説明

グリコペプチド抗生物質モノマー誘導体

【課題】従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有する新規なグリコペプチド抗生物質誘導体を提供する。
【解決手段】式：（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）−（Ｓａｃ−ＮＨ）−ＲＡ［式中、（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）は、公知のグリコペプチド抗生物質誘導体から糖部分を除いた部分；（Ｓａｃ−ＮＨ）部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分；ＲＡは、式：−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）単結合、２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｏ−等からなる群から選択されるヘテロ原子基等；Ｙは、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−（ここに、Ｒ２は水素または低級アルキル）等］で示されるで示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供する。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染は医療現場において重要な問題を招いている。バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対して有効であり、そしてバンコマイシンはＭＲＳＡおよび他の耐性菌感染の最後のツール薬物となっている。
しかし、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）など、特定の微生物はバンコマイシンに対する耐性を現し始めている。ＶＲＥは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構や程度が異なり、それはVan A，B，C，D，E，G等の耐性に関与する遺伝子に依存する。この中で例えば、Van B型 VREには、バンコマイシンと同じグリコペプチド系の抗生物質であるテイコプラニンが有効である。一方、Van A型のVREは臨床上、特に対策を必要とする菌種であるが、このような耐性株に有効なグリコペプチド系抗生物質で上市に至ったものは無い。また最近では、VREの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（VRSA）も発見されている。従って、改善された活性や選択性を有するグリコペプチド誘導体を開発する必要がある。バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数の誘導体は公知である。例えば以下の文献参照。
【０００３】
【特許文献１】特開昭61-251699公報
【特許文献２】特開平7-258289公報
【特許文献３】国際公開WO96/30401パンフレット
【特許文献４】国際公開WO00/39156パンフレット
【特許文献５】特開2000-302687公報
【特許文献６】国際公開WO2004/44222パンフレット
【特許文献７】国際公開WO2001/81372パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有するグリコペプチド抗生物質の新規な誘導体に関する。本発明の特定のグリコペプチド誘導体、特にバンコマイシン誘導体はバンコマイシン自体と比較して増大した抗菌活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明は、
（１） 式：
（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）−（Ｓａｃ−ＮＨ）−ＲＡ
［式中、
（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）は、グリコペプチド抗生物質誘導体から糖部分を除いた部分であり；
（Ｓａｃ−ＮＨ）部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分であり；
ＲＡは、式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ１−（ここに、Ｒ１は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−（ここに、Ｒ２は水素または低級アルキル）、または式：
【化１】

（式中、Ｒ３はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環）
で示される基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
【０００６】
好ましくは、式：
【化２】

または
【化３】

より好ましくは、式：
【化４】

［式中、 ＲＡは、前記と同意義であり；
ＲＢは、−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′は、それぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ、−ＮＨ−ＣＯＲ、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ、−Ｏ−Ｒ（各Ｒは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）またはアミノ糖残基）または−ＯＲ６（Ｒ６は置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）であり；
ＲＣは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基（好ましくは、-ＮＨ-）が介在していてもよい）であり；および
ＲＤは、水素または低級アルキルであり、
Ｒは置換されていてもよいアルキル］
で示される化合物、
〔但し、いずれの場合も（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）−（Ｓａｃ−ＮＨ）部分が、式：
【化５】

（式中、Ｒは糖残基）
で示される基である場合を除く）〕
：および
【０００７】
（２）上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
本発明は、さらにＲＡが４−（モノフルオロベンゾイルアミノ）ベンジルである場合を除く、上記（１）の化合物、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物および（２）の医薬組成物に関する。
本発明は、さらにＡｒ１がフェニレン、Ｙが-ＮＲ２ＣＯ-、かつＡｒ２がモノフルオロフェニルである場合を除く上記（１）の化合物、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、および（２）の医薬組成物に関する。
本発明は、さらにＡｒ２がモノフルオロフェニルである場合を除く上記（１）の化合物、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、および（２）の医薬組成物に関する。
本発明はさらに下記（３）〜（１８）の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；並びにそれを含有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
（３）Ｙが、−ＮＲ２ＣＯ−または−ＣＯＮＲ２−（ここに、Ｒ２は水素または低級アルキル）で示される基である、上記（１）の化合物。
（４）Ａｒ１およびＡｒ２が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、または置換されていてもよいシクロアルキルである、上記（１）の化合物。
（５）Ａｒ１およびＡｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、または置換されていてもよいシクロアルキル、およびＹが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、上記（１）の化合物。
（６）Ｘ１が低級アルキレンである、上記（１）の化合物。
（７）Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基である、上記（１）の化合物。
（８）Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基である、上記（１）の化合物。
（９）Ｘ１が低級アルキレン；Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、または置換されていてもよいシクロアルキル；およびＡｒ２が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである、上記（１）の化合物。
（１０）Ｘ１が低級アルキレン；Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立して単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｙが式：
【化６】

（式中、Ｒ３はアルキレン）
で示される基；Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、または置換されていてもよいシクロアルキル；およびＡｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである、上記（１）の化合物。
（１１）Ａｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２-環状アミノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、ヘテロサイクロ低級アルキル、ヘテロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、アラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール-低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール-低級アルキルオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクル低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、アリール、ヘテロ環または下記の縮合環
【化７】

のいずれかである、上記（１）から（１０）のいずれかの化合物。
（１２）Ａｒ２が、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールである、上記（１）から（１０）のいずれかの化合物。
（１３）Ａｒ１が、置換されていてもよいアミノによって置換されていてもよいフェニルである、上記（１）から（１２）のいずれかの化合物。
（１４）Ａｒ１が、置換されていてもよいヘテロアリールである、上記（１）から（１２）のいずれかの化合物。
（１５）Ｘ１が低級アルキレン；Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１が置換されていてもよいヘテロアリール；およびＡｒ２が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである、上記（１）から（１２）のいずれかの化合物。
（１６）ＲＢが−ＯＨ；ＲＣが水素；およびＲＤが水素である、上記（１）で好ましいと記載された化合物または上記（３）〜（１５）のいずれかの化合物。
（１７）ＲＢが−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ、−ＮＨ−ＣＯＲ、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ、−Ｏ−Ｒ（各Ｒは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）またはアミノ糖残基）、ＲＣが水素；およびＲＤが水素である、上記（１）で好ましいと記載された化合物または上記（３）〜（１５）のいずれかの化合物。
（１８）ＲＢが−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５が水素、Ｒ５′が親水性置換基によって置換されたアルキル−ＮＨ−Ｒ、−ＮＨ−ＣＯＲ、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ、−Ｏ−Ｒ（各Ｒは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）またはアミノ糖残基）、ＲＣが水素；およびＲＤが水素である、上記（１）で好ましいと記載された化合物または上記（３）〜（１５）のいずれかの化合物。
本発明は、また、
式：
【化８】

［式中、
ＲＡは、式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ１−（ここに、Ｒ１は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が、１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−（ここに、Ｒ２は水素または低級アルキル）、または式：
【化９】

（式中、Ｒ３はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環で示される基であり；
ＲＢは、−ＯＨまたは−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）であり；
ＲＣは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）であり；および
ＲＤは、水素または低級アルキルである］
で示される、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、また、Ｘ１が低級アルキレン；Ｘ２が単結合またはヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレン；Ｘ３が単結合；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル；およびＡｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、かつＲＢはＯＨ、ＲＣおよびＲＤは水素である、前記化７の化学式で表された化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、MRSAを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸炎球菌等種々の細菌に対して抗菌活性を示す。特に、本化合物はそれら由来のバンコマイシン耐性型菌に対しても有効であり、特にバンコマイシン耐性型腸炎球菌（VRE）やバンコマイシン耐性型黄色ブドウ球菌（VRSA）に対しても有効である。よって、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予防するのに有用である。またより好ましい本発明化合物は水溶性が高く、体内動態が良好であり、および／または毒性面でも安全である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（１）化合物
本発明化合物の説明のため、本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独でまたは他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分」とは、糖基で必要に応じて置換される多環ペプチドコアにより特徴付けられる公知のグリコペプチド抗生物質誘導体から、後記の「糖部分」を除いた部分を意味する。「糖部分」は１箇所またはそれ以上、除かれていてもよいが、好ましくは１箇所だけ除かれる。例えばグリコペプチド抗生物質誘導体がバンコマイシンである場合には、アグリコン部分は、アミノ糖を含む糖鎖（ジサッカライド）部分、即ち、α−Ｌ−バンコサミニル−β−Ｄ−グルコピラノースを除いた部分を意味する。さらには、バンコマイシンのペプチド鎖Ｎ末の修飾体、具体的にはＮ−メチル−Ｄ−ロイシンが除去された脱Ｌｅｕ誘導体およびそのアシル体が公知であり（Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁）、これらバンコマイシン誘導体から上記に従って「糖部分」を除いた部分もまた、アグリコン部分に該当する。公知のグリコペプチド抗生物質誘導体としては、特開昭61-251699公報、特開平7-258289公報、国際公開WO96/30401パンフレット、国際公開WO00/39156パンフレット、特開2000-302687公報、国際公開WO2004/44222パンフレット；米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号；ＥＰ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３〜４５９０に開示されている誘導体が挙げられる。
【００１０】
具体的には、以下に記載の化合物群から選択され得る。
式：
【化１０】

で示される化合物またはその医薬上許容される塩（特開昭６１−２５１６９９公報）：
［式中、ＲおよびＲ１は独立して水素またはメチル、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素または、式Ｒ６Ｒ７ＣＨ−で示される基であり、ここでＲ６およびＲ７は独立してＲ５、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルまたはＲ５−（Ｃ２−Ｃ５−アルケニル）であり、ここでＲ５は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２−シクロアルケニル、フェニル、ナフトチル、インデニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、環内に３〜８個の原子を含む単環式異項環系または６〜１１個の原子を含む２環式異項環系であり（但し、環系内の少なくとも一つの原子は炭素であり、環系内の少なくとも一つの原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、Ｒ５は一つまたはそれ以上のヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ニトリル、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ４−アシルアミノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）、
Ｒ４は水素であるか、またはＲ１とＲ２、および／またはＲ３とＲ４は一緒になって式：
【化１１】

（式中、Ｒ６およびＲ７はＲ５、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）またはＲ５−（Ｃ２−Ｃ５−アルケニル）である）で示される基を表してもよく、
ｎは１または２であり、但し、（ｉ）Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一つは水素以外のものであり、（ｉｉ）ｎが２の場合Ｒは水素であり、（ｉｉｉ）Ｒがメチルで、Ｒ３が水素である場合Ｒ２はメチルではなく、（ｉｖ）ＲおよびＲ１が両方とも水素である場合、Ｒ２は水素またはメチルでｎは１である］；
【００１１】
式：
【化１２】

