サイトカイン活性の低分子モジュレーター
本発明は式(I)または(II)を有する化合物:式(I)、式(II)およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供し、ここで、m、p、R1、R2、R3およびR4は、一般的に、および本発明中にてクラスおