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ケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法
説明

ケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法

【課題】高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供すること
【解決手段】本発明のケミカルセンサは、基板と、光学層と、中間層とを具備する。基板は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成されている。光学層は、基板に積層され、入射光をフォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成されている。中間層は、光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が導波路毎に形成されている。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本技術は、蛍光発光に基づいて生体分子を検出するためのケミカルセンサ、当該ケミカルセンサを搭載する生体分子検出装置及び当該生体分子検出装置を用いる生体分子検出方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、医学、生化学、分子生物学等の分野において、蛋白質、各種抗原分子、DNAdeoxyribonucleic acid)、RNA(ribo nucleic acid)等の生体分子の検出が重要となってきている。特に、これら生体分子のサンプル量が、場合により、pmolからfmolオーダと非常に少ない為、高感度・高精度な検出方法の開発が要求されている。
【0003】
高感度な検出方法として、蛍光を検出する方法が最も一般的に用いられている。この蛍光による検出方法は、例えば、予め検出対象であるターゲット材料を蛍光マーカで標識しておき、当該ターゲット材料と特異的に相互作用するプローブ材料を固着させた光学センサによって、プローブ材料に吸着したターゲット材料からの蛍光を検出するものである。
【0004】
例えば、特許文献1には、有機分子プローブ配置領域が形成されたシリコン基板と固体撮像素子が一体化された有機分子検出用半導体素子が開示されている。当該素子は、有機分子プローブ配置領域に配置された有機分子プローブとターゲット材料の結合によって生じる蛍光が個体撮像素子によって検出される構成となっている。
【0005】
また、特許文献2には、ダブルゲート型トランジスタ(光電変換素子)とプローブ材料からなるスポットの間にマイクロレンズが搭載された生体高分子分析チップが開示されている。当該チップにおいては、プローブ材料と結合したターゲット材料から生じる蛍光がマイクロレンズによって集光され、ダブルゲート型トランジスタによって検出される構成となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開2002−202303
【特許文献2】特開2006−4991
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかしながら、特許文献1に記載の構成では、有機分子プローブからの等方的な発光を、個体撮像素子に導く光学系が存在しないため、充分な光量を得ることができず、感度が低く精度に劣るという問題がある。さらに、等方的な発光は隣接する固体撮像素子にも入り、検出信号にクロストークが発生してしまうおそれがある。また、有機分子プローブを結合させる表面の材質も規定されておらず、有機分子プローブを表面に均一に結合させることによる検出精度の向上も図られていなかった。
【0008】
また、特許文献2に記載の構成では、マイクロレンズの上面に光透過性のトップゲート電極が形成されている。このようなトップゲート電極は、光透過性の電極材料であるITO(Indium Tin Oxide)やグラフェン等によって形成されるものと考えられる。しかし、これらの材料は低い抵抗値とするためには膜厚を大きくする必要があり、それによって膜の光透過率が低下し、感度劣化を生じることが考えられる。
【0009】
以上のような事情に鑑み、本技術の目的は、高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
上記目的を達成するため、本技術の一形態に係るケミカルセンサは、基板と、光学層と、中間層とを具備する。
上記基板は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成されている。
上記光学層は、上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成されている。
上記中間層は、光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成されている。
【0011】
この構成によれば、プローブ保持領域に保持されたプローブ材料と、当該プローブ材料と特異的に結合するターゲット材料の結合に起因する蛍光を、フォトダイオードで検出する。この際、各フォトダイオード毎に設けられた導波路によって蛍光がフォトダイオードに導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。
【0012】
上記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれていてもよい。
【0013】
この構成によれば、導波路に入射した蛍光が反射面によって反射され、入射角度に係わらず蛍光を検出することが可能となる。さらに、反射面によって蛍光が隣接するセルに到達することを防止することが可能となる。
【0014】
上記導波路は、上記中間層側から上記フォトダイオード側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有する
【0015】
この構成によれば、等方的に発光する蛍光を広い角度範囲で導波路に導きつつ、フォトダイオードに集光させることが可能となる。
【0016】
上記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成されていてもよい。
【0017】
この構成によれば、励起光がフォトダイオードに到達することを防止することができる。励起光は、蛍光を発生させるためにケミカルセンサに照射されるものであるが、フォトダイオードによる検出を理想的にはゼロにする必要がある。本構成によれば、分光フィルタによって、蛍光のみをフォトダイオードに到達させることが可能となる。
【0018】
上記分光フィルタは、蛍光の波長の一部を透過させるカラーフィルタであってもよい。
【0019】
この構成によれば、カラーフィルタによって、蛍光のみをフォトダイオードに到達させることが可能となる。
【0020】
上記カラーフィルタは、隣接する上記導波路に形成されたものとは異なる透過波長を有してもよい。
【0021】
この構成によれば、励起波長を変えた生体分子のセンシングが可能となり、多角的な解析による高精度解析が可能となる。