で示される化合物またはその塩（特開平７−２５８２８９公報）：
［式中、
ＸおよびＹは各々独立に水素またはクロロであり、
Ｒは、水素、４−エピ−バンコサミニル、アクチノサミニルまたはリストサミニルであり、
Ｒ１は水素またはマンノースであり、
Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、［ｐ−ＯＨ、ｍ−Ｃｌ］フェニル、ｐ−ラムノース−フェニル、［ｐ−ラムノース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ガラクトース−ガラクトース］フェニルまたは［ｐ−ＣＨ３Ｏ−ラムノース］フェニルであり、
Ｒ４は、−ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ２、ベンジル、［ｐ−ＯＨ］フェニルまたは［ｐ−ＯＨ、ｍ−Ｃｌ］フェニルであり、
Ｒ５は水素またはマンノースであり、
Ｒ６は、４−エピ−バンコサミニル、Ｌ−アコサミニル、Ｌ−リストサミニルまたはＬ−アクチノサミニルであり、
Ｒ７は、（Ｃ２〜Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）−ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）−Ｒ８、（Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル）−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）−Ｏ−Ｒ８であって、Ｒ６のアミノ基に結合しており、
Ｒ８は、ａ）非置換多環アリールまたは（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）ハロ、（ｉｉｉ）ニトロ、（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル、（ｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキニル、（ｖｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｖｉｉｉ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｉｘ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｘ）カルボ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｘｉ）カルボベンジルオキシ、（ｘｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたカルボベンジルオキシ、（ｘｉｉｉ）式：−Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｒ９［式中、ｎ’は０〜２である。Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたフェニルである］で示される基および（ｘｉｖ）式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２［式中、各Ｒ１０置換基は独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フェニルか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたフェニルである］で示される基から構成される群から独立に選択される置換基１個またはそれ以上で置換された多環アリール、
ｂ）非置換ヘテロアリールまたは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｉｖ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｖ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｖｉ）フェニル、（ｖｉｉ）チオフェニル、（ｖｉｉｉ）ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたはニトロで置換されたフェニル、（ｉｘ）カルボ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（ｘ）カルボベンジルオキシ、（ｘｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたカルボベンジルオキシ、（ｘｉｉ）前記で定義された式：−Ｓ（Ｏ）ｎ’Ｒ９で示される基、（ｘｉｉｉ）前記で定義された式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で示される基および（ｘｉｖ）チエニルから構成される群から独立に選択される置換基１個またはそれ以上で置換されたヘテロアリール、
ｃ）式：
【化１３】

［式中、
Ａ１は、−ＯＣ（Ａ２）２−Ｃ（Ａ２）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ａ２）２−Ｏ−、−Ｃ（Ａ２）２−Ｏ−または−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ａ２）２−である。各Ａ２−置換基は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキルから独立に選ばれる］
で示される基、
ｄ）式：
【化１４】

［式中、
ｐは１から５であり、Ｒ１１は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）ハロ、（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（ｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｖｉｉ）（Ｃ９〜Ｃ１２）−アルキル、（ｖｉｉｉ）（Ｃ２〜Ｃ９）−アルキニル、（ｉｘ）（Ｃ９〜Ｃ１２）−アルコキシ、（ｘ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、（ｘｉ）（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニルオキシ、（ｘｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ１３）−アルキニルオキシ、（ｘｉｉｉ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｘｉｖ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｘｖ）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルチオ、（ｘｖｉ）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルカノイルオキシ、（ｘｖｉｉ）カルボキシ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、（ｘｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルスルホニルオキシ、（ｘｉｘ）カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（ｘｘ）Ｎ−［ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］アミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ｘｘｉ）シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび（ｘｘｉｉ）ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから構成される群から独立に選択される。但し、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシまたはハロである時は、ｐは２に等しいか、２より大きくなければならないものとする。また、Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｒ８である時は、Ｒ１１は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシまたはハロではないものとする］
で示される基、
ｅ）式：
【化１５】

［式中、
ｑは０から４までであり、
Ｒ１２は、（ｉ）ハロ、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｖ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｖｉ）ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび（ｖｉｉ）ヒドロキシおよび（ｖｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキルから構成される群から独立に選択され、
ｒは１から５であるが、但し、ｑとｒとの合計は５よりも大きくはないものとし、
Ｚは、（ｉ）一重結合、（ｉｉ）非置換、またはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシで置換された二価の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｉｉｉ）二価の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（ｉｖ）二価の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、または（ｖ）式：
−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｓ−Ｒ１５−または−Ｒ１５−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｓ−
［式中、ｓは０〜６であり、各Ｒ１４置換基は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキルから独立に選択され、Ｒ１５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ＝Ｎ−から選択される］で示される基から構成される群から選択される基であり、
Ｒ１３は、（ｉ）（Ｃ４〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル、（ｉｉ）ヘテロアリール、（ｉｉｉ）非置換、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換された（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは（ｉｖ）非置換、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシフェニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシフェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルフェニルから独立に選択された置換基１個から５個で置換されたフェニルから構成される群から独立に選択される］
で示される基、
ｆ）非置換（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキル、または（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル、（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキニル、（ｖ）（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（ｖｉ）フェニル、（ｖｉｉ）フェニルチオ、（ｖｉｉｉ）ニトロ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルオキシまたはカルボシクロアルコキシにより置換されたフェニルおよび（ｉｘ）式：−Ｚ−Ｒ１３（式中、ＺおよびＲ１３は前記と同義である）で示される基から構成される群から独立に選択される置換基１個またはそれ以上で置換された（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキルおよび
ｇ）式：
【化１６】

［式中、
Ａ３およびＡ４は、（ｉ）結合、（ｉｉ）−Ｏ−、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｔ−（式中、ｔは０から２までである）、（ｉｖ）−Ｃ（Ｒ１７）２−（式中、各Ｒ１７置換基は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択されるか、または両Ｒ１７置換基を合わせてＯである）、（ｖ）−Ｎ（Ｒ１８）２−（式中、各Ｒ１８置換基は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキル、フェニルか、またはニトロ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルオキシで置換されたフェニルから独立に選択されるか、または両Ｒ１８置換基を合わせて（Ｃ４〜Ｃ１０）−シクロアルキルである）から各々独立に選択され、Ｒ１６は前記で定義したＲ１２またはＲ１３であり、ｕは０〜４である］
で示される基から構成される群から選択される］；
【００１２】
式（１）および（２）：
【化１７】

［式中、ｎは０から１０までの整数、ｎ’は１から１２までの整数、またｍは２から６０までの整数を表す］で示される化合物（特開２０００−３０２６８７公報）：あるいは
【００１３】
式Ｉ：
【化１８】

の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグ（特表２００２−５３３４７２公報）：
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ；または必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されたサッカリド基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、または必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されたサッカリド基であり；
Ｒ３は、−ＯＲｃまたは−ＮＲｃＲｃであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび必要に応じて−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されたサッカリド基からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｃ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｅおよび−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび必要に応じて−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで置換されたサッカリド基からなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それぞれが結合している原子と一緒に連結して、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで必要に応じて置換された複素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され；
Ｒ１０は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるか、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素または−ＯＲ１４からなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよびサッカリド基から選択され；
各Ｒａは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から独立して選択され；
Ｒｅは、サッカリド基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素またはクロロから独立して選択され；
各Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ−および−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃ−からなる群から独立して選択され；
各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環式から独立して選択され；
ｎは、０、１または２であり；および
ｘは、１または２であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうち少なくとも１つは、式−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘの置換基を有し；さらに、ただし、
（ｉ）Ｙが−ＮＲｃ−であり、Ｒｃが１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｚが水素であり、およびＲｂがアルキレンである場合、Ｒｂは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−であり、Ｚが水素であり、およびＲｂがアルキレンである場合、Ｒｂは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉｉ）Ｙが硫黄であり、Ｚが水素であり、およびＲｂがアルキレンである場合、Ｒｂは少なくとも７個の炭素原子を含み；および
（ｉｖ）Ｙが酸素であり、Ｚが水素であり、およびＲｂがアルキレンである場合、Ｒｂは少なくとも１１個の炭素原子を含む］；
【００１４】
式Ｉ：
【化１９】

の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグ（特表２００３−５３１８６９公報）：
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群より選択されるか；またはＲ１は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基であり；
Ｒ２は、水素、または−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基であり；
Ｒ３は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＮＲｃＲｅ、もしくは−Ｏ−Ｒｅであるか；またはＲ３は、１以上のホスホノ基を含む窒素結合置換基、酸素結合置換基もしくは硫黄結合置換基であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基からなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｃ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃＲｅ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−Ｒｘ、−ＣＨ（Ｒｃ）−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘおよび１以上のホスホノ基を含む置換基からなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで必要に応じて置換されたサッカリド基からなる群より選択されるか、またはＲ５およびＲ６は連結されて、これらが結合する原子と共に−ＮＲｃ−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘで必要に応じて置換された複素環式環を形成し得；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択されるか；またはＲ８およびＲ１０は、連結されて−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２−を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は連結されて、これらが結合する炭素原子および窒素原子と共に複素環式環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃおよび−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘからなる群より選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は連結されて、これらが結合する窒素原子と共に複素環式環を形成し；
Ｒ１３は、水素または−ＯＲ１４からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄおよびサッカリド基から選択され；
各Ｒａは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群より独立して選択され、但し、Ｒｂは、Ｚが水素である場合には共有結合ではなく；
各Ｒｃは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｒｄからなる群より独立して選択され；
各Ｒｄは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より独立して選択され；
Ｒｅは、サッカリド基であり；
各Ｒｆは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり；
Ｒｘは、Ｎ結合アミノサッカリドまたはＮ結合複素環式であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素または塩素から独立して選択され；
各Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃ−からなる群より独立して選択され；
各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環式から独立して選択され；
ｎは、０、１または２であり；および
ｘは、１または２である］；
【００１５】
式：
Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７
で示されるグリコペプチド（特開２００２−５２０４２２公報）：
［式中、
各ダッシュは、共有結合を表し；
Ａ１基は、修飾または非修飾α−アミノ酸残基、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、グアニジニル、カルバモイルまたはキサンチルを含み；
Ａ２〜Ａ７基のそれぞれは、修飾または非修飾α−アミノ酸残基を含み、ここで（ｉ）Ａ１基は、Ａ２基上のアミノ基に結合し、（ｉｉ）Ａ２、Ａ４およびＡ６基のそれぞれは、芳香族側鎖を有し、この芳香族側鎖は、２つ以上の共有結合により共に架橋しており、および（ｉｉｉ）Ａ７基は、末端カルボキシル、エステル、アミドまたはＮ−置換アミド基を有し；および
Ａ１〜Ａ７基の１つ以上は、グリコシド結合を介して、それぞれ１つ以上の糖残基を有する１つ以上のグリコシド基に結合しており、ここで、少なくとも１つの該糖残基は、
式：ＹＸＲ、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３またはＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３の１つ以上の置換基を有するように修飾された二糖である：
［式中、
Ｙ基は、単結合、Ｏ、ＮＲ１またはＳであり；
Ｘ基は、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（ＮＲ１）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１またはハロ（この場合、ＹおよびＲは存在しない）であり；および
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロ環、ヘテロ環−カルボニル、ヘテロ環−アルキル、ヘテロ環−アルキル−カルボニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル；および任意のその薬学的に許容しうる塩である（ただし、式：ＹＸＲの少なくとも１つの置換基は、ヒドロキシルではなく；ＸおよびＹは、両方ともＯではなく；ＸおよびＹは、それぞれ、ＳおよびＯ、またはＯおよびＳではなく；および２つ以上の該置換基が存在するならば、これらは同一であっても異なっていてもよい）が；ただし、Ａ４が、Ｎ−置換アミノヘキソース残基を有するグルコース残基を有する二糖に結合しているとき、該グルコース残基は、少なくとも１つの該置換基：ＹＸＲ、Ｎ＋（Ｒ１）＝ＣＲ２Ｒ３、Ｎ＝ＰＲ１Ｒ２Ｒ３、Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３またはＰ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３を有するように修飾されている］］；
【００１６】
式：
【化２０】

の化合物、またはその塩（特開平１１−５０２５３４公報）：
［式中、
Ｘは水素またはクロロであり；
Ｒは４−エピ−バンコサミニルまたは式−Ｒａ−Ｒ７ａで表される基、ただしＲａは４−エピ−バンコサミニルであり、Ｒ７ａはあとで定義されるものでＲａのアミノ基に結合するものである；
Ｒ２は−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ７ｂであり、ここにＲ７ｂはあとで定義されるものである；
Ｒ６は４−エピ−バンコサミニルであり；
Ｒ７は下に定義するものでＲ６のアミノ基に結合しており；および
Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはおのおの独立して水素、Ｃ２-１６アルケニル、Ｃ２-１２アルキニル、（Ｃ１-１２アルキル）−Ｒ８、（Ｃ１-１２アルキル）−ハロ、（Ｃ２-６アルケニル）−Ｒ８、（Ｃ２-６アルキニル）−Ｒ８および（Ｃ１-１２アルキル）−Ｏ−Ｒ８から選ばれ、ただしＲ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは全てが水素ではないものとし、Ｒ８は以下から成る群から選ばれたものである：
ａ）置換されてないか、または次のものから成る群から独立に選ばれた１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された多環状アリール基、（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）ニトロ、（ｉｖ）Ｃ１-６アルキル、（ｖ）Ｃ１-６アルケニル、（ｖｉ）Ｃ１-６アルキニル、（ｖｉｉ）Ｃ１-６アルコキシ、（ｖｉｉｉ）ハロ−（Ｃ１-６アルキル）、（ｉｘ）ハロ−（Ｃ１-６アルコキシ）、（ｘ）カルボ−（Ｃ１-６アルコキシ）、（ｘｉ）カルボベンジルオキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたカルボベンジルオキシ、（ｘｉｉｉ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ’−Ｒ９で表される基、ここにｎ’は０〜２であり、Ｒ９はＣ１-６アルキル、フェニルまたはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、ハロ、若しくはニトロで置換されたフェニルおよび（ｘｉｖ）式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で表される基、ここに各々のＲ１０は独立して水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、フェニルまたはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、ハロ、若しくはニトロで置換されたフェニル；
ｂ）無置換の、または次のものから成る基から独立して選択された１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール基（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１-６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１-６アルコキシ、（ｉｖ）ハロ−（Ｃ１-６アルキル）、（ｖ）ハロ−（Ｃ１-６アルコキシ）、（ｖｉ）フェニル、（ｖｉｉ）チオフェニル、（ｖｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルケニル、Ｃ１-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、またはニトロで置換されたフェニル、（ｉｘ）カルボ−（Ｃ１-６アルコキシ）、（ｘ）カルボベンジルオキシ、（ｘｉ）Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されたカルボベンジルオキシ、（ｘｉｉ）上で定義された式−Ｓ（Ｏ）ｎ’−Ｒ９で表される基、（ｘｉｉｉ）上で定義された式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で表される基および（ｘｉｖ）チエニル；
ｃ）次の式で表される基
【化２１】

ただしＡ１は−ＯＣ（Ａ２）２Ｃ（Ａ２）２Ｏ−、−ＯＣ（Ａ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ａ２）２Ｏ−または−Ｃ（Ａ２）２Ｃ（Ａ２）２Ｃ（Ａ２）２Ｃ（Ａ２）２−であり、各Ａ２置換基は独立して水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシおよびＣ４-１０シクロアルキルから成る群から選ばれたものである；
ｄ）次の式で表される基
【化２２】

ただしｐは１〜５であり；およびＲ１１は次のものから成る群から独立に選ばれる（ｉ）水素、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）ハロゲン（ｖ）Ｃ１-８アルキル、（ｖｉ）Ｃ１-８アルコキシ、（ｖｉｉ）Ｃ９-１２アルキル、（ｖｉｉｉ）Ｃ２-９アルキニル、（ｉｘ）Ｃ９-１２アルコキシ、（ｘ）Ｃ１-３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１-３アルコキシまたはＣ１-４アルキルチオで置換されたＣ１-３アルコキシ、（ｘｉ）Ｃ２-５アルケニルオキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１-１３アルキニルオキシ、（ｘｉｉｉ）ハロ−Ｃ１-６アルキル、（ｘｉｖ）ハロ−Ｃ１-６アルコキシ、（ｘｖ）Ｃ２-６アルキルチオ、（ｘｖｉ）Ｃ２-１０アルカノイルオキシ、（ｘｖｉｉ）カルボキシ−（Ｃ２-４アルケニル）、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１-３アルキルスルフォニルオキシ、（ｘｉｘ）カルボキシ−（Ｃ１-３アルキル）、（ｘｘ）Ｎ−［ジ（Ｃ１-３アルキル］アミノ−（Ｃ１-３アルコキシ）、（ｘｘｉ）シアノ−（Ｃ１-６アルコキシ）および（ｘｘｉｉ）ジフェニル−（Ｃ１-６アルキル）、ただしＲ１１がＣ１-９アルキル、Ｃ１-８アルコキシまたはハロゲンの場合は、ｐは２またはそれ以上でなければならず、またはＲ７がＣ１-３アルキルーＲ８の場合は、Ｒ１１は水素、Ｃ１-９アルキル、Ｃ１-８アルコキシまたはハロゲンではない；
ｅ）次の式で表される基
【化２３】

ただしｑは０〜４であり；Ｒ１２は次のものから成る群から独立に選ばれたものであり、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）Ｃ１-６アルキル、（ｉｖ）Ｃ１-６アルコキシ、（ｖ）ハロ−（Ｃ１-６アルキル）、（ｖｉ）ハロ−（Ｃ１-６アルコキシ）、（ｖｉｉ）ヒドロキシおよび（ｖｉｉｉ）Ｃ１-６チオアルキル；ｒは１〜５であり、ただしｑとｒの和は５より大きくはなく；Ｚは次のものから成る群から選ばれたものであり、（ｉ）単結合、（ｉｉ）無置換の、またはヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル若しくはＣ１-６アルコキシで置換された２価のＣ１-６アルキル、（ｉｉｉ）２価のＣ２-６アルケニル、（ｉｖ）２価のＣ２-６アルキニル、または（ｖ）式−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｓＲ１５−または−Ｒ１５（Ｃ（Ｒ１４）２）ｓ−で表される基、ただしｓは０〜６であり、各々のＲ１４置換基は独立して水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ４-１０シクロアルキルから選ばれ、およびＲ１５は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１-６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｎ＝Ｎ−から選ばれ；およびＲ１３は以下のものから成る群から独立に選ばれたものである：（ｉ）Ｃ４-１０ヘテロ環、（ｉｉ）ヘテロアリール、（ｉｉｉ）無置換の、またはＣ１-６アルキルで置換されたＣ４-１０シクロアルキルおよび（ｉｖ）無置換の、または次から独立に選ばれた１〜５個の置換基で置換されたフェニル：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルコキシ、ハロ−Ｃ１-３アルコキシ、ハロ−Ｃ１-３アルキル、Ｃ１-３アルコキシフェニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１-３アルキル）、Ｃ１-６アルコキシフェニル、フェニル−（Ｃ１-３アルキニル）およびＣ１-６アルキルフェニル；
ｆ）無置換の、または次から成る群から独立に選ばれた１つまたはそれ以上で置換されたＣ４-１０シクロアルキル：（ｉ）Ｃ１-６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１-６アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１-６アルケニル、（ｉｖ）Ｃ１-６アルキニル、（ｖ）Ｃ４-１０シクロアルキル、（ｖｉ）フェニル、（ｖｉｉ）フェニルチオ、（ｖｉｉｉ）ニトロ、ハロ、Ｃ１-６アルカノイルオキシまたはカルボシクロアルコキシで置換されたフェニルおよび（ｉｘ）式−ＺＲ１３で表される基、ただしＺおよびＲ１３は上記のとおり；および
ｇ）次の式
【化２４】

