精製することなく、その後の反応工程に使用された。しかしながら、必要な場合には、この混合物は、ジアステレオマーアミノエステル塩酸塩とトリエチルアミン塩酸塩との粗製混合物を、２．５倍量（ｖ／ｗ）の沸騰した２−プロパノールに溶かし、同量の熱い酢酸プロピルを加え、混合物を冷却し、それを一晩、冷蔵庫に静置することにより精製することもできる。その翌日、結晶性の生成物を窒素雰囲気下、濾過し、２５ｍｌの冷たい（約５℃）２−プロピルアセテートで洗い、乾燥した。
実施例５
【０１１２】
１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール塩酸塩
攪拌しながら、水（１０ｍｌ）をスチレンオキサイド（２４．０ｇ）とピロリジン（２１．３ｇ）の混合物に加えた。混合物の温度はおよそ１００℃まで上昇した。水と過剰なピロリジンは、得られた透明な溶液から蒸留して除いた。残渣を１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を１，２−ジメトキシエタン中、塩化水素の５．５Ｍ 溶液で酸性にした。析出した塩酸塩を濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗い、乾燥した。濾液を一晩、冷蔵庫で放置し、生成物の２回目の収量が得られた。結晶性１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール塩酸塩の合計の収量は３５．９ｇであった。
実施例６
【０１１３】
（Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール
ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３５．８ｇ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）と１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール（１９．１ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）とを混合し、混合液を２日間、冷蔵庫に静置した。結晶性の生成物を濾過し、少量の冷メタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥した。生成物を繰り返し熱エタノールから再結晶して光学的に純粋なジアステレオマー塩（１５．０ｇ）を得た。これの遊離塩基は、該塩を冷２０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタンで抽出することにより得られた。溶媒を留去して１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノールの油状の（Ｒ）−エナンチオマーが得られたが、このものは冷蔵庫に保管しておくと固化して結晶性物質となった。生成物は［α］Ｄ２０が−４０°（メタノール）であった。
実施例7
【０１１４】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−２−（１−ピロリジニル）−１−フェニルエチルエステル
（Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−エタノール（５．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を、２，α−ジクロロフェニルアセチルクロライド（６．５ｇ）の、４−ジメチルアミノピリジン（０．９ｇ）含有テトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に加えた。実施例３と同様の方法で、（Ｒ，Ｒ）体７２％及び（Ｒ，Ｓ）体２８％を含むジアステレオマーエステル混合物の生成物が、８．４ｇ（７４％）の収率で得られた。
実施例８
【０１１５】
２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール
水酸化ナトリウム（１２ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）とジメチルアミン塩酸塩（２４．０ｇ）とに混合した。スチレンオキサイド（２４．０ｇ）を加え、混合物を室温で２時間、攪拌した。析出した塩化ナトリウムを濾去し、エタノールを減圧留去し、水酸化ナトリウム（８．０ｇ）を残っている水溶液に加えた。アミノアルコールをジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮して油状の生成物（２６．７ｇ）が得られた。この生成物は、ＨＰＬＣ分析によると、２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノールを８７％含んでいた。
実施例９
【０１１６】
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール
ラセミ体の２−ジメチルアミノフェニル−１−フェニルエタノールを、実施例８に記載の粗製アミノアルコール（１６．５ｇ）を用い、２−ピロリジニル−１−フェニルエタノール（参照：実施例６）の場合と同様に、分割した。［α］Ｄ２０が、−４５．５°（メタノール）である油状の（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノールの収量は８．９ｇであった。
実施例１０
【０１１７】
２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエチルエステル
（Ｒ、Ｒ）−エステル体が優勢であるジアステレオマーエステルの混合物が、実施例３及び７と同様に、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール（５．０ｇ）から製造され、収量は７．７ｇであった。
実施例１１
【０１１８】
トランス−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オール
該アミノアルコールは、スチレンオキサイドの代わりにシクロヘキセンオキサイド（１９．６ｇ）を用いて、実施例８と同様にして製造された。油状のトランス−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オールが、２２．０ｇ（７６％）の収率で得られた。
実施例１２
【０１１９】
トランス−２−（Ｓ）−ジメチルアミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキサン
実施例１１のラセミ体のアミノアルコールを、実施例３，５及び８に従ってジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使用し、モル比１：１（３５．８ｇのジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸と１４．５ｇのラセミ体トランス−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オール）で溶媒としてアセトンを使用して分割した。油状のトランス−（Ｓ，Ｒ）−２−ジメチルアミノシクロヘキサン−１−オールが５．２ｇの収量で得られた。［α］Ｄ２０は、−２３°（メタノール）であった。
実施例１３
【０１２０】
２，α−ジクロロフェニル酢酸―トランス―（Ｓ，Ｒ）−２−ジメチルアミノシクロヘキシルエステル
トランス−２−（Ｓ）−ジメチルアミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキサンの２，α−ジクロロフェニル酢酸とのエステルが、アミノアルコール（４．４ｇ）及びアシルクロライド（６．５ｇ）から、テトラヒドロフラン中、６．７ｇの収量で得られた。ＨＰＬＣ分析によると、生成物はα−（Ｒ）−塩素酸のエステルのジアステレオマーを６８％含有していた。
実施例１４
【０１２１】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル２塩酸塩
