グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
一般式（Ｉ）のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体（式中、基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは請求項１に定義されるものである）、互変体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。本発明による化合物は、代謝性疾患の治療に適切である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下の一般式Ｉのグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、互変体、立体異性体、それらの混合物、及びそれらの塩に関する：
【化１】
【０００２】
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、下文で定義される）。本発明は、更に、本発明による式Ｉの化合物を含有する医薬組成物及び代謝性疾患の治療のための医薬組成物を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。また、本発明は、本発明による、医薬組成物及び化合物を製造する方法に関する。
文献においては、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する化合物は、疾患、特には、糖尿病の治療が提案されている。
グルコピラノシルオキシ−及びグルコピラノシル−置換芳香族基及びそれらの製造及びＳＧＬＴ２抑制剤としてのそれらのみこまれる活性は、発行された国際出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及び米国出願US 2003/0114390号より知られている。
【０００３】
発明の目的
本発明の目的は、新規ピラノシル−置換ベンゼン誘導体、特には、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特には、ＳＧＬＴ２に関して活性であるものを見出すことである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び／又はインビボでナトリウム−依存グルコース共輸体ＳＧＬＴ２に、非常に良好な抑制効果を有し及び／又は良好から非常に良好な薬理学的及び／又は薬物動態学的及び／又は生理化学的特性を有するピラノシル−置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明の更なる目的は、代謝性疾患、特には、糖尿病の予防及び／又は治療に適切である新規医薬組成物を提供することである。
本発明は、また、本発明による化合物を製造する方法を提供することに着手する。
本発明の他の目的は、上述及び以下の見解から直接に当業者に明白になるであろう。
【０００４】
発明の目的
第一態様において、本発明は、以下の一般式Ｉのグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、それらの互変体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関する：
【化２】
【０００５】
（式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル−Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ又はニトロを示すが、アルキル又はアルコキシ基は、フッ素により一又は多置換されていてもよく、
及び
Ｒ3は、１〜４個の置換基Ｌ２により置換されたＣ3-7シクロアルキル、又は
１〜４個の置換基Ｌ２により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル−又はメトキシ−基を示し、
Ｌ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；
及び
【０００６】
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルより選択されるが、アリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌ１により一又は二置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、定義されるように置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し；及び
一方、他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分枝であってもよい）。
【０００７】
本発明による一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、価値ある薬理学的特性、特には、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ，特には、ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する。更に、本発明による化合物は、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に抑制効果を有し得る。ＳＧＬＴ１においてみこまれる抑制効果と比較して、本発明による化合物は、好ましくは、ＳＧＬＴ２を選択的に抑制する。
本発明は、また、無機又は有機酸を有する、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、また、本発明による少なくとも１つの化合物又は本発明による生理学的に許容可能な塩を、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
本発明は、また、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特には、ＳＧＬＴ２を抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つに使用に関する。
本発明は、また、代謝性疾患の治療に適切である医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの使用に関する。
【０００８】
本発明は、また、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特には、ＳＧＬＴ２を抑制するための医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの使用に関する。
本発明は、更に、本発明による化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つが、非−化学的方法により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤に導入される、本発明による医薬組成物を製造するための方法に関する。
本発明は、また、以下において特徴付けられる、本発明による一般式Ｉの化合物を製造する方法に関する：
ａ）先に又は後に定義される一般式Ｉの化合物を製造するために、
以下の一般式ＩＩの化合物：
【化３】
【０００９】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて先に及び後に記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基、特には、アルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基、又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記のエチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環、特には、２，３−ジメチル−２，３−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，４−ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
【００１０】
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、その中において、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及び基Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、先に及び後に定義される）
をルイス又はブロンステッド酸(Bronsted acid)の存在下で還元剤と反応させるが、存在する保護基は、同時に又はその後開裂され；又は
ｂ）Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を示す一般式Ｉの化合物を製造するために、
以下の一般式ＩＩＩの化合物：
【化４】
【００１１】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d及びＲ1〜Ｒ5は、先に及び後に定義されるが、基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dの少なくとも１つは、水素を示さない）
において、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dより選択される保護基（即ち、Ｈを示さない、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dより選択されるそれらの基）は、除去され、特には、加水分解(hydrolised)され、及び
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は、水素原子を示す）が、アシル化により一般式Ｉの対応アシル化合物に転化され、及び／又は
必要なら、上記の反応において使用される保護基が開裂され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、その立体異性体に分解され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、それらの塩に、特には、医薬的使用のためにそれらの生理学的に許容可能な塩に転化される。
本発明は、更に、以下の一般式ＩＩの化合物を製造する方法に関する：
【化５】
【００１２】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基を形成し得又はピラノース環の２つの酸素原子と一緒に、置換２，３−オキシジオキサン環、特には、２，３−ジメチル−２，３−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，４−ジオキサン環を形成し得、アルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示すが、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
【００１３】
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、先に及び後に定義されるものであり、 その中において、場合によりトランスメタレーションが続く、以下の一般式ＩＶのハロゲンベンジルベンゼン化合物：
【化６】
【００１４】
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し及びＲ1〜Ｒ5は、先に及び後に定義されるものである）
の炭素−ハロゲン結合における金属の挿入により又はハロゲン−金属交換により得られ得る有機金属化合物（Ｖ）が、以下の一般式ＶＩのグルコノラクトン：
【化７】
【００１５】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に及び後に定義されるものである）
に添加され、及び
次いで、得られた付加化合物が、好ましくは、現場で、水又はアルコールＲ’−ＯＨ （Ｒ’は、場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示す）と、酸、例えば、メタンスルホン酸、スルホン酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムの存在下において反応し及び場合により、水との反応において得られた生成物（Ｒ’は、Ｈを示す）は、その後の反応においてアシル化剤、例えば、酸塩化物又は無水物を用いて、式ＩＩの生成物（式中、Ｒ’は、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示す）に転化され、それは、特定されるように置換されていてもよい。
挙げられる中間体生成物、特には、式ＩＶ、式ＩＩ及び式ＩＩＩのものは、また、本発明の対象である。
【００１６】
発明の詳細な記載
他に記載のない限り、基、残基及び置換基、特には、Ｒ1〜Ｒ5、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に及び後に定義されるものである。
残基、置換基又は基は、数回、化合物において、例えば、Ｌ１及びＬ２として発生し、それらは、同一又は異なる意味を有していてもよい。
本発明による化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味は、後に記載されるであろう。
基−Ｃ＝Ｃ−Ｒ3は、以下の式Ｉ．１及びＩ．２、特には、式Ｉ．２による化合物が好ましいように、好ましくは、−ＣＨ2−ブリッジに関連するフェニル環のメタ−又はパラ−位において存在する：
【００１７】
【化８】
【００１８】
基Ｒ1は、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよい。
Ｒ1の特に好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ及びテトラヒドロピラン−４−イル−オキシ；特には、メチル、塩素及びシアノである。
基Ｒ2の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び１〜３個のフッ素原子により置換されたメチルである。
基Ｒ2の特に好ましい意味は、水素、フッ素、メトキシ、エトキシ及びメチル、特には、水素である。
基Ｒ3の特に好ましい意味は、１〜４つの置換基Ｌ２で置換される、Ｃ3-7シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。
また、基Ｒ3の追加の好ましい意味は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル；特には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００１９】
基Ｒ3の特に好ましい意味は、Ｃ3-7シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、特には、１又は２つの置換基Ｌ２で置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イル；特には、１つの置換基Ｌ２で置換される、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
基Ｒ3の特に好ましい意味の例は、追加の置換基Ｌ２で置換され得る、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロブチル、１−ヒドロキシ−シクロペンチル、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル、１−メトキシ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロブチル、１−メトキシ−シクロペンチル、１−メトキシ−シクロヘキシル、４−メトキシ−テトラヒドロピラン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００２０】
基Ｌ１の好ましい意味は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ1-3−アルキル）−アミノより選択される。
基Ｌ１の特に好ましい意味は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノ、特には、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノより選択される。
基Ｌ２の好ましい意味は、互いに独立して、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ1-4アルキル−カルボニルアミノより選択される。
基Ｌ２の特に好ましい意味は、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、特には、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ及びメチルより選択される。
基Ｒ4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には、水素である。
基Ｒ5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には、水素である。
【００２１】
基Ｒ6は、好ましくは、本発明に従って、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニル又はベンゾイル、特には、水素又は（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル又はＣ1-6アルキルカルボニル、特に好ましくは、水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も特に好ましくは、水素を示す。
置換基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、好ましくは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特には、水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ1-8アルキル）カルボニル、特には好ましくは、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最も好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素を表す。
式Ｉの化合物（式中、本発明によるＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素以外の意味であり、例えば、Ｃ1-8アルキルカルボニルである）は、好ましくは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素を示す）の合成のための中間体生成物として適切である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、互変体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含み、以下の、式１．２ａ〜１．２ｄ、特には、１．２ｃより選択される：
【００２２】
【化９】
【００２３】
（基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、先に記載した意味の１つを有するが、特には、好ましいとして特定される意味の１つを有し；及び特には、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよく；Ｒ1は、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又はテトラヒドロピラン−４−イル−オキシを示し；及び
Ｒ2は、水素、フッ素、メトキシ、エトキシ又はメチル、特には、水素を示し；及び
Ｒ3は、１〜４つの置換基Ｌ２で置換される、Ｃ3-7シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イル；又はテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル；特には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを示し；及び
Ｒ4は、水素又はフッ素、特には、水素を示し；及び
Ｒ5は、水素又はフッ素、特には、水素を示し；及び
【００２４】
Ｌ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；特には、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノより選択され；最も好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノより選択され；及び
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ1-4アルキル−カルボニルアミノ；特には、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ及びメチルより選択され；及び
Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-6アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特には、水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も好ましくは、水素を示し；及び
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特には、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニル、特に好ましくは、水素を表す）。
【００２５】
先に記載した実施態様の変形に従って、他の好ましい化合物は、置換基−Ｃ＝Ｃ−Ｒ3を有するフェニル基が、水素と異なる、少なくとも１つの他の置換基Ｒ4及び／又はＲ5を有するものである。この変形に従って、特に好ましい化合物は、フッ素を表す置換基Ｒ4を有するものである。
互変体、それらの立体異性体及びそれらの混合物を含む、以下の実験セクションにおいて特定される一般式Ｉの化合物、及びそれらの誘導体（式中、Ｒ6は、水素以外の本発明による意味を有し、特には、式中、Ｒ6は、アセチル、エトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示す）は、本発明の別の変形に従って好ましい。
本発明による方法において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、好ましくは、好ましいとして先で特定された意味を有する。更に、Ｒ’は、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル又はベンジル、特には、Ｈ、エチル又はメチルを示す。基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、互いに独立して、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルカルボニル又はベンジル、特には、Ｈ、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを示す。
本発明は、また、一般式ＩＶ、特には、以下の一般式ＩＶ’の化合物に関する：
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示し及び基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本発明による化合物の合成における中間体生成物又は出発物質として先に定義されたものである）。特に好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、以下の式１．２ａ〜１．２ｄに記載される意味を有する。
本発明は、また、一般式ＩＩの、特には、以下の一般式ＩＩ’の化合物に関する：
【化１１】
【００２７】
（式中、Ｒ’、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、先に及び後に定義され；特には、式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル又はベンジル、特には、Ｈ、エチル又はメチルを示し；及び基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルカルボニル又はベンジル、特には、Ｈ、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表し及び基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本発明による化合物の合成における中間体生成物又は出発物質として先に定義されたものである）。特に好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、以下の式１．２ａ〜１．２ｄに記載された意味を有する。
本発明による化合物を記載するための先及び後で使用されるいくつかの用語をより詳しく定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、特には、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択される原子を示す。
用語Ｃ1-n−アルキル（式中、ｎは、１〜１８の値であってもよい）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分枝又は非分枝炭化水素基を示す。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２８】
用語Ｃ2-n−アルキニル（式中、ｎは、３〜６の値である）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を有する、分枝又は非分枝炭化水素基を示す。そのような基の例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。他に記載のない限り、アルキニル基は、１位においてＣ原子を介して分子の残基に結合される。従って、用語、例えば、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどは、用語１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどに相当する。これは、また、Ｃ2-n−アルケニル基に同じように適用する。
用語Ｃ1-nアルコキシは、Ｃ1-nアルキル−Ｏ基（式中、Ｃ1-nアルキルは、先に定義したものである）を示す。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソープロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘクソキシ(hexoxy)、イソ−ヘクソキシなどが挙げられる。
【００２９】
用語Ｃ1-n−アルキルカルボニルは、Ｃ1-nアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（式中、Ｃ1-nアルキルは、先に定義したものである）を示す。そのような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、ｔ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
用語Ｃ3-n−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ複素環基を示す。そのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、デカリニル(decalinyl)、ビシクロ[３．２．１．]オクチル、スピロ[４．５]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。好ましくは、用語Ｃ3-7シクロアルキルは、飽和単環基を示す。
用語Ｃ5-nシクロアルケニルは、先で定義したＣ5-nシクロアルキル基を示し及びまた、少なくとも１つの不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を有する。
【００３０】
用語Ｃ3-nシクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-nシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（式中、Ｃ3-nシクロアルキルは先に定義されたものである）を示す。
用語トリ−（Ｃ1-4アルキル）シリルは、同一又は２又は３つの異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
用語ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノは、同一又は２つの異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
用語アリール基は、好ましくは、ナフチル又はフェニル、より好ましくは、フェニルを示す。
先で及び後で使用される構造式における命名法（その中において、例えば、フェニル環のような環状基の置換の結合は、環状基の中央の方へ示される）は、他に記載のない限り、この置換基がＨ原子を有する環状基の自由な位置に結合され得ることを示す。
本発明による化合物は、原則上知られる合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、後でより詳細に記載される本発明による以下の方法により得られる。
本発明による式ＩＩのグルコース誘導体は、有機金属化合物の形成において所望なベンジルベンゼン化合物を添加することにより、Ｄ−グルコノラクトン又はそれらの誘導体から合成され得る（スキーム１）。
スキーム１：グルコノラクトンへの有機金属化合物の添加
【００３１】
【化１２】
【００３２】
スキーム１による反応を、好ましくは、一般式ＩＶのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物（その中において、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示す）から出発して行う。ハロ芳香族化合物ＶＩから出発して、対応有機金属化合物（Ｖ）は、いわゆるハロゲン−金属交換反応の手段により又は炭素ハロゲン結合内に金属を挿入することによりいずれかで製造され得る。臭素又はヨウ素−置換芳香族基でのハロゲン−金属交換は、例えば、有機リチウム化合物、例えば、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルリチウムを用いて行われ得及びそれにより、対応リチオ化芳香族基を生じる。類似するマグネシウム化合物は、また、適切なグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウム臭化物又はジイソプロピルマグネシウムを用いるハロゲン−金属交換により生じ得る。反応を、好ましくは、０〜−１００℃の間、特に好ましくは、−１０〜−８０℃の間で、不活性溶剤又はそれらの混合物、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、又は塩化メチレンにおいて行う。そのようにして得られるマグネシウム又はリチウム化合物は、場合により、金属塩、例えば、三塩化セリウムでトランス金属化(transmetallated)されて、添加に適切である代替の有機金属化合物（Ｖ）を形成することができる。あるいはまた、有機金属化合物（Ｖ）は、また、ハロ芳香族化合物ＩＶの炭素−ハロゲン結合内に金属を挿入することにより製造され得る。金属、例えば、リチウム又はマグネシウムは、これに適切である。式ＶＩのグルコノラクトン又はそれらの誘導体に対する有機金属化合物Ｖの添加を、好ましくは、０〜−１００℃の間の温度、特に好ましくは、−３０〜−８０℃で、不活性溶剤又はそれらの混合物において行って、式ＩＩの化合物を得る。リチオ化及び／又はカップリング反応を、また、低温度を避けるためにマイクロリアクター及び／又はマイクロミキサーにおいて行うことができる；例えば、WO 2004/076470において記載される方法と同じように行うことができる。適切な保護グルコノラクトンに対する金属化フェニル基の添加に適切な溶剤は、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物である。添加反応を、更なるアジュバントなしで又はルイス酸、例えば、ＢＦ3*ＯＥｔ2又はＭｅ3ＳｉＣｌの存在下で、カップリングパートナーを緩慢に反応させるケースにおいて行うことができる(M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994参照) 。基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dの好ましい定義は、ベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリル、特に好ましくは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−メトキシベンジル及びベンジルである。Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dからなる群の２つの隣接基が、一緒に結合される場合、これらの２つの基は、好ましくは、ベンジリデンアセタール、４−メトキシベンジルデンアセタール、イソプロピルケタールの部分であり又はピラノース環の隣接酸素原子を有するブタンの２及び３位を介して結合される２，３−ジメトキシ−ブチレン基を構成する。基Ｒ'は、好ましくは、水素又はＣ1-4アルキル、特に好ましくは、水素、メチル又はエチルを示す。基Ｒ'は、グルコノラクトンＶＩに対する有機金属化合物Ｖ又はそれらの誘導体の添加後、挿入される。この目的のために、反応溶液は、アルコール、例えばメタノール又はエタノール又は水を用いて、酸、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホン酸、又は塩酸の存在下で処理される。
【００３３】
式ＩＶのハロ芳香族化合物の合成を、有機化学における標準転位又は少なくとも、有機合成における専門家の文献より知られる方法を用いて行うことができる(inter alia J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms及びStructure, 4th Edition, John Wiley ＆ Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中において挙げられた文献参照)。より特には、芳香族化合物の合成のための遷移金属及び有機金属化合物の使用が、異なるモノグラフにおいて詳述されている(例えば、L. Brandsma, S. F. Vasilevsky, H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Chichester/New York/Brisbane/Totonto/Singapore, 1994; P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997及びその中で引用された文献参照)。以下において記載される合成策略(strategy)は、実施例により、これの説明を提供する。
スキーム２：ジアリールケトンの合成
【化１３】
【００３４】
スキーム２は、フリーデル−クラフツアシル化条件又はそれらのバリエーションを適用して、ベンゾイルクロライド及び第二芳香族基から出発して、式ＩＶ及びＩＶａ各々のハロ芳香族化合物の合成に役立ち得る先駆物質化合物の製造を示す。第二芳香族化合物は、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、又はその後、ハロゲン原子又は疑似ハロゲン基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート、又はアルキン単位に転化され得る基より選択される置換基Ｕを有する。この従来の反応は、幅広い基質範囲(a wide substrate scope)を有し及び通常、触媒又は化学量論量において使用される触媒、例えば、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ヨウ素、鉄、ＺｎＣｌ2、スルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で行う。ベンゾイルクロライドの代わりに、対応カルボン酸、無水物、エステル又はベンゾニトリルが、よく使用され得る。反応は、優先的に、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンにおいて、−３０〜１２０℃の温度で、好ましくは、３０〜１００℃で行う。しかしながら、溶剤のない反応又は電子レンジにおける反応もまた可能である。