で表される基、ただしＡ３およびＡ４は各々独立して次から選ばれる：（ｉ）結合、（ｉｉ）−Ｏ−、（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、ここでｔは０〜２、（ｉｖ）−Ｃ（Ｒ１７）２−、ここでＲ１７は各々独立して水素、Ｃ１-６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１-６アルコキシから選ばれるか、または両方のＲ１７置換基が合体してＯとなる、（ｖ）−Ｎ（Ｒ１８）２−、ただしＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルケニル、Ｃ１-６アルキニル、Ｃ４-１０シクロアルキル、フェニル、並びにニトロ、ハロ、若しくはＣ１-６アルカノイルオキシで置換されたフェニル、または両方のＲ１８置換基が合体してＣ４-１０シクロアルキルとなる；Ｒ１６は上で定義したＲ１２またはＲ１３であり；およびｕは０〜４であり、ただし同一化合物においてＲが４−エピ−バンコサミニルでＲ２が−ＮＨ（ＣＨ３）である化合物を除く］。
【００１７】
グリコペプチド抗生物質誘導体のより具体的な例として例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、リストマイシン、リストセチン、アクタプラニン、アクチノイジン（Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン、アボパルシン、アズレオマイシン（Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチシンＡ（ＣｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉcｉｎＡ）、クロロオリエンチシンＢ（ＣｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉcｉｎＢ）、クロロポリスポリン（Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、デカプラニン（Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマシイン（ｄｅmeｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、エレモマイシン（Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キブデリン（Ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、マンノペプチン（Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、オリエンチシン（Ｏｒiｅｎｔｉｃｉｎ）、パルボジシン（Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、シンモニシン（Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、オリタバンシン（Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ）、テラバンシン（Ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）、ダルババンシン（Ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）、Ａ−４０９２６などが挙げられる。
【００１８】
糖部分とは、モノサッカリドまたはポリサッカリド（例：ジサッカリド）部分を意味し、アミノ糖、アミノ糖を含む糖鎖、またはそれ以外の糖もしくは糖鎖の部分を包含する。好ましくは、アミノ糖部分またはアミノ糖を含む糖鎖（好ましくはジサッカリド）部分を意味する。例えば、バンコマイシンの場合には、フェノール部分に付加したジサッカリド部分、即ちα−Ｌ−バンコサミニル−β−Ｄ−グルコピラノース部分を意味する。代表的な糖部分として例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチルバンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトース、またはマルトース）が挙げられる。
「糖残基」とは、上記「糖部分」からＯＨを１個除いた場合の残余部分を意味する。
「アミノ糖残基」とは、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖からアミノ基を１個除いた場合の残余部分を意味する。
【００１９】
「Ｓａｃ−ＮＨ」部分は、グリコペプチド抗生物質誘導体において公知のアミノ糖部分またはアミノ糖を含む糖鎖部分を意味する。「アミノ糖部分」とは、アミノ基または置換アミノ基を有するモノサッカリド基を表す。代表的なアミノ糖部分には、Ｌ−バンコサミニル、３−デスメチル−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、４−エピ−バンコサミニル、４−ケト−バンコサミニル、アコサミニエル、アクチノサミニル、ダウノサミニル、３−エピ−ダウノサミニル、リストサミニル、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミル、またはＮ−アシル−Ｄ−グルコサミルなどが挙げられる。アクチノサミニル、アコサミニエル、４−エピ−バンコサミニル、４−ケト−バンコサミニル、リストサミニル、またはバンコサミニルが好ましい。特に、Ｌ−バンコサミニルが好ましい。またアミノ糖を含む糖鎖部分としては、α−Ｌ−バンコサミニル−β−Ｄ−グルコピラノース、３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル−β−Ｄ−グルコピラノースなどが例示される。
【００２０】
以上、要するに「（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）−（Ｓａｃ−ＮＨ）」は、アミノ糖部分を末端に有するグリコペプチド抗生物質誘導体である。
従って、本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体は、末端のアミノ糖におけるアミノ基に基：ＲＡが結合している化合物である。
ＲＡは、式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
で示される。ＲＡの特徴は、Ｙ部分にアミド結合を含む点にある。
【００２１】
「低級アルキル」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００２２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の定義における「連結基」とは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ１−（ここに、Ｒ１は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子基からなる連結基を意味し、例えば−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１Ｏ−、−ＮＲ１Ｓ−、−ＯＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ１−等を意味する。
【００２３】
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレンまたはプロペニレンが挙げられる。
【００２４】
「置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキレンまたはアルケニレンを表し、ここに、置換基は以下からなる群から選択される：置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ-プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、４−メチルフェニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）。
【００２５】
従って、「同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ１−（ここに、Ｒ１は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを意味する。ここで「介在」とは、ヘテロ原子基がアルキレンまたはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合および、該炭素原子とＡｒ１、ＹまたはＡｒ２の間に存在する場合のいずれをも意味する。例えば、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−、ならびに−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、あるいは−（ＣＨ２−Ｏ）−Ａｒ１−（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）−Ｙ−（Ｏ−ＣＨ２）−Ａｒ２などが例示される。またアルキレンがオキソで置換された場合としては、好ましくは−ＣＯ−が例示される。
Ｘ１は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。
Ｘ２は好ましくは、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ＯまたはＮＨである。特に好ましくは単結合またはＮＨである。
Ｙ−は好ましくは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅＣＯ−、−ＣＯＮＭｅ−または以下の基である：
【化２５】

また、Ｙはピペラジン環基であってもよい。
特に好ましくは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である。
Ｘ３は好ましくは、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ＯまたはＮＨである。特に好ましくは単結合である。
また、−Ｙ−Ｘ３−および−Ｘ２−Ｙ−でそれぞれ次の構造
【化２６】

を形成してもよい。
【００２６】
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環である。
Ａｒ１およびＡｒ２の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルケニルまたはアリールを意味する。
「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルが好ましい。
「アリール」は単環芳香族炭化水素基（フェニル）および多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニルまたはナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
【００２７】
Ａｒ１およびＡｒ２の定義における「不飽和結合を有していてもよいヘテロ環」とは、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを意味する。
「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾリール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
【００２８】
Ａｒ１およびＡｒ２を構成する炭素環および／またはヘテロ環は芳香族環と非芳香族環が縮合したものも含まれる。
ＲＡの定義式から明らかなとおり、Ａｒ１は２価の原子団であるから、１価の置換基として表現された上記の炭素環若しくはヘテロ環を構成する炭素原子若しくはヘテロ原子が、Ａｒ１においては更に他の原子団との結合に関与することとなる。
Ａｒ１は、好ましくは以下に示す２価の環である：
【化２７】

【化２８】

中でも特に、フェニレン（１，２−、１，３−、および１，４−フェニレンを含む）が好ましい。またヘテロ環基の好ましい態様は、Ｎ原子を１〜２個含有する５または６員環基を包含する。
Ａｒ２は、下記の縮合環から選択することもできる。
【化２９】