【0022】
上記プローブ保持領域は、上記導波路に対向する大きさに形成されている。
【0023】
この構成によれば、プローブ保持領域、即ち、蛍光の発生領域が導波路の入射口より小さいため、蛍光の大部分を導波路に導くことが可能となると共に、隣接するセルへの蛍光の到達を防止することが可能となる。
【0024】
上記プローブ保持領域は、一部の上記導波路について形成されていてもよい。
【0025】
この構成によれば、プローブ保持領域が形成されなかったセルを、漏洩した励起光の参照用として用いることが可能となる。上記のように励起光は、分光フィルタによって減衰されるが、完全には減衰されない場合もある。このため、プローブ保持領域が形成されず、即ち蛍光が生じないセルの信号を参照することにより、蛍光検出信号を補正することが可能となる。
【0026】
上記ケミカルセンサは、上記プローブ保持領域上に形成された生体分子接着剤からなる接着剤層をさらに具備してもよい。
【0027】
この構成によれば、ユーザが任意のプローブ材料を接着剤層に接着させ、利用することが可能となる。
【0028】
上記ケミカルセンサは、上記接着剤層上に接着されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備してもよい。
【0029】
この構成によれば、ターゲット材料を含む測定試料をケミカルセンサに接触させることにより、ターゲット材料の検出が可能となる。
【0030】
上記プローブ材料は、DNA、RNA、タンパク質又は抗原であってもよい。
【0031】
この構成によれば、これらのプローブ材料に特異的に結合するターゲット材料の検出が可能となる。
【0032】
上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る生体分子検出装置は、ケミカルセンサと、信号処理回路とを具備する。
上記ケミカルセンサは、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層と有する。
上記信号処理回路は、上記ケミカルセンサのそれぞれの上記フォトダイオードの出力信号を処理する。
【0033】
この構成によれば、プローブ保持領域に保持されたプローブ材料と、当該プローブ材料と特異的に結合するターゲット材料の結合に起因する蛍光を、フォトダイオードで検出する。この際、各フォトダイオード毎に設けられた導波路によって蛍光がフォトダイオードに導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。
【0034】
上記信号処理回路は、上記プローブ保持領域が設けられた上記フォトダイオードと、上記プローブ保持領域が設けられていない上記フォトダイオードの出力信号の差分を蛍光に相当する信号として抽出してもよい。
【0035】
この構成によれば、信号処理回路はプローブ保持領域が形成されず、即ち蛍光が生じないセルの信号を参照することにより、蛍光検出信号を補正することが可能となる。
【0036】
上記信号処理回路は、遮光されたフォトダイオードの出力信号を参照信号としてもよい。
【0037】
この構成によれば、遮光されたフォトダイオードの出力信号をフォトダイオードの黒レベルの定義に利用することが可能となる。
【0038】
上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る生体分子検出方法は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層とを有するケミカルセンサを準備する。
上記プローブ保持領域に生体分子接着剤からなる接着剤層を形成する。
上記接着剤層に、それぞれ異なるプローブ材料を接着してプローブ材料層を形成する。
測定対象物質を上記プローブ材料層に接触させて、上記測定対象物質に含まれたターゲット材量を上記プローブ材料と結合させる。
上記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去する。
上記ターゲット材料と上記プローブ材料の結合に起因する蛍光を上記フォトダイオードによって検出する。
【0039】
この構成によれば、ターゲット材料とプローブ材料の結合に起因する蛍光が導波路によってフォトダイオードに導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。
【0040】
上記導波路は光反射性を有する反射面によって囲まれ、上記導波路内には励起光を減衰させ蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成され、上記蛍光を検出するステップでは斜入射光又は輪帯照明光によって励起光を上記ケミカルセンサに照射してもよい。
【0041】
この構成によれば、蛍光を高精度に検出することが可能となる。上記ケミカルセンサは分光フィルタが形成された導波路と、導波路を囲む反射面を有しており、斜め方向から導波路に入射した励起光は、垂直方向から入射した場合に比べ、分光フィルタ内を進む距離が長く、より減衰される。即ち、励起光を斜入射光又は輪帯照明光とすることにより、励起光の減衰を促進させ、SN(signal/noise)比を向上させることが可能となる。
【0042】
上記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている上記プローブ材料と上記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を上記ケミカルセンサによって検出してもよい。
【0043】
この構成によれば、プローブ材料とターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を高精度に検出することが可能となる。
【0044】
上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を上記ケミカルセンサによって検出してもよい。
【0045】
この構成によれば、プロー部材料と結合した蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を高精度に検出することが可能となる。
【0046】
上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と上記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を上記ケミカルセンサによって検出してもよい。
【0047】
この構成によれば、プローブ材料とターゲット材料の結合体による蛍光を高精度に検出することが可能となる。
【発明の効果】
【0048】
以上のように、本技術によれば、高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【0049】
【図1】本技術の第1の実施形態に係る生体分子検出装置の構成を示す模式図である。
【図2】同生体分子検出装置のケミカルセンサの構造を示す模式図である。
【図3】同生体分子検出装置のケミカルセンサの構造を示す斜視図である。
【図4】同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。
【図5】同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。
【図6】同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。
【図7】同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。
【図8】同生体分子検出装置のケミカルセンサによるシミュレーション結果を示すグラフである。
【図9】同生体分子検出装置のケミカルセンサのセル配置を示す模式図である。
【図10】同生体分子検出装置のケミカルセンサに適した照明装置の模式図である。
【図11】同生体分子検出装置のケミカルセンサに適した照明装置の絞りの形状を示す模式図である。
【図12】同生体分子検出装置のケミカルセンサに適した照明装置による照明光の形状を示す模式図である。
【図13】本技術の第2の実施形態に係る生体分子検出装置のケミカルセンサのセル配置を示す模式図である。
【図14】本技術の第3の実施形態に係る生体分子検出装置のケミカルセンサのセル配置を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【0050】
(第1の実施形態)
本技術の第1の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。
【0051】
[生体分子検出装置の全体構成]
図1は、本実施形態に係る生体分子検出装置1の構成を示す模式図である。同図に示すように、生体分子検出装置1は、基板2上に配列された複数のセル30からなるケミカルセンサ3と、ケミカルセンサ3を駆動するための周辺回路から構成されている。詳細は後述するが、各セル30にはそれぞれひとつのフォトダイオード21が設けられている。
【0052】
セル30の数や配列については限定されず、適宜変更することが可能である。ここでは、セル30は基板2の平面上において行列状に配列されているものとし、行の方向を垂直方向、列の方向を水平方向とする。
【0053】
周辺回路は、垂直駆動回路4、カラム信号処理回路5、水平駆動回路6及びシステム制御回路7から構成されている。また、各セル30のフォトダイオード21は行毎に画素駆動線8に接続され、かつ列毎に垂直信号線9に接続されている。各画素駆動線8は垂直駆動回路4に接続され、垂直信号線9はカラム信号処理回路5に接続されている。
【0054】
カラム信号処理回路5は、水平駆動回路6に接続され、システム制御回路7は、垂直駆動回路4、カラム信号処理回路5及び水平駆動回路6に接続されている。なお、周辺回路は画素領域に積層される位置、あるいは基板2の反対側等に配置することも可能である。
【0055】
垂直駆動回路4は、例えばシフトレジスタによって構成され、画素駆動線8を選択し、選択された画素駆動線8にフォトダイオード21を駆動するためのパルスを供給し、フォトダイオード21を行単位で駆動する。即ち、垂直駆動回路4は、各フォトダイオード21を行単位で順次垂直方向に選択走査する。そして、画素駆動線8に対して垂直に配線された垂直信号線9を通して、各フォトダイオード21において受光量に応じて生成した信号電荷に基づく画素信号をカラム信号処理回路5に供給する。
【0056】
カラム信号処理回路5は、1行分のフォトダイオード21から出力される信号に対して画素列ごとにノイズ除去等の信号処理を行う。即ちカラム信号処理回路5は、画素固有の固定パターンノイズを除去するための相関二重サンプリング(CDS:Correlated Double Sampling)や、信号増幅、アナログ/デジタル変換(AD:Analog/Digital Conversion)等の信号処理を行う。
【0057】
水平駆動回路6は、例えばシフトレジスタによって構成され、水平走査パルスを順次出力することによって、カラム信号処理回路5の各々を順番に選択し、カラム信号処理回路5の各々から画素信号を出力させる。
【0058】
システム制御回路7は、入力クロックと、動作モード等を指定するデータを受け取り、またケミカルセンサ3の内部情報等のデータを出力する。即ち、システム制御回路7は、垂直同期信号、水平同期信号及びマスタクロックに基づいて、垂直駆動回路4、カラム信号処理回路5及び水平駆動回路6などの動作の基準となるクロック信号や制御信号を生成する。そして、システム制御回路7は、これらの信号を垂直駆動回路4、カラム信号処理回路5及び水平駆動回路6等に入力する。
【0059】
以上のように、垂直駆動回路4、カラム信号処理回路5、水平駆動回路6及びシステム制御回路7と、後述するフォトダイオード21に設けられた画素回路とによって、各フォトダイオード21を駆動する駆動回路が構成されている。
【0060】
[ケミカルセンサの構造]
上記ケミカルセンサ3の構成について説明する。
【0061】
図2及び図3は、本実施形態に係るケミカルセンサ3の、ひとつのセル30を示す模式図である。図2はセル30の断面図であり、図3はセル30の斜視図である。これらの図に示すようにケミカルセンサ3は、基板2上に、保護絶縁層31、光学層32、平坦化層33、中間層34、接着剤層35及びプローブ材料層36が積層されて構成されている。
【0062】
基板2は例えば単結晶シリコンからなり、基板2の一主面側を受光面とし、受光面側の表面層には、不純物領域からなるフォトダイオード21が二次元的に配列形成されている。このフォトダイオード21は、セル30毎に設けられている。
【0063】
なお、フォトダイオード21は、図示したように基板2における受光面側となる一主面側のみに設けられるか、または一主面側から他の主面側にかけて設けられていても良い。ケミカルセンサ3は、CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor)やCCD(Charge Coupled Device)型の素子構造であるものとすることができ、必要に応じてここでの図示を省略した素子分離やフローティングディフュージョンなどの他の不純物領域が配置されていることとする。
【0064】
また、フォトダイオード21を含む不純物領域が設けられた基板2上には、ここでの図示を省略したゲート絶縁膜やゲート電極等が配置されていても良い。この場合、ゲート絶縁膜やゲート電極を覆う状態で、保護絶縁層31が配置されていることとする。また、ゲート絶縁膜やゲート電極を含む画素回路は、基板2における受光面とは反対側の面に配置されていても良い。
【0065】
光学層32は、後述する蛍光をフォトダイオード21に導くための層である。図2及び図3に示すように、光学層32には導波路321が形成されている。導波路321は、各フォトダイオード21に蛍光を導くための構造であり、各フォトダイオード21に向けて形成されている。本実施形態においては、導波路321は、光反射性を有する金属(Al、Cu等)からなる金属層322に貫通孔を形成することによって形成され、したがって光反射性を有する反射面によって囲まれている。
【0066】
また、導波路321は、フォトダイオード21側の径が漸次小さくなるテーパー形状とすることができる。これにより、等方的に発光する蛍光を広い範囲で導波路に導きつつ、フォトダイオード21に集光させることが可能となる。
【0067】
導波路321の内部には、分光材料からなる分光フィルタ323が設けられている。分光材料は励起光を減衰させ、蛍光を透過させる材料であり、励起光や蛍光の波長に応じて適宜選択することが可能である。分光フィルタ323として、蛍光の所定の波長帯域を透過させるカラーフィルタを用いることができる。カラーフィルタは、顔料や染料を用いたカラーフィルタが好適である。
【0068】
金属層322と分光フィルタ323により、光を反射するクラッド層と光が伝播するコア層が形成される。コア層となる分光フィルタ323中を伝搬する時に、励起光は吸収、減衰しながら伝搬し、蛍光光はクラッド層で反射しながら低損失でPDまで伝搬することになる。生体材料からの蛍光は等方的であるので、光ファイバーのような屈折率差を利用した導波路構造では臨界角以上の角度成分を持つ蛍光は伝搬することができず、十分な検出信号強度が得られないだけでなく、隣接する画素に混色(クロストーク)してしまい検出ノイズになると言うケミカルセンサとしては致命的な不具合が発生する。
【0069】
このため本技術ではクラッド層の材料としてはAl、Cuなどの金属材料を用いて、取り込める角度成分を増やすと共に隣接する画素への混色を大幅に低減する。なお、クラッド層材料は蛍光光波長に対して反射率が十分高いものを選択する必要がある。
【0070】
平坦化層33は、光学層32の平坦化するための層である。光学層32の上面には、分光フィルタ51が形成される際に凹凸が生じる場合があり、平坦化層33は上層(中間層34等)の形成のためにこの凹凸を平坦化するための層である。平坦化層33の材料は、蛍光光波長に対して透明であり、光学層32を構成する金属材料や分光材料に対して密着性の高い有機系材料が好適である。
【0071】
中間層34は、接着剤層35及びその上層に形成されるプローブ材料層36を領域選択的に形成させる層である。具体的には、後述するプロセスにより中間層34の所定領域のみに接着剤層35が形成されるような表面処理を施すことができる。このような中間層34は例えば、接着剤層35を形成したい領域(以下、プローブ保持領域とする)を親水性とし、それ以外の領域を疎水性とした酸化シリコンや窒素シリコンとすることができる。
【0072】
プローブ保持領域は、各フォトダイオード21の直上に、導波路321の径より小さい大きさ、即ち、一個のプローブ保持領域の全体が導波路321に対向する大きさで形成されたものが好適である。これにより、プローブ材料層36から生じる蛍光を効率的に導波路321に入射させることができる。
【0073】
接着剤層35は、プローブ材料層36を保持するための層である。上述のように接着剤層35は中間層34のプローブ保持領域上のみに積層され、プローブ材料層36をプローブ保持領域上のみに保持する。接着剤層35は、上記プローブ保持領域のみに選択的に吸着し、かつプローブ材料(生体分子)が接着することが可能な生体分子接着剤からなるものとすることができ、このような材料としては例えばフィブロネクチンが挙げられる。
【0074】
プローブ材料層36は、生体分子(DNA、RNA、タンパク質、各種抗原等)の中から検出対象のターゲット材料に応じて適宜選択されるプローブ材料からなる。プローブ材料層36は、プローブ材料が上述の接着剤層35に接着されて形成され、即ち接着剤層35が形成されているプローブ保持領域上にのみ形成される。
【0075】
ケミカルセンサ3は以上のような構造を有するセル30によって構成されている。なお、ケミカルセンサ3は、プローブ材料層36が設けられていない状態でユーザに供給されてもよい。この場合、ユーザが任意のプローブ材料を各接着剤層35に接着させて利用することができる。
【0076】
また、ケミカルセンサ3は、接着剤層35及びプローブ材料層36が設けられていない状態でユーザに供給されてもよい。この場合、ユーザが任意の生体分子接着剤及びプローブ材料を用いて利用することができる。この場合であっても、中間層34に上記のような表面処理が施されているため、ユーザはプローブ保持領域のみに接着剤を吸着させ、即ちプローブ保持領域のみにプローブ材料を接着させることができる。
【0077】
[ケミカルセンサの作成方法]
上記のような構成を有するケミカルセンサ3の作成方法について説明する。
【0078】
図4乃至図7は、ケミカルセンサ3の作成方法を示す模式図である。なお、これらの図においては一個のセル30を示しているが、実際には、基板2上に配置される複数のセル30を同時に作成することが可能である。
【0079】
まず、図4(a)に示すように、単結晶シリコン等からなる基板2にフォトダイオード21を形成する。フォトダイオード21は、マスクを用いたイオン注入及び熱処理によって不純物領域を形成し、さらに基板2の内部に図示しないゲート絶縁膜及びゲート電極等を形成することによって作成することが可能である。フォトダイオード21は、上述のように基板2上に行列上に配列させることができる。
【0080】
次に、図4(b)に示すように、フォトダイオード21が形成された基板2上に保護絶縁層31を任意の成膜方法により成膜する。さらに図4(c)に示すように、保護絶縁層31上に金属層322を形成する。金属層322は、例えばスパッタリング法により形成することができる。
【0081】
続いて図5(a)に示すように、各フォトダイオード21の上部に位置する金属層322をパターニングして、導波路321となる開口324を形成する。金属層322のパターニングは例えば、リソグラフィとドライエッチングによりすることができる。次に図5(b)に示すように、開口324に分光材料を充填して分光フィルタ323を形成する。この際、分光フィルタ323の上面に凹凸が発生する場合がある。開口324内での分光フィルタ323の形成により、導波路321が形成される
【0082】
次に図5(c)に示すように、分光フィルタ323上に平坦化材料をコートし、必要に応じてベーク処理を実施して平坦化層33を形成する。さらに、平坦化層33上に中間層34を形成する。中間層34は、図6(a)に示すように酸化シリコン等の材料を平坦化層33上に積層し、図6(b)に示すように感光性シランカップリング剤を積層することによって作成することができる。
【0083】
さらに、図6(c)に示すように、中間層34にフォトマスクを介して紫外線を部分的に照射し、プローブ保持領域34aを形成する。感光性シランカップリング剤は紫外線が照射されることによって変性し、親水性となる。したがって、フォトリソグラフィによってプローブ保持領域34aを設定したい領域に選択的に紫外線を照射することにより、当該領域のみを親水性とし、その他の領域を疎水性とすることが可能となる。
【0084】
本実施形態においては、プローブ保持領域34aは、各フォトダイオード21の直上に、導波路321の径より小さい大きさ、即ち、一個のプローブ保持領域の全体が導波路321に対向する大きさで形成することができる。以上のようにして、ケミカルセンサ3を作成することが可能である。
【0085】
さらに、接着剤層35及びプローブ材料層36を積層する場合は次のようにすることができる。図7(a)に示すように、中間層34のプローブ保持領域34a上に接着剤層35を形成する。プローブ保持領域34aは上記のように親水性となっているため、親水性の生体分子接着剤(フィブロネクチン等)を接触させることにより、生体分子接着剤がプローブ保持領域34aにのみ残留する。
【0086】