実施例３で得た２，α−ジクロロフェニル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（５．８ｇ）の遊離塩基を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジン塩酸塩（３．６ｇ）と固体の炭酸水素リチウム（３．４ｇ）と混合した。次に混合物を４５分間８０℃で攪拌した。室温に冷却後、懸濁液をクロロホルム（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに混合した。有機層を分離し、水洗し、乾燥し、クロロホルムを留去した。残渣を２−プロパノール（４０ｍｌ）に溶かし、活性炭で脱色した。気体の塩化水素（１．５ｇ）をこの溶液に導入すると結晶状の塩酸塩が析出した。この塩を濾過し、冷イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗った。乾燥後、所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを８５％含む生成物が、収率７．７ｇ（８３％）で得られた。
実施例１５
【０１２２】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノ−ピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル ２臭化水素酸塩
２，α−ジクロロフェニル酢酸−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩（２０．０ｇ）の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの約３：１混合物を、攪拌しながら、４回に分けて、４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］−チエノピリジン塩酸塩（１０．５ｇ）の、トリエチルアミン（４０ｍｌ）含有ジメチルホルムアミド懸濁液（１５０ｍｌ）に加えた。混合液を４５℃に加温し、同温度で２時間攪拌した。ついで、これにメチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を加え、よく混合した。有機層を分離し、水で２回洗い、乾燥し、濃縮した。（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを８５％（ＨＰＬＣ）含有するジアステレオマーアミノエステルの遊離塩基の混合物が、２０．０ｇの収量で得られた。残渣を１５倍過剰の酢酸イソプロピルに溶かし、溶液を氷浴中、５℃に冷却した。臭化水素ガスを５〜１０℃で攪拌しながら、８．５ｇのＨＢｒが吸収されるまで混合液に導入した。更に、１０℃で２時間攪拌を続け、次いで冷却することなく室温に達するまで攪拌した。種結晶を反応液に加え、一晩、冷蔵庫に放置した。アミノエステルの２臭化水素酸塩を濾過し、冷酢酸イソプロピルで洗い、乾燥した。収量は２０．２ｇであり、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー含量は９２％であった。
実施例１６
【０１２３】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３、２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルノマレイン酸塩（好ましい製法）
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（要するにＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）（１８０ｍｌ，１９１．４ｇ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン塩酸塩（１８．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｌ，４３．５ｇ，４２５ｍｍｏｌ）及び炭酸リチウム（２１ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を１Ｌ−フラスコに入れた。実施例４で得た、アミノエステル（３１．３８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を含む粗製の生成物を攪拌しながら加えた。次いで、１２．０ｇのシリコンジオキサイド（シリカ，６０Å）を加えた。混合物を３５℃に加温し、同温度で４時間攪拌した。その後、温度を５０℃まで上げ、攪拌を更に３０分間続けて反応を完了した。反応液を室温にまで冷却し、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を加え、混合液を１５分間攪拌し、グラスフリットで濾過した。シリカと固体の塩を３００ｍｌのジイソプロピルエーテル（濾過器中）に再懸濁し、溶媒を留去した。濾液を合わせ、２回、水（１５０ｍｌ）で抽出し、そしてホウ酸塩緩衝液（ｐＨ６．５，１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ジイソプロピルエーテルの二回の洗液（１５ｍｌ）を濃縮した。遊離塩基が油状物質（３７．４ｇ）として得られた。生成物の純度は、ＨＰＬＣにより９５％と決定され、所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを８２〜８５％含有していた。
【０１２４】
粗製の生成物を注意深く加熱し、２−プロパノール（３００ｍｌ）中、マレイン酸（１１．１ｇ、９６ｍｍｏｌ）溶液と混合した。混合液を透明な溶液が得られるまで５０℃で加熱攪拌した。次に、混合液を室温にまで冷却し、攪拌した。まもなく、所望の生成物が結晶化した。更に４時間攪拌を続け、生成物を焼結ガラスフィルター上で分離し、２回、２−プロパノール（１０ｍｌ）で洗い、自然乾燥した。
【０１２５】
収率は、３８．８ｇ（粗製原料中における（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルを基準として９７．５％、そして出発原料中におけるジアステレオマー混合物の合計量を基準として８０％）であった。生成物の融点は、ＤＳＣ測定で１７３℃であり、表題化合物を９８％（ＨＰＬＣ）より多く含有していた。所望しない（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの含量は、１％未満であった。母液及び洗液は、両方のジアステレオマーを１５：８５の比率で含んでいた。このジアステレオマーの比率は、キラルクロマトグラフィーで測定した。
【０１２６】
最終生成物中の所望の（Ｒ、Ｓ）−ジアステレオマー含量は、非常に大きいので、更に精製することなく、また所望の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを更に富化させることなく、生成物を直接反応させてクロピドグレルを製造することができる。
実施例１７
【０１２７】
（２−クロロフェニル）−α−２−［（２−チエノ）エチル］アミノ酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル
（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを約８０％及び（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを約２０％含む遊離塩基として、２，α−ジクロロフェニル酢酸−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（２．９ｇ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）を、２−チエニルエチルアミン（１．３ｇ）及びトリエチルアミン（４ｍｌ）と混合し、混合物を２時間攪拌しながら加熱還流した。アセトニトリル及び過剰のトリエチルアミンを留去し、残渣をクロロホルムと水に分配した。有機層を分離し、水で洗って乾燥した後、溶媒を留去した。残渣（３．２ｇ）は、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーエステル８５％及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーエステル１５％の混合物を含み、これは更に精製することなく次の工程で使用された。