Ａｒ２は、好ましくは置換されていてもよいアリール、特に置換されていてもよいフェニルである。
【００２９】
Ａｒ１およびＡｒ２の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環」の置換基としては、低級アルキル、ヒロキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基の例：ヒドロキシ、フェニルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環（好ましくは５〜６員環）、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例、低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、フェニル）、置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロ環（好ましくは５〜６員環））、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、オキソ、カルボキシ低級アルケニル、ＳＯ２-環状アミノ（好ましくは５〜６員環）、低級アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ、アシル（例：低級アルキルカルボニル、アミノ低級アルキルカルボニル、低級アルキルアミノ低級アルキルカルボニル）、ヘテロサイクル（好ましくは５〜６員環））、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル、ＣＮ、ＯＨ）、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、ヘテロサイクロ低級アルキル、ヘテロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは５〜６員環）、置換されていてもよいヘテロアリール-低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール-低級アルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいヘテロサイクル低級アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル低級アルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル低級アルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクルアミノ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル低級アルケニル、ＳＣＯ２Ｒ、ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ、ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ、Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ、ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ、ＯＳＯ２ＮＨＲ、ＯＳＯ２ＮＨＰｈ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２（Ｒは低級アルキル）、ＣＯＮＨＣＮ、ＣＯＮＨＯＨが例示される。上記置換されていてもよいアミノとしては、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、モノまたはジ低級アルコキシ低級アルキルアミノ、モノまたはジヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルバモイルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ，ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ，ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ，ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ，ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｎ[（ＣＨ２）２ＯＨ]２（Ｒは低級アルキル）、置換されていてもよいヘテロサイクルアミノ（置換基：低級アルキル）、置換されていてもよいアセチルアミノ（置換基の例：置換されていてもよいヘテロ環（置換基の例：低級アルキル）、アミノ、アルキルアミノ）が例示される。上記置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル上の置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ヘテロ環（好ましくは５〜６員環）、シアノ、が例示される。
Ａｒ１およびＡｒ２の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環」の上記置換基は、より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、プロパルギル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジルオキシ、2,3,4-ピコリルオキシ, フルフリルオキシ, チオフェンメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、トリアゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソオキサゾリルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ、2,3,4-ピリジルエチルオキシ、フリルエチルオキシ、チオフェンエチルオキシ、イミダゾリルエチルオキシ、ピラゾリルエチルオキシ、トリアゾリルエチルオキシ、チアゾリルエチルオキシ、オキサゾリルエチルオキシ、イソオキサゾリルエチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルメチルオキシ、[1,3]ジオキソラン-2-イルメチルオキシ、ＯＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＯＮＨＰｈ、ＳＣＯ２Ｍｅ、ＯＣ（＝Ｓ）ＯＭｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＳＭｅ、Ｃ（＝Ｓ）ＯＭｅ、ＳＣ（＝Ｏ）ＳＭｅ、ＳＣ（＝Ｓ）ＳＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＭｅ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＨＭｅ、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨＭｅ、ＯＳＯ２ＮＨＭｅ、ＯＳＯ２ＮＨＰｈ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＭｅ２、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＭｅ２、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｍｅ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＭｅ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＭｅ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）2ＯＨ）、Ｎ[(ＣＨ２）2ＯＨ]２、ピペラジニル、４−アルキルピペラジノ（例えば、４−メチルピペラジノ）、ピペリジニル、モルホリノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、オキソ等である。
これらの置換基は、Ａｒ１またはＡｒ２上に、好ましくは１〜３個置換し得る。
より好ましい置換基の組合わせの一例として、１）低級アルキル、アラルキルオキシおよびニトロ、２）低級アルキル、アラルキルオキシおよびアミノ、３）低級アルキル、ヒドロキシおよびニトロ、ならびに４）低級アルキル、ヒドロキシおよびアミノなどが例示される。
Ａｒ１としては、好ましい態様の１つは、置換されていてもよいフェニレンである。フェニレン上の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキルによって置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、置換されていてもよいカルバモイル低級アルケニルである。ヘテロ環としてこのましくは、それぞれ低級アルキル等によって置換されていてもよいヘテロサイクル（例：モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ）、ピリジルが例示される。
Ａｒ１としては、好ましい態様の１つは、置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環である。ヘテロ環上の置換基として好ましくは、低級アルキル、オキソ、ハロゲン、アミノ低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルが例示される。
Ａｒ２としては、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロ、ヘテロ環（例：それぞれ低級アルキル等によって置換されていてもよいモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ）、置換されていてもよいアセチルアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アシル（例：置換されていてもよい低級アルキルカルボニル）、および置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロ環が好ましい。
「アラルキルオキシ」とは、上記「アリール」が置換した上記「アルキル」が酸素原子に置換している基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、1-ナフチルメチルオキシ、2-ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、上記「低級アルキル」が酸素原子に置換している基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に置換している基を意味する。
【００３０】
「置換されていてもよいアミノ」は、置換または非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換または非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ-プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、４−メチルフェニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。上記置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）等で置換され、アミノ基の窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（、好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソ、低級アルキルまたはヒドロキシ等で置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、「置換されていてもよいアミノ基」の場合と同様である。
【００３１】
ＲＡにおける式：−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２で示される基の好ましい態様を以下に示す。
（1）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（2）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（3）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（4）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（5）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（6）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（7）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−Ｑ−（置換Ｐｈ）
（8）−ＣＨ２−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（9）−ＣＨ２−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（10）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（11）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（12）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（13）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＲＣＯ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（14）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（15）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（16）−ＣＨ２−（置換）Ｐｈ−Ｑ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（17）−ＣＨ２−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（18）−ＣＨ２−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ２−（置換Ｐｈ）
（19）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（20）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（21）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（22）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（23）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（24）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（25）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｐｈ−Ｑ−（置換Ｐｈ）
（26）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（27）−（ＣＨ２）ｍ−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
［上記式中、Ｐｈ＝フェニル；Ｒ＝水素または低級アルキル；Ｘ＝ＯまたはＮＨ；Ｑは前記のＱ１またはＱ２；Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル（好ましくは５または６員）；ｍは２または３；（置換）は置換されていてもよい、を示す］
【００３２】
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤにおける化学修飾としては、例えば特開２００１−１６３８９８号に記載の置換基が挙げられる。具体的には以下に例示される。
ＲＢは、以下の（２−１）〜（２−７）からなる群から選択される：
（２−１）ヒドロキシ：
（２−２）置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノ（ただし、（２−４）を除く）であり、ここに２つのアルキルは結合して環を形成してもよく、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、グアニジノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、シアノで置換されていてもよいカルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、モノまたはジアリールカルバモイル、アリール、アルキルアミドもしくはアリールアミド、アルキルウレアもしくはアリールウレア、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＣＯＯＲY、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、−ＳＯ2−ＯＲY（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−Ｐ＝Ｏ（ＯＲY）2（ここで、ＲYは、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルはさらに、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく、また該置換基中のアリール環はさらに、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノで置換されていてもよいアルキル、もしくはアシル化されていてもよいヒドロキシアルキルまたはチオアルキル、またはその組み合わせで置換され得る；
（２−３）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキルアミノ；
（２−４）二置換メチルアミノ−ＮＨＣＨＲ6Ｒ7であり、ここで、Ｒ6は、カルボキシ、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、もしくは置換基を有していてもよいモノアルキルカルバモイル、もしくは置換基を有していてもよいシクロアルキルカルバモイルから選択され、ここで、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、カルボキシ、ヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3、−（ＣＨ2）mＣＯＯＲX（ここで、ｍは、１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）で置換されていてもよいアリール、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＣＯＯＲY（ここで、ＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、またはその組み合わせであり、Ｒ7は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで窒素が置換されていてもよいインドールもしくはチオインドール、またはイミダゾリルである；
（２−５）トリペプチドＲ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−：ここで、Ａ1、Ａ2、およびＡ3はそれぞれ任意のアミノ酸単位であり、Ｒは、該トリペプチドのカルボキシ末端の、ヒドロキシ、アミノもしくは置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノを表し、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、グアニジノ、もしくはアリールである；
（２−６）置換基を有していてもよいヒドラジノまたはヒドロキサム酸であり、該置換基は、アルキル、もしくはさらにアルキルで置換されていてもよいアリールアルキルである；および
（２−７）置換基を有していてもよいアルコキシであり、該置換基は、さらにニトロ、ヒドロキサム酸、もしくはアルキルで置換されていてもよいアリールカルボニルである；
ただし、（２−２）〜（２−７）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含むことができ、そして存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲF）Ｏ−（ここで、ＲFは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）、およびイミノから選択されるヘテロ基で中断されていることがある；
ＲＢは好ましくは、−ＯＨ、−ＮＨＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′は水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ、−ＮＨ−ＣＯＲ、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ、−Ｏ−Ｒ（各Ｒは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）、またはアミノ糖残基）である。好ましくは、Ｒ５、Ｒ５′のいずれか一方は水素である。
置換されていてもよいアルキルの置換基としては、親水性の置換基が好ましく、例えばアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、トリアルキルアミン、アミノ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、置換されていてもよいカルバモイル、４級アンモニウム基（例：トリアルキルアミノ（例：−Ｎ＋（ＣＨ３）３））、置換されていてもよい複素環基（ヘテロサイクルまたはヘテロアリール）、置換されていてもよい複素環チオ、グアニジノ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ低級アルコキシから選択される同一または異なる１〜１０個、好ましくは１〜６個の置換基が例示される。複素環内のＮ原子部分は４級化されて塩を形成していてもよい。置換されていてもよい複素環の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミノ低級アルキル、４級アンモニウム低級アルキルが例示される。また４級アンモニウム基上の低級アルキル基はさらに置換アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基）で置換されていてもよい。
【００３３】
ＲＣは、以下の（３−１）〜（３−４）からなる群から選択される：
（３−１）水素；
（３−２）アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されていてもよいアミノメチルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有していてもよく、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、グアニジノ、−Ｏ−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）2、カルボキシ、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基中のアルキルは、さらにアミノで置換されていることがある；
（３−３）置換基を有していてもよいアルキニルであり、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはアリールである；および
（３−４）ハロゲン；
ただし、（３−２）および（３−３）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含むことができ、そして存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲJ）Ｏ−（ここで、ＲJは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）、アミド、およびイミノから選択されるヘテロ基で中断されていることがある。
ＲＣは、好ましくは水素または置換されていてもよいアルキルである。置換されていてもよいアルキルの置換基は好ましくは、前記−ＮＨＲ５であるか、Ｒ５における置換されていてもよいアルキルの置換基が例示される。
ＲＢとＲＣの好ましい組合せとしては、ＲＢが水素、−ＮＨＲ５（Ｒ５は、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル、またはアミノ糖残基）、−ＮＲ５Ｒ５'（Ｒ５およびＲ５'は、共にヒドロキシ低級アルキル）、または−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ−Ｎ＋（Ｍｅ）３、であり、ＲＣが水素、モノまたはジ置換アミノ低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、−ＣＨ２ＣＯＮ−Ｎ＋（Ｍｅ）３、１〜６個のヒドロキシで置換された低級アルキル、およびカルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいカルバモイル、グアニジド、スルホン酸基、リン酸基、ＮＨＳＯ２ＮＨ２および／またはアミノで置換された低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル（置換基：アミノ低級アルキル）、置換されていてもよい４級アンモニウム低級アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基））である場合が例示される。具体的には後記の表１−６〜表１−８の場合が挙げられる。また別の好ましい態様としては、表４７〜５３、９９〜１０８の場合が挙げられる。
【００３４】
ＲＤは、以下の（４−１）〜（４−６）からなる群から選択される：
（４−１）水素；
（４−２）置換基を有していてもよいアルキルであり、該置換基は、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキル化されていてもよいアリール、アリールカルボニル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイルまたはモノまたはジアリールアルキルカルバモイルまたはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルまたはアリールは、さらにアルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシで置換されていてもよい；
（４−３）置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニルであって、該置換基は、アルキル化されていてもよいアリールである；
（４−４）アリールアミドまたはアリールチオアミド；
（４−５）アルキル化されていてもよいアミノまたはアミジノ；および
（４−６）ニトロソ；ただし、（４−２）〜（４−５）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合はヘテロ原子で中断されていることがある。
ＲＤは好ましくは水素または置換基を有していてもよいアルキルである。
また文献（例：Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁）記載の方法に準じて、Ｎ末端部分を脱ロイシン化して−ＮＨ２に変換したり、さらにそれをアシル化してもよい（例：表１１０）。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は以下のカテゴリーに分類できる：
１）ＲＡが、式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
［式中、各記号は上記の定義と同意義である］
で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
２）Ａｒ１およびＡｒ２が、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルである化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
３）Ａｒ１およびＡｒ２が置換されていてもよいベンゼン環、およびＹが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
４）Ｘ１が低級アルキレンである化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
５）Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
６）Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
７）ＲＡが、式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
［ここに、Ｘ１は低級アルキレン；Ｘ２は単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｘ３は単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｙは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１は置換されていてもよいベンゼン環；およびＡｒ２は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである］で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
８）ＲＡが、式：−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｑ−Ａｒ２または−Ｘ１−Ａｒ１−Ｑ−Ｘ３−Ａｒ２
［ここに、Ｘ１は低級アルキレン；Ｘ２およびＸ３は単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ａｒ１は置換されていてもよいベンゼン環；およびＡｒ２は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキル］で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
９）Ａｒ２が、低級アルキル、ニトロ、アラルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、およびヘテロ環基からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいベンゼン環またはヘテロ環である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；Ａｒ２の別の好ましい態様は、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールである；および
１０）アミノ糖部分が、Ｌ−バンコサミニル、３−デスメチル−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、４−エピ−バンコサミニル、４−ケト−バンコサミニル、アコサミニエル、アクチノサミニル、ダウノサミニル、３−エピ−ダウノサミニル、リストサミニル、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミル、またはＮ−アシル−Ｄ−グルコサミル、より好ましくはＬ−バンコサミニルである化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
上記１）−１０）の各カテゴリーは任意に２つまたはそれ以上の組合わせをもって化合物を構成することができる。
１１） さらに好ましい本発明化合物は、
ＲＡが、式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
［ここに、Ｘ１は低級アルキレン；Ｘ２は単結合；Ｘ３は単結合；Ｙは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１は置換されていてもよいベンゼン環；およびＡｒ２は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキル、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である］で示される基である。ここで、Ａｒ１上の置換基としては、置換されていてもよいアミノが例示され、および／またはＡｒ２上の置換基は、好ましくはハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基であり、ＲＢが−ＮＲ５Ｒ５′であり、ＲＣが水素以外の基（好ましくは、置換されていてもよいアルキル）であり、および／またはＲＤは水素以外の基（例：置換基を有していてもよいアルキル）である。この内、ＲＢおよびＲＣの化学修飾としては好ましくは、前記の通りである。
さらに本発明化合物の別の好ましい態様は以下の通りである。
１２）Ａｒ１が、置換されていてもよいヘテロアリールである場合。
１３）Ｘ１が低級アルキレン；Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１が置換されていてもよいヘテロアリール；およびＡｒ２が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである場合。
１４）ＲＢが−ＯＨ；ＲＣが水素；およびＲＤが水素である、場合。
１５）ＲＢが−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、またはアミノ糖残基）、ＲＣが水素；およびＲＤが水素である場合。
１６）ＲＢが−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５が水素、Ｒ５′が親水性置換基によって置換されたアルキルまたは、アミノ糖残基）、ＲＣが水素；およびＲＤが水素である場合。
１７）ＲＢが−ＯＨ、ＲＣが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；およびＲＤが水素である場合。
１８）ＲＢが−ＯＨ、ＲＣが親水性置換基によって置換されたアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；およびＲＤが水素である場合。
１９）Ｘ１が低級アルキレン；Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｒ２が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであり、かつＲＢ、ＲＣおよびＲＤ部分について、以下の１）〜３）：
１）ＲＢが−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、またはアミノ糖残基）；
２）ＲＣが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；
３）ＲＤが低級アルキル；
の少なくともいずれか１つの場合を満たす場合。
（２０） Ｘ１が低級アルキレン、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン；Ｘ２が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基（例：ＮＨ）、好ましくは単結合；Ｘ３が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基（例：ＮＨ）、好ましくは単結合；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ１が置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル（好ましくは５〜６員環）；およびＡｒ２が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよいシクロアルキル（好ましくは３〜７員環）である場合。その一態様としては、さらにＲＢ、ＲＣおよびＲＤ部分について、以下の１）〜４）：
１）ＲＢが−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ５′（ここに、Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ、−ＮＨ−ＣＯＲ、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ、−Ｏ−Ｒ（各Ｒは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）またはアミノ糖残基）または−ＯＲ６（Ｒ６は置換されていてもよいアルキル（アルキル部分にはヘテロ原子基（例：ＮＨ，Ｏ等が好ましくは１〜２個）が介在していてもよい）；
２）ＲＣが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；
３）ＲＤが低級アルキル；
４）Ｎ末端が脱ロイシン化されている場合、
の少なくともいずれか１つの場合を満たす場合を含む。
【００３６】
より具体的な本発明化合物を以下に例示する。
【００３７】
【表１−１】