続いて、図7(b)に示すように、接着剤層35上に任意のプローブ材料を接触させると、接着剤層35にプローブ材料が接着され、プローブ材料層36が形成される。接着剤層35が存在しない領域においてはプローブ材料が接着されず、プローブ材料層36が形成されない。したがって、上記中間層34の表面処理によってプローブ材料層36を形成したい領域を任意に設定することが可能である。
【0087】
以上のようにしてケミカルセンサ3を作成することが可能である。
【0088】
[ケミカルセンサの特性]
上記のような構成を有するケミカルセンサ3の分光特性について説明する。下記の[表1]に示すパラメータを有するケミカルセンサ3について数値計算を行い、フォトダイオード21表層の電磁場強度を指標として、信号成分(蛍光強度)とノイズ成分(励起光)の評価をした。なお、プローブ材料及びターゲット材料の厚さはナノオーダの膜厚であるため計算モデルには反映されていない。
【0089】
【表1】

【0090】
シミュレーション結果を図8に示す。横軸に入射角度、縦軸に信号成分(蛍光強度)とノイズ成分(励起光)を任意単位でプロットしている。蛍光強度の結果(破線:左Y軸)からは、角度依存性が小さく抑えられており、これは導波路321の効果であると解釈できる。また、励起光強度(実線:右Y軸)については、入射角度が大きいほど減衰しており、これは分光フィルタ323内を伝搬する光の光路長が長くなっているためであると解釈できる。また、SN(signal/noise)比としては10のオーダとなり、高精度の検出が可能であることが分かる。
【0091】
[ケミカルセンサのセル配置]
上記のようにケミカルセンサ3はセル30によって構成されるが、参照用のセルを配置することによってケミカルセンサ3を構成することも可能である。以下、上述した構成を有するセル30を検出セル30aとし、ケミカルセンサ3はこの他に参照セル30b及び黒色セル30cによって構成されるものとする。
【0092】
図9は、ケミカルセンサ3を上面側(プローブ材料層36側)からみた図である。同図に示すように、ケミカルセンサ3は、検出セル30a、参照セル30b及び黒色セル30cによって構成されている。検出セル30aは上述した構成のものであり、その配置数は任意であるが、メガピクセル級のものが好適である。
【0093】
参照セル30bは、上述した検出セル30aの構造において、接着剤層35及びプローブ材料層36が形成されていないものである。参照セル30bは、例えば検出セル30aの周囲に配置することができる。上記のように、中間層34の表面処理によって接着剤層35が形成されるプローブ保持領域を任意に設定可能であるので、参照セル30bを形成するにあたってはプローブ保持領域を形成しない画素を作成すればよい。
【0094】
詳細は後述するが、検出セル30aには励起光が照射され、プローブ材料層36において、プローブ材料とターゲット材料の結合に起因する蛍光が発生する。励起光は導波路321の分光フィルタ323によって遮蔽され、蛍光のみがフォトダイオード21に到達し、検出される構成となっている。ここで、励起光は分光フィルタ323によって完全には遮蔽されず、フォトダイオード21によって検出される可能性がある。このため、プローブ材料層36が形成されない参照セル30bによってこの励起光の漏洩量を検出し、検出セル30aの検出結果の補正に利用することが可能となる。
【0095】
黒色セル30cは、上述したセル30の構成において、金属層322に開口324が形成されず、即ち、導波路321が金属層322によって完全に遮蔽されているものである。黒色セル30cは、例えば参照セル30bの周囲に配置することができる。黒色セル30cは、温度等によって影響を受け得るフォトダイオード21の黒レベルの定義に用いられる。
【0096】
ケミカルセンサ3は以上のような画素配置とすることができる。検出セル30a、参照セル30b及び黒色セル30cの配置や数はここに示すものに限られず、適宜変更することが可能である。
【0097】
[ケミカルセンサを用いた生体分子検出方法]
上述したケミカルセンサ3を用いた生体分子検出方法について説明する。ケミカルセンサ3は、各検出セル30aに任意のプローブ材料からなるプローブ材料層36が形成されているものとする。
【0098】
ターゲット材料の検出においては、例えば、プローブ材料としてDNAを用いる場合は、5’−fluorescein化されたDNAを用いることが例示される。この5’−fluorescein化されたDNAに対し、測定資料中に、相補的な配列を有するDNAが含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、プローブ材料はsingle−stranded DNA(ss−DNA)から、double−stranded DNA(ds−DNA)となる。この変化により、蛍光分子の周囲の誘電率が変化することにより、蛍光の発光波長・強度が変化することを、フォトダイオード21によって検出することができる。
【0099】
また、プローブ材料としてDNAを用いる場合で、プローブ材料としては、蛍光標識をしていないDNAを用い、サンプル側に、5’−fluorescein化されたDNAを用いることが例示される。この場合は、プローブ材料としてのDNAに、相補的な配列を有するDNAが、サンプルに含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、蛍光標識を有するds−DNAとなる。この蛍光標識からの蛍光の発光をフォトダイオード21によって検出することができる。
【0100】
もしくは、プローブ材料としてDNAを用いる場合で、プローブ材料としては、蛍光標識をしていないDNAを用い、サンプル側にも蛍光色素を導入しない。この場合は、プローブ材料としてのDNAに、相補的な配列を有するDNAが、サンプルに含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、ds−DNAとなる。ついで、ds−DNAのみを選択的に染色し蛍光標識を行う処理を、例えば、Molecular プローブ社のPicoGreen 2本鎖DNA定量試薬をもって行うことにより、ds−DNA部に蛍光標識を導入する。この蛍光標識からの蛍光の発光をフォトダイオード21によって検出する。
【0101】
上記のように、プローブ材料、ターゲット材料又はプローブ材料とターゲット材量の結合体に蛍光標識が施されている状態で、ケミカルセンサ3に励起光が照射されると、蛍光標識から蛍光が生じ、又は蛍光の波長・強度が変化する。この励起光の照射について、以下のようにすると好適である。
【0102】
図10は、励起光照射装置100の構成を示す模式図である。同図に示すように、励起光照射装置100は、励起光源101、コリメータレンズ102、フライアイレンズ103、絞り104、コンデンサレンズ105を有する。この配置は所謂、ケーラー照明としてよく知られたものである。
【0103】
図11は絞り104の形状の例を示す模式図であり、斜線領域が遮光部である。下記の説明においては図11(a)に示す絞り形状を用いるが、図11(b)に示すような絞り形状を用いることも可能である。図12は照射光の形状を示す模式図である。
【0104】