スキーム３：ジアリールメタン及びそれらの可能性のある先駆体化合物の合成
【００３５】
【化１４】
【００３６】
スキーム３において、用語“Ａｌｋ”は、Ｃ1-3アルキルを示し及び各々の置換基Ｒは、独立して、互いに、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシからなる群より選択されるが、残基Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義されている。スキーム３は、アルキニル残基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、疑似ハロゲン基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート、又は残基、例えば、シリル基又はマスクされた又は保護されたフロミル基(fromyl group)（その後、ハロゲン原子、疑似ハロゲン基、又はアルキン単位に転化可能である）からなる群より選択される残基Ｕを有するメタル化(metalated)フェニル基から出発して、ジアリールメタン及びそれらの可能性のある先駆物質化合物の合成を描写する。リチウム又はマグメシウム置換芳香族化合物は、ハロゲン−炭素結合内への元素金属の挿入により又は、例えば、ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物、又はジイソプロピルマグネシウムとのハロゲン−金属交換反応により塩素化された、臭素化された、又はヨウ化されたアロマット(aromat)から合成され得る。対応ホウ素置換化合物、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はジアルキルアリールボランは、ホウ素求電子剤、例えば、ボロン酸エステル又はそれらの誘導体との反応によりこれらのメタル化フェニル基から入手しやすい。また、ボリレートされた(borylated)芳香族化合物は、また、対応ハロゲン化又は疑似ハロゲン化先駆物質及びジボロン又はボラン化合物から、遷移金属、例えば、パラジウム、触媒反応を介して製造され得る(例えば、Tetrahedron Lett. 2003, p.4895-4898及びそれらの中で引用された文献参照)。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物は、ベンズアルデヒド（工程３）及び安息香酸又はそれらの誘導体（工程４）、例えば、安息香酸エステル、例えば、ワインレブタイプのベンズアミド、ベンゾニトリル、又はベンゾイルクロライドに添加する。これらの反応は、主に、追加の遷移金属触媒又はトランス金属化なしで、別の金属、例えば、セリウム又は亜鉛に対して行われ得；時々、後者の代替の１つの使用が有利である。アリールボロン酸を、各々のジアリールメタノールを提供するロジウム触媒によりベンズアルデヒドに添加することができる(例えば、Adv. Synth. Catal. 2001, p.343-350及びそれらの中で引用された文献参照)。更に、アリールボロン酸、それらのエステル、ジアルキルアリールボラン、又はアリールトリフルオロボレエートは、遷移金属、例えば、パラジウム、錯体又はそれらの塩（ジアリールケトンを供給する）により媒介されるベンゾイルクロライドと結合され得る。金属化フェニル基は、ベンジル求電子剤、例えば、ベンジルクライド、臭化物、又はヨウ化物（ジアリールメタンを提供する）と反応され得る。リチウム又はマグネシウム誘導フェニル化合物は、好都合だが、必ずしも、遷移金属、例えば、銅、鉄、又はパラジウムの存在下とは限らないで反応する(例えば、Org. Lett. 2001, 3,2871-2874及びそれらの中で引用された文献参照)。リチウム又はマグネシウムからの、例えば、ボロン、錫、ケイ素又は亜鉛へのトランス金属化は、ベンジル求電子剤、例えば、ベンジルハロゲン化物、ホスフェート、スルフェート、又はカルボン酸エステルとの結合を受け得る、対応芳香族ボロン酸、スタンナン、シラン又は亜鉛化合物、各々を提供する。反応は、遷移金属、例えば、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄の存在下で行われる(Tetrahedron Lett. 2004, p.8225-8228及びそれらの中で引用された文献参照)。
スキーム４：ジアリールメタンへのジアリールケトン及びジアリールメタノールの還元
【００３７】
【化１５】
【００３８】
スキーム４において、置換基Ｒは、Ｃ1-3アルキル又はアリールを示すが、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義したものである。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発して、ジアリールメタンは、１又は２つの反応工程において入手しやすい（Ｕは、アルキニル残基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、疑似ハロゲン基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート、又は残基、例えば、シリル基又はマスクされた又は保護されたホルミル基（その後、ハロゲン原子、疑似ハロゲン基、又はアルキン単位に転化可能である）を含む群より選択される）。ジアリールケトンは、ジアリールメタンに、２つの工程において、対応ジフェニルメタノールを介して又は１つの工程において還元され得る。２つの工程の変形において、ケトンは、還元剤、例えば、金属水素化物、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4又はｉＢｕ2ＡｌＨで還元されて、アルコールを形成する。得られたアルコールは、ルイス酸、例えば、ＢＦ3*ＯＥｔ2、トリフルオロ酢酸、ｌｎＣｌ3又はＡＩＣｌ3の存在下で、還元剤、例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＮａＢＨ4又はＰｈ2ＳｉＣｌＨで、所望なジフェニルメタンに転化され得る。ジフェニルメタンを得るためのケトンから出発する１工程方法は、例えば、シラン、例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ、ホウ化水素、例えば、ＮａＢＨ4又はアルミニウム水素化物、例えば、ＬｉＡｌＨ4で、ルイス酸、例えば、ＢＦ3*ＯＥｔ2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、アルミニウムクロライド又はｌｎＣｌ3の存在下で行われ得る。反応は、好ましくは、溶剤、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリルにおいて、−３０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃の温度で行われる。遷移金属触媒、例えば、木炭上のＰｄの存在下における水素での還元は、他の可能性のある合成方法である。ウォルフ・キッシュナーによる還元又はそれらの変形は、また、可能である。ケトンは、まず第一に、ヒドラジン又はそれらの誘導体、例えば、１，２−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラジンを用いて、強力な塩基反応条件及び加熱の下、分解してジフェニルメタン及び窒素を形成するヒドラゾンに転化される。反応を、１つの反応工程において又は２つの別の反応工程におけるヒドラゾン又はそれらの誘導体の単離後行うことができる。適切な塩基として、例えば、溶剤、例えば、エチレングリコール、トルエン、ＤＭＳＯ、２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール又はｔ−ブタノールにおけるＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯｔＢｕが挙げられ；溶剤のない反応もまた、可能である。反応は、２０〜２５０℃の間、好ましくは、８０〜２００℃間の温度で行われ得る。ウォルフ・キッシュナー還元の塩基条件に対する代替は、酸性条件下起こるクレメンセン還元であり、それはまた、本件明細書で用いられ得る。ジアリールメタノールにおけるアルコール機能は、また、最初に、離脱基、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、ホスフェート、又はスルフェートに転換され得；ジアリールメタンを形成するためのその後の還元工程は、有機化学文献において幅広く記載されている。
スキーム５：アルキン部のイントロダクション
【００３９】
【化１６】
【００４０】
スキーム５は、ターゲット分子の合成の種々の段階で周辺(peripheral)フェニル基にアルキン残基を結合するための可能性のある経路を表示する。アルキンは、ハロゲン化又は疑似ハロゲン化フェニル基との末端アルキンの遷移金属媒介カップリング反応を介して優先的に導入される。この転移を達成するための最もよく知られるカップリングプロトコールの１つは、いわゆるソノガシラ(sonogashira)カップリング反応である。反応は、不活性ガス条件下での銅及びパラジウム触媒の使用を含む。金属アセチリド、例えば、亜鉛アセチリド、アルキニルスタンナン又はアルキニルシランのエンプロイメント(employment)を含み、カップリングパートナーの添加より前に末端アルキンから製造され得る多くの代替方法が知られる(P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCT, Weinheim, 1997; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568及びそれらの中で引用された文献参照)。ハロゲン化又は疑似ハロゲン化芳香族化合物は、知られる手順により入手しやすい。ハロゲン求電子剤を用いる求電子芳香族置換は、ハロゲンでベンゼン環上の水素原子又はシリル基を置換する。塩素、臭素、又はヨウ素でのシリル基の置換は、アルキン付加物についてのハロゲンの後の段階に魅力的なこの種の誘導体化ベンゼンを製造する非常に緩和な条件下で行い得る。フェノールから出発して、対応疑似ハロゲン化ベンゼン化合物は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる、例えば、スルホニル化により入手しやすい。すべてのこれらの合成は、有機化学の文献において広範に詳述される。
スキーム６：アルデヒドからのアルキン部分の導入
【００４１】
【化１７】
【００４２】
アルキン基の代替の導入は、アルデヒドから出発する合成である（スキーム６）。アルデヒドそれ自身を、それ自体、導入し、保護し又はマスクし得る。アルデヒド機能のためのよく知られる保護基は、アセタールだが、他の保護基を、よく使用し得る（T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc, New York,1999参照）。アルデヒド機能に適切なマスクは、例えば、オレフィン及びチアゾールである。アルデヒドを、１又は２−工程の手順を介してアルキンに転化し得る。最も高い頻度で使用される方法は、コーリ−フックス、ウィッティヒ−ホーマー−エモンズ、及びギルバート−セイファースの反応及びそれらの改良されたものを含む(J. Org. Chem. 2000, p. 1889-1891; J. Am. Chem. Soc. 2002, p. 11600-11601; Synlett 1996, p.521-522及びそれらの中において引用される文献参照)。基Ｒ3を、末端アルキンに、ケトン又は（ヘテロ）シクロアルキルハロゲン化物であり得るカップリングパートナーの前に又は現場での脱保護によりアルキンから生成し得るアセチリドの添加を介して最終的に付着する。ハロゲン化物とのカップリング反応は、ニッケル、鉄又はパラジウム塩又はそれらの錯体により触媒されいてもよい。
一般式Ｉの化合物を製造するために、本発明による工程ａ)において、先に記載されるように得られ得る以下の一般式ＩＩの化合物を、ルイス又はブロンステッド酸の存在下で還元剤と反応させる：
【化１８】
【００４３】
（式中、Ｒ'、Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義したものであり及び
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に定義したものであり及び互いに独立して、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し又は各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、ベンジリデンアセタール又はイソプロピリデンケタール又は２，３−ジメトキシ−ブチレン基（ブチレン基の２及び３位を介して、ピラノース環の酸素原子に結合され及びそれらを用いて置換ジオキサンを形成する）を形成する）。
【００４４】
反応に適切な還元剤として、例えば、シラン、例えば、トリエチル−、トリプロピル−、トリイソプロピル−又はジフェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はヨウ化サマリウムが挙げられる。還元を、適切なブロンステッド酸、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸、又はルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテル、トリメチルシリルトリフラート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート又はヨウ化亜鉛の存在下で又はそれらなしで行う。還元剤及び酸に依存して、反応は、溶剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はそれらの混合物において、−６０℃〜１２０℃の間の温度で行い得る。ある特に適切な試薬の組み合わせは、例えば、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテルからなり、それは、アセトニトリル又はジクロロメタンにおいて、−６０℃〜６０℃の温度で好都合に使用される。更に、水素は、遷移金属触媒、例えば、炭上のパラジウム又はラネーニッケルの存在下で、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸において記載される変形のために使用し得る。
あるいはまた、本発明による方法ｂ）による一般式Ｉの化合物を製造するために、
以下の一般式ＩＩＩの化合物において、保護基を開裂する：
【化１９】
【００４５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義したものであり及び
Ｒ8a〜Ｒ8bは、先に定義した保護基の１つ、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を示し、及びそれは、例えば、還元により先に記載される式ＩＩの化合物から得ることができる）。
使用されるアシル保護基を、例えば、加水分解的に、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又はスルホン酸の存在下で又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の温度、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂する。トリフルオロアセチル基を、好ましくは、酸、例えば、塩酸で、場合により、溶剤、例えば、酢酸の存在下で５０〜１２０℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、場合により、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下で、０〜５０℃の温度で処理することにより開裂する。
【００４６】
使用されるアセタール又はケタール保護基を、例えば、加水分解的に、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又はスルホン酸の存在下で又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の温度、好ましくは、１０〜１００℃の間の温度で開裂する。
トリメチルシリル基を、例えば、水、水性溶剤混合物又は低級アルコール、例えば、メタノール又はエタノールにおいて、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で開裂する。
水性又はアルコール溶剤において、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸が、また、適切である。有機溶剤、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおける開裂のために、フッ化物試薬、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用するのが、また、適切である。
【００４７】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を、有利には、水素化分解的に(hydrogenolytically)、例えば、水素で、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、適切な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸において、場合により、酸、例えば、塩酸の添加を伴い、０〜１００℃の温度で、好ましくは、２０〜６０℃の周囲温度で、及び１〜７バール、好ましくは、３〜５バールの水素ガス圧力で開裂する。２，４−ジメトキシベンジル基を、しかしながら、好ましくは、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸において開裂する。
ｔ−ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで処理すること（場合により、溶剤、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを用いる）により開裂する。
先に記載した反応において、存在するいずれかの反応基、例えば、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基は、反応の間、反応後再び開裂される従来の保護基により保護され得る。
例えば、エチニル基のための保護基は、トリメチルシリル又はトリイソプロピル基であってもよい。２−ヒドロキシイソプロプ(hydroxisoprop)−２−イル基を、また、保護基として使用し得る。
【００４８】
例えば、ヒドロキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
更に、得られた一般式Ｉの化合物を、先に言及したように、それらの光学異性体及び／又はジアステレオマーに分解し得る。従って、例えば、シス／トランス混合物を、それらのシス及びトランス異性体に分解し得、及び少なくとも１つの光学活性炭素原子を有する化合物を、それらの光学異性体に分離し得る。
従って、例えば、シス／トランス混合物を、クロマトグラフィにより、それらのシス及びトランス異性体に分解し得、ラセミ化合物として発生する得られた一般式Ｉの化合物を、それ自体が知られる方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. in “'Topics in Stereochemistry”, Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)により、それらの光学対掌体に分解し得、及び少なくとも２個の非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物を、それらのジアステレオマーに、それらの物理化学的差違に基づいて、それ自体が知られる方法を用いて、例えば、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化により分解し得、及び、これらの化合物が、ラセミ化合物形態において得られる場合、それらを、その後、先に言及した光学異性体に分解し得る。
【００４９】
光学異性体を、好ましくは、キラル相におけるカラム分離により又は光学活性溶剤からの再結晶化により又はラセミ化合物、特には、酸及び活性化誘導体又はそれらのアルコールを用いて塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを形成する光学活性物質と反応させ、及び例えば、溶解度におけるそれらの差違に基づいて、そのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を分離することにより分離するが、遊離対掌体を、純ジアステレオマー塩又は誘導体から、適切な薬剤の作用により放出し得る。一般的使用における光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−形態の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファールスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メタノールであってもよく及びアミドにおける光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Ｉの化合物を、それらの塩に、特には、医薬的使用のために、無機又は有機酸を有する生理学的に許容可能な塩に転化し得る。この目的のために使用され得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、得られた化合物を、混合物、例えば、アミノ酸、特には、α−アミノ酸、例えば、プロリン又はフェニルアラニンとの１：１又は１：２の混合物に転化し得、それは、特に好ましい特性、例えば、高結晶化度を有していてもよい。
【００５０】
本発明による化合物は、また、有利には、以下の実施例において記載される方法を用いて入手でき、それは、また、この目的のために、文献より当業者に知られる方法、例えば、WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836及びWO 2004/063209において記載される方法と組み合わせることができる。
すでに言及したように、本発明による一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、価値ある薬理学的特性、特には、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくは、ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する。
新規化合物の生物学的特性は、以下のように研究することができる：
ＳＧＬＴ−２活性を抑制するための物質の能力を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ ６１）又はあるいは、ＨＥＫ２９３細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）、それが、発現ベクターｐＺｅｏＳＶ（インビトロゲン、ＥＭＢＬ受入番号Ｌ３６８４９）で安定的に導入され、それが、ヒトナトリウムグルコース共輸送体２のコード配列のためのｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ ００３０４１）（ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２又はＨＥＫ−ｈＳＧＬＴ２）を含有する試験セット−アップ(test set-up)において証明され得る。これらの細胞株は、ナトリウム−依存方法において細胞の内部に14Ｃ−ラベル化α−メチル−グルコピラノシド（14Ｃ−ＡＭＧ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を輸送する。
【００５１】
ＳＧＬＴ−２アッセイは、以下のように行われる：
ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞を、１０％胎児子牛血清及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン(zeocin)（インビトロゲン）を有するＨａｍ’ｓＦ１２媒体（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）において培養し、及びＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞を、１０％胎児子牛血清及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン（インビトロゲン）を有するＤＭＥＭ媒体において培養する。細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し及びその後、トリプシン／ＥＤＴＡで処理することにより、培養フラスコから取り出す。細胞培養媒体の添加後、細胞を、遠心分離機にかけ、培地において再懸濁し、及びカシーセルカウンター(Casy cell counter)においてカウントした。ついで、ウェルあたり４０，０００個の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた白色の９６−ウェルプレート内に播種し、及び一晩３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。細胞を、２５０μｌのアッセイ緩衝剤で２回洗浄する（ハンクス液、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、２．８ｍＭ ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン）。２５０μｌのアッセイ緩衝剤及び５μｌの試験化合物を、次いで、各々のウェルに添加し及びプレートを、更なる１５分間インキュベーターにおいてインキュベートする。５μｌの１０％ＤＭＳＯを、負の抑制として使用する。反応は、５μｌの14Ｃ−ＡＭＧ（０．０５μＣｉ）を各々のウェルに添加することにより始める。３７℃、５％ＣＯ2での２時間のインキュベーション後、細胞を、２５０μｌのＰＢＳで再び洗浄し（２０℃）及び次いで、２５μｌの０．１Ｎ ＮａＯＨの添加により溶解する（５分、３７℃）。２００μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（パッカード）を、各々のウェルに添加し、及びインキュベーションを、更なる２０分間３７℃で続ける。このインキュベーション後、吸収される14Ｃ−ＡＭＧの放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（パッカード）において、14Ｃシンチレーションプログラムを用いて測定する。
【００５２】
ヒトＳＧＬＴ１に関する選択性を測定するために、ｈＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡの代わりのｈＳＧＬＴ１のためのｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ０００３４３）が、ＣＨＯ−Ｋ１又はＨＥＫ２９３細胞において発現されるアナログ試験を設ける。
本発明による一般式Ｉの化合物は、例えば、１０００ｎＭより下の、特には、２００ｎＭより下の、最も好ましくは、５０ｎＭより下のＥＣ５０値を有していてもよい。
ＳＧＬＴ活性を抑制するためのそれらの能力の観点から、本発明による一般式Ｉの化合物及びそれらの対応する医薬的に許容可能な塩は、理論上は、ＳＧＬＴ活性、特には、ＳＧＬＴ２−活性の抑制により影響され得る、すべてのこれらの状態又は疾患の治療及び／又は予防的治療に適切である。従って、本発明による化合物は、特には、疾患、特には、代謝性疾患、又は状態、例えば、１型及び２型の糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症、糖尿病足、潰瘍、マクロ血管症(macroangiopathy)）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血の予防又は治療に適切である。これらの物質は、また、β−細胞変性、例えば、膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死を予防するのに適切である。物質は、また、膵臓細胞、機能を改良又は復元するのに及び、また、膵臓細胞の数及びサイズを増加するのに適切である。本発明による化合物は、利尿薬又は降圧剤として使用することができ及び慢性腎不全の予防及び治療に適切である。
【００５３】
特には、それらの生理学的に許容可能な塩を含む本発明の化合物は、糖尿病、特には、１型及び２型糖尿病、及び／又は糖尿病の合併症の予防又は治療に適切である。
治療又は予防のための対応活性を達成するために必要とする用量は、通常、投与されるべき化合物、患者、病気又は状態の性質及び重大さ及び投与の方法及び頻度に依存し及び患者の医師が決定する。便宜上、用量は、１日１〜４回投与される各々のケースにおいて、静脈内ルートにより、１〜１００ｍｇ、好ましくは、１〜３０ｍｇ、及び経口ルートにより１〜１０００ｍｇ、好ましくは、１〜１００ｍｇであってもよい。この目的のために、本発明に従って製造される式Ｉの化合物を、場合により、他の活性物質と一緒に、１又はそれより多くの従来の不活性キャリヤ及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はそれらの適切な混合物と一緒に配合して、従来の生薬の製剤、例えば、プレーンの又はコーティングされたタブレット、カプセル、粉末、サスペンション又は座薬を製造し得る。
【００５４】
本発明による化合物は、また、他の活性物質と併せて、特には、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防のために使用され得る。そのような組み合わせに適切である他の活性物質として、例えば、上記の兆候の１つに関して本発明によるＳＧＬＴアンタゴニストの治療効果を高め及び／又は本発明によるＳＧＬＴアンタゴニストの用量を低減することを可能にするものが挙げられる。そのような組み合わせに適切である治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニルウレアス（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジノン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えば、ＧＩ ２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレータ（例えば、ＫＲＰ ２９７）、α−グルコシダーゼ抑制剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰＩＶ抑制剤（例えば、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンジン−４）又はアミリンが挙げられる。そのリストとして、また、タンパク質チロシンホスファターゼ１の抑制剤、肝臓における無秩序なグルコース生成に影響する物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニストの抑制剤、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの抑制剤、脂質異常症治療薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レグクターゼ抑制剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート（例えば、ベンザフィブラート(benzafibrate)、フェノフィブラート(fenofibrate)、ニコチン酸及びそれらの誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト，ＡＣＡＴ抑制剤（例えば、アバシミブ(avasimibe)又はコレステロール吸収抑制剤、例えば、エゼチミブ、胆汁酸−結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送体の抑制剤、ＨＤＬ−上昇化合物(HDL-raising compound)、例えば、ＣＥＴＰ抑制剤又はＡＢＣ１レギュレータ又は肥満を治療するための活性物質、例えば、シブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン(tetrahydrolipostatin)、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、アクソキン(axokine)、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト又はβ３−アゴニスト、例えば、ＳＢ−４１８７９０又はＡＤ−９６７７及び５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストが挙げられる。
【００５５】
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化に影響する薬剤、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニスト又はＡＣＥ抑制剤、ＥＣＥ抑制剤、利尿薬、β−阻害剤、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中枢エンドペプチダーゼの抑制剤、血小板凝集抑制剤及び他のもの又はそれらの組み合わせとの組み合わせが、適切である。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート(eprosartan mesylate)、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用され、利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジドと組み合わせることが多い。
尿酸合成抑制剤又は尿酸排泄剤との組み合わせは、痛風の治療又は予防に適切である。
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャンネル阻害剤、トピラマット(topiramat)、タンパク質−キナーゼＣ抑制剤、糖化最終産物抑制剤又はアルドースレダクターゼ抑制剤との組み合わせは、糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用され得る。
上記の組み合わせパートナーのための用量は、役立つように、通常推奨される用量の１／１までの通常推奨される最も低い用量の１／５である。
【００５６】
従って、別の態様において、本発明は、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴを抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、組み合わせパートナーとして上に記載される活性物質の少なくとも１つ組み合わされる、本発明による化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩の使用に関する。これらは、好ましくは、代謝性疾患、特には、上に挙げられた疾患又は状態の１つ、最も特には、糖尿病又は糖尿病の合併症である。
別の活性物質との組み合わせでの、本発明による化合物、又はそれらの生理学的に許容可能な塩の使用は、同時に又は時間をずらして、しかし、特には、短期間内で行うことができる。それらが、同時に投与される場合、２つの活性物質は、患者に一緒に与えられ；一方、それらが、ずらした時間で使用される場合、２つの活性物質は、患者に１２時間に等しいか又はそれ未満の期間、特には、６時間に等しいか又はそれ未満内に与えられる。
その結果として、別の態様において、本発明は、本発明による化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩及び組み合わせパートナーとしての上記の活性物質の少なくともも１つを、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００５７】
従って、例えば、本発明による医薬組成物は、本発明による式Ｉの化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩及び少なくとも１つのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの組み合わせを、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含む。