【００３８】
【表１−２】

【００３９】
【表１−３】

【００４０】
【表１−４】

【００４１】
【表１−５】

【００４２】
【表１−６】

【００４３】
【表１−７】

【００４４】
【表１−８】

【００４５】
【表２−１】

【００４６】
【表２−２】

【００４７】
【表２−３】

【００４８】
【表２−４】

【００４９】
【表２−５】

【００５０】
【表２−６】

【００５１】
【表２−７】

【００５２】
【表２−８】

【００５３】
【表２−９】

【００５４】
【表２−１０】

【００５５】
【表２−１１】

【００５６】
【表２−１２】

【００５７】
【表２−１３】

【００５８】
【表２−１４】

【００５９】
【表２−１５】

【００６０】
【表２−１６】

表中、Me: メチル、Et: エチル、Pr: n-プロピル、iPr: イソプロピル、iBu: イソブチル、tBu: t-ブチル、bond: 単結合である。
【００６１】
表１はＲＡ２種についてＲＢ、ＲＣおよびＲＤを展開した例であり、表２はＲＢ、ＲＣおよびＲＤそれぞれ２種についてＲＡを展開させた例である。本発明化合物としては、表１および表２に示す基の任意の組合わせが包含される。
【００６２】
本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
【００６３】
「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
【００６４】
（２）一般的製造法
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分（ＲＡ）、またはＣ末端部分（ＲＢ）、レゾルシノール部分（ＲＣ）、もしくはＮ末端部分のメチルアミノ部分（ＲＤ）を種々化学修飾することにより合成できる。当該化学修飾は、例えば、特開平７−２５８２８９号、ＷＯ００／３９１５６号、特開平２００１−１６３８９８号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下の通りである。
１）ＲＡ部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分に、ＲＡ部分：式：
−Ｘ１−Ａｒ１−Ｘ２−Ｙ−Ｘ３−Ａｒ２
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することによりＮ−アルキル化して、目的の２級アミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれらの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約２５℃から約１００℃の温度で実施する。この反応は通常、室温〜１００℃、好ましくは約６０℃から約８０℃の温度で、約３０分から２時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン（例：ジイソプロピルエチルアミン）などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元するか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、クラブトリー触媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約２５℃から約１００℃の温度で約１〜２４時間行われる。好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムの過剰量（例：３〜５モル当量）用い、上記溶媒中で、約６０℃から約８０℃で実施される。
【００６５】
２）ＲＢ部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、Ｃ末端であるカルボン酸部分を常法によりアミド化することにより、ＲＢ＝−ＮＲ５Ｒ５'である各種アミド誘導体に変換できる。
【００６６】
３）ＲＣ部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、レゾルシノール部分を常法によりアルキル化すればよい。
【００６７】
４）ＲＤ部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、Ｎ末端部分のメチルアミン部分を常法により例えばＮ−アルキル化すればよい。
【００６８】
（３）医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る。
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口剤、静脈注射剤等が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
【００６９】
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
【００７０】
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜７０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜２０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【実施例】
【００７１】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に制限されるものではない。
以下の製造例および実施例に示すすべてのＭＳデータは、平均モル重量により計算している(C = 12.0107, H = 1.0079, O = 15.9994, N = 14.0067, Cl = 35.4527, P = 30.9738, Na = 22.9898)。
製造例１
カルボン酸誘導体３の製造
【化３０】

カルボン酸誘導体３を次のとおり製造した。
４−メチル−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸１（Ａｌｄｒｉｃｈ）３．９４３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ４０ｍＬ溶液に、臭化ベンジル４．９８ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）および細かい粉末炭酸カリウム５．８ｇ（４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、６５℃にて４０時間撹拌した。得られた溶液を水および酢酸エチルに注ぐことにより反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出（３ｘ４０ｍＬ）した。酢酸エチル層を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去して粘性黄色油状物２を得た。
Rf = 0.87 (酢酸エチル：エタノール= 4:1).
1H NMR (CDCl3): 7.76 (d, J = 8.00, 1H), 7.42 (m, 11H), 5.33 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【００７２】
粗製のエステル２を、水酸化カリウム５．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２０ｍＬ、水２０ｍＬおよびメタノール３０ｍＬを用いて加水分解した。ＴＬＣ分析により出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した（約１６時間）。反応物を酸性にし、クロロホルムで抽出（３ｘ３０ｍＬ）した。クロロホルム層を集め、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、淡黄色粉末を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、白色結晶４．９８４ｇ（８６％）を得た。
Rf = 0.60 (酢酸エチル：エタノール= 4:1).
1 H NMR (CDCl3): 7.82 (d, 1H, J = 8.04Hz), 7.38-7.43 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
【００７３】
実施例１
【化３１】

製造例１にて製造したカルボン酸誘導体３からアルデヒド誘導体５を製造し、それをバンコマイシンと反応させて目的化合物を得た。
【化３２】

【００７４】
化合物４
化合物３（０．５７４ｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル０．２２６ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ジクロロメタン２０ｍＬおよびＤＭＦ２滴の混合物を４０分間加熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物を得た。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、４−アミノベンジルアルコール（和光）０．２４６ｇ（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３４８ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍＬを含む、氷浴中にて０℃まですべて冷却しておいた丸底フラスコ（１００ｍＬ）に素早く移した。酸塩化物の添加後、溶液を０℃にて３０分間撹拌した。この溶液を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍＬ）した。酢酸エチル抽出物を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として得た。これを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、白色結晶０．５８８ｇ（７５％）を得た。
1 H NMR (CDCl3): 7.74 (s, 1H,), 7.55 (d, 2H, J = 7.60Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.60Hz), 7.36-7.45 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【００７５】
化合物５
化合物４（０．５８８ｇ）、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）３ｇおよびジクロロメタン２０ｍＬの混合物を室温にて３時間撹拌し、ＴＬＣ分析により出発物質が完全に消費されていることを確認した。溶媒を減圧留去し、淡黄色固体０．４６ｇ（７７％）を得た。
1 H NMR (CDCl3): 9.95 (s, 1H,), 7.89 (d, 2H, J = 8.32Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.32Hz), 7.39-7.45 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
【００７６】
化合物６
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．１１４ｍＬ（２当量）をバンコマイシン０．４９５ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ／メタノール（１：１、２０ｍＬ）溶液に加え、アルデヒド化合物５（０．１３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を７０℃にて２時間加熱した後、室温まで冷した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０８３６ｇ（１．３３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、反応混合物を７０℃にてさらに２４時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、ジエチルエーテル４００ｍＬに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６（０．３７６ｇ、６２％）を白色固体として得た。
Rf = 0.45 (アセトニトリル：水：ＴＦＡ= 1:1:0.01).
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93Cl2N11NaO28 [M+Na]+として：
計算値1846.63、実測値1846.15.
【００７７】
実施例２
【化３３】

実施例１と同様にして化合物１０を製造した。
【化３４】

【００７８】
化合物８
製造例１にて製造したカルボン酸誘導体３（０．５７４ｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル０．２２６ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ジクロロメタン２０ｍＬおよびＤＭＦ２滴の混合物を４０分間加熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物を得た。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、３−アミノベンジルアルコール（和光）０．２４６ｇ（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３４８ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍＬを含む、氷浴中にて０℃まですべて冷却しておいた丸底フラスコ（１００ｍＬ）に素早く移した。酸塩化物の添加後、溶液を０℃にて３０分間撹拌した。この溶液を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍＬ）した。酢酸エチル抽出物を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として得た。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物８（０．６７８ｇ、８６％）を得た。
Rf = 0.62 (酢酸エチル).
1 H NMR (CDCl3): 7.78 (s, 1H,), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 9H), 7.19 (d, 1H, J = 7.60Hz), 5.03 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【００７９】
化合物９
化合物８（０．６７８ｇ）、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）３．０７ｇおよびジクロロメタン２０ｍＬの混合物を室温にて２時間撹拌し、ＴＬＣ分析により出発物質が完全に消費されていることを確認した。溶媒を減圧留去し、粗生成物（０．５５４ｇ）を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物９（０．４９１ｇ、７３％）を得た。
1 H NMR (CDCl3): 10.01 (s, 1H,), 7.92 (d, 1H, J = 7.60Hz), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.00Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.00Hz), 7.37-7.45 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【００８０】
化合物１０
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．１１４ｍＬ（２当量）をバンコマイシン０．４９５ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ／メタノール（１：１、２０ｍＬ）溶液に加え、アルデヒド化合物９（０．１３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を７０℃にて２時間加熱した後、室温まで冷した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０８３６ｇ（１．３３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、反応混合物を７０℃にてさらに２４時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、ジエチルエーテル４００ｍＬに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０（０．５６５ｇ、９３％）を白色固体として得た。
Rf = 0.51 (アセトニトリル：水：ＴＦＡ= 1:1:0.01).
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93Cl2N11NaO28 [M+Na]+として：
計算値1846.63、実測値1846.37.
【００８１】
実施例３
【化３５】