実施例１８
【０１２８】
（２−クロロフェニル）−α−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノ−ピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル ２臭化水素酸塩
実施例１７で得た（Ｒ、Ｓ）−及び（Ｒ、Ｒ）−α−（２−クロロフェニル）−α−２−［（２−チエノ）エチル］アミノ酢酸−（１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（３．１ｇ）の粗製混合物を２Ｍ 塩酸（１０ｍｌ）に取り、３６％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍｌ）を攪拌しながら加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水洗し、乾燥して減圧濃縮した。残渣を２−プロパノールと酢酸２−プロピルとの１：１混合物（３０ｍｌ）に溶かした。臭化水素ガス（１．６ｇ）を攪拌しながら１０℃に冷却して該混合液に導入した。析出した塩を濾過し、酢酸２−プロピルで洗い、乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーを約９２％及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを８％（キラルＨＰＬＣで測定）含有する結晶性生成物（２．８５ｇ）を得た。
実施例１９
【０１２９】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩のオルソチタネートの触媒作用によるエステル交換反応
エチレングリコール（１．３６ｇ）をチタニウム（ＩＶ）イソプロポキサイド（１２．６ｇ）に加え、両成分を充分によく混合した。続いて発熱反応が起こり、エチレンービス−（トリイソプロピル）オルソ−チタネートが形成され、これは、混合物を冷却後、エステル交換反応の触媒として使用された。該触媒を（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル塩酸塩（７．４３ｇ）のメタノール溶液（７０ｍｌ）に加え、混合液を４８時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム（６．３ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。生成した固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を３０分間攪拌した。触媒は水（１．６ｍｌ）をゆっくり加えて分解した。固形の無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を、得られた水素化チタニウムオキサイドの嵩高い白色沈殿物の懸濁液に加え、混合物を更に２０分間攪拌した。次いで固体を濾過し、ジエチルエーテルを用いてフィルター上で数回洗った。濾液及び水洗液を濃縮し、（Ｒ）−エナンチオマー約１５％及び（Ｓ）−エナンチオマー８５％を含むクロピドグレル（３．９ｇ）の遊離塩基を得た。
実施例２０
【０１３０】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルの塩素化シリカの触媒作用によるエステル交換反応
平均細孔径６０Åの乾燥（１２０℃，２０トル，２時間）シリカ（２０ｇ）を塩化チオニル（６０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を４６時間加熱還流した。この修飾シリカを濾取し、減圧下、真空乾燥器中１２５℃で２時間乾燥し、次いで３６０℃で３０分間加熱して活性化した。（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（１０．０ｇ）の遊離塩基をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした。次いで、活性化された修飾シリカ（２０ｇ）を加え、混合物を４８時間攪拌しながら加熱還流した。シリカを濾取し、メタノール（１００ｍｌ）で数回洗い、濾液と水洗液とを合わせ、濃縮した。濃縮残渣（７．１ｇの（Ｓ）−クロピドグレルを含む１０．０ｇ）を（Ｓ）−クロピドグレルの薬学的に許容される塩に変換した。
実施例２１
【０１３１】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル２塩酸塩の塩素化シリカの触媒作用によるエステル交換反応
平均細孔径１００Åの乾燥（１２０℃，２０トル，２時間）シリカ（２０ｇ）を五塩化リン（１４ｇ）のヘキサン溶液（８０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を１０時間加熱還流した。
冷却後、懸濁液を一夜、放置し、濾過し、ヘキサン（２０ｍｌ）で２回洗った後、窒素雰囲気下、２時間乾燥した。引き続き、減圧下、真空乾燥器中１２５℃で２時間乾燥した。次いで３６０℃で３０分間加熱して触媒を活性化した。この触媒は、密閉容器に保存すると数ケ月間にわたりその性能を保持する。
【０１３２】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル２塩酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした。次いで、活性化された修飾シリカ（２０ｇ）を加え、混合物を４６時間攪拌しながら加熱還流した。シリカを濾過し、メタノールで洗い（３×２５ｍｌ）、濾液と水洗液とを合わせ、濃縮した。濃縮残渣を、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとで抽出した。有機層を分離し、遊離されたジメプラノールを水で抽出した。有機層からメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを留去した後、得られた残渣は遊離塩基の（Ｓ）−クロピドグレル（６．５ｇ）を含んでおり、これを薬学的に許容される塩に変換し、結晶化して精製した。
実施例２２
【０１３３】
（Ｓ）−クロピドグレル（エステル交換反応生成物の精製とエナチオマー富化 − 変法Ａ）
エステル交換反応で得た、（Ｒ）−エナンチオマー８％及び（Ｓ）−エナンチオマー９２％を含むクロピドグレル（１６．０ｇ）の粗製遊離塩基をアセトン（２４０ｍｌ）に溶かした。溶液を１５℃に冷却し、攪拌しながら９６％硫酸（０．４３ｍｌ，０．７８ｇ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）を加えた。約２．５時間後に、ラセミ体のクロピドグレル硫酸塩２水和物が生成し、このものを濾過した。一方、（Ｓ）−エナンチオマーは、溶液中に残った。濾液を減圧濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。（Ｓ）−クロピドグレルが、遊離塩基として、９９．０％の光学純度、１１．２ｇの収量で得られた。
実施例２３
【０１３４】
（Ｓ）−クロピドグレル（エステル交換反応生成物の精製とエナチオマー富化 − 変法Ｂ）
ラセミ体のクロピドグレル硫酸塩を沈殿させる前に、（Ｓ）−クロピドグレルのエナンチオマー過剰率に相当する量のトリエチルアミン又は別の適当な揮発性第３級アミンを用いた以外は、実施例２０と同様にエステル交換反応生成物の精製を行った。該アミンは（Ｓ）−クロピドグレルと硫酸複塩を形成し、このものは溶解度が増加し、生成物の光学純度の増加に貢献する。揮発性アミンは、該塩を分解し、遊離塩基を有機溶媒で抽出し、濃縮した後に容易に除去することができる。
実施例２４
【０１３５】