本発明による化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及びそれらと組み合わせられるべき追加の活性物質は、１つの配合物、例えば、タブレット又はカプセセルにおいて一緒に、又は２つの同一であっても異なっていてもよい配合物、例えば、いわゆるキット−オブ−パート(kit-of-parts)において別々に存在し得る。
先の及び後の文章において、ヒドロキシ基のＨ原子は、構造配合物において、あらゆる場合において、明確には示されない。以下の実施例は、本発明を制限することなく説明することを意図する。
出発化合物の製造：
実施例１
【化２０】
【００５８】
（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
３８．３ｍｌの塩化オキサリル及び０．８ｍｌのジメチルホルムアミドを、５００ｍｌのジクロロメタン中の１００ｇの５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸の混合物に添加した。反応混合物を、１４時間攪拌し、次いで、ろ過し及び回転蒸発器においてすべての揮発性構成物質から分離した。残留物を、１５０ｍｌのジクロロメタンにおいて溶解し、溶液を−５℃に冷却し、及び４６．５ｇのアニソールを添加した。次いで、５１．５ｇの三塩化アルミニウムを、温度が５℃を超えないように回分式に添加した。溶液を、更に１時間１−５℃で攪拌し及び次いで、氷上に注いだ。有機相を、分離し及び水性相を、ジクロロメタンで更に３回抽出した。組み合わされた有機相を、水性１Ｍ塩酸で、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、溶剤を除去し及び残留物をエタノールから再結晶化した。
収量：８６．３ｇ（理論の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５／３２７／３２９（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ] +
実施例ＩＩ
【化２１】
【００５９】
（４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼン
７５ｍｌのジクロロメタン及び１５０ｍｌのアセトニトリル中の８６．２ｇ（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン及び１０１．５ｍｌのトリエチルシランの溶液を、１０℃に冷却した。次いで、攪拌を伴い、５０．８ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、温度が２０℃を超えないように添加した。溶液を１４時間周囲温度で攪拌し、更なる９ｍｌのトリエチルシラン及び４．４ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを添加した。溶液を、更に３時間４５〜５０℃で攪拌し及び次いで、周囲温度に冷却した。７０ｍｌの水中の２８ｇの水酸化カリウムウの溶液を添加し及びその混合物を２時間攪拌した。次いで、有機相を、分離し及び水性相を、ジイソプロピルエーテルで更に３回抽出した。組み合わされた有機相を、２Ｍ水酸化カリウム溶液で２回及び水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発した後、残留物をエタノールで洗浄し及び６０℃で乾燥した。
収量：５０．０ｇ（理論の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１０／３１２／３１４（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ] +
実施例ＩＩＩ
【化２２】
【００６０】
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノール
１５０ｍｌのジクロロメタン中の１４．８ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンの溶液を、氷浴において冷却した。次いで、ジクロロメタン中の５０ｍｌの三臭化ホウ素１Ｍ溶液を添加し及び溶液を２時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、再び氷浴において冷却し、及び飽和炭酸カリウム溶液を滴下した。周囲温度で、混合物を、水性１Ｍ塩酸でｐＨ１に調節し、有機相を分離し及び水性相を、酢酸エチルで更に３回抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を完全に除去した。
収量：１３．９ｇ（理論の９８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２９５／２９７／２９９（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ−Ｈ] -
実施例ＩＶ
【化２３】
【００６１】
[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン
１４０ｍｌのジクロロメタン中の１３．９ｇの４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノールの溶液を、氷浴において冷却した。次いで、２０ｍｌのジクロロメタン中の７．５４ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを、次いで、９．８ｍｌのトリエチルアミン及び０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンに添加した。溶液を、１６時間周囲温度で攪拌し及び次いで、１００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を、水性１Ｍ塩酸で２回及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を、除去した後、残留物を、シリカゲルを通してろ過した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１）。
収量：１６．８ｇ（理論の８７％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１０／４１２／４１４（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ]+
以下の化合物は、実施例ＩＶと同じように得ることができる。
（１）[４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化２４】
【００６２】
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）[Ｍ]+
実施例Ｖ
【化２５】
【００６３】
１−ブロモ−４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンゼン
アルゴン下で、１１．６ｍｌのトリイソプロピルアセチレン及び１４．４ｍｌのトリエチルアミン、次いで、０．２ｇのヨウ化銅及び０．７３ｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウムを、１５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１５．０ｇの１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼンの酸素のない溶液に添加した。その溶液を、１６時間周囲温度で攪拌し及び次いで、セリットを通してろ過し及び蒸発した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：１７．４ｇ（理論の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３６／３３８（Ｂｒ）[Ｍ]+
以下の化合物は、実施例Ｖと同じように得ることができる：
（１）[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−ヨード−ベンジル）−ベンゼンを、出発物質として使用した。
【化２６】
【００６４】
この化合物は、また、実施例Ｘに従って得ることができる。
実施例ＶＩ
【化２７】
【００６５】
（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
ヘキサン中の３３．８ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、アルゴン下で、−７８℃に冷却された１２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１７．４ｇの１−ブロモ−４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンゼンの溶液に滴下した。溶液を、１時間−７０℃で攪拌した。次いで、３０ｍｌのテトラヒドロフランにおいて溶解された１０．８ｇの５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを、１５分かけて滴下した。得られた溶液を、冷却槽に置いて、一晩温めて周囲温度にした。次いで、水を添加し及び混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲルで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。
収量：１４．３ｇ（理論の６０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６１／４６３（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
【００６６】
以下の化合物は、実施例ＶＩと同じように得ることができる：
（１）（３−ブロモ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
【化２８】
【００６７】
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４８７／４８９（Ｂｒ）[Ｍ＋ＨＣＯＯ]-
（２）（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
【化２９】
【００６８】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３／４７５（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
（３）（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−トリメチルシリル−フェニル）−メタノール
【化３０】
【００６９】
（４）（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
【化３１】
【００７０】
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５１７／５１９（Ｂｒ）[Ｍ＋ＨＣＯＯ]-
実施例ＶＩＩ
【化３２】
【００７１】
[４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
５０ｍｌのジクロロメタン中の５．６ｇの（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール及び４．１ｍｌのトリエチルシランの溶液を、氷浴において冷却した。次いで、４．７ｍｌのトリフルオロ酢酸を、ゆっくりと滴下し、及び溶液を、４時間周囲温度で攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）を用いて精製した。
収量：２．６ｇ（理論の４８％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４５／４４７（Ｂｒ）[Ｍ]+
以下の化合物を、実施例ＶＩＩと同じように得ることができる：
（１）[４−（３−ブロモ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
【化３３】
【００７２】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７／４２９（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
（２）[４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
先に記載した方法から逸脱して、反応溶液を、反応が完成するまで周囲温度の代わりに氷浴において攪拌した。
【化３４】
【００７３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７／４５９（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
（３）[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェニル]−トリメチル−シラン
【化３５】
【００７４】
（４）[４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
先に記載した方法から逸脱して、反応溶液を、反応が完成するまで周囲温度の代わりに氷浴において攪拌した。
【化３６】
【００７５】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７／４５９（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＶＩＩＩ
【化３７】
【００７６】
４−ブロモ−２−ブロムメチル(brommethyl)−１−クロロ−ベンゼン
４．０ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、５℃に冷却した５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．０ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ベンゼン及び５．９ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に、ゆっくりと添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、沈殿物をろ過除去し及び溶剤を真空で除去した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）で精製した。
収量：４．９ｇ（理論の７６％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８２／２８４／２８６（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ]+
実施例ＩＸ
【化３８】
【００７７】
（４−ヨード−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン
アルゴン下で、１８．０ｇのヨウ化ナトリウム（乾燥）、０．６ｇのヨウ化銅及び０．８ｇのＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを、２０．０ｇの（４−ブロモ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シランの溶液に添加した。溶液を、２４時間攪拌を伴い還流し及び次いで、周囲温度に冷却した。１％アンモニア溶液（１００ｍｌ）を添加し及び混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）を用いて精製した。
収量：２１．０ｇ（理論の９２％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８４[Ｍ]+
実施例Ｘ
【化３９】
【００７８】
[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
アルゴン下で、テトラヒドロフラン中の０．６６ｍｌの塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液を、−２５℃に冷却された２．２ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．５０ｇの（４−ヨード−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シランの溶液に滴下した。溶液を、３０分間−２５℃で攪拌し及び次いで、テトラヒドロフラン中の０．２６ｍｌのＣｕＣＮ*２ＬｉＣｌの１Ｍ溶液（１：２の比でＣｕＣＮ及びＬｉＣｌを溶解することにより製造された）と組み合わせた。その後間もなく、０．３５ｇの４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−クロロベンゼンを添加し及び反応混合物を、冷却槽において−５℃にした。−５℃で６時間攪拌した後、溶液を、周囲温度に加熱し及び一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液及び２５％アンモニア溶液の混合物（９：１）を添加し及び得られた混合物を水に添加した。有機相を、分離除去し及び水性相を、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）で精製した。
収量：０．２８ｇ（理論の５０％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６１／４６３／４６５（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ]+
【００７９】
実施例ＸＩ
【化４０】
【００８０】
２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノン
２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２０ｇのＤ−グルコノ−１，５−ラクトン及び９８．５ｍｌのＮ−メチルモルホリンの溶液を、−５℃に冷却した。次いで８５ｍｌのトリメチルシリルクロライドを、温度が５℃を超えないように滴下した。溶液を、次いで、１時間周囲温度で、５時間３５℃で、及び再び１４時間周囲温度で攪拌した。３００ｍｌのトルエンの添加後、溶液を氷浴において冷却し、及び５００ｍｌの水を温度が１０℃を超えないように添加した。有機相を、次いで、分離除去し及び各々のケースにおいて１回、水性リン酸二水素ナトリウム溶液、水及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶剤を除去し及び残留物をトルエンで共沸的に乾燥した。
収量：５２．５ｇ（約９０％純粋）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６７[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＩＩ
【化４１】
【００８１】
１−フルオロ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４．４６ｇの[４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ペンタン中の１１．８ｍｌのｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を、冷却された溶液にゆっくりと滴下し及び次いで、溶液を４５分間−８０℃で攪拌した。次いで、−８０℃に冷却された５０ｍｌのジエチルエーテル中の５．１９ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの溶液を、トランスファーニードル(transfer needle)を通してこの溶液に滴下した。得られた溶液を、３時間−７８℃で攪拌した。次いで、５０ｍｌのメタノール中の１．７ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を添加し、冷却槽を除去し及び溶液を１６時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、エチルジイソプロピルアミンで中和し及び乾燥するまで蒸発した。残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール５０：１−＞４：１）で精製した。
収量：２．８ｇ（理論の５０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７６[Ｍ＋ＮＨ4]+
【００８２】
以下の化合物は、実施例ＸＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−メトキシ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
有利には、反応混合物を、メタンスルホン酸の代わりに酢酸で急冷した。
【化４２】
【００８３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８８[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−クロロ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化４３】
【００８４】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９２／５９４（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
（３）１−メチル−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化４４】
【００８５】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（４）１−メトキシ−２−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−４−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
有利には、反応混合物を、メタンスルホン酸の代わりに酢酸で急冷した。
【化４５】
【００８６】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８８[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＩＩＩ
【化４６】
【００８７】
１−フルオロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
６ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌのアセトニトリル中の０．８ｇの１−フルオロ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン及び０．５ｍｌのトリエチルシランの溶液を、−１０℃に冷却した。０．２７ ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、冷却された溶液に滴下した。溶液を、次いで、３時間氷浴において攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を、その溶液に添加し及び次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去し及び残留物を、６ｍｌのジクロロメタンに取り込んだ。次いで、１．２ｍｌのピリジン、１．３ｍｌの無水酢酸及び８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を、１時間周囲温度で攪拌し及び次いで、水と組み合わせた。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を、１Ｍ塩酸で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１−＞１：１）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：０．２３ｇ（理論の２３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１４[Ｍ＋ＮＨ4]+
【００８８】
以下の化合物は、実施例ＸＩＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−メトキシ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化４７】
【００８９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化４８】
【００９０】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７３０／７３２（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
（３）１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化４９】
【００９１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６６０[Ｍ＋ＮＨ4]+
（４）１−メトキシ−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−４−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５０】
【００９２】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＩＶ
【化５１】
【００９３】
１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン中の２．０２ｍｌのテトラブチルアンモニウムフッ化物の１Ｍ溶液を、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３ｇの１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン及び０．１２ｍｌの酢酸の溶液に添加した。溶液を、３０分間周囲温度で攪拌し及び次いで、５０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの水を添加した。有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、及びＭｇＳＯ4で乾燥した。溶剤の除去後、残留物を酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶化した。
収量：０．９０ｇ（理論の８４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶ
【化５２】
【００９４】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−トリイロプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
２０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の２．６ｇの[４−（３−ブロモ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ペンタン中の７．９ｍｌのｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を、冷却された溶液にゆっくりと滴下し、及び次いで、溶液を３０分間−８０℃で攪拌した。−８０℃に冷却された３０ｍｌのジエチルエーテル中の３．２ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの溶液を、次いで、この溶液にトランスファーニードルを通して滴下した。得られた溶液を、２時間−７８℃で攪拌し及び次いで、−８０℃に冷却された１０ｍｌのジエチルエーテル中の１．０ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの別の溶液を滴下した。−７８℃で更に１時間攪拌した後、２０ｍｌのメタノール中の２ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を添加し、冷却槽を除去し及び溶液を、１６時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、エチルジイソプロピルアミンで中和し、溶剤を完全に除去し及び残留物を、５０ｍｌのトルエンに取り込んだ。８．５ｍｌのエチルジイソプロピルアミンを添加し、及び溶液を氷浴において冷却した。次いで、４．３ｍｌの無水酢酸及び０．１５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を２時間周囲温度で攪拌し及び次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液と組み合わせた。酢酸エチルでの抽出後、組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１−＞１：３）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：２．０ｇ（理論の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶＩ
【化５３】
【００９５】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−トリイロプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
１．２ｍｌのトリエチルシラン及び０．３６ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、１０ｍｌのアセトニトリル中の１．０ｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン及び２５μｌの水の氷冷された溶液に滴下した。溶液を、次いで、３時間氷浴において及び１時間周囲温度で攪拌した。次いで、溶液を、再び、氷浴において冷却し、及び別の１．２ｍｌのトリエチルシラン及び０．３６ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを添加した。溶液を、更なる０．５時間氷浴において及び２時間周囲温度で攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を、次いで、反応溶液に添加し、及び得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を除去した。
収量：０．７８ｇ（理論の８１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６９６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶＩＩ
【化５４】
【００９６】
１−フルオロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン中の０．３３ｍｌのテトラブチルアンモニウムフッ化物の１Ｍ溶液を、１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２３ｇの１−フルオロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼンの溶液に添加した。溶液を、１時間周囲温度で攪拌した。次いで、１ｍｌのメタノール及び１．５ｍｌの４Ｍ水酸化カリウムを添加し及び溶液を、更なる１時間周囲温度で攪拌した。溶液を、１Ｍ塩酸で中和し及び次いで、メタノールを蒸発除去した。残留物を、水性塩化ナトリウム溶液と組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。収集された有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール１９：１−＞２：１）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：０．０６０ｇ（理論の４９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０[Ｍ＋ＮＨ4]+
【００９７】
以下の化合物は、実施例ＸＶＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５５】
【００９８】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−メトキシ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５６】
【００９９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（３）１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５７】
【０１００】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６／４０８（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物は、また、実施例ＸＸＩと同じように合成され得る。
（４）２−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−１−メトキシ−４−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５８】
【０１０１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（５）１−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−エチニル−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン
【化５９】
【０１０２】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶＩＩＩ
【化６０】
【０１０３】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジル−ベンゼン
４２ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４．０ｇの[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ペンタン中の１１．６ｍｌのｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を、冷却された溶液にゆっくりと滴下し及び次いで、溶液を、３０分間−８０℃で攪拌した。この溶液を、次いで、ドライアイスで冷却したトランスファーニードルを通して、−８０℃に冷却された３８ｍｌのジエチルエーテル中の４．７８ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの溶液に滴下した。得られた溶液を、３時間−７８℃で攪拌した。次いで、３５ｍｌのメタノール中の１．１ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を添加し及び溶液を１６時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、固形炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを添加し及びメタノールを、エーテルと一緒に除去した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を、酢酸エチルで４回抽出された残りの溶液に添加した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。残留物を、３０ｍｌのアセトニトリル及び３０ｍｌのジクロロメタンにおいて溶解し及び得られた溶液を、−１０℃に冷却した。４．４ｍｌのトリエチルシランの添加後、２．６ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、温度が−５℃を超えないように滴下した。添加が終了した後、溶液を更なる５時間−５〜−１０℃で攪拌し及び次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加により急冷した。有機相を、分離除去し及び水性相を、酢酸エチルで４回抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲルを用いて精製した。そのようにして得られた生成物は、ジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンでのヒドロキシ基の完全なアシル化及びエタノール中での生成物の再結晶化により純粋なβ−アノマーに転化され得る、β／ａの約６：１の混合物であった。そのようにして得られた生成物を、メタノールにおいて４Ｍ水酸化カリウム溶液と反応させることにより表題化合物に転化した。
収量：１．６ｇ（理論の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９８／４００（Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＩＸ
【化６１】
【０１０４】
１−クロロ−２−（４−アセトキシ−ベンジル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン
２００ｍＬのジクロロメタン中の１４．６ｇの１−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼンの溶液に、連続して、３６ｍＬのピリジン、４０ｍＬの無水酢酸及び４００ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応溶液を、周囲温度で４時間攪拌した。溶液を、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３００ｍＬの１Ｍ塩酸で２回及び水性炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を蒸発し及び残留物を、エタノールで再結晶化した。
収量：１８．５ｇ（理論の８２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０８／６１０（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸ
【化６２】
【０１０５】
１−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン
０．５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中の２００ｍｇの１−クロロ−２−（４−アセトキシ−ベンジル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−１−イル）−ベンゼン、３５ｍｇのシアン化ナトリウム及び７５ｍｇの臭化ニッケルの混合物を、電子オーブンにおいて２２０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、水を添加し及び得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムでの乾燥及び溶剤の蒸発後、残留物を３ｍＬのメタノールに溶解した。３ｍＬの４Ｍ水性水酸化カリウム溶液を添加し及び反応溶液を、周囲温度で３時間攪拌した。溶液を、１Ｍ塩酸で中和し及びメタノールを蒸発した。残留物を、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を、減圧下で除去した。残留物を、逆相のＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８；水／アセトニトリル９５：５−＞１：９９）により精製した。
収量：３５ｍｇ（理論の２７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８９[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸＩ
【化６３】
【０１０６】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．３８ｇの１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−ベンゼン、０．２１ｍｌのトリエチルアミン及び０．３９ｇのＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）−アニリンの溶液に添加した。溶液を４時間周囲温度で攪拌し及び次いで水性塩化ナトリウム溶液と組み合せた。それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール１：０−＞４：１）にかけた。
収量：０．３３ｇ（理論の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０／５３２（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物は実施例ＸＸＩと同じようにして得ることができる。
（１）１−シアノ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化６４】
【０１０７】
実施例ＸＸＩＩ
【化６５】
【０１０８】
１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
７５ｍＬのジクロロメタン中の５．６ｇの１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼンの溶液に、連続して、７ｍＬのピリジン、７．８ｍＬの無水酢酸及び０．１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を、周囲温度で１時間攪拌した。５０ｍＬの水を添加した後、得られた混合物を、更に５分間攪拌した。有機相を、分離し及び水性１Ｍ塩酸及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び有機溶剤の蒸発後、生成物を白色固体として得た。
収量：７．０ｇ（理論の９４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６９８／７００（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の混合物を、実施例ＸＸＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−シアノ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化６６】
【０１０９】
実施例ＸＸＩＩＩ
【化６７】
【０１１０】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
２５ｍｇのヨウ化銅、４４ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム、０．３０ｍｌのトリエチルアミン及び最終的に０．１４ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを、アルゴン下で、３ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．３２ｇの
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼンの溶液に添加した。フラスコを、きつくシールし及び８時間９０℃で攪拌した。次いで、別の２５ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム及び０．１ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを添加し、及び溶液を更に１０時間９０℃で攪拌した。次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、及び組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物を５ｍｌのメタノールに溶解し及び０．１２ｇの炭酸カリウムと組み合わせた。混合物を、１時間周囲温度で攪拌し及び次いで１Ｍ塩酸で中和した。次いで、メタノールを蒸発除去し、残留物を水性製塩化ナトリウム溶液と組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール１：０−＞５：１）にかけた。
収量：０．０９５ｇ（理論の４０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６／４０８（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
この化合物を、また、実施例ＸＶＩＩと同じように得ることができる。
実施例ＸＸＩＶ
【化６８】
【０１１１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルーＤ−グルコピラノン
４ｇの新鮮な活性化分子篩４Å及び３．３ｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを、１４０ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ａ−Ｄ−グルコピラノースの溶液に添加した。０．３ｇの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加する前に、溶液を２０分間周囲温度で攪拌した。周囲温度で２時間攪拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し及びセリットを通してろ過した。ろ液を、水性チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）にかけた。
収量：８．２ｇ（理論の８２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＸＶ
【化６９】
【０１１２】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]
−４−メチル−ベンゼン
３ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．３４ｇの[４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ヘキサン中の０．５４ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、冷却された溶液に滴下し、及び溶液を１．５時間−７８℃で攪拌した。−８０℃に冷却された２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．４３ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノンの溶液を、この溶液にトランスファーニードルにより滴下した。得られた溶液を、５時間−７８℃で攪拌した。反応物を１ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１ｍｌの酢酸の溶液で急冷し及び周囲温度に加熱した。次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し及び混合物を４回、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１−＞４：１）により精製した。
収量：０．４８ｇ（約８８％純粋）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝８６８[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＸＶＩ
【化７０】
【０１１３】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン
３．５ｍｌの乾燥アセトニトリル中の０．４８ｇ（約８８％純粋）の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキシ−Ｄ−グルコピラノシル）−３−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼンの溶液を、−４０℃にアルゴン下で冷却した。０．１３ｍｌのトリイソプロピルシラン及び０．０８ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、冷却された溶液に滴下した。別の０．０２ｍｌのトリイソプロピルシラン及び０．０１ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを添加する前に、溶液を、３時間−３５℃で攪拌した。−４０℃で更なる２時間後、水性炭酸カリウムを添加し及び溶液を１時間周囲温度で攪拌した。次いで、それを水で希釈し及び酢酸エチルで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し及びシリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１−＞４：１）にかけた。
収量：０．２４ｇ（理論の６８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７３８[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸＶＩＩ
【化７１】
【０１１４】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼン
４．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．６２ｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンの溶液を、−１０℃にアルゴン下で冷却した。０．１４ｍｌのピリジン及び０．３ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ｍｌのジクロロメタン中）の溶液を、冷却された溶液に添加した。溶液を、水性炭酸水素ナトリウム溶液が添加される前に、０．５時間−５〜−１０℃で攪拌した。混合物を、３回ジクロロメタンで抽出し、組み合わされた有機相を、水性１Ｍ塩酸で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１−＞７：１）にかけた。
収量：０．６２ｇ（理論の８４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝８５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１１５】
以下の化合物を、実施例ＸＸＶＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンセン
【化７２】
【０１１６】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６７８[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸＶＩＩＩ
【化７３】
【０１１７】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（トリメチルシリルエチニル）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼン
アルゴン下、１７．３ｍｇのヨウ化銅、３１．９ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム、０．２２ｍｌのトリエチルアミン及び最終的に０．１９ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを、１．５ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．３０ｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼンの溶液に添加した。フラスコを、きつくシールし及び９０℃で一晩攪拌した。４時間後、追加の２０ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム及び０．２ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを添加し、及び混合物を９０℃で４時間更に攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１−＞１：２）より精製した。
収量：２００ｍｇ（理論の７２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２６[Ｍ＋Ｈ]+
以下の化合物を、実施例ＸＸＶＩＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
【化７４】
【０１１８】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６５８／６６０（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
【化７５】
【０１１９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４４／６４６（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
最終化合物の製造：
実施例１
【化７６】
【０１２０】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
４ｍＬのメタノール及び２ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．７３ｇの１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル−エチニル）−ベンジル]−ベンゼンの溶液に、水中の５．１ｍＬの水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を添加した。反応溶液を、周囲温度で１時間攪拌し及び次いで、１Ｍ塩酸で中和した。溶剤を除去し及び塩水を残留物に添加した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し及び組み合わされた有機抽出物を、水及び塩水で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。真空での溶剤の除去後、生成物を得た。
収量：５４０ｍｇ（理論の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０／４９２[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物を、実施例１と同じように得ることができる：
（１）１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
【化７７】
【０１２１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６／４７８（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物を、また、上記の実施例及び文献より知られる他の方法と同じように製造することができる：
【化７８】
【０１２２】
【化７９】
【０１２３】
【化８０】
【０１２４】
配合物のいくつかの例を記載するが、その中において、用語“活性物質”は、本発明のよる１又はそれより多くの化合物（それらの塩を含む）を示す。先に記載されるような１又は追加の活性物質との１つの組み合わせのケースにおいて、用語“活性物質”は、また、追加の活性物質を含む。
実施例Ａ
１００ｍｇの活性物質を含有するタブレット
組成：
１つのタブレットは、以下を含有する：
【０１２５】
製造の方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを、一緒に混合し及びポリビニルピロリドンの水性溶液で均一に湿らせた。湿潤組成物をスクリーンにかけ（２．０ｍｍのメッシュサイズ）及びラック−タイプのドライヤーにより５０℃で乾燥した後、それを、再びスクリーンにかけ（１．５ｍｍのメッシュサイズ）及び潤滑剤を添加した。最終混合物を、圧縮して、タブレットを形成した。
タブレットの質量：２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、両面がファセット(facet)され及び片面がノッチされた２平面。
【０１２６】
実施例Ｂ
１５０ｍｇの活性物質を含有するタブレット
組成：
１つのタブレットは、以下を含有する：
製造：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合された活性物質を、２０％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤し及び１．５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンに通過させた。４５℃で乾燥した顆粒を、再び同一のスクリーンに通過させ及び特定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。タブレットを、混合物から圧縮した。
タブレットの質量：３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、平面
【０１２７】
実施例Ｃ
１５０ｍｇの活性物質を含有する硬質ゼラチンカプセル
組成：
１つのカプセルは、以下を含有する：
製造：
活性物質を、賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンに通過させ及び適切な装置を用いて均質に混合した。最終混合物を、サイズ１の硬質ゼラチンカプセルにパックした。
カプセル充填；約３２０ｍｇ
カプセル殻：サイズ１の硬質ゼラチンカプセル
【０１２８】
実施例Ｄ
１５０ｍｇの活性物質を含有する座薬
組成：
１つの座薬は、以下を含有する：
製造：
座薬の塊を溶融した後、活性物質をその中に均質に分配し及び溶融物を、冷却された金型に注いだ。
【０１２９】
実施例Ｅ
１０ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：
製造：
活性物質を、必要量の０．０１ Ｎ ＨＣｌにおいて溶解し、食塩で等張にし、無菌ろ過し及び２ｍｌのアンプル内に移送した。
【０１３０】
実施例Ｆ
５０ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：
製造：
活性物質を、必要量の０．０１ Ｎ ＨＣｌにおいて溶解し、食塩で等張にし、無菌ろ過し及び１０ｍｌのアンプル内に移送した。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、以下の一般式Ｉのグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、互変体、立体異性体、それらの混合物、及びそれらの塩に関する：
【化１】
【０００２】
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、下文で定義される）。本発明は、更に、本発明による式Ｉの化合物を含有する医薬組成物及び代謝性疾患の治療のための医薬組成物を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。また、本発明は、本発明による、医薬組成物及び化合物を製造する方法に関する。
文献においては、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する化合物は、疾患、特には、糖尿病の治療が提案されている。
グルコピラノシルオキシ−及びグルコピラノシル−置換芳香族基及びそれらの製造及びＳＧＬＴ２抑制剤としてのそれらのみこまれる活性は、発行された国際出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及び米国出願US 2003/0114390号より知られている。
【０００３】
発明の目的
本発明の目的は、新規ピラノシル−置換ベンゼン誘導体、特には、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特には、ＳＧＬＴ２に関して活性であるものを見出すことである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び／又はインビボでナトリウム−依存グルコース共輸体ＳＧＬＴ２に、非常に良好な抑制効果を有し及び／又は良好から非常に良好な薬理学的及び／又は薬物動態学的及び／又は生理化学的特性を有するピラノシル−置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明の更なる目的は、代謝性疾患、特には、糖尿病の予防及び／又は治療に適切である新規医薬組成物を提供することである。
本発明は、また、本発明による化合物を製造する方法を提供することに着手する。
本発明の他の目的は、上述及び以下の見解から直接に当業者に明白になるであろう。
【０００４】
発明の目的
第一態様において、本発明は、以下の一般式Ｉのグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、それらの互変体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関する：
【化２】
【０００５】
（式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル−Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ又はニトロを示すが、アルキル又はアルコキシ基は、フッ素により一又は多置換されていてもよく、
及び
Ｒ3は、１〜４個の置換基Ｌ２により置換されたＣ3-7シクロアルキル、又は
１〜４個の置換基Ｌ２により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル−又はメトキシ−基を示し、
Ｌ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；
及び
【０００６】
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルより選択されるが、アリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌ１により一又は二置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、定義されるように置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し；及び
一方、他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分枝であってもよい）。
【０００７】
本発明による一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、価値ある薬理学的特性、特には、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ，特には、ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する。更に、本発明による化合物は、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に抑制効果を有し得る。ＳＧＬＴ１においてみこまれる抑制効果と比較して、本発明による化合物は、好ましくは、ＳＧＬＴ２を選択的に抑制する。
本発明は、また、無機又は有機酸を有する、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、また、本発明による少なくとも１つの化合物又は本発明による生理学的に許容可能な塩を、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
本発明は、また、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特には、ＳＧＬＴ２を抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つに使用に関する。
本発明は、また、代謝性疾患の治療に適切である医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの使用に関する。
【０００８】
本発明は、また、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特には、ＳＧＬＴ２を抑制するための医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも１つの化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの使用に関する。
本発明は、更に、本発明による化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つが、非−化学的方法により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤に導入される、本発明による医薬組成物を製造するための方法に関する。
本発明は、また、以下において特徴付けられる、本発明による一般式Ｉの化合物を製造する方法に関する：
ａ）先に又は後に定義される一般式Ｉの化合物を製造するために、
以下の一般式ＩＩの化合物：
【化３】
【０００９】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて先に及び後に記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基、特には、アルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基、又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記のエチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環、特には、２，３−ジメチル−２，３−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，４−ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
【００１０】
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、その中において、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及び基Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、先に及び後に定義される）
をルイス又はブロンステッド酸(Bronsted acid)の存在下で還元剤と反応させるが、存在する保護基は、同時に又はその後開裂され；又は
ｂ）Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を示す一般式Ｉの化合物を製造するために、
以下の一般式ＩＩＩの化合物：
【化４】
【００１１】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d及びＲ1〜Ｒ5は、先に及び後に定義されるが、基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dの少なくとも１つは、水素を示さない）
において、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dより選択される保護基（即ち、Ｈを示さない、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dより選択されるそれらの基）は、除去され、特には、加水分解(hydrolised)され、及び
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は、水素原子を示す）が、アシル化により一般式Ｉの対応アシル化合物に転化され、及び／又は
必要なら、上記の反応において使用される保護基が開裂され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、その立体異性体に分解され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、それらの塩に、特には、医薬的使用のためにそれらの生理学的に許容可能な塩に転化される。
本発明は、更に、以下の一般式ＩＩの化合物を製造する方法に関する：
【化５】
【００１２】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基を形成し得又はピラノース環の２つの酸素原子と一緒に、置換２，３−オキシジオキサン環、特には、２，３−ジメチル−２，３−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，４−ジオキサン環を形成し得、アルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示すが、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
【００１３】
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、先に及び後に定義されるものであり、 その中において、場合によりトランスメタレーションが続く、以下の一般式ＩＶのハロゲンベンジルベンゼン化合物：
【化６】
【００１４】
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し及びＲ1〜Ｒ5は、先に及び後に定義されるものである）
の炭素−ハロゲン結合における金属の挿入により又はハロゲン−金属交換により得られ得る有機金属化合物（Ｖ）が、以下の一般式ＶＩのグルコノラクトン：
【化７】
【００１５】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に及び後に定義されるものである）
に添加され、及び
次いで、得られた付加化合物が、好ましくは、現場で、水又はアルコールＲ’−ＯＨ （Ｒ’は、場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示す）と、酸、例えば、メタンスルホン酸、スルホン酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムの存在下において反応し及び場合により、水との反応において得られた生成物（Ｒ’は、Ｈを示す）は、その後の反応においてアシル化剤、例えば、酸塩化物又は無水物を用いて、式ＩＩの生成物（式中、Ｒ’は、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示す）に転化され、それは、特定されるように置換されていてもよい。
挙げられる中間体生成物、特には、式ＩＶ、式ＩＩ及び式ＩＩＩのものは、また、本発明の対象である。
【００１６】
発明の詳細な記載
他に記載のない限り、基、残基及び置換基、特には、Ｒ1〜Ｒ5、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に及び後に定義されるものである。
残基、置換基又は基は、数回、化合物において、例えば、Ｌ１及びＬ２として発生し、それらは、同一又は異なる意味を有していてもよい。
本発明による化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味は、後に記載されるであろう。
基−Ｃ＝Ｃ−Ｒ3は、以下の式Ｉ．１及びＩ．２、特には、式Ｉ．２による化合物が好ましいように、好ましくは、−ＣＨ2−ブリッジに関連するフェニル環のメタ−又はパラ−位において存在する：
【００１７】
【化８】
【００１８】
基Ｒ1は、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよい。
Ｒ1の特に好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ及びテトラヒドロピラン−４−イル−オキシ；特には、メチル、塩素及びシアノである。
基Ｒ2の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び１〜３個のフッ素原子により置換されたメチルである。
基Ｒ2の特に好ましい意味は、水素、フッ素、メトキシ、エトキシ及びメチル、特には、水素である。
基Ｒ3の特に好ましい意味は、１〜４つの置換基Ｌ２で置換される、Ｃ3-7シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。
また、基Ｒ3の追加の好ましい意味は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル；特には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００１９】
基Ｒ3の特に好ましい意味は、Ｃ3-7シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、特には、１又は２つの置換基Ｌ２で置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イル；特には、１つの置換基Ｌ２で置換される、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
基Ｒ3の特に好ましい意味の例は、追加の置換基Ｌ２で置換され得る、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロブチル、１−ヒドロキシ−シクロペンチル、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル、１−メトキシ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロブチル、１−メトキシ−シクロペンチル、１−メトキシ−シクロヘキシル、４−メトキシ−テトラヒドロピラン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００２０】
基Ｌ１の好ましい意味は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ1-3−アルキル）−アミノより選択される。
基Ｌ１の特に好ましい意味は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノ、特には、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノより選択される。
基Ｌ２の好ましい意味は、互いに独立して、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ1-4アルキル−カルボニルアミノより選択される。
基Ｌ２の特に好ましい意味は、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、特には、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ及びメチルより選択される。
基Ｒ4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には、水素である。
基Ｒ5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特には、水素である。
【００２１】
基Ｒ6は、好ましくは、本発明に従って、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニル又はベンゾイル、特には、水素又は（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル又はＣ1-6アルキルカルボニル、特に好ましくは、水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も特に好ましくは、水素を示す。
置換基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、好ましくは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特には、水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル又は（Ｃ1-8アルキル）カルボニル、特には好ましくは、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最も好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素を表す。
式Ｉの化合物（式中、本発明によるＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素以外の意味であり、例えば、Ｃ1-8アルキルカルボニルである）は、好ましくは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素を示す）の合成のための中間体生成物として適切である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、互変体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含み、以下の、式１．２ａ〜１．２ｄ、特には、１．２ｃより選択される：
【００２２】
【化９】
【００２３】
（基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、先に記載した意味の１つを有するが、特には、好ましいとして特定される意味の１つを有し；及び特には、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよく；Ｒ1は、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又はテトラヒドロピラン−４−イル−オキシを示し；及び
Ｒ2は、水素、フッ素、メトキシ、エトキシ又はメチル、特には、水素を示し；及び
Ｒ3は、１〜４つの置換基Ｌ２で置換される、Ｃ3-7シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イル；又はテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル；特には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを示し；及び
Ｒ4は、水素又はフッ素、特には、水素を示し；及び
Ｒ5は、水素又はフッ素、特には、水素を示し；及び
【００２４】
Ｌ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；特には、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノより選択され；最も好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノより選択され；及び
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ1-4アルキル−カルボニルアミノ；特には、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ及びメチルより選択され；及び
Ｒ6は、水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-6アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特には、水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も好ましくは、水素を示し；及び
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-6アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特には、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニル、特に好ましくは、水素を表す）。
【００２５】
先に記載した実施態様の変形に従って、他の好ましい化合物は、置換基−Ｃ＝Ｃ−Ｒ3を有するフェニル基が、水素と異なる、少なくとも１つの他の置換基Ｒ4及び／又はＲ5を有するものである。この変形に従って、特に好ましい化合物は、フッ素を表す置換基Ｒ4を有するものである。
互変体、それらの立体異性体及びそれらの混合物を含む、以下の実験セクションにおいて特定される一般式Ｉの化合物、及びそれらの誘導体（式中、Ｒ6は、水素以外の本発明による意味を有し、特には、式中、Ｒ6は、アセチル、エトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示す）は、本発明の別の変形に従って好ましい。
本発明による方法において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、好ましくは、好ましいとして先で特定された意味を有する。更に、Ｒ’は、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル又はベンジル、特には、Ｈ、エチル又はメチルを示す。基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、互いに独立して、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルカルボニル又はベンジル、特には、Ｈ、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを示す。
本発明は、また、一般式ＩＶ、特には、以下の一般式ＩＶ’の化合物に関する：
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示し及び基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本発明による化合物の合成における中間体生成物又は出発物質として先に定義されたものである）。特に好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、以下の式１．２ａ〜１．２ｄに記載される意味を有する。
本発明は、また、一般式ＩＩの、特には、以下の一般式ＩＩ’の化合物に関する：
【化１１】
【００２７】
（式中、Ｒ’、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、先に及び後に定義され；特には、式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル又はベンジル、特には、Ｈ、エチル又はメチルを示し；及び基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルカルボニル又はベンジル、特には、Ｈ、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表し及び基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本発明による化合物の合成における中間体生成物又は出発物質として先に定義されたものである）。特に好ましくは、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、以下の式１．２ａ〜１．２ｄに記載された意味を有する。
本発明による化合物を記載するための先及び後で使用されるいくつかの用語をより詳しく定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、特には、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択される原子を示す。
用語Ｃ1-n−アルキル（式中、ｎは、１〜１８の値であってもよい）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分枝又は非分枝炭化水素基を示す。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２８】
用語Ｃ2-n−アルキニル（式中、ｎは、３〜６の値である）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を有する、分枝又は非分枝炭化水素基を示す。そのような基の例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。他に記載のない限り、アルキニル基は、１位においてＣ原子を介して分子の残基に結合される。従って、用語、例えば、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどは、用語１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどに相当する。これは、また、Ｃ2-n−アルケニル基に同じように適用する。
用語Ｃ1-nアルコキシは、Ｃ1-nアルキル−Ｏ基（式中、Ｃ1-nアルキルは、先に定義したものである）を示す。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソープロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘクソキシ(hexoxy)、イソ−ヘクソキシなどが挙げられる。
【００２９】
用語Ｃ1-n−アルキルカルボニルは、Ｃ1-nアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（式中、Ｃ1-nアルキルは、先に定義したものである）を示す。そのような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、ｔ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
用語Ｃ3-n−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ複素環基を示す。そのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、デカリニル(decalinyl)、ビシクロ[３．２．１．]オクチル、スピロ[４．５]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。好ましくは、用語Ｃ3-7シクロアルキルは、飽和単環基を示す。
用語Ｃ5-nシクロアルケニルは、先で定義したＣ5-nシクロアルキル基を示し及びまた、少なくとも１つの不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を有する。
【００３０】
用語Ｃ3-nシクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-nシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（式中、Ｃ3-nシクロアルキルは先に定義されたものである）を示す。
用語トリ−（Ｃ1-4アルキル）シリルは、同一又は２又は３つの異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
用語ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノは、同一又は２つの異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
用語アリール基は、好ましくは、ナフチル又はフェニル、より好ましくは、フェニルを示す。
先で及び後で使用される構造式における命名法（その中において、例えば、フェニル環のような環状基の置換の結合は、環状基の中央の方へ示される）は、他に記載のない限り、この置換基がＨ原子を有する環状基の自由な位置に結合され得ることを示す。
本発明による化合物は、原則上知られる合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、後でより詳細に記載される本発明による以下の方法により得られる。
本発明による式ＩＩのグルコース誘導体は、有機金属化合物の形成において所望なベンジルベンゼン化合物を添加することにより、Ｄ−グルコノラクトン又はそれらの誘導体から合成され得る（スキーム１）。
スキーム１：グルコノラクトンへの有機金属化合物の添加
【００３１】
【化１２】
【００３２】
スキーム１による反応を、好ましくは、一般式ＩＶのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物（その中において、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示す）から出発して行う。ハロ芳香族化合物ＶＩから出発して、対応有機金属化合物（Ｖ）は、いわゆるハロゲン−金属交換反応の手段により又は炭素ハロゲン結合内に金属を挿入することによりいずれかで製造され得る。臭素又はヨウ素−置換芳香族基でのハロゲン−金属交換は、例えば、有機リチウム化合物、例えば、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルリチウムを用いて行われ得及びそれにより、対応リチオ化芳香族基を生じる。類似するマグネシウム化合物は、また、適切なグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウム臭化物又はジイソプロピルマグネシウムを用いるハロゲン−金属交換により生じ得る。反応を、好ましくは、０〜−１００℃の間、特に好ましくは、−１０〜−８０℃の間で、不活性溶剤又はそれらの混合物、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、又は塩化メチレンにおいて行う。そのようにして得られるマグネシウム又はリチウム化合物は、場合により、金属塩、例えば、三塩化セリウムでトランス金属化(transmetallated)されて、添加に適切である代替の有機金属化合物（Ｖ）を形成することができる。あるいはまた、有機金属化合物（Ｖ）は、また、ハロ芳香族化合物ＩＶの炭素−ハロゲン結合内に金属を挿入することにより製造され得る。金属、例えば、リチウム又はマグネシウムは、これに適切である。式ＶＩのグルコノラクトン又はそれらの誘導体に対する有機金属化合物Ｖの添加を、好ましくは、０〜−１００℃の間の温度、特に好ましくは、−３０〜−８０℃で、不活性溶剤又はそれらの混合物において行って、式ＩＩの化合物を得る。リチオ化及び／又はカップリング反応を、また、低温度を避けるためにマイクロリアクター及び／又はマイクロミキサーにおいて行うことができる；例えば、WO 2004/076470において記載される方法と同じように行うことができる。適切な保護グルコノラクトンに対する金属化フェニル基の添加に適切な溶剤は、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物である。添加反応を、更なるアジュバントなしで又はルイス酸、例えば、ＢＦ3*ＯＥｔ2又はＭｅ3ＳｉＣｌの存在下で、カップリングパートナーを緩慢に反応させるケースにおいて行うことができる(M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994参照) 。基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dの好ましい定義は、ベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリル、特に好ましくは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−メトキシベンジル及びベンジルである。Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dからなる群の２つの隣接基が、一緒に結合される場合、これらの２つの基は、好ましくは、ベンジリデンアセタール、４−メトキシベンジルデンアセタール、イソプロピルケタールの部分であり又はピラノース環の隣接酸素原子を有するブタンの２及び３位を介して結合される２，３−ジメトキシ−ブチレン基を構成する。基Ｒ'は、好ましくは、水素又はＣ1-4アルキル、特に好ましくは、水素、メチル又はエチルを示す。基Ｒ'は、グルコノラクトンＶＩに対する有機金属化合物Ｖ又はそれらの誘導体の添加後、挿入される。この目的のために、反応溶液は、アルコール、例えばメタノール又はエタノール又は水を用いて、酸、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホン酸、又は塩酸の存在下で処理される。
【００３３】
式ＩＶのハロ芳香族化合物の合成を、有機化学における標準転位又は少なくとも、有機合成における専門家の文献より知られる方法を用いて行うことができる(inter alia J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms及びStructure, 4th Edition, John Wiley ＆ Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中において挙げられた文献参照)。より特には、芳香族化合物の合成のための遷移金属及び有機金属化合物の使用が、異なるモノグラフにおいて詳述されている(例えば、L. Brandsma, S. F. Vasilevsky, H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Chichester/New York/Brisbane/Totonto/Singapore, 1994; P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997及びその中で引用された文献参照)。以下において記載される合成策略(strategy)は、実施例により、これの説明を提供する。
スキーム２：ジアリールケトンの合成
【化１３】
【００３４】
スキーム２は、フリーデル−クラフツアシル化条件又はそれらのバリエーションを適用して、ベンゾイルクロライド及び第二芳香族基から出発して、式ＩＶ及びＩＶａ各々のハロ芳香族化合物の合成に役立ち得る先駆物質化合物の製造を示す。第二芳香族化合物は、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、又はその後、ハロゲン原子又は疑似ハロゲン基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート、又はアルキン単位に転化され得る基より選択される置換基Ｕを有する。この従来の反応は、幅広い基質範囲(a wide substrate scope)を有し及び通常、触媒又は化学量論量において使用される触媒、例えば、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ヨウ素、鉄、ＺｎＣｌ2、スルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で行う。ベンゾイルクロライドの代わりに、対応カルボン酸、無水物、エステル又はベンゾニトリルが、よく使用され得る。反応は、優先的に、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンにおいて、−３０〜１２０℃の温度で、好ましくは、３０〜１００℃で行う。しかしながら、溶剤のない反応又は電子レンジにおける反応もまた可能である。
スキーム３：ジアリールメタン及びそれらの可能性のある先駆体化合物の合成
【００３５】
【化１４】
【００３６】
スキーム３において、用語“Ａｌｋ”は、Ｃ1-3アルキルを示し及び各々の置換基Ｒは、独立して、互いに、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシからなる群より選択されるが、残基Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義されている。スキーム３は、アルキニル残基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、疑似ハロゲン基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート、又は残基、例えば、シリル基又はマスクされた又は保護されたフロミル基(fromyl group)（その後、ハロゲン原子、疑似ハロゲン基、又はアルキン単位に転化可能である）からなる群より選択される残基Ｕを有するメタル化(metalated)フェニル基から出発して、ジアリールメタン及びそれらの可能性のある先駆物質化合物の合成を描写する。リチウム又はマグメシウム置換芳香族化合物は、ハロゲン−炭素結合内への元素金属の挿入により又は、例えば、ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物、又はジイソプロピルマグネシウムとのハロゲン−金属交換反応により塩素化された、臭素化された、又はヨウ化されたアロマット(aromat)から合成され得る。対応ホウ素置換化合物、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はジアルキルアリールボランは、ホウ素求電子剤、例えば、ボロン酸エステル又はそれらの誘導体との反応によりこれらのメタル化フェニル基から入手しやすい。また、ボリレートされた(borylated)芳香族化合物は、また、対応ハロゲン化又は疑似ハロゲン化先駆物質及びジボロン又はボラン化合物から、遷移金属、例えば、パラジウム、触媒反応を介して製造され得る(例えば、Tetrahedron Lett. 2003, p.4895-4898及びそれらの中で引用された文献参照)。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物は、ベンズアルデヒド（工程３）及び安息香酸又はそれらの誘導体（工程４）、例えば、安息香酸エステル、例えば、ワインレブタイプのベンズアミド、ベンゾニトリル、又はベンゾイルクロライドに添加する。これらの反応は、主に、追加の遷移金属触媒又はトランス金属化なしで、別の金属、例えば、セリウム又は亜鉛に対して行われ得；時々、後者の代替の１つの使用が有利である。アリールボロン酸を、各々のジアリールメタノールを提供するロジウム触媒によりベンズアルデヒドに添加することができる(例えば、Adv. Synth. Catal. 2001, p.343-350及びそれらの中で引用された文献参照)。更に、アリールボロン酸、それらのエステル、ジアルキルアリールボラン、又はアリールトリフルオロボレエートは、遷移金属、例えば、パラジウム、錯体又はそれらの塩（ジアリールケトンを供給する）により媒介されるベンゾイルクロライドと結合され得る。金属化フェニル基は、ベンジル求電子剤、例えば、ベンジルクライド、臭化物、又はヨウ化物（ジアリールメタンを提供する）と反応され得る。リチウム又はマグネシウム誘導フェニル化合物は、好都合だが、必ずしも、遷移金属、例えば、銅、鉄、又はパラジウムの存在下とは限らないで反応する(例えば、Org. Lett. 2001, 3,2871-2874及びそれらの中で引用された文献参照)。リチウム又はマグネシウムからの、例えば、ボロン、錫、ケイ素又は亜鉛へのトランス金属化は、ベンジル求電子剤、例えば、ベンジルハロゲン化物、ホスフェート、スルフェート、又はカルボン酸エステルとの結合を受け得る、対応芳香族ボロン酸、スタンナン、シラン又は亜鉛化合物、各々を提供する。反応は、遷移金属、例えば、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄の存在下で行われる(Tetrahedron Lett. 2004, p.8225-8228及びそれらの中で引用された文献参照)。
スキーム４：ジアリールメタンへのジアリールケトン及びジアリールメタノールの還元
【００３７】
【化１５】
【００３８】
スキーム４において、置換基Ｒは、Ｃ1-3アルキル又はアリールを示すが、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義したものである。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発して、ジアリールメタンは、１又は２つの反応工程において入手しやすい（Ｕは、アルキニル残基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、疑似ハロゲン基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート、又は残基、例えば、シリル基又はマスクされた又は保護されたホルミル基（その後、ハロゲン原子、疑似ハロゲン基、又はアルキン単位に転化可能である）を含む群より選択される）。ジアリールケトンは、ジアリールメタンに、２つの工程において、対応ジフェニルメタノールを介して又は１つの工程において還元され得る。２つの工程の変形において、ケトンは、還元剤、例えば、金属水素化物、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4又はｉＢｕ2ＡｌＨで還元されて、アルコールを形成する。得られたアルコールは、ルイス酸、例えば、ＢＦ3*ＯＥｔ2、トリフルオロ酢酸、ｌｎＣｌ3又はＡＩＣｌ3の存在下で、還元剤、例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＮａＢＨ4又はＰｈ2ＳｉＣｌＨで、所望なジフェニルメタンに転化され得る。ジフェニルメタンを得るためのケトンから出発する１工程方法は、例えば、シラン、例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ、ホウ化水素、例えば、ＮａＢＨ4又はアルミニウム水素化物、例えば、ＬｉＡｌＨ4で、ルイス酸、例えば、ＢＦ3*ＯＥｔ2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、アルミニウムクロライド又はｌｎＣｌ3の存在下で行われ得る。反応は、好ましくは、溶剤、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はアセトニトリルにおいて、−３０〜１５０℃、好ましくは、２０〜１００℃の温度で行われる。遷移金属触媒、例えば、木炭上のＰｄの存在下における水素での還元は、他の可能性のある合成方法である。ウォルフ・キッシュナーによる還元又はそれらの変形は、また、可能である。ケトンは、まず第一に、ヒドラジン又はそれらの誘導体、例えば、１，２−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラジンを用いて、強力な塩基反応条件及び加熱の下、分解してジフェニルメタン及び窒素を形成するヒドラゾンに転化される。反応を、１つの反応工程において又は２つの別の反応工程におけるヒドラゾン又はそれらの誘導体の単離後行うことができる。適切な塩基として、例えば、溶剤、例えば、エチレングリコール、トルエン、ＤＭＳＯ、２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール又はｔ−ブタノールにおけるＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯｔＢｕが挙げられ；溶剤のない反応もまた、可能である。反応は、２０〜２５０℃の間、好ましくは、８０〜２００℃間の温度で行われ得る。ウォルフ・キッシュナー還元の塩基条件に対する代替は、酸性条件下起こるクレメンセン還元であり、それはまた、本件明細書で用いられ得る。ジアリールメタノールにおけるアルコール機能は、また、最初に、離脱基、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、ホスフェート、又はスルフェートに転換され得；ジアリールメタンを形成するためのその後の還元工程は、有機化学文献において幅広く記載されている。
スキーム５：アルキン部のイントロダクション
【００３９】
【化１６】
【００４０】
スキーム５は、ターゲット分子の合成の種々の段階で周辺(peripheral)フェニル基にアルキン残基を結合するための可能性のある経路を表示する。アルキンは、ハロゲン化又は疑似ハロゲン化フェニル基との末端アルキンの遷移金属媒介カップリング反応を介して優先的に導入される。この転移を達成するための最もよく知られるカップリングプロトコールの１つは、いわゆるソノガシラ(sonogashira)カップリング反応である。反応は、不活性ガス条件下での銅及びパラジウム触媒の使用を含む。金属アセチリド、例えば、亜鉛アセチリド、アルキニルスタンナン又はアルキニルシランのエンプロイメント(employment)を含み、カップリングパートナーの添加より前に末端アルキンから製造され得る多くの代替方法が知られる(P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCT, Weinheim, 1997; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568及びそれらの中で引用された文献参照)。ハロゲン化又は疑似ハロゲン化芳香族化合物は、知られる手順により入手しやすい。ハロゲン求電子剤を用いる求電子芳香族置換は、ハロゲンでベンゼン環上の水素原子又はシリル基を置換する。塩素、臭素、又はヨウ素でのシリル基の置換は、アルキン付加物についてのハロゲンの後の段階に魅力的なこの種の誘導体化ベンゼンを製造する非常に緩和な条件下で行い得る。フェノールから出発して、対応疑似ハロゲン化ベンゼン化合物は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる、例えば、スルホニル化により入手しやすい。すべてのこれらの合成は、有機化学の文献において広範に詳述される。
スキーム６：アルデヒドからのアルキン部分の導入
【００４１】
【化１７】
【００４２】
アルキン基の代替の導入は、アルデヒドから出発する合成である（スキーム６）。アルデヒドそれ自身を、それ自体、導入し、保護し又はマスクし得る。アルデヒド機能のためのよく知られる保護基は、アセタールだが、他の保護基を、よく使用し得る（T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc, New York,1999参照）。アルデヒド機能に適切なマスクは、例えば、オレフィン及びチアゾールである。アルデヒドを、１又は２−工程の手順を介してアルキンに転化し得る。最も高い頻度で使用される方法は、コーリ−フックス、ウィッティヒ−ホーマー−エモンズ、及びギルバート−セイファースの反応及びそれらの改良されたものを含む(J. Org. Chem. 2000, p. 1889-1891; J. Am. Chem. Soc. 2002, p. 11600-11601; Synlett 1996, p.521-522及びそれらの中において引用される文献参照)。基Ｒ3を、末端アルキンに、ケトン又は（ヘテロ）シクロアルキルハロゲン化物であり得るカップリングパートナーの前に又は現場での脱保護によりアルキンから生成し得るアセチリドの添加を介して最終的に付着する。ハロゲン化物とのカップリング反応は、ニッケル、鉄又はパラジウム塩又はそれらの錯体により触媒されいてもよい。
一般式Ｉの化合物を製造するために、本発明による工程ａ)において、先に記載されるように得られ得る以下の一般式ＩＩの化合物を、ルイス又はブロンステッド酸の存在下で還元剤と反応させる：
【化１８】
【００４３】
（式中、Ｒ'、Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義したものであり及び
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に定義したものであり及び互いに独立して、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し又は各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、ベンジリデンアセタール又はイソプロピリデンケタール又は２，３−ジメトキシ−ブチレン基（ブチレン基の２及び３位を介して、ピラノース環の酸素原子に結合され及びそれらを用いて置換ジオキサンを形成する）を形成する）。
【００４４】
反応に適切な還元剤として、例えば、シラン、例えば、トリエチル−、トリプロピル−、トリイソプロピル−又はジフェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はヨウ化サマリウムが挙げられる。還元を、適切なブロンステッド酸、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸、又はルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテル、トリメチルシリルトリフラート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート又はヨウ化亜鉛の存在下で又はそれらなしで行う。還元剤及び酸に依存して、反応は、溶剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はそれらの混合物において、−６０℃〜１２０℃の間の温度で行い得る。ある特に適切な試薬の組み合わせは、例えば、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテルからなり、それは、アセトニトリル又はジクロロメタンにおいて、−６０℃〜６０℃の温度で好都合に使用される。更に、水素は、遷移金属触媒、例えば、炭上のパラジウム又はラネーニッケルの存在下で、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸において記載される変形のために使用し得る。
あるいはまた、本発明による方法ｂ）による一般式Ｉの化合物を製造するために、
以下の一般式ＩＩＩの化合物において、保護基を開裂する：
【化１９】