励起光源101から放出された励起光(レーザやハロゲン光)はコリメータレンズ102によって平行光に変換され、フライアイレンズ(小型レンズアレイ)103によって均一化される。フライアイレンズ103から出射した光は図11(a)に示す絞り104によって輪帯状の2次光源形状に変換され、コンデンサレンズ105によってケミカルセンサ3上に集光される。このような構成により、励起光は、ケミカルセンサ3上の位置に拠らず、均一な強度と照明形状、照明角度で照射される。
【0105】
ここで、絞り104によって励起光が輪帯形状に変換されることにより、励起光が斜め方向からケミカルセンサ3の各セル30に入射することとなる。上記シミュレーション結果の解釈において説明したように、斜入射照明により、励起光が垂直方向からセル30に入射する場合に比べて分光フィルタ323を通過する距離が長くなり、分光フィルタ323によって十分に減衰することが可能となる。したがって、斜めから入射する励起光(斜入射光)を用いることにより、励起光強度を減衰させ、蛍光強度を維持できるため、高いSN比を得ることができる。
【0106】
即ち、図10に示した励起光の照射方法は、本実施形態に係るケミカルセンサ3を用いる場合に特に効果的であるといえる。なお、ケミカルセンサ3への入射光は輪帯形状に限られず、任意の斜入射形状とすることが可能であり、絞り104の形状によって調整することが可能である。
【0107】
[生体分子検出装置による信号処理]
上記のように、ケミカルセンサ3に励起光を照射することによって生じる蛍光を、フォトダイオード21によって検出することによって、ターゲット材料を検出することができる。この際の生体分子検出装置1による信号処理動作を図4に示したケミカルセンサ3を例にとって説明する。
【0108】
ある特定のセル30のフォトダイオード21の出力信号を信号Is、参照セル30bのフォトダイオード21の出力信号を信号Iref、黒色セル30cのフォトダイオード21の出力信号を信号Ibとする。まず、以下の(式1)に示すように、通常のイメージセンサでの画像処理と同様に黒レベルを差し引き、(式2)に示すように変換して、通常のAD変換スケールに規格化する。
【0109】
Is=Is−Ib (式1)
【0110】
Iref=Iref−Ib (式2)
【0111】
次に、以下の(式3)に示すように、信号Isと信号Irefの差分を演算することによって、励起光の漏れ成分を相殺して蛍光成分Iflのみを抽出する。
【0112】
Ifl=Is−Iref (式3)
【0113】
以上のようにして、各セル30についての光成分Iflを高精度に求めることが可能である。
【0114】
以上のように本実施形態によれば、プローブ材料と特異的に結合するターゲット材料の結合に起因する蛍光が導波路321によってフォトダイオード21に導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。さらに、導波路321が光反射性を有する反射面によって囲まれたものとすることにより、導波路321に入射した蛍光が反射面によって反射され、入射角度に係わらず蛍光を検出することが可能となると共に、反射面によって蛍光が隣接するセル30に到達することを防止することが可能となる。
【0115】
さらに、導波路321が中間層34側からフォトダイオード21側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有するものとすることにより、等方的に発光する蛍光を広い範囲で導波路321に導きつつ、フォトダイオード21に集光させることが可能となる。また、導波路321内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタ323を形成することにより、励起光がフォトダイオード21に到達することを防止することができる。
【0116】
さらに、プローブ保持領域34aを導波路321に対向する大きさに形成することにより、蛍光の発生領域が導波路321の入射口より小さいため、蛍光の大部分を導波路321に導くことが可能となると共に、隣接するセル30への蛍光の到達を防止することが可能となる。また、プローブ保持領域34aを、一部のセル30のみに形成することにより、プローブ保持領域34aが形成されなかったセル30を、漏洩した励起光の参照用として用い、蛍光検出信号の補正に用いることが可能となる。
【0117】
(第2の実施形態)
本技術の第2の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。なお、本実施形態においては、ケミカルセンサの画素配置が第1の実施形態と異なるが、その他の構成については第1の実施形態と同様であるため、説明を省略する。
【0118】
[ケミカルセンサの画素配置]
図13は、本実施形態に係るケミカルセンサ203を上面側からみた模式図である。同図に示すように、ケミカルセンサ203は、検出セル30a、参照セル30b及び黒色セル30cによって構成されるものとすることができる。検出セル30a、参照セル30b及び黒色セル30cのそれぞれの構成は、第1の実施形態と同様であるが、本実施形態においては、各検出セル30aの間にも参照セル30bが配置され、検出セル30aは互いに隣接しないように配置されている。
【0119】
これにより、隣接する検出セル30aの距離は2画素ピッチ(XY方向)及び2√2画素ピッチ(対角)となり、検出セル30aからの蛍光による、隣接する検出セル30aへのクロストークを大幅に軽減することが可能となり、検出精度が向上する。
【0120】
また、図13の斜線部に示すように、検出セル30aから十分離間した参照セル30bからなる参照領域Rを設け、これらの参照セル30bからの出力信号のみを参照信号(上記Iref)とすることも可能である。参照領域Rの配置や数は適宜変更することが可能である。
【0121】
以上のように、本実施形態においては、検出セル30aを離間させ、間に参照セル30bを配置することにより、隣接する検出セル30a間におけるクロストークを防止し、より高精度に生体分子を検出することが可能となる。
【0122】
(第3の実施形態)
本技術の第3の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。なお、本実施形態においては、ケミカルセンサの素子構造及び画素配置が第1の実施形態と異なるが、その他の構成については第1の実施形態と同様であるため、説明を省略する。
【0123】
[ケミカルセンサの画素配置]
図14は、本実施形態に係るケミカルセンサ303を上面側からみた模式図である。同図に示すように、ケミカルセンサ303は、検出セル30a、参照セル30b及び黒色セル30cによって構成されるものとすることができる。
【0124】
本実施形態に係る検出セル30aは、分光フィルタ323が蛍光波長の所定帯域のみを透過させるカラーフィルタであるものし、カットオフ波長(λnより短波長側を遮光し、λnより長波長側を透過する)が異なる4種のカラーフィルタが用いられるものする。即ち、ケミカルセンサ303には、第1色(λ1)のカラーフィルタを有する第1検出セル30a、第2色(λ2)のカラーフィルタを有する第2検出セル30a、第3色(λ3)のカラーフィルタを有する第3検出セル30a、第4色(λ4)のカラーフィルタを有する第4検出セル30aの4種類の検出セル30aが用いられているものとする。なお、カラーフィルタの種類(色)は4種に限られず、3種以下あるいは5種以上であってもよい。