（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３，２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸 （Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルのマレイン酸塩の塩基性媒体中における塩化亜鉛触媒作用を用いたエステル交換反応によるクロピドグレルの製造（好ましい製法）
【化１１６】
無水塩化亜鉛（２５．２ｇ，０．１８５ｍｏｌ）と２７ｍｌのＮ−メチルピロリジン（２１．６ｇ、０．２５ Ｍｏｌ）とを５５０ｍｌの熱メタノール（最大水分含有量：０．１％）に溶かした。（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［３、２−ｃ］チエノピリジン−５−イル−酢酸−（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルのマレイン酸塩を約９８．０％、そして対応する（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーを約０．５％（残りの１．５％は同定されていない不純物）含んでいる、実施例１６で得た生成物（６５ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を上記溶液に還流下、加えた。混合液を反応が実質的に完了（ＨＰＬＣで測定してエステル交換が９７．５〜９８．５％完了）するまで、水浴中で加熱還流した。エステル交換反応が終了後、反応液を冷却し、メタノールをロータリーエバポレーターで減圧下、留去し、残渣を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）とに混合した。２５％アンモニア水溶液を、水酸化亜鉛と塩基性炭酸亜鉛との懸濁液が溶ける（約７０ｍｌ）までゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出の間、温度は１２〜１５℃に維持し、水層におけるクロピドグレル含量はＨＰＬＣで追跡した。有機層を合わせ、生理食塩水（６０ｍｌ）で３回、洗った。有機層を硫酸ナトリウウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製のクロピドグレル塩基の収量は定量的（４１ｇ）であった。
【０１３６】
こうして得たクロピドグレルは、所望のＳ−（＋）−クロピドグレルを９３〜９６％及び所望しないＳ−（−）−クロピドグレルを４〜７％含んでいた。これをアセトン（４〜８ｍｌ／ｇ）に溶かし、濃硫酸のモル当量で２０％をゆっくりと冷却（１５℃）しながら加えた。ラセミ体のクロピドグレル硫酸水素塩が、徐々に溶液から析出した。反応混合物を一晩、攪拌し、ラセミ体の固形物を濾過して分離した。クロピドグレル硫酸水素塩の所望のＳ−（＋）−エナンチオマーは、母液に残った。Ｓ−（＋）−エナンチオマーの濃度を約２５％に調節し、１．０５当量になるまで濃硫酸を冷却しながら滴下した。この溶液にクロピドグレルの所望のＳ−（＋）−エナンチオマー種結晶を加えると、結晶化が直ちに起こった。混合物を室温で５〜６時間、攪拌し、次いで焼結フィルターＳ２で濾過し、アセトン（５０ｍｌ）で洗い、そして最初は自然乾燥で次いで５０℃、２２トルの真空乾燥器で乾燥した。もし硫酸添加の始めに濁りが生じ、次いでこれが褐色の無定形固体に凝集する場合には、この無定形物質は、反応混合物から除かなければならない。それは、不純物の無定形硫酸塩あるいは多形の硫酸水素塩のその後の結晶化に影響を与える出発原料から成る。
【０１３７】
本工程の収率は、７８〜６３％（純粋な原料を基準として）であった。融点は１８２〜１８４℃であり、所望しないＲ−（−）−クロピドグレル含量は０．５〜１．２％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
（ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して脱離基を表す。）で表される化合物を、光学的活性アミノアルコールと反応させてジアステレオマーの第１混合物を生成させる製造工程から成ることを特徴とする、式（Ｉａ）：
【化２】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
ジアステレオマーの第１混合物を、更に式（Ｖ）：
【化３】
（Ｖ）
で表される化合物又は式（ＶＩＩ）：
【化４】
（ＶＩＩ）
で表される化合物と反応させて、ジアステレオマーの第２混合物を生成させ、一方のジアステレオマー分離した後、所望により更に反応させて上記の式（Ｉａ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
上記の式（Ｉａ）で表される化合物を製造するための、ジアステレオマーの第２混合物の反応が、チタニウム触媒又は珪素触媒の存在下におけるエステル交換から成ることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
該チタニウム触媒が、エチレングリコールとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの反応生成物であり、珪素触媒が塩素化珪素であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
上記の式（Ｉａ）の化合物を製造するためのジアステレオマーの第２混合物の反応が、元素周期律表の第１又は第２サブグループの遷移金属のハライドである触媒の存在下でのエステル交換から成ることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
該触媒が、ＺｎＸ２、Ｃｕ２Ｘ２、ＣｕＸ２、ＡｇＸ、ＡｕＸ、ＡｕＸ３、ＣｄＸ２、Ｈｇ２Ｘ２、ＣｏＸ２及びＨｇＸ２から選択される触媒であり、Ｘが、フルオライド、クロライド、ブロマイド及びヨーダイドから選択されるハライドイオンであることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
該触媒が、塩化亜鉛であることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
該エステル交換が、有機塩基の存在下に行われることを特徴とする、請求項５乃至７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ジアステレオマーの第１混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、２：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ジアステレオマーの第１混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化５】
（ＩＩ）
で表される化合物と光学活性アミノアルコールとの反応生成物が、ケトン中で加熱還流されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
ジアステレオマーの第２混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項２乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
ジアステレオマーの第２混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、９：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
ジアステレオマーをジアステレオマーの第２混合物から分離し、次いでこれを更に反応させて式（Ｉａ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項２乃至１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
ジアステレオマーの第２混合物を、ジアステレオマーを予め分離することなく反応させて、化合物（Ｉａ）：
【化６】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）と化合物（Ｉｂ）：
【化７】