化合物１１
実施例２で製造した化合物１０（５１．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ溶液を、１０％パラジウム−炭素触媒５０ｍｇの存在下、接触還元し（約３時間）、対応するアミノフェノール化合物１１を得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C81H89Cl2N11NaO26 [M+Na]+として：
計算値1726.53、実測値1726.67.
【００８２】
実施例４
【化３６】


実施例１と同様にして化合物１６を製造した。
【化３７】

【００８３】
化合物１３
製造例１にて製造したカルボン酸誘導体３（２．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル１．１３ｍＬ（１．３当量）、ジクロロメタン８０ｍＬおよびＤＭＦ２滴の混合物を４０分間加熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物を得た。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、３−アミノ−１−プロパノール０．９２ｍＬ（１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン３．４８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＨＦ８０ｍＬを含む、氷浴中にて０℃まですべて冷却しておいた丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に素早く移した。酸塩化物の添加後、溶液を０℃にて３０分間撹拌した。この溶液を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出（３ｘ４０ｍＬ）した。酢酸エチル抽出物を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色油状物として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。
Rf = 0.65 (酢酸エチル：エタノール= 4:1).
1H NMR 7.28-7.42 (m, 7H,), 4.98 (s, 2H), 3.73 (t, 2H, J = 5.60Hz), 3.55 (q, 2H, J = 5.60Hz), 2.36 (s, 3H), 1.77 (m, 2H).
【００８４】
化合物１４
撹拌した塩化チオニル（２．０４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下０℃にてヨウ化カリウム（２４．５ｇ、ＤＭＦ７０ｍＬ中０．１５ｍｏｌ）およびアルコール化合物１３（ＤＭＦ３０ｍＬ中１０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を５０℃にて３時間撹拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出（３ｘ１００ｍＬ）した。集めたエーテル抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および水でうまく洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として得た。これを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、淡黄色結晶２．４１ｇ（５３．１％、２工程）を得た。
1H NMR 7.36-7.43 (m, 6H,), 7.28 (d, 1H, J = 8.40Hz), 4.99 (s, 2H), 3.51 (q, 2H, J = 6.40Hz), 3.24 (t, 2H, J = 6.40Hz), 2.38 (s, 3H), 2.12 (m, 2H).
【００８５】
化合物１５
４−ヒドロキシベンズアルデヒド０．３３６ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のアセトン１０ｍＬ溶液に、無水炭酸カリウム０．３４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および化合物１４（１．１３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、水２００ｍＬに注いだ。ろ過し、生成物を白色固体として得、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物１５（０．５０４ｇ、４５％）を得た。
Rf = 0.50 (クロロホルム：メタノール= 95:5).
1 H NMR(CDCl3): 9.89 (s, 1H,), 7.84 (d, 2H, J = 8.40Hz), 7.27-7.41 (m, 7H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.40Hz), 4.99 (s, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.00Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.00Hz), 2.38 (s, 3H), 2.15 (m, 3H).
【００８６】
化合物１６
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．１１４ｍＬ（２当量）をバンコマイシン０．４９５ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ／メタノール（１：１、２０ｍＬ）溶液に加え、アルデヒド化合物１５（０．１４９ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を７０℃にて２時間加熱した後、室温まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０８３６ｇ（１．３３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、反応混合物を７０℃にてさらに２４時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、ジエチルエーテル４００ｍＬに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６（０．３９６ｇ、６３％）を白色固体として得た。
Rf = 0.34 (アセトニトリル：水：ＴＦＡ= 1:1:0.01).
MS (MALDI, CHCA) C91H99Cl2N11NaO29 [M+Na]+として計算値1904.71、実測値1905.04.
【００８７】
実施例５
【化３８】

化合物２４
実施例２にて製造した化合物１０（３６４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）４ｍＬに溶解した。これに、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍＬおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（ナカライ）５０．４μＬ（０．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ０．５ｍＬ中のＨＢＴＵ（ＴＣＩ）１１３．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢＴ（和光）４０．５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）１７１μＬ（１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。次いで反応物を室温まで昇温し、一晩（約１２時間）撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２００ｍＬに注いだ。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥した。沈殿物を逆相ＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−５、Φ ２０ｍｍｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル：水：ＴＦＡ＝１：２：０．１％、流速２ｍＬ／分、ＵＶ：２１５ｎｍ、ｔＲ＝１８．６３分）により精製し、化合物２４（４５．５ｍｇ、４５％）を淡色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C93H105Cl2N13NaO27 [M+Na]+として：
計算値1930.80、実測値1931.59.
【００８８】
実施例６
【化３９】

化合物２６
（アミノメチル）ホスホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１５５．４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．２４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）を水１．５ｍＬ中にて混合し、均一になるまで撹拌した。次いでアセトニトリル５ｍＬおよびホルムアルデヒド（水中３７％溶液、１６．５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて実施例２にて製造した化合物１０（３６４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．２４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した後、溶液を２０％ＴＦＡ水溶液により中和した。アセトニトリルを減圧留去し、得られた懸濁液を凍結乾燥した。回収した固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−５、Φ ２０ｍｍｘ２５０ｍｍ、アセトニトリル：水：ＴＦＡ＝１：１：０．１％、流速３ｍＬ／分、ＵＶ：２１５ｎｍ、ｔＲ＝１３．５８分）により精製し、化合物２６（６６．１ｍｇ、１７％）を得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C90H99Cl2N12NaO31P [M+Na]+として：
計算値1969.68、実測値1967.77.
【００８９】
実施例７
化合物２７
【化４０】

ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）０．１１４ｍＬ（２当量）を、ジメチルホルムアミド（DMF）／メタノール（MeOH）１：１（２０ｍＬ）中のクロロオリエンチシンＢ０．４９５ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）およびアルデヒド１９（０．０８５７ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。溶液を７０℃にて３時間加熱した後、室温まで冷やした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH3CN）０．０８４ｇ（１．３３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、反応混合物を７０℃にてさらに２４時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いでジエチルエーテル（Et2O）３００ｍＬに注いだ。沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物をＨＰＬＣ（Develosil ODS-HG-5, Φ 20 mmｘ250 mm, アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（TFA）＝１：２：０．１％、流速３ｍＬ／分、ＵＶ：２１５ｎｍ）により精製し、化合物２７（１１０．２ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C80H86Cl2N10NaO27 [M+Na]+として：
計算値1713.49, 実測値1713.94.
【００９０】
実施例８
化合物２９
【化４１】

DIEA０．１１４ｍＬ（２当量）を、DMF／MeOH１：１（２０ｍＬ）中のクロロオリエンチシンＢ０．４９５ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）およびアルデヒド１５（０．１４９ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。溶液を７０℃にて２時間加熱した後、室温まで冷やした。NaBH3CN０．０８３６ｇ（１．３３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、反応混合物を７０℃にてさらに２４時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、Et2O４００ｍＬに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２９（０．１３５ｇ、２２％）を白色固体として得た。
MS (MALDI, CHCA) C91H99Cl2 N11NaO29 [M+Na]+として：
計算値1904.71, 実測値1904.95.
【００９１】
実施例９
化合物３１
【化４２】

DIEA０．１１４ｍＬ（２当量）を、DMF／MeOH１：１（２０ｍＬ）中のクロロオリエンチシンＢ０．４９５ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）およびアルデヒド９（０．１３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。溶液を７０℃にて２時間加熱した後、室温まで冷やした。NaBH3CN０．０８３６ｇ（１．３３２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、反応混合物を７０℃にてさらに２４時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、Et2O４００ｍＬに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３１（０．２０５ｇ、３４％）を白色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93Cl2 N11NaO28 [M+Na]+として：
計算値1846.63, 実測値1846.64.
【００９２】
実施例１０
カルボン酸誘導体３２から下記のスキームに従って化合物３７を調製した。
【化４３】

【００９３】
化合物３３
5−ニトロー３−トリフルオロメチル安息香酸３２（34.2g, 145.5 mmol）をジクロロメタン(500 mL)に懸濁しオキザリルクロリド（16.5 mL, 189 mmol）を加えた。得られた懸濁液にジメチルホルムアミド（0.5 mL）を加え、45℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、THF(300 mL)に溶解した。この溶液を３−アミノベンジルアルコール（18.5g, 150 mmol）とトリエチルアミン（20.3 mL, 182 mmol）に窒素気流下、氷冷下で滴下した。混合溶液を室温で2時間攪拌した後、析出した不溶物を濾取し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水とジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、化合物３３を淡黄色粉末として得た。収量49.9 g (100%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.27 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz).
【００９４】
化合物３４
１５M塩化アンモニウム水溶液（30 mL）を化合物３３（49.9 g, 145.5 mmol）のエタノール（600 mL）懸濁液に加え、90℃で攪拌し溶解させた。反応液に鉄（73 g, 1310 mmol）を１時間かけて加え、90℃で20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、化合物３４を淡黄色粉末として得た。収量39.9 g (88%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.84 (2H, s), 5.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz).
【００９５】
化合物３５
化合物３４（39.9 g, 128.6 mmol）のアセトニトリル溶液（280 mL）を氷冷下で攪拌しながら溶液中に37％ホルマリン（46.2 mL, 643 mmol）を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム（40.3 g, 643 mmol）を加えた。得られた混合液に酢酸（40 mL）を氷冷下で滴下し、混合溶液を氷冷下で30分間攪拌した。37％ホルマリン（28 mL, 386 mmol）を加え、氷冷下で60分間攪拌し、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐHを８〜９に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取して、水とジイソプロピルエーテルで洗浄し化合物３５を淡黄色粉末として得た。収量42.7 g (98%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.32 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 12.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.08-7.06 (2H, m), 5.24 (1H, br s), 4.53 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.05 (6H, s).
【００９６】
化合物３６
ジメチルスルホキシド（26 mL, 267 mmol）のジクロロメタン溶液（100 mL）に−78℃でオキザリルクロリド（16.5 mL, 189 mmol）のジクロロメタン溶液（100 mL）を滴下した。混合液を−78℃で15分間攪拌した後、得られた反応液に化合物３５（37.6 g, 111.2 mmol）のジクロロメタン（300 mL）とジメチルスルホキシド（30mL）の混合溶液を−78℃で滴下し、−30℃で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（47 mL, 334 mmol）のジクロロメタン溶液（50 mL）を滴下し、−20℃で30分攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し化合物３６を淡黄色粉末として得た。収量36 g (96%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.60 (1H, s), 10.03 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.10 (1H, s), 3.06 (6H, s).
【００９７】
化合物３７
バンコマイシン塩酸塩（44.6g, 30 mmol）と化合物３６（10.6g, 31.5 mmol）のメタノール（300mL）とジメチルホルムアミド（300mL）の混合溶液にジイソプロピルエチルアミン（10.5 mL, 60 mmol）を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に水素化シアノホウ素ナトリウム（7.5 g, 120 mmol）を加え、70℃で12時間攪拌した。反応液をエーテル（1500 mL）に注加し、析出した沈殿を濾取し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して化合物３７を白色粉末として得た。
収量17.1 g (28%)
元素分析 C83H90Cl2F3N11O25・2.5HCl・10H2O
計算値: C: 56.34%, H: 5.13%. N: 8.71%, Cl: 4.01%, F: 3.22%
実測値: C: 48.75%, H: 5.36%. N: 7.77%, Cl: 7.68%, F: 2.73%
MS(ESI): 1770[M+3]+ , 1768[M+1]-
【００９８】
実施例１１
同様にして、以下の化合物を調製した。
【００９９】
【表３】