【００４５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、先に定義したものであり及び
Ｒ8a〜Ｒ8bは、先に定義した保護基の１つ、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を示し、及びそれは、例えば、還元により先に記載される式ＩＩの化合物から得ることができる）。
使用されるアシル保護基を、例えば、加水分解的に、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又はスルホン酸の存在下で又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の温度、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂する。トリフルオロアセチル基を、好ましくは、酸、例えば、塩酸で、場合により、溶剤、例えば、酢酸の存在下で５０〜１２０℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、場合により、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下で、０〜５０℃の温度で処理することにより開裂する。
【００４６】
使用されるアセタール又はケタール保護基を、例えば、加水分解的に、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又はスルホン酸の存在下で又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の温度、好ましくは、１０〜１００℃の間の温度で開裂する。
トリメチルシリル基を、例えば、水、水性溶剤混合物又は低級アルコール、例えば、メタノール又はエタノールにおいて、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で開裂する。
水性又はアルコール溶剤において、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸が、また、適切である。有機溶剤、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおける開裂のために、フッ化物試薬、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用するのが、また、適切である。
【００４７】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を、有利には、水素化分解的に(hydrogenolytically)、例えば、水素で、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、適切な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸において、場合により、酸、例えば、塩酸の添加を伴い、０〜１００℃の温度で、好ましくは、２０〜６０℃の周囲温度で、及び１〜７バール、好ましくは、３〜５バールの水素ガス圧力で開裂する。２，４−ジメトキシベンジル基を、しかしながら、好ましくは、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸において開裂する。
ｔ−ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで処理すること（場合により、溶剤、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを用いる）により開裂する。
先に記載した反応において、存在するいずれかの反応基、例えば、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基は、反応の間、反応後再び開裂される従来の保護基により保護され得る。
例えば、エチニル基のための保護基は、トリメチルシリル又はトリイソプロピル基であってもよい。２−ヒドロキシイソプロプ(hydroxisoprop)−２−イル基を、また、保護基として使用し得る。
【００４８】
例えば、ヒドロキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
更に、得られた一般式Ｉの化合物を、先に言及したように、それらの光学異性体及び／又はジアステレオマーに分解し得る。従って、例えば、シス／トランス混合物を、それらのシス及びトランス異性体に分解し得、及び少なくとも１つの光学活性炭素原子を有する化合物を、それらの光学異性体に分離し得る。
従って、例えば、シス／トランス混合物を、クロマトグラフィにより、それらのシス及びトランス異性体に分解し得、ラセミ化合物として発生する得られた一般式Ｉの化合物を、それ自体が知られる方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. in “'Topics in Stereochemistry”, Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)により、それらの光学対掌体に分解し得、及び少なくとも２個の非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物を、それらのジアステレオマーに、それらの物理化学的差違に基づいて、それ自体が知られる方法を用いて、例えば、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化により分解し得、及び、これらの化合物が、ラセミ化合物形態において得られる場合、それらを、その後、先に言及した光学異性体に分解し得る。
【００４９】
光学異性体を、好ましくは、キラル相におけるカラム分離により又は光学活性溶剤からの再結晶化により又はラセミ化合物、特には、酸及び活性化誘導体又はそれらのアルコールを用いて塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを形成する光学活性物質と反応させ、及び例えば、溶解度におけるそれらの差違に基づいて、そのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を分離することにより分離するが、遊離対掌体を、純ジアステレオマー塩又は誘導体から、適切な薬剤の作用により放出し得る。一般的使用における光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−形態の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファールスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メタノールであってもよく及びアミドにおける光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Ｉの化合物を、それらの塩に、特には、医薬的使用のために、無機又は有機酸を有する生理学的に許容可能な塩に転化し得る。この目的のために使用され得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、得られた化合物を、混合物、例えば、アミノ酸、特には、α−アミノ酸、例えば、プロリン又はフェニルアラニンとの１：１又は１：２の混合物に転化し得、それは、特に好ましい特性、例えば、高結晶化度を有していてもよい。
【００５０】
本発明による化合物は、また、有利には、以下の実施例において記載される方法を用いて入手でき、それは、また、この目的のために、文献より当業者に知られる方法、例えば、WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836及びWO 2004/063209において記載される方法と組み合わせることができる。
すでに言及したように、本発明による一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、価値ある薬理学的特性、特には、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくは、ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する。
新規化合物の生物学的特性は、以下のように研究することができる：
ＳＧＬＴ−２活性を抑制するための物質の能力を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ ６１）又はあるいは、ＨＥＫ２９３細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）、それが、発現ベクターｐＺｅｏＳＶ（インビトロゲン、ＥＭＢＬ受入番号Ｌ３６８４９）で安定的に導入され、それが、ヒトナトリウムグルコース共輸送体２のコード配列のためのｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ ００３０４１）（ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２又はＨＥＫ−ｈＳＧＬＴ２）を含有する試験セット−アップ(test set-up)において証明され得る。これらの細胞株は、ナトリウム−依存方法において細胞の内部に14Ｃ−ラベル化α−メチル−グルコピラノシド（14Ｃ−ＡＭＧ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を輸送する。
【００５１】
ＳＧＬＴ−２アッセイは、以下のように行われる：
ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞を、１０％胎児子牛血清及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン(zeocin)（インビトロゲン）を有するＨａｍ’ｓＦ１２媒体（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）において培養し、及びＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞を、１０％胎児子牛血清及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン（インビトロゲン）を有するＤＭＥＭ媒体において培養する。細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し及びその後、トリプシン／ＥＤＴＡで処理することにより、培養フラスコから取り出す。細胞培養媒体の添加後、細胞を、遠心分離機にかけ、培地において再懸濁し、及びカシーセルカウンター(Casy cell counter)においてカウントした。ついで、ウェルあたり４０，０００個の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた白色の９６−ウェルプレート内に播種し、及び一晩３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。細胞を、２５０μｌのアッセイ緩衝剤で２回洗浄する（ハンクス液、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、２．８ｍＭ ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン）。２５０μｌのアッセイ緩衝剤及び５μｌの試験化合物を、次いで、各々のウェルに添加し及びプレートを、更なる１５分間インキュベーターにおいてインキュベートする。５μｌの１０％ＤＭＳＯを、負の抑制として使用する。反応は、５μｌの14Ｃ−ＡＭＧ（０．０５μＣｉ）を各々のウェルに添加することにより始める。３７℃、５％ＣＯ2での２時間のインキュベーション後、細胞を、２５０μｌのＰＢＳで再び洗浄し（２０℃）及び次いで、２５μｌの０．１Ｎ ＮａＯＨの添加により溶解する（５分、３７℃）。２００μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（パッカード）を、各々のウェルに添加し、及びインキュベーションを、更なる２０分間３７℃で続ける。このインキュベーション後、吸収される14Ｃ−ＡＭＧの放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（パッカード）において、14Ｃシンチレーションプログラムを用いて測定する。
【００５２】
ヒトＳＧＬＴ１に関する選択性を測定するために、ｈＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡの代わりのｈＳＧＬＴ１のためのｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ０００３４３）が、ＣＨＯ−Ｋ１又はＨＥＫ２９３細胞において発現されるアナログ試験を設ける。
本発明による一般式Ｉの化合物は、例えば、１０００ｎＭより下の、特には、２００ｎＭより下の、最も好ましくは、５０ｎＭより下のＥＣ５０値を有していてもよい。
ＳＧＬＴ活性を抑制するためのそれらの能力の観点から、本発明による一般式Ｉの化合物及びそれらの対応する医薬的に許容可能な塩は、理論上は、ＳＧＬＴ活性、特には、ＳＧＬＴ２−活性の抑制により影響され得る、すべてのこれらの状態又は疾患の治療及び／又は予防的治療に適切である。従って、本発明による化合物は、特には、疾患、特には、代謝性疾患、又は状態、例えば、１型及び２型の糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症、糖尿病足、潰瘍、マクロ血管症(macroangiopathy)）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血の予防又は治療に適切である。これらの物質は、また、β−細胞変性、例えば、膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死を予防するのに適切である。物質は、また、膵臓細胞、機能を改良又は復元するのに及び、また、膵臓細胞の数及びサイズを増加するのに適切である。本発明による化合物は、利尿薬又は降圧剤として使用することができ及び慢性腎不全の予防及び治療に適切である。
【００５３】
特には、それらの生理学的に許容可能な塩を含む本発明の化合物は、糖尿病、特には、１型及び２型糖尿病、及び／又は糖尿病の合併症の予防又は治療に適切である。
治療又は予防のための対応活性を達成するために必要とする用量は、通常、投与されるべき化合物、患者、病気又は状態の性質及び重大さ及び投与の方法及び頻度に依存し及び患者の医師が決定する。便宜上、用量は、１日１〜４回投与される各々のケースにおいて、静脈内ルートにより、１〜１００ｍｇ、好ましくは、１〜３０ｍｇ、及び経口ルートにより１〜１０００ｍｇ、好ましくは、１〜１００ｍｇであってもよい。この目的のために、本発明に従って製造される式Ｉの化合物を、場合により、他の活性物質と一緒に、１又はそれより多くの従来の不活性キャリヤ及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はそれらの適切な混合物と一緒に配合して、従来の生薬の製剤、例えば、プレーンの又はコーティングされたタブレット、カプセル、粉末、サスペンション又は座薬を製造し得る。
【００５４】
本発明による化合物は、また、他の活性物質と併せて、特には、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防のために使用され得る。そのような組み合わせに適切である他の活性物質として、例えば、上記の兆候の１つに関して本発明によるＳＧＬＴアンタゴニストの治療効果を高め及び／又は本発明によるＳＧＬＴアンタゴニストの用量を低減することを可能にするものが挙げられる。そのような組み合わせに適切である治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニルウレアス（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジノン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えば、ＧＩ ２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレータ（例えば、ＫＲＰ ２９７）、α−グルコシダーゼ抑制剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰＩＶ抑制剤（例えば、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンジン−４）又はアミリンが挙げられる。そのリストとして、また、タンパク質チロシンホスファターゼ１の抑制剤、肝臓における無秩序なグルコース生成に影響する物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニストの抑制剤、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの抑制剤、脂質異常症治療薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レグクターゼ抑制剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート（例えば、ベンザフィブラート(benzafibrate)、フェノフィブラート(fenofibrate)、ニコチン酸及びそれらの誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト，ＡＣＡＴ抑制剤（例えば、アバシミブ(avasimibe)又はコレステロール吸収抑制剤、例えば、エゼチミブ、胆汁酸−結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送体の抑制剤、ＨＤＬ−上昇化合物(HDL-raising compound)、例えば、ＣＥＴＰ抑制剤又はＡＢＣ１レギュレータ又は肥満を治療するための活性物質、例えば、シブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン(tetrahydrolipostatin)、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、アクソキン(axokine)、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト又はβ３−アゴニスト、例えば、ＳＢ−４１８７９０又はＡＤ−９６７７及び５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストが挙げられる。
【００５５】
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化に影響する薬剤、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニスト又はＡＣＥ抑制剤、ＥＣＥ抑制剤、利尿薬、β−阻害剤、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中枢エンドペプチダーゼの抑制剤、血小板凝集抑制剤及び他のもの又はそれらの組み合わせとの組み合わせが、適切である。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート(eprosartan mesylate)、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用され、利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジドと組み合わせることが多い。
尿酸合成抑制剤又は尿酸排泄剤との組み合わせは、痛風の治療又は予防に適切である。
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャンネル阻害剤、トピラマット(topiramat)、タンパク質−キナーゼＣ抑制剤、糖化最終産物抑制剤又はアルドースレダクターゼ抑制剤との組み合わせは、糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用され得る。
上記の組み合わせパートナーのための用量は、役立つように、通常推奨される用量の１／１までの通常推奨される最も低い用量の１／５である。
【００５６】
従って、別の態様において、本発明は、ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴを抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、組み合わせパートナーとして上に記載される活性物質の少なくとも１つ組み合わされる、本発明による化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩の使用に関する。これらは、好ましくは、代謝性疾患、特には、上に挙げられた疾患又は状態の１つ、最も特には、糖尿病又は糖尿病の合併症である。
別の活性物質との組み合わせでの、本発明による化合物、又はそれらの生理学的に許容可能な塩の使用は、同時に又は時間をずらして、しかし、特には、短期間内で行うことができる。それらが、同時に投与される場合、２つの活性物質は、患者に一緒に与えられ；一方、それらが、ずらした時間で使用される場合、２つの活性物質は、患者に１２時間に等しいか又はそれ未満の期間、特には、６時間に等しいか又はそれ未満内に与えられる。
その結果として、別の態様において、本発明は、本発明による化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩及び組み合わせパートナーとしての上記の活性物質の少なくともも１つを、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００５７】
従って、例えば、本発明による医薬組成物は、本発明による式Ｉの化合物又はそのような化合物の生理学的に許容可能な塩及び少なくとも１つのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの組み合わせを、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含む。
本発明による化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩及びそれらと組み合わせられるべき追加の活性物質は、１つの配合物、例えば、タブレット又はカプセセルにおいて一緒に、又は２つの同一であっても異なっていてもよい配合物、例えば、いわゆるキット−オブ−パート(kit-of-parts)において別々に存在し得る。
先の及び後の文章において、ヒドロキシ基のＨ原子は、構造配合物において、あらゆる場合において、明確には示されない。以下の実施例は、本発明を制限することなく説明することを意図する。
出発化合物の製造：
実施例１
【化２０】
【００５８】
（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
３８．３ｍｌの塩化オキサリル及び０．８ｍｌのジメチルホルムアミドを、５００ｍｌのジクロロメタン中の１００ｇの５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸の混合物に添加した。反応混合物を、１４時間攪拌し、次いで、ろ過し及び回転蒸発器においてすべての揮発性構成物質から分離した。残留物を、１５０ｍｌのジクロロメタンにおいて溶解し、溶液を−５℃に冷却し、及び４６．５ｇのアニソールを添加した。次いで、５１．５ｇの三塩化アルミニウムを、温度が５℃を超えないように回分式に添加した。溶液を、更に１時間１−５℃で攪拌し及び次いで、氷上に注いだ。有機相を、分離し及び水性相を、ジクロロメタンで更に３回抽出した。組み合わされた有機相を、水性１Ｍ塩酸で、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、溶剤を除去し及び残留物をエタノールから再結晶化した。
収量：８６．３ｇ（理論の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２５／３２７／３２９（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ] +
実施例ＩＩ
【化２１】
【００５９】
（４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼン
７５ｍｌのジクロロメタン及び１５０ｍｌのアセトニトリル中の８６．２ｇ（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン及び１０１．５ｍｌのトリエチルシランの溶液を、１０℃に冷却した。次いで、攪拌を伴い、５０．８ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、温度が２０℃を超えないように添加した。溶液を１４時間周囲温度で攪拌し、更なる９ｍｌのトリエチルシラン及び４．４ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを添加した。溶液を、更に３時間４５〜５０℃で攪拌し及び次いで、周囲温度に冷却した。７０ｍｌの水中の２８ｇの水酸化カリウムウの溶液を添加し及びその混合物を２時間攪拌した。次いで、有機相を、分離し及び水性相を、ジイソプロピルエーテルで更に３回抽出した。組み合わされた有機相を、２Ｍ水酸化カリウム溶液で２回及び水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発した後、残留物をエタノールで洗浄し及び６０℃で乾燥した。
収量：５０．０ｇ（理論の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１０／３１２／３１４（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ] +
実施例ＩＩＩ
【化２２】
【００６０】
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノール
１５０ｍｌのジクロロメタン中の１４．８ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンの溶液を、氷浴において冷却した。次いで、ジクロロメタン中の５０ｍｌの三臭化ホウ素１Ｍ溶液を添加し及び溶液を２時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、再び氷浴において冷却し、及び飽和炭酸カリウム溶液を滴下した。周囲温度で、混合物を、水性１Ｍ塩酸でｐＨ１に調節し、有機相を分離し及び水性相を、酢酸エチルで更に３回抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を完全に除去した。
収量：１３．９ｇ（理論の９８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２９５／２９７／２９９（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ−Ｈ] -
実施例ＩＶ
【化２３】
【００６１】
[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン
１４０ｍｌのジクロロメタン中の１３．９ｇの４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノールの溶液を、氷浴において冷却した。次いで、２０ｍｌのジクロロメタン中の７．５４ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを、次いで、９．８ｍｌのトリエチルアミン及び０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンに添加した。溶液を、１６時間周囲温度で攪拌し及び次いで、１００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機相を、水性１Ｍ塩酸で２回及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を、除去した後、残留物を、シリカゲルを通してろ過した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１）。
収量：１６．８ｇ（理論の８７％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１０／４１２／４１４（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ]+
以下の化合物は、実施例ＩＶと同じように得ることができる。
（１）[４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化２４】
【００６２】
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）[Ｍ]+
実施例Ｖ
【化２５】
【００６３】
１−ブロモ−４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンゼン
アルゴン下で、１１．６ｍｌのトリイソプロピルアセチレン及び１４．４ｍｌのトリエチルアミン、次いで、０．２ｇのヨウ化銅及び０．７３ｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウムを、１５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１５．０ｇの１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼンの酸素のない溶液に添加した。その溶液を、１６時間周囲温度で攪拌し及び次いで、セリットを通してろ過し及び蒸発した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：１７．４ｇ（理論の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３６／３３８（Ｂｒ）[Ｍ]+
以下の化合物は、実施例Ｖと同じように得ることができる：
（１）[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−ヨード−ベンジル）−ベンゼンを、出発物質として使用した。
【化２６】
【００６４】
この化合物は、また、実施例Ｘに従って得ることができる。
実施例ＶＩ
【化２７】
【００６５】
（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
ヘキサン中の３３．８ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、アルゴン下で、−７８℃に冷却された１２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１７．４ｇの１−ブロモ−４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンゼンの溶液に滴下した。溶液を、１時間−７０℃で攪拌した。次いで、３０ｍｌのテトラヒドロフランにおいて溶解された１０．８ｇの５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを、１５分かけて滴下した。得られた溶液を、冷却槽に置いて、一晩温めて周囲温度にした。次いで、水を添加し及び混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲルで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。
収量：１４．３ｇ（理論の６０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６１／４６３（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
【００６６】
以下の化合物は、実施例ＶＩと同じように得ることができる：
（１）（３−ブロモ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
【化２８】
【００６７】
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４８７／４８９（Ｂｒ）[Ｍ＋ＨＣＯＯ]-
（２）（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
【化２９】
【００６８】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３／４７５（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
（３）（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−トリメチルシリル−フェニル）−メタノール
【化３０】
【００６９】
（４）（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール
【化３１】
【００７０】
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５１７／５１９（Ｂｒ）[Ｍ＋ＨＣＯＯ]-
実施例ＶＩＩ
【化３２】
【００７１】
[４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
５０ｍｌのジクロロメタン中の５．６ｇの（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−{４−[（トリイソプロピルシリル）−エチニル]−フェニル}−メタノール及び４．１ｍｌのトリエチルシランの溶液を、氷浴において冷却した。次いで、４．７ｍｌのトリフルオロ酢酸を、ゆっくりと滴下し、及び溶液を、４時間周囲温度で攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）を用いて精製した。
収量：２．６ｇ（理論の４８％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４５／４４７（Ｂｒ）[Ｍ]+
以下の化合物を、実施例ＶＩＩと同じように得ることができる：
（１）[４−（３−ブロモ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
【化３３】
【００７２】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７／４２９（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
（２）[４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
先に記載した方法から逸脱して、反応溶液を、反応が完成するまで周囲温度の代わりに氷浴において攪拌した。
【化３４】
【００７３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７／４５９（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
（３）[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェニル]−トリメチル−シラン
【化３５】
【００７４】
（４）[４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
先に記載した方法から逸脱して、反応溶液を、反応が完成するまで周囲温度の代わりに氷浴において攪拌した。
【化３６】
【００７５】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７／４５９（Ｂｒ）[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＶＩＩＩ
【化３７】
【００７６】
４−ブロモ−２−ブロムメチル(brommethyl)−１−クロロ−ベンゼン
４．０ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、５℃に冷却した５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．０ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ベンゼン及び５．９ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に、ゆっくりと添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、沈殿物をろ過除去し及び溶剤を真空で除去した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）で精製した。