（Ｉｂ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）との混合物を生成させ、次いで、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物の混合物から単離し、所望により、その薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、請求項２乃至１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物の混合物からの式（Ｉａ）の化合物の単離が、無機酸を混合物に加え、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物のラセミ体の塩を析出させ、分離し、母液に更に無機酸を加え、そして式（Ｉａ）の化合物の塩を析出させ、分離することから成ることを特徴とする、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
第２ジアステレオマー混合物のジアステレオマーを、ジカルボン酸の塩に変換し、次いでこれをエステル交換に付して、式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物との混合物を生成させることを特徴とする、請求項２乃至１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
該ジカルボン酸が、マレイン酸であることを特徴とする、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｘが、塩素原子であることを特徴とする、請求項１乃至１８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
該光学活性アミノアルコールが、式（ＩＩＩ）：
【化８】
（ＩＩＩ）
（式中、Ａ＊は、１乃至３０の炭素原子を有する炭化水素基を表し、該炭化水素基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大５個までのヘテロ原子を含有していてもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そして１以上の光学活性ユニットを有しており、及び
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基を表し、該各炭化水素基は、それぞれ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を含有してもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２の一方又は両方は、基Ａ＊の炭素原子又はヘテロ原子と共に５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環を形成し、該窒素原子に加えて、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を任意に環原子として含有していてもよく、またＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい）で表されることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基を表し、あるいはＲ１及びＲ２が結合している窒素原子と共に、炭素原子３乃至８個の飽和またはモノ不飽和の環を表し、該環はＣ１−Ｃ６−アルキル基又はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、そして該窒素原子に加えて、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される１個又は２個のヘテロ原子を更に含有していてもよいことを特徴とする、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
ＨＯ−Ａ＊が、式：
【化９】
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基であり、該各炭化水素基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を有していてもよく、そして水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基を有していてもよく、あるいは
Ｒ３〜Ｒ６の１つ又は２つは、５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環をＲ１又はＲ２と共に形成してもよく、該環は、該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を更に環原子として任意に含有してもよく、そして該環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そしてｎは１乃至３の整数である。）で表される基であることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ５及びＲ６のうちの１つだけが、水素原子でないことを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
Ｒ５及びＲ６の全てが、水素原子であることを特徴とする、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
ｎが１又は２であることを特徴とする、請求項２２乃至２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であることを特徴とする、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
Ｒ４が、水素原子であることを特徴とする、請求項２２乃至２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３０】
Ｒ３が、Ｒ２と共に環を形成し、該環は５乃至１０個の環原子を有し、Ｒ２が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を更に含有していてもよく、また該環は、飽和又はモノ−もしくはジ−不飽和であってもよく、そして、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基及びハロゲン原子から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいことを特徴とする、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項３１】
ＨＯ−Ａ＊が、式
【化１０】
又は
【化１１】
（式中、Ｙ１は、
【化１２】
を、そしてＹ２は、
【化１３】
（Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、Ｒ７及びＲ８は、２つのフェニル基が互いに自由に回転するのを防止する基であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合しているベンゼン環と共に、１，３−ベンゾジオキソリル、α−ナフチル、β−ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル及びベンズトリアゾリル構造から選択され、ｍは、０乃至２の整数であり、そしてｐは１又は２である。）を表す）を表すことを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の製造方法。
【請求項３２】
Ｒ７及びＲ８の一方が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択され、他方はＣ３−Ｃ６−分枝アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）
【化１４】
（ＩＩＩ）
の化合物が、式
【化１５】
（式中、Ｙ２は、請求項３１で定義した通りであり、Ｒ１は、請求項２０で定義した通りであり、基
【化１６】
は、５員乃至１０員の飽和又は不飽和環であり、該窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を環原子として任意に含有していてもよく、また、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい）の化合物であることを特徴とする、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項３４】
該基
【化１７】
が、基
【化１８】
であることを特徴とする、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
ジアステレオマー（ＩＶａ）
【化１９】
（ＩＶａ）
及びジアステレオマー（ＩＶｂ）
【化２０】
（ＩＶｂ）
（式中、Ｘ及びＺは、請求項１で定義した通りであり、Ａ＊，Ｒ１及びＲ２は、請求項２０乃至３３のいずれかで定義した通りである）の混合物。
【請求項３６】
ジアステレオマー（ＩＶａ）とジアステレオマー（ＩＶｂ）との比率が、２：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項３５に記載の製造方法。
【請求項３７】
ジアステレオマー（ＩＶａ）とジアステレオマー（ＩＶｂ）との比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項３８】
式（ＩＶａ）
【化２１】
（ＩＶａ）
（式中、Ｘ、Ｚ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項３５で定義した通りである）の化合物。
【請求項３９】
ジアステレオマー（ＶＩａ）
【化２２】
（ＶＩａ）
及び
ジアステレオマー（ＶＩｂ）
【化２３】
（ＶＩｂ）
（式中、Ｘは請求項１で定義した通りであり、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項２０乃至３４のいずれかで定義した通りである）の混合物、又はその塩の混合物。
【請求項４０】
該ジアステレオマーが、マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩であることを特徴とする、請求項３９に記載の混合物。
【請求項４１】
ジアステレオマー（ＶＩａ）とジアステレオマー（ＶＩｂ）との比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項４０に記載の混合物。
【請求項４２】
ジアステレオマー（ＶＩａ）を９８％以上、及びジアステレオマー（ＶＩｂ）を２％以下、含有することを特徴とする、請求項４１に記載の混合物。
【請求項４３】
式（ＶＩａ）
【化２４】
（ＶＩａ）
（式中、Ｘ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項３９で定義した通りである）の化合物、又はその塩。
【請求項４４】
マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩であることを特徴とする、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）
【化２５】
（ＶＩＩＩａ）
及び
【化２６】
（ＶＩＩＩｂ）
（式中、Ｘは、請求項１で定義した通りであり、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項２０乃至３４のいずれかで定義した通りである）の混合物、又はその塩の混合物。
【請求項４６】
ジアステレオマーが、マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩であることを特徴とする、請求項４５に記載の混合物。
【請求項４７】
ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）とジアステレオマー（ＶＩＩＩｂ）との比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項４６に記載の混合物。
【請求項４８】
ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）が９８％以上、及びジアステレオマー（ＶＩＩＩｂ）を２％以下、存在することを特徴とする、請求項４７に記載の混合物。
【請求項４９】
式（ＶＩＩＩａ）
【化２７】
（ＶＩＩＩａ）
（式中、Ｘ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項４５で定義した通りである）の化合物、又はその塩。
【請求項５０】
マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩の形態であることを特徴とする、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物
【化２８】
及び
化合物
【化２９】
の混合物を、まずＬ−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸（Ｌ−（−）−ＤＢＴＡ）と反応させ、次いでアキラルな鉱酸と反応させて、
化合物
【化３０】
のＬ−（−）−ＤＢＴＡ塩を分離することを特徴とする、
化合物
【化３１】
の製造方法。
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
（ＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して脱離基を表す。）で表される化合物を、光学的活性アミノアルコールと反応させてジアステレオマーの第１混合物を生成させる製造工程から成ることを特徴とする、式（Ｉａ）：
【化２】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
ジアステレオマーの第１混合物を、更に式（Ｖ）：
【化３】
（Ｖ）
で表される化合物又は式（ＶＩＩ）：
【化４】
（ＶＩＩ）
で表される化合物と反応させて、ジアステレオマーの第２混合物を生成させ、一方のジアステレオマー分離した後、所望により更に反応させて上記の式（Ｉａ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
上記の式（Ｉａ）で表される化合物を製造するための、ジアステレオマーの第２混合物の反応が、チタニウム触媒又は珪素触媒の存在下におけるエステル交換から成ることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
該チタニウム触媒が、エチレングリコールとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの反応生成物であり、珪素触媒が塩素化珪素であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
上記の式（Ｉａ）の化合物を製造するためのジアステレオマーの第２混合物の反応が、元素周期律表の第１又は第２サブグループの遷移金属のハライドである触媒の存在下でのエステル交換から成ることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
該触媒が、ＺｎＸ２、Ｃｕ２Ｘ２、ＣｕＸ２、ＡｇＸ、ＡｕＸ、ＡｕＸ３、ＣｄＸ２、Ｈｇ２Ｘ２、ＣｏＸ２及びＨｇＸ２から選択される触媒であり、Ｘが、フルオライド、クロライド、ブロマイド及びヨーダイドから選択されるハライドイオンであることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
該触媒が、塩化亜鉛であることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
該エステル交換が、有機塩基の存在下に行われることを特徴とする、請求項５乃至７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ジアステレオマーの第１混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、２：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ジアステレオマーの第１混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化５】
（ＩＩ）
で表される化合物と光学活性アミノアルコールとの反応生成物が、ケトン中で加熱還流されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
ジアステレオマーの第２混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項２乃至１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
ジアステレオマーの第２混合物における、第２ジアステレオマーに対する一方のジアステレオマーの比率が、９：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
ジアステレオマーをジアステレオマーの第２混合物から分離し、次いでこれを更に反応させて式（Ｉａ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項２乃至１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
ジアステレオマーの第２混合物を、ジアステレオマーを予め分離することなく反応させて、化合物（Ｉａ）：
【化６】
（Ｉａ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）と化合物（Ｉｂ）：
【化７】
（Ｉｂ）
（式中、Ｘは上記で定義した通りである）との混合物を生成させ、次いで、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物の混合物から単離し、所望により、その薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、請求項２乃至１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物の混合物からの式（Ｉａ）の化合物の単離が、無機酸を混合物に加え、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物のラセミ体の塩を析出させ、分離し、母液に更に無機酸を加え、そして式（Ｉａ）の化合物の塩を析出させ、分離することから成ることを特徴とする、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
第２ジアステレオマー混合物のジアステレオマーを、ジカルボン酸の塩に変換し、次いでこれをエステル交換に付して、式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物との混合物を生成させることを特徴とする、請求項２乃至１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
該ジカルボン酸が、マレイン酸であることを特徴とする、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｘが、塩素原子であることを特徴とする、請求項１乃至１８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
該光学活性アミノアルコールが、式（ＩＩＩ）：
【化８】
（ＩＩＩ）
（式中、Ａ＊は、１乃至３０の炭素原子を有する炭化水素基を表し、該炭化水素基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大５個までのヘテロ原子を含有していてもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そして１以上の光学活性ユニットを有しており、及び
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基を表し、該各炭化水素基は、それぞれ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を含有してもよく、また水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２の一方又は両方は、基Ａ＊の炭素原子又はヘテロ原子と共に５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環を形成し、該窒素原子に加えて、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を任意に環原子として含有していてもよく、またＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい）で表されることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基を表し、あるいはＲ１及びＲ２が結合している窒素原子と共に、炭素原子３乃至８個の飽和またはモノ不飽和の環を表し、該環はＣ１−Ｃ６−アルキル基又はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、そして該窒素原子に加えて、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される１個又は２個のヘテロ原子を更に含有していてもよいことを特徴とする、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
ＨＯ−Ａ＊が、式：
【化９】
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子１乃至２０の炭化水素基であり、該各炭化水素基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びハロゲン原子から選択される最大４個までのヘテロ原子を有していてもよく、そして水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基を有していてもよく、あるいは
Ｒ３〜Ｒ６の１つ又は２つは、５員乃至１０員の飽和又は不飽和の環をＲ１又はＲ２と共に形成してもよく、該環は、該窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を更に環原子として任意に含有してもよく、そして該環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよく、そしてｎは１乃至３の整数である。）で表される基であることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ５及びＲ６のうちの１つだけが、水素原子でないことを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
Ｒ５及びＲ６の全てが、水素原子であることを特徴とする、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
ｎが１又は２であることを特徴とする、請求項２２乃至２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であることを特徴とする、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
Ｒ４が、水素原子であることを特徴とする、請求項２２乃至２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３０】
Ｒ３が、Ｒ２と共に環を形成し、該環は５乃至１０個の環原子を有し、Ｒ２が結合している窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を更に含有していてもよく、また該環は、飽和又はモノ−もしくはジ−不飽和であってもよく、そして、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基及びハロゲン原子から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいことを特徴とする、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項３１】
ＨＯ−Ａ＊が、式
【化１０】
又は
【化１１】
（式中、Ｙ１は、
【化１２】
を、そしてＹ２は、
【化１３】
（Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル基から選択され、Ｒ７及びＲ８は、２つのフェニル基が互いに自由に回転するのを防止する基であり、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合しているベンゼン環と共に、１，３−ベンゾジオキソリル、α−ナフチル、β−ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル及びベンズトリアゾリル構造から選択され、ｍは、０乃至２の整数であり、そしてｐは１又は２である。）を表す）を表すことを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の製造方法。
【請求項３２】
Ｒ７及びＲ８の一方が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択され、他方はＣ３−Ｃ６−分枝アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）
【化１４】
（ＩＩＩ）
の化合物が、式
【化１５】
（式中、Ｙ２は、請求項３１で定義した通りであり、Ｒ１は、請求項２０で定義した通りであり、基
【化１６】
は、５員乃至１０員の飽和又は不飽和環であり、該窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を環原子として任意に含有していてもよく、また、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１０−アリール基、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８−ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、シアノ基及びニトロ基から選択される最大５個までの置換基で置換されていてもよい）の化合物であることを特徴とする、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項３４】
該基
【化１７】
が、基
【化１８】
であることを特徴とする、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
ジアステレオマー（ＩＶａ）
【化１９】
（ＩＶａ）
及びジアステレオマー（ＩＶｂ）
【化２０】
（ＩＶｂ）
（式中、Ｘ及びＺは、請求項１で定義した通りであり、Ａ＊，Ｒ１及びＲ２は、請求項２０乃至３３のいずれかで定義した通りである）の混合物。
【請求項３６】
ジアステレオマー（ＩＶａ）とジアステレオマー（ＩＶｂ）との比率が、２：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項３５に記載の製造方法。
【請求項３７】
ジアステレオマー（ＩＶａ）とジアステレオマー（ＩＶｂ）との比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項３８】
式（ＩＶａ）
【化２１】
（ＩＶａ）
（式中、Ｘ、Ｚ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項３５で定義した通りである）の化合物。
【請求項３９】
ジアステレオマー（ＶＩａ）
【化２２】
（ＶＩａ）
及び
ジアステレオマー（ＶＩｂ）
【化２３】
（ＶＩｂ）
（式中、Ｘは請求項１で定義した通りであり、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項２０乃至３４のいずれかで定義した通りである）の混合物、又はその塩の混合物。
【請求項４０】
該ジアステレオマーが、マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩であることを特徴とする、請求項３９に記載の混合物。
【請求項４１】
ジアステレオマー（ＶＩａ）とジアステレオマー（ＶＩｂ）との比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項４０に記載の混合物。
【請求項４２】
ジアステレオマー（ＶＩａ）を９８％以上、及びジアステレオマー（ＶＩｂ）を２％以下、含有することを特徴とする、請求項４１に記載の混合物。
【請求項４３】
式（ＶＩａ）
【化２４】
（ＶＩａ）
（式中、Ｘ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項３９で定義した通りである）の化合物、又はその塩。
【請求項４４】
マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩であることを特徴とする、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）
【化２５】
（ＶＩＩＩａ）
及び
【化２６】
（ＶＩＩＩｂ）
（式中、Ｘは、請求項１で定義した通りであり、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項２０乃至３４のいずれかで定義した通りである）の混合物、又はその塩の混合物。
【請求項４６】
ジアステレオマーが、マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩であることを特徴とする、請求項４５に記載の混合物。
【請求項４７】
ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）とジアステレオマー（ＶＩＩＩｂ）との比率が、３：１又はそれより大きいことを特徴とする、請求項４６に記載の混合物。
【請求項４８】
ジアステレオマー（ＶＩＩＩａ）が９８％以上、及びジアステレオマー（ＶＩＩＩｂ）を２％以下、存在することを特徴とする、請求項４７に記載の混合物。
【請求項４９】
式（ＶＩＩＩａ）
【化２７】
（ＶＩＩＩａ）
（式中、Ｘ、Ａ＊、Ｒ１及びＲ２は、請求項４５で定義した通りである）の化合物、又はその塩。
【請求項５０】
マレイン酸塩、フマル酸塩、又は蓚酸塩の形態であることを特徴とする、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物
【化２８】
及び
化合物
【化２９】
の混合物を、まずＬ−（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸（Ｌ−（−）−ＤＢＴＡ）と反応させ、次いでアキラルな鉱酸と反応させて、
化合物
【化３０】
のＬ−（−）−ＤＢＴＡ塩を分離することを特徴とする、
化合物
【化３１】
の製造方法。
【公表番号】特表２００７−５３３６７１（Ｐ２００７−５３３６７１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０８７３５（Ｐ２００７−５０８７３５）
【出願日】平成１６年１２月３日（２００４．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５５９
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０１２４９０４３）ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月３日（２００４．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５５９
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０１２４９０４３）ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー (7)
【Ｆターム（参考）】
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