【０１００】
【表４】

【０１０１】
【表５】

【０１０２】
【表６】

【０１０３】
【表７】

【０１０４】
【表８】

【０１０５】
【表９】

【０１０６】
【表１０】

【０１０７】
【表１１】

【０１０８】
【表１２】

【０１０９】
【表１３】

【０１１０】
【表１４】

【０１１１】
【表１５】

【０１１２】
【表１６】

【０１１３】
【表１７】

【０１１４】
【表１８】

【０１１５】
【表１９】

【０１１６】
【表２０】

【０１１７】
【表２１】

【０１１８】
【表２２】

【０１１９】
【表２３】

【０１２０】
【表２４】

【０１２１】
【表２５】

【０１２２】
【表２６】

【０１２３】
【表２７】

【０１２４】
【表２８】

【０１２５】
【表２９】

【０１２６】
【表３０】

【０１２７】
【表３１】

【０１２８】
【表３２】

【０１２９】
【表３３】

【０１３０】
【表３４】

【０１３１】
【表３５】

【０１３２】
【表３６】

【０１３３】
【表３７】

【０１３４】
【表３８】

【０１３５】
【表３９】

【０１３６】
【表４０】

【０１３７】
【表４１】

【０１３８】
【表４２】

【０１３９】
【表４３】

【０１４０】
【表４４】

【０１４１】
【表４５】

【０１４２】
【表４６】

【０１４３】
【表４７】

【０１４４】
【表４８】

【０１４５】
【表４９】

【０１４６】
【表５０】

【０１４７】
【表５１】

【０１４８】
【表５２】

【０１４９】
【表５３】

【０１５０】
【表５４】

【０１５１】
実施例１２
同様にして、以下の化合物を調製した。
【表５５】

【０１５２】
【表５６】

【０１５３】
【表５７】

【０１５４】
【表５８】

【０１５５】
【表５９】

【０１５６】
【表６０】

【０１５７】
【表６１】

【０１５８】
【表６２】

【０１５９】
【表６３】

【０１６０】
【表６４】

【０１６１】
【表６５】

【０１６２】
【表６６】

【０１６３】
【表６７】

【０１６４】
【表６８】

【０１６５】
【表６９】

【０１６６】
【表７０】

【０１６７】
【表７１】

【０１６８】
【表７２】

【０１６９】
【表７３】

【０１７０】
【表７４】

【０１７１】
【表７５】

【０１７２】
【表７６】

【０１７３】
【表７７】

【０１７４】
【表７８】

【０１７５】
【表７９】

【０１７６】
【表８０】

【０１７７】
【表８１】

【０１７８】
【表８２】

【０１７９】
【表８３】

【０１８０】
【表８４】

【０１８１】
【表８５】

【０１８２】
【表８６】

【０１８３】
【表８７】

【０１８４】
【表８８】

【０１８５】
【表８９】

【０１８６】
【表９０】

【０１８７】
【表９１】

【０１８８】
【表９２】

【０１８９】
【表９３】

【０１９０】
【表９４】

【０１９１】
【表９５】

【０１９２】
【表９６】

【０１９３】
【表９７】

【０１９４】
【表９８】

【０１９５】
【表９９】

【０１９６】
【表１００】

【０１９７】
【表１０１】

【０１９８】
【表１０２】

【０１９９】
【表１０３】

【０２００】
【表１０４】

【０２０１】
【表１０５】

【０２０２】
【表１０６】

【０２０３】
【表１０７】

【０２０４】
【表１０８】

【０２０５】
【表１０９】

【０２０６】
【表１１０】

【０２０７】
【表１１１】

【０２０８】
実施例１３
同様にして、以下の化合物を調製した。
【表１１２】

【０２０９】
【表１１３】

【０２１０】
実施例１４
同様にして、以下の化合物を調製した。
【表１１４】

【０２１１】
【表１１５】

【０２１２】
【表１１６】

【０２１３】
【表１１７】

【０２１４】
【表１１８】

【０２１５】
【表１１９】

【０２１６】
【表１２０】

【０２１７】
【表１２１】

【０２１８】
【表１２２】

【０２１９】
【表１２３】

【０２２０】
【表１２４】

【０２２１】
【表１２５】

【０２２２】
【表１２６】

【０２２３】
【表１２７】

【０２２４】
参考例
同様にして、以下の化合物を調製した。
【表１２８】

【０２２５】
試験例１
抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
（結果）
本発明の化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活性を示した。特に以下の表に示すように、バンコマイシン耐性型（VRE VanA）の腸炎球菌に対しては、既存薬よりも顕著に強い活性を示した。
【０２２６】
【表１２９】

表中、VCMはバンコマイシンを、TEICはテイコプラニンを意味する。
【０２２７】
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
【０２２８】
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
【０２２９】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
【０２３０】
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０２３１】
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
【０２３２】
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
【０２３３】
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
【０２３４】
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０２３５】
本発明のグリコペプチド誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従って、本発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供し、本発明の化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む、腸球菌による感染を処置するのに有用である。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）−（Ｓａｃ−ＮＨ）−ＲA
［式中、
（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）は、グリコペプチド抗生物質誘導体から糖部分を除いた部分であり；
（Ｓａｃ−ＮＨ）部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分であり；
ＲAは、式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化１】

（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環
〔但し、（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）−（Ｓａｃ−ＮＨ）部分が、式：
【化２】

（式中、Ｒは糖残基）
で示される基である場合を除く〕］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
（Ｓａｃ−ＮＨ）部分が、Ｌ−バンコサミニル、３−デスメチル−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、４−ケト−バンコサミニル、アコサミニエル、アクチノサミニル、ダウノサミニル、３−エピ−ダウノサミニル、リストサミニル、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミル、またはＮ−アシル−Ｄ−グルコサミルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
（Ｓａｃ−ＮＨ）部分が、Ｌ−バンコサミニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
さらにＲAが、４−（モノフルオロベンゾイルアミノ）ベンジルである場合を除く、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
さらにＡｒ1がフェニレン；Ｙが−ＮＲ2ＣＯ−；かつＡｒ2がモノフルオロフェニルである場合を除く、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
さらにＡｒ2が、モノフルオロフェニルである場合を除く、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式：
【化３】

［式中、
ＲAは、式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が、１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化４】

（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環で示される基であり；
ＲBは、−ＯＨ、または−ＯＲ6〔Ｒ6は置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）〕であり；
ＲCは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）であり；および
Ｒは置換されていてもよいアルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化５】

［式中、
ＲAは、式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が、１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化６】

（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環で示される基であり；
ＲBは、−ＯＨ、または−ＯＲ6〔Ｒ6は置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）〕であり；
ＲCは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）であり；および
ＲDは、水素または低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式：
【化７】

［式中、各記号は請求項８における定義と同意義である］
で示される、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
ＲAが、４−（モノフルオロベンゾイルアミノ）ベンジルである場合を除く、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ａｒ1がフェニレン；Ｙが−ＮＲ2ＣＯ−；かつＡｒ2がモノフルオロフェニルである場合を除く、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ａｒ2が、モノフルオロフェニルである場合を除く、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｙが、−ＮＲ2ＣＯ−または−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）で示される基である、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ａｒ1およびＡｒ2が、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ａｒ1およびＡｒ2が置換されていてもよいアリール、およびＹが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｘ1が低級アルキレンである、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｘ2が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基である、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｘ3が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基である、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘ1が低級アルキレン；Ｘ2が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｘ3が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ1が置換されていてもよいフェニル；およびＡｒ2が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｘ1が低級アルキレン；Ｘ2およびＸ3がそれぞれ独立して単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｙが式：
【化８】

（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；Ａｒ1が置換されていてもよいフェニル；およびＡｒ2が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ａｒ2が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＳＯ2-環状アミノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、ヘテロサイクロ低級アルキル、ヘテロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、アラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール-低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール-低級アルキルオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクル低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、アリール、ヘテロ環または下記の縮合環
【化９】

のいずれかである、請求項１から１４まで、および１６から１８までのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ａｒ2が、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールである、請求項１から１８まで、および２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ａｒ1が、置換されていてもよいアミノによって置換されていてもよいフェニルである、請求項１から２０までのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
Ａｒ1が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１から１３までのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｘ1が低級アルキレン；Ｘ2が単結合、低級アルキレンまたは前記ヘテロ原子基；Ｘ3が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ1が置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル；およびＡｒ2が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１から１２までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
ＲBが−ＯＨ；ＲCが水素；およびＲDが水素である、請求項８から２５までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
ＲBが−ＯＨ、ＲCが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；およびＲDが水素である、請求項８から２５までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
ＲBが−ＯＨ、ＲCが親水性置換基によって置換されたアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；およびＲDが水素である、請求項８から２５までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
Ｘ1が低級アルキレン；Ｘ2が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｘ3が単結合、低級アルキレンまたはヘテロ原子基；Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；Ａｒ1が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル；Ａｒ2が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいシクロアルキル；であり、かつＲB、ＲCおよびＲD部分について、以下の１）〜３）：
１）ＲBが−ＯＨ、または−ＯＲ6〔Ｒ6は置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）〕である、；
２）ＲCが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；
３）ＲDが低級アルキル；
の少なくともいずれか１つの場合を満たす、請求項７〜１２のいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３０】
式：
【化１０】

［式中、
ＲAは、式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が、１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化１１】

（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環で示される基であり；
ＲBは、−ＯＨであり；
ＲCは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）であり；および
ＲDは、水素または低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【公開番号】特開２００９−７９０６７（Ｐ２００９−７９０６７Ａ）
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９８３８３（Ｐ２００８−２９８３８３）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【分割の表示】特願２００６−５４７８２８（Ｐ２００６−５４７８２８）の分割
【原出願日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】

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