【0125】
図14に示すように、第1検出セル30aは、第2検出セル30a、第3検出セル30a及び第4検出セル30aとのみ隣接し、第1検出セル30aとは隣接しないように配置されている。第2検出セル30a、第3検出セル30a及び第4検出セル30aのそれぞれについても同様である。
【0126】
このような構成により、同種の検出セル30a間(n=1、2、3、4)のクロストークを防止することができる。具体的には、図10に示したような照射装置において、波長可変レーザ乃至はバンドパスフィルタを時系列で操作してλ1、λ2,λ3、λ4を順に発光するようにしてもよく、波長光源により同時照射してもよい。検出システム全体としては、コストへの効果は言うまでもなく、複数波長による検出が可能となり、より多角的な解析が可能となるとともに、共通のサンプルでの解析が可能となり、信頼性の高い解析が可能となると言う効果がある。
【0127】
本技術は上記各実施形態にのみ限定されるものではなく、本技術の要旨を逸脱しない範囲内において変更することが可能である。
【0128】
なお、本技術は以下のような構成も採ることができる。
【0129】
(1)
平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、
上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、
上記光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層と、
を具備するケミカルセンサ。
【0130】
(2)
上記(1)に記載のケミカルセンサであって、
上記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれている
ケミカルセンサ。
【0131】
(3)
上記(1)又は(2)に記載のケミカルセンサであって、
上記導波路は、上記中間層側から上記フォトダイオード側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有する
ケミカルセンサ。
【0132】
(4)
上記(1)から(3)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成されている
ケミカルセンサ。
【0133】
(5)
上記(1)から(4)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記分光フィルタは、蛍光の波長の一部を透過させるカラーフィルタである
ケミカルセンサ。
【0134】
(6)
上記(1)から(5)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記カラーフィルタは、隣接する上記導波路に形成されたものとは異なる透過波長を有する
ケミカルセンサ。
【0135】
(7)
上記(1)から(6)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記プローブ保持領域は、上記導波路に対向する大きさに形成されている
ケミカルセンサ。
【0136】
(8)
上記(1)から(7)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記プローブ保持領域は、一部の上記導波路について形成されている
ケミカルセンサ。
【0137】
(9)
上記(1)から(8)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記プローブ保持領域上に形成された生体分子接着剤からなる接着剤層
をさらに具備するケミカルセンサ。
【0138】
(10)
上記(1)から(9)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記接着剤層上に接着されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備する
ケミカルセンサ。
【0139】
(11)
上記(1)から(10)のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
上記プローブ材料は、DNA、RNA、タンパク質又は抗原である
ケミカルセンサ。
【0140】
(12)
平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層と有するケミカルセンサと、
上記ケミカルセンサのそれぞれの上記フォトダイオードの出力信号を処理する信号処理回路と
を具備する生体分子検出装置。
【0141】
(13)
上記(12)に記載の生体分子検出装置であって、
上記信号処理回路は、上記プローブ保持領域が設けられた上記フォトダイオードと、上記プローブ保持領域が設けられていない上記フォトダイオードの出力信号の差分を蛍光に相当する信号として抽出する
生体分子検出装置。
【0142】
(14)
上記(12)又は(13)に記載の生体分子検出装置であって、
上記信号処理回路は、遮光されたフォトダイオードの出力信号を参照信号とする
生体分子検出装置。
【0143】
(15)
平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層とを有するケミカルセンサを準備し、
上記プローブ保持領域に生体分子接着剤からなる接着剤層を形成し、
上記接着剤層に、それぞれ異なるプローブ材料を接着してプローブ材料層を形成し、
測定対象物質を上記プローブ材料層に接触させて、上記測定対象物質に含まれたターゲット材量を上記プローブ材料と結合させ、
上記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去し、
上記ターゲット材料と上記プローブ材料の結合に起因する蛍光を上記フォトダイオードによって検出する
生体分子検出方法。
【0144】
(16)
上記(15)に記載の生体分子検出方法であって、
上記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれ、
上記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成され、
上記蛍光を検出するステップでは、斜入射光又は輪帯照明光によって励起光を上記ケミカルセンサに照射する
生体分子検出方法。
【0145】
(17)
上記(15)又は(16)に記載の生体分子検出方法であって、
上記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている上記プローブ材料と上記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を上記ケミカルセンサによって検出する
生体分子検出方法。
【0146】
(18)
上記(15)から(17)のうちいずれか一つに記載の生体分子検出方法であって、
上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を上記ケミカルセンサによって検出する
生体分子検出方法。
【0147】
(19)
上記(15)から(18)のうちいずれか一つに記載の生体分子検出方法であって、
上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と上記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を上記ケミカルセンサによって検出する
生体分子検出方法。
【符号の説明】
【0148】
1…生体分子検出装置
2…基板
3…ケミカルセンサ
21…フォトダイオード
31…保護絶縁層
32…光学層
33…平坦化層
34…中間層
35…接着剤層
36…プローブ材料層

【特許請求の範囲】
【請求項1】
平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、
前記基板に積層され、蛍光を前記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、
前記光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が前記導波路毎に形成された中間層と
を具備するケミカルセンサ。
【請求項2】
請求項1に記載のケミカルセンサであって、
前記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれている
ケミカルセンサ。
【請求項3】
請求項2に記載のケミカルセンサであって、
前記導波路は、前記中間層側から前記フォトダイオード側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有する
ケミカルセンサ。
【請求項4】
請求項2に記載のケミカルセンサであって、
前記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成されている
ケミカルセンサ。
【請求項5】
請求項4に記載のケミカルセンサであって、
前記分光フィルタは、蛍光の波長の一部を透過させるカラーフィルタである
ケミカルセンサ。
【請求項6】
請求項5に記載のケミカルセンサであって、
前記カラーフィルタは、隣接する前記導波路に形成されたものとは異なる透過波長を有する
ケミカルセンサ。
【請求項7】
請求項2に記載のケミカルセンサであって、
前記プローブ保持領域は、前記導波路に対向する大きさに形成されている
ケミカルセンサ。
【請求項8】
請求項7に記載のケミカルセンサであって、
前記プローブ保持領域は、一部の前記導波路について形成されている
ケミカルセンサ。
【請求項9】
請求項2に記載のケミカルセンサであって、
前記プローブ保持領域上に形成された生体分子接着剤からなる接着剤層
をさらに具備するケミカルセンサ。
【請求項10】
請求項9に記載のケミカルセンサであって、
前記接着剤層上に接着されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備する
ケミカルセンサ。
【請求項11】
請求項10に記載のケミカルセンサであって、
前記プローブ材料は、DNA、RNA、タンパク質又は抗原である
ケミカルセンサ。
【請求項12】
平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板に積層され、蛍光を前記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、前記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が前記導波路毎に形成された中間層と有するケミカルセンサと、
前記ケミカルセンサのそれぞれの前記フォトダイオードの出力信号を処理する信号処理回路と
を具備する生体分子検出装置。
【請求項13】
請求項12に記載の生体分子検出装置であって、
前記信号処理回路は、前記プローブ保持領域が設けられた前記フォトダイオードと、前記プローブ保持領域が設けられていない前記フォトダイオードの出力信号の差分を蛍光に相当する信号として抽出する
生体分子検出装置。
【請求項14】
請求項12に記載の生体分子検出装置であって、
前記信号処理回路は、遮光されたフォトダイオードの出力信号を参照信号とする
生体分子検出装置。
【請求項15】
平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板に積層され蛍光を前記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、前記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が前記導波路毎に形成された中間層とを有するケミカルセンサを準備し、
前記プローブ保持領域に生体分子接着剤からなる接着剤層を形成し、
前記接着剤層に、それぞれ異なるプローブ材料を接着してプローブ材料層を形成し、
測定対象物質を前記プローブ材料層に接触させて、前記測定対象物質に含まれたターゲット材量を前記プローブ材料と結合させ、
前記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去し、
前記ターゲット材料と前記プローブ材料の結合に起因する蛍光を前記フォトダイオードによって検出する
生体分子検出方法。
【請求項16】
請求項15に記載の生体分子検出方法であって、
前記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれ、
前記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成され、
前記蛍光を検出するステップでは、斜入射光又は輪帯照明光によって励起光を前記ケミカルセンサに照射する
生体分子検出方法。
【請求項17】
請求項16に記載の生体分子検出方法であって、
前記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている前記プローブ材料と前記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を前記ケミカルセンサによって検出する
生体分子検出方法。
【請求項18】
請求項16に記載の生体分子検出方法であって、
前記蛍光を検出するステップでは、前記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を前記ケミカルセンサによって検出する
生体分子検出方法。
【請求項19】
請求項16に記載の生体分子検出方法であって、
前記蛍光を検出するステップでは、前記プローブ材料と前記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を前記ケミカルセンサによって検出する
生体分子検出方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【公開番号】特開2013−92393(P2013−92393A)
【公開日】平成25年5月16日(2013.5.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−233003(P2011−233003)
【出願日】平成23年10月24日(2011.10.24)
【出願人】(000002185)ソニー株式会社 (34,172)
【Fターム(参考)】