収量：４．９ｇ（理論の７６％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８２／２８４／２８６（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ]+
実施例ＩＸ
【化３８】
【００７７】
（４−ヨード−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン
アルゴン下で、１８．０ｇのヨウ化ナトリウム（乾燥）、０．６ｇのヨウ化銅及び０．８ｇのＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを、２０．０ｇの（４−ブロモ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シランの溶液に添加した。溶液を、２４時間攪拌を伴い還流し及び次いで、周囲温度に冷却した。１％アンモニア溶液（１００ｍｌ）を添加し及び混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）を用いて精製した。
収量：２１．０ｇ（理論の９２％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８４[Ｍ]+
実施例Ｘ
【化３９】
【００７８】
[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シラン
アルゴン下で、テトラヒドロフラン中の０．６６ｍｌの塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液を、−２５℃に冷却された２．２ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．５０ｇの（４−ヨード−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シランの溶液に滴下した。溶液を、３０分間−２５℃で攪拌し及び次いで、テトラヒドロフラン中の０．２６ｍｌのＣｕＣＮ*２ＬｉＣｌの１Ｍ溶液（１：２の比でＣｕＣＮ及びＬｉＣｌを溶解することにより製造された）と組み合わせた。その後間もなく、０．３５ｇの４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−クロロベンゼンを添加し及び反応混合物を、冷却槽において−５℃にした。−５℃で６時間攪拌した後、溶液を、周囲温度に加熱し及び一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液及び２５％アンモニア溶液の混合物（９：１）を添加し及び得られた混合物を水に添加した。有機相を、分離除去し及び水性相を、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン）で精製した。
収量：０．２８ｇ（理論の５０％）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６１／４６３／４６５（Ｂｒ＋Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ]+
【００７９】
実施例ＸＩ
【化４０】
【００８０】
２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノン
２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２０ｇのＤ−グルコノ−１，５−ラクトン及び９８．５ｍｌのＮ−メチルモルホリンの溶液を、−５℃に冷却した。次いで８５ｍｌのトリメチルシリルクロライドを、温度が５℃を超えないように滴下した。溶液を、次いで、１時間周囲温度で、５時間３５℃で、及び再び１４時間周囲温度で攪拌した。３００ｍｌのトルエンの添加後、溶液を氷浴において冷却し、及び５００ｍｌの水を温度が１０℃を超えないように添加した。有機相を、次いで、分離除去し及び各々のケースにおいて１回、水性リン酸二水素ナトリウム溶液、水及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶剤を除去し及び残留物をトルエンで共沸的に乾燥した。
収量：５２．５ｇ（約９０％純粋）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６７[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＩＩ
【化４１】
【００８１】
１−フルオロ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４．４６ｇの[４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ペンタン中の１１．８ｍｌのｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を、冷却された溶液にゆっくりと滴下し及び次いで、溶液を４５分間−８０℃で攪拌した。次いで、−８０℃に冷却された５０ｍｌのジエチルエーテル中の５．１９ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの溶液を、トランスファーニードル(transfer needle)を通してこの溶液に滴下した。得られた溶液を、３時間−７８℃で攪拌した。次いで、５０ｍｌのメタノール中の１．７ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を添加し、冷却槽を除去し及び溶液を１６時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、エチルジイソプロピルアミンで中和し及び乾燥するまで蒸発した。残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール５０：１−＞４：１）で精製した。
収量：２．８ｇ（理論の５０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７６[Ｍ＋ＮＨ4]+
【００８２】
以下の化合物は、実施例ＸＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−メトキシ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
有利には、反応混合物を、メタンスルホン酸の代わりに酢酸で急冷した。
【化４２】
【００８３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８８[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−クロロ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化４３】
【００８４】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９２／５９４（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
（３）１−メチル−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化４４】
【００８５】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（４）１−メトキシ−２−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−４−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
有利には、反応混合物を、メタンスルホン酸の代わりに酢酸で急冷した。
【化４５】
【００８６】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８８[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＩＩＩ
【化４６】
【００８７】
１−フルオロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
６ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌのアセトニトリル中の０．８ｇの１−フルオロ−４−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン及び０．５ｍｌのトリエチルシランの溶液を、−１０℃に冷却した。０．２７ ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、冷却された溶液に滴下した。溶液を、次いで、３時間氷浴において攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を、その溶液に添加し及び次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去し及び残留物を、６ｍｌのジクロロメタンに取り込んだ。次いで、１．２ｍｌのピリジン、１．３ｍｌの無水酢酸及び８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を、１時間周囲温度で攪拌し及び次いで、水と組み合わせた。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を、１Ｍ塩酸で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１−＞１：１）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：０．２３ｇ（理論の２３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７１４[Ｍ＋ＮＨ4]+
【００８８】
以下の化合物は、実施例ＸＩＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−メトキシ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化４７】
【００８９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化４８】
【００９０】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７３０／７３２（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
（３）１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化４９】
【００９１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６６０[Ｍ＋ＮＨ4]+
（４）１−メトキシ−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−４−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５０】
【００９２】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＩＶ
【化５１】
【００９３】
１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン中の２．０２ｍｌのテトラブチルアンモニウムフッ化物の１Ｍ溶液を、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３ｇの１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン及び０．１２ｍｌの酢酸の溶液に添加した。溶液を、３０分間周囲温度で攪拌し及び次いで、５０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの水を添加した。有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、及びＭｇＳＯ4で乾燥した。溶剤の除去後、残留物を酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶化した。
収量：０．９０ｇ（理論の８４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶ
【化５２】
【００９４】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−トリイロプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
２０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の２．６ｇの[４−（３−ブロモ−ベンジル）−フェニルエチニル]−トリイソプロピル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ペンタン中の７．９ｍｌのｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を、冷却された溶液にゆっくりと滴下し、及び次いで、溶液を３０分間−８０℃で攪拌した。−８０℃に冷却された３０ｍｌのジエチルエーテル中の３．２ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの溶液を、次いで、この溶液にトランスファーニードルを通して滴下した。得られた溶液を、２時間−７８℃で攪拌し及び次いで、−８０℃に冷却された１０ｍｌのジエチルエーテル中の１．０ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの別の溶液を滴下した。−７８℃で更に１時間攪拌した後、２０ｍｌのメタノール中の２ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を添加し、冷却槽を除去し及び溶液を、１６時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、エチルジイソプロピルアミンで中和し、溶剤を完全に除去し及び残留物を、５０ｍｌのトルエンに取り込んだ。８．５ｍｌのエチルジイソプロピルアミンを添加し、及び溶液を氷浴において冷却した。次いで、４．３ｍｌの無水酢酸及び０．１５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を２時間周囲温度で攪拌し及び次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液と組み合わせた。酢酸エチルでの抽出後、組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１−＞１：３）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：２．０ｇ（理論の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７２６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶＩ
【化５３】
【００９５】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−トリイロプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン
１．２ｍｌのトリエチルシラン及び０．３６ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、１０ｍｌのアセトニトリル中の１．０ｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼン及び２５μｌの水の氷冷された溶液に滴下した。溶液を、次いで、３時間氷浴において及び１時間周囲温度で攪拌した。次いで、溶液を、再び、氷浴において冷却し、及び別の１．２ｍｌのトリエチルシラン及び０．３６ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを添加した。溶液を、更なる０．５時間氷浴において及び２時間周囲温度で攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を、次いで、反応溶液に添加し、及び得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を除去した。
収量：０．７８ｇ（理論の８１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６９６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶＩＩ
【化５４】
【００９６】
１−フルオロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン中の０．３３ｍｌのテトラブチルアンモニウムフッ化物の１Ｍ溶液を、１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２３ｇの１−フルオロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（トリイソプロピルシリルエチニル−ベンジル）−ベンゼンの溶液に添加した。溶液を、１時間周囲温度で攪拌した。次いで、１ｍｌのメタノール及び１．５ｍｌの４Ｍ水酸化カリウムを添加し及び溶液を、更なる１時間周囲温度で攪拌した。溶液を、１Ｍ塩酸で中和し及び次いで、メタノールを蒸発除去した。残留物を、水性塩化ナトリウム溶液と組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。収集された有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール１９：１−＞２：１）でのクロマトグラフィにかけた。
収量：０．０６０ｇ（理論の４９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０[Ｍ＋ＮＨ4]+
【００９７】
以下の化合物は、実施例ＸＶＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５５】
【００９８】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−メトキシ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５６】
【００９９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（３）１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５７】
【０１００】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６／４０８（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物は、また、実施例ＸＸＩと同じように合成され得る。
（４）２−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−１−メトキシ−４−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
【化５８】
【０１０１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０２[Ｍ＋ＮＨ4]+
（５）１−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−エチニル−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン
【化５９】
【０１０２】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８６[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＶＩＩＩ
【化６０】
【０１０３】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジル−ベンゼン
４２ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４．０ｇの[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ペンタン中の１１．６ｍｌのｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を、冷却された溶液にゆっくりと滴下し及び次いで、溶液を、３０分間−８０℃で攪拌した。この溶液を、次いで、ドライアイスで冷却したトランスファーニードルを通して、−８０℃に冷却された３８ｍｌのジエチルエーテル中の４．７８ｇの２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノンの溶液に滴下した。得られた溶液を、３時間−７８℃で攪拌した。次いで、３５ｍｌのメタノール中の１．１ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を添加し及び溶液を１６時間周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、固形炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを添加し及びメタノールを、エーテルと一緒に除去した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を、酢酸エチルで４回抽出された残りの溶液に添加した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。残留物を、３０ｍｌのアセトニトリル及び３０ｍｌのジクロロメタンにおいて溶解し及び得られた溶液を、−１０℃に冷却した。４．４ｍｌのトリエチルシランの添加後、２．６ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、温度が−５℃を超えないように滴下した。添加が終了した後、溶液を更なる５時間−５〜−１０℃で攪拌し及び次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加により急冷した。有機相を、分離除去し及び水性相を、酢酸エチルで４回抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲルを用いて精製した。そのようにして得られた生成物は、ジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンでのヒドロキシ基の完全なアシル化及びエタノール中での生成物の再結晶化により純粋なβ−アノマーに転化され得る、β／ａの約６：１の混合物であった。そのようにして得られた生成物を、メタノールにおいて４Ｍ水酸化カリウム溶液と反応させることにより表題化合物に転化した。
収量：１．６ｇ（理論の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９８／４００（Ｃｌ）[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＩＸ
【化６１】
【０１０４】
１−クロロ−２−（４−アセトキシ−ベンジル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン
２００ｍＬのジクロロメタン中の１４．６ｇの１−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼンの溶液に、連続して、３６ｍＬのピリジン、４０ｍＬの無水酢酸及び４００ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応溶液を、周囲温度で４時間攪拌した。溶液を、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３００ｍＬの１Ｍ塩酸で２回及び水性炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を蒸発し及び残留物を、エタノールで再結晶化した。
収量：１８．５ｇ（理論の８２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６０８／６１０（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸ
【化６２】
【０１０５】
１−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン
０．５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中の２００ｍｇの１−クロロ−２−（４−アセトキシ−ベンジル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−１−イル）−ベンゼン、３５ｍｇのシアン化ナトリウム及び７５ｍｇの臭化ニッケルの混合物を、電子オーブンにおいて２２０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、水を添加し及び得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムでの乾燥及び溶剤の蒸発後、残留物を３ｍＬのメタノールに溶解した。３ｍＬの４Ｍ水性水酸化カリウム溶液を添加し及び反応溶液を、周囲温度で３時間攪拌した。溶液を、１Ｍ塩酸で中和し及びメタノールを蒸発した。残留物を、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を、減圧下で除去した。残留物を、逆相のＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８；水／アセトニトリル９５：５−＞１：９９）により精製した。
収量：３５ｍｇ（理論の２７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８９[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸＩ
【化６３】
【０１０６】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．３８ｇの１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−ベンゼン、０．２１ｍｌのトリエチルアミン及び０．３９ｇのＮ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）−アニリンの溶液に添加した。溶液を４時間周囲温度で攪拌し及び次いで水性塩化ナトリウム溶液と組み合せた。それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール１：０−＞４：１）にかけた。
収量：０．３３ｇ（理論の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０／５３２（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物は実施例ＸＸＩと同じようにして得ることができる。
（１）１−シアノ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化６４】
【０１０７】
実施例ＸＸＩＩ
【化６５】
【０１０８】
１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
７５ｍＬのジクロロメタン中の５．６ｇの１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼンの溶液に、連続して、７ｍＬのピリジン、７．８ｍＬの無水酢酸及び０．１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶液を、周囲温度で１時間攪拌した。５０ｍＬの水を添加した後、得られた混合物を、更に５分間攪拌した。有機相を、分離し及び水性１Ｍ塩酸及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び有機溶剤の蒸発後、生成物を白色固体として得た。
収量：７．０ｇ（理論の９４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６９８／７００（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の混合物を、実施例ＸＸＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−シアノ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼン
【化６６】
【０１０９】
実施例ＸＸＩＩＩ
【化６７】
【０１１０】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン
２５ｍｇのヨウ化銅、４４ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム、０．３０ｍｌのトリエチルアミン及び最終的に０．１４ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを、アルゴン下で、３ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．３２ｇの
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンゼンの溶液に添加した。フラスコを、きつくシールし及び８時間９０℃で攪拌した。次いで、別の２５ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム及び０．１ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを添加し、及び溶液を更に１０時間９０℃で攪拌した。次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、及び組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物を５ｍｌのメタノールに溶解し及び０．１２ｇの炭酸カリウムと組み合わせた。混合物を、１時間周囲温度で攪拌し及び次いで１Ｍ塩酸で中和した。次いで、メタノールを蒸発除去し、残留物を水性製塩化ナトリウム溶液と組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。収集した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール１：０−＞５：１）にかけた。
収量：０．０９５ｇ（理論の４０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０６／４０８（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
この化合物を、また、実施例ＸＶＩＩと同じように得ることができる。
実施例ＸＸＩＶ
【化６８】
【０１１１】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルーＤ−グルコピラノン
４ｇの新鮮な活性化分子篩４Å及び３．３ｇのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを、１４０ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ａ−Ｄ−グルコピラノースの溶液に添加した。０．３ｇの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加する前に、溶液を２０分間周囲温度で攪拌した。周囲温度で２時間攪拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し及びセリットを通してろ過した。ろ液を、水性チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）にかけた。
収量：８．２ｇ（理論の８２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＸＶ
【化６９】
【０１１２】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキシ−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]
−４−メチル−ベンゼン
３ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．３４ｇの[４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−フェノキシ]−ｔ−ブチル−ジメチル−シランの溶液を、−８０℃にアルゴン下で冷却した。ヘキサン中の０．５４ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、冷却された溶液に滴下し、及び溶液を１．５時間−７８℃で攪拌した。−８０℃に冷却された２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．４３ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノンの溶液を、この溶液にトランスファーニードルにより滴下した。得られた溶液を、５時間−７８℃で攪拌した。反応物を１ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１ｍｌの酢酸の溶液で急冷し及び周囲温度に加熱した。次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し及び混合物を４回、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１−＞４：１）により精製した。
収量：０．４８ｇ（約８８％純粋）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝８６８[Ｍ＋Ｈ]+
実施例ＸＸＶＩ
【化７０】
【０１１３】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン
３．５ｍｌの乾燥アセトニトリル中の０．４８ｇ（約８８％純粋）の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキシ−Ｄ−グルコピラノシル）−３−[４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼンの溶液を、−４０℃にアルゴン下で冷却した。０．１３ｍｌのトリイソプロピルシラン及び０．０８ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを、冷却された溶液に滴下した。別の０．０２ｍｌのトリイソプロピルシラン及び０．０１ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルを添加する前に、溶液を、３時間−３５℃で攪拌した。−４０℃で更なる２時間後、水性炭酸カリウムを添加し及び溶液を１時間周囲温度で攪拌した。次いで、それを水で希釈し及び酢酸エチルで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し及びシリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１−＞４：１）にかけた。
収量：０．２４ｇ（理論の６８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝７３８[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸＶＩＩ
【化７１】
【０１１４】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼン
４．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の０．６２ｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンの溶液を、−１０℃にアルゴン下で冷却した。０．１４ｍｌのピリジン及び０．３ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ｍｌのジクロロメタン中）の溶液を、冷却された溶液に添加した。溶液を、水性炭酸水素ナトリウム溶液が添加される前に、０．５時間−５〜−１０℃で攪拌した。混合物を、３回ジクロロメタンで抽出し、組み合わされた有機相を、水性１Ｍ塩酸で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１−＞７：１）にかけた。
収量：０．６２ｇ（理論の８４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝８５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１１５】
以下の化合物を、実施例ＸＸＶＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−メチル−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−ベンセン
【化７２】
【０１１６】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６７８[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例ＸＸＶＩＩＩ
【化７３】
【０１１７】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（トリメチルシリルエチニル）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼン
アルゴン下、１７．３ｍｇのヨウ化銅、３１．９ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム、０．２２ｍｌのトリエチルアミン及び最終的に０．１９ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを、１．５ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．３０ｇの１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−３−[４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンジル]−４−メチル−ベンゼンの溶液に添加した。フラスコを、きつくシールし及び９０℃で一晩攪拌した。４時間後、追加の２０ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム及び０．２ｍｌのトリメチルシリルアセチレンを添加し、及び混合物を９０℃で４時間更に攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶剤を除去し及び残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１−＞１：２）より精製した。
収量：２００ｍｇ（理論の７２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６２６[Ｍ＋Ｈ]+
以下の化合物を、実施例ＸＸＶＩＩＩと同じように得ることができる：
（１）１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
【化７４】
【０１１８】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６５８／６６０（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
（２）１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
【化７５】
【０１１９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４４／６４６（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
最終化合物の製造：
実施例１
【化７６】
【０１２０】
１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
４ｍＬのメタノール及び２ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．７３ｇの１−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−[４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル−エチニル）−ベンジル]−ベンゼンの溶液に、水中の５．１ｍＬの水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を添加した。反応溶液を、周囲温度で１時間攪拌し及び次いで、１Ｍ塩酸で中和した。溶剤を除去し及び塩水を残留物に添加した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し及び組み合わされた有機抽出物を、水及び塩水で洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。真空での溶剤の除去後、生成物を得た。
収量：５４０ｍｇ（理論の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０／４９２[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物を、実施例１と同じように得ることができる：
（１）１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−{４−[（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−エチニル]−ベンジル}−ベンゼン
【化７７】
【０１２１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６／４７８（Ｃｌ）[Ｍ＋ＮＨ4]+
以下の化合物を、また、上記の実施例及び文献より知られる他の方法と同じように製造することができる：
【化７８】
【０１２２】
【化７９】
【０１２３】
【化８０】
【０１２４】
配合物のいくつかの例を記載するが、その中において、用語“活性物質”は、本発明のよる１又はそれより多くの化合物（それらの塩を含む）を示す。先に記載されるような１又は追加の活性物質との１つの組み合わせのケースにおいて、用語“活性物質”は、また、追加の活性物質を含む。
実施例Ａ
１００ｍｇの活性物質を含有するタブレット
組成：
１つのタブレットは、以下を含有する：
【０１２５】
製造の方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを、一緒に混合し及びポリビニルピロリドンの水性溶液で均一に湿らせた。湿潤組成物をスクリーンにかけ（２．０ｍｍのメッシュサイズ）及びラック−タイプのドライヤーにより５０℃で乾燥した後、それを、再びスクリーンにかけ（１．５ｍｍのメッシュサイズ）及び潤滑剤を添加した。最終混合物を、圧縮して、タブレットを形成した。
タブレットの質量：２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、両面がファセット(facet)され及び片面がノッチされた２平面。
【０１２６】
実施例Ｂ
１５０ｍｇの活性物質を含有するタブレット
組成：
１つのタブレットは、以下を含有する：
製造：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合された活性物質を、２０％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤し及び１．５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンに通過させた。４５℃で乾燥した顆粒を、再び同一のスクリーンに通過させ及び特定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。タブレットを、混合物から圧縮した。
タブレットの質量：３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、平面
【０１２７】
実施例Ｃ
１５０ｍｇの活性物質を含有する硬質ゼラチンカプセル
組成：
１つのカプセルは、以下を含有する：
製造：
活性物質を、賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンに通過させ及び適切な装置を用いて均質に混合した。最終混合物を、サイズ１の硬質ゼラチンカプセルにパックした。
カプセル充填；約３２０ｍｇ
カプセル殻：サイズ１の硬質ゼラチンカプセル
【０１２８】
実施例Ｄ
１５０ｍｇの活性物質を含有する座薬
組成：
１つの座薬は、以下を含有する：
製造：
座薬の塊を溶融した後、活性物質をその中に均質に分配し及び溶融物を、冷却された金型に注いだ。
【０１２９】
実施例Ｅ
１０ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：
製造：
活性物質を、必要量の０．０１ Ｎ ＨＣｌにおいて溶解し、食塩で等張にし、無菌ろ過し及び２ｍｌのアンプル内に移送した。
【０１３０】
実施例Ｆ
５０ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：
製造：
活性物質を、必要量の０．０１ Ｎ ＨＣｌにおいて溶解し、食塩で等張にし、無菌ろ過し及び１０ｍｌのアンプル内に移送した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉのグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、それらの互変体、立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩：
【化１】
（式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル−Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ又はニトロを示すが、アルキル又はアルコキシ基は、フッ素により一又は多置換されていてもよく、
及び
Ｒ3は、１〜４個の置換基Ｌ２により置換されたＣ3-7シクロアルキル、又は
１〜４個の置換基Ｌ２により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル−又はメトキシ−基を示し、
Ｌ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；
及び
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルより選択されるが、アリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌ１により一又は二置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、定義されるように置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し；及び
一方、他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分枝であってもよい）。
【請求項２】
以下の一般式１．２のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体：
【化２】
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、請求項１において定義されるものである）。
【請求項３】
基Ｒ3が、請求項１において記載される、１又は２個の置換基Ｌ２で置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを示し；又は、Ｒ3が、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを示す、請求項１又は２に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項４】
基Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜３固のフッ素原子により置換されたメトキシ、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基がＯにより置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項５】
基Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び１〜３個のフッ素原子により置換されたメチルを示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項６】
基Ｒ4及び／又はＲ5が、互いに独立して、水素又はフッ素を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項７】
基Ｒ6が、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニル又はベンゾイル、好ましくは、水素を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項８】
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが、水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項９】
無機又は有機酸を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩を、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴを抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
代謝性疾患の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
代謝性疾患が、１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血からなる群より選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２を抑制するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
膵臓β細胞の変性を予防するための及び／又は膵臓β細胞の機能を改良し及び／又は復元するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
利尿薬及び／又は降圧剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩が、非−化学的方法により１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤に導入される、請求項１０に記載の医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１８】
以下の一般式ＩＩの化合物を、ルイス又はブロンステッド酸の存在下で還元剤と反応させるが、存在する保護基が同時に又はその後開裂され、
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は、水素原子を示す）が、一般式Ｉの対応アシル化合物にアシル化することにより転化され、及び／又は
必要なら、上記の反応において使用される保護基が、開裂され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、その立体異性体に分解され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、それらの塩に、特には、医薬的使用のために、それらの生理学的に許容可能な塩に転化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法：
【化３】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得るが、上記のエチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環を形成するが、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、その中において、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、請求項１〜８に記載の意味を有する）。
【請求項１９】
一般式ＩＩの化合物が、請求項２０又は２１に記載の方法により得られる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
以下の一般式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
【化４】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記のエチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、その中において、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、請求項１〜８に記載された意味である）
ハロゲン−金属交換により又は以下の一般式ＩＶのハロゲンベンジルベンゼン化合物の炭素−ハロゲン結合における金属の挿入及び場合により、その後のトランス金属化により得ることができる有機金属化合物（Ｖ）を、以下の一般式ＶＩのグルコノラクトンに添加し、
【化５】
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し及びＲ1〜Ｒ5は、先に定義されたものである）
【化６】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に定義されたものである）
及び
次いで、得られた付加化合物を、水又はアルコールＲ’−ＯＨと（ここで、Ｒ’は、場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示す）、酸の存在下で反応させ及び場合により、水との反応において得られる生成物（その中において、Ｒ’は、Ｈを示す）を、アシル化剤とのその後の反応において、式ＩＩ（その中において、Ｒ’は、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニル（特定されるように置換されていてもよい）を示す）の生成物に転化する方法。
【請求項２１】
有機金属化合物（Ｖ）が、リチウム又はマグネシウム化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
以下の一般式ＩＩＩの化合物：
【化７】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cについて記載された意味の１つであり、しかし、基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dの少なくとも１つは、水素を示さず、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記エチレンブリッジは、置換ジオキサン環を、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3−アルキルを表すが、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、請求項１〜８に記載された意味である）において、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dより選択される保護基を除去し、
所望なら、そのようにして得られる一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は、水素原子を示す）をアシル化により一般式Ｉの対応アシル化合物に転化し、及び／又は
必要なら、上記反応において使用されるいすれかの保護基を開裂し及び／又は
所望なら、そのようにして得られる一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分解し及び／又は
所望なら、そのようにして得られる一般式Ｉの化合物を、それらの塩に、特には、医薬的使用のためにそれらの生理学的に許容可能な塩に転化する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項２３】
式ＩＩＩの化合物を、請求項１８又は１９に記載の方法により得る、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
以下の一般式ＩＶ化合物：
【化８】
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示し及び基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜６のいずれか１項において定義されるものである）。
【請求項２５】
以下の一般式ＩＩの化合物：
【化９】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載した意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記エチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示すが、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5は、請求項１〜６のいずれか１項において定義されたものである）。
【請求項１】
以下の一般式Ｉのグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、それらの互変体、立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩：
【化１】
（式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル−Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル−Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-3アルコキシ基により置換されたＣ2-4アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ5-7シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基は、Ｏにより置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ又はニトロを示すが、アルキル又はアルコキシ基は、フッ素により一又は多置換されていてもよく、
及び
Ｒ3は、１〜４個の置換基Ｌ２により置換されたＣ3-7シクロアルキル、又は
１〜４個の置換基Ｌ２により置換されていてもよいテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを示し、及び
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル−又はメトキシ−基を示し、
Ｌ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；
及び
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキル−アミノ及びジ（Ｃ1-3アルキル）−アミノより選択され；及び
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルより選択されるが、アリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌ１により一又は二置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、定義されるように置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し；及び
一方、他に記載のない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分枝であってもよい）。
【請求項２】
以下の一般式１．２のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体：
【化２】
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、請求項１において定義されるものである）。
【請求項３】
基Ｒ3が、請求項１において記載される、１又は２個の置換基Ｌ２で置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを示し；又は、Ｒ3が、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを示す、請求項１又は２に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項４】
基Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜３固のフッ素原子により置換されたメトキシ、シアノ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルコキシを示すが、Ｃ5-6シクロアルキル基において、メチレン基がＯにより置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項５】
基Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び１〜３個のフッ素原子により置換されたメチルを示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項６】
基Ｒ4及び／又はＲ5が、互いに独立して、水素又はフッ素を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項７】
基Ｒ6が、水素、（Ｃ1-8アルキル）オキシカルボニル、Ｃ1-8アルキルカルボニル又はベンゾイル、好ましくは、水素を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項８】
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが、水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載のグルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体。
【請求項９】
無機又は有機酸を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩を、場合により、１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴを抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
代謝性疾患の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
代謝性疾患が、１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血からなる群より選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ナトリウム−依存グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２を抑制するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
膵臓β細胞の変性を予防するための及び／又は膵臓β細胞の機能を改良し及び／又は復元するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
利尿薬及び／又は降圧剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容可能な塩が、非−化学的方法により１又はそれより多くの不活性キャリヤ及び／又は希釈剤に導入される、請求項１０に記載の医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１８】
以下の一般式ＩＩの化合物を、ルイス又はブロンステッド酸の存在下で還元剤と反応させるが、存在する保護基が同時に又はその後開裂され、
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は、水素原子を示す）が、一般式Ｉの対応アシル化合物にアシル化することにより転化され、及び／又は
必要なら、上記の反応において使用される保護基が、開裂され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、その立体異性体に分解され及び／又は
所望なら、そのようにして得られた一般式Ｉの化合物が、それらの塩に、特には、医薬的使用のために、それらの生理学的に許容可能な塩に転化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法：
【化３】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得るが、上記のエチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環を形成するが、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、その中において、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、請求項１〜８に記載の意味を有する）。
【請求項１９】
一般式ＩＩの化合物が、請求項２０又は２１に記載の方法により得られる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
以下の一般式ＩＩの化合物を製造する方法であって、
【化４】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載された意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記のエチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示し、その中において、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、請求項１〜８に記載された意味である）
ハロゲン−金属交換により又は以下の一般式ＩＶのハロゲンベンジルベンゼン化合物の炭素−ハロゲン結合における金属の挿入及び場合により、その後のトランス金属化により得ることができる有機金属化合物（Ｖ）を、以下の一般式ＶＩのグルコノラクトンに添加し、
【化５】
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し及びＲ1〜Ｒ5は、先に定義されたものである）
【化６】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、先に定義されたものである）
及び
次いで、得られた付加化合物を、水又はアルコールＲ’−ＯＨと（ここで、Ｒ’は、場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示す）、酸の存在下で反応させ及び場合により、水との反応において得られる生成物（その中において、Ｒ’は、Ｈを示す）を、アシル化剤とのその後の反応において、式ＩＩ（その中において、Ｒ’は、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニル（特定されるように置換されていてもよい）を示す）の生成物に転化する方法。
【請求項２１】
有機金属化合物（Ｖ）が、リチウム又はマグネシウム化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
以下の一般式ＩＩＩの化合物：
【化７】
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cについて記載された意味の１つであり、しかし、基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dの少なくとも１つは、水素を示さず、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記エチレンブリッジは、置換ジオキサン環を、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3−アルキルを表すが、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、請求項１〜８に記載された意味である）において、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dより選択される保護基を除去し、
所望なら、そのようにして得られる一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は、水素原子を示す）をアシル化により一般式Ｉの対応アシル化合物に転化し、及び／又は
必要なら、上記反応において使用されるいすれかの保護基を開裂し及び／又は
所望なら、そのようにして得られる一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分解し及び／又は
所望なら、そのようにして得られる一般式Ｉの化合物を、それらの塩に、特には、医薬的使用のためにそれらの生理学的に許容可能な塩に転化する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項２３】
式ＩＩＩの化合物を、請求項１８又は１９に記載の方法により得る、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
以下の一般式ＩＶ化合物：
【化８】
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示し及び基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜６のいずれか１項において定義されるものである）。
【請求項２５】
以下の一般式ＩＩの化合物：
【化９】
（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-18アルキル）カルボニル、Ｃ1-18アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3アルキル）−カルボニルを示し、その中において、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、互いに独立して、基Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて記載した意味の１つであり、又はアリル基、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基を示すが、各々のケースにおいて、２つの隣接基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3アルキル）−エチレンブリッジを形成し得、上記エチレンブリッジは、ピラノース環の２つの酸素原子及び２つの関連炭素原子と一緒に、置換ジオキサン環を形成し、及びアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3アルコキシにより一又は多置換されていてもよく、及びベンジル基は、また、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3アルキルを示すが、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一又は多置換されていてもよく；
一方、上の基の定義において言及されるアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し；
及びＲ1〜Ｒ5は、請求項１〜６のいずれか１項において定義されたものである）。
【公表番号】特表２００９−５０２８７３（Ｐ２００９−５０２８７３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３６０（Ｐ２００８−５２３３６０）
【出願日】平成１８年７月２６日（２００６．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４８９４
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２６日（２００６．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４８９４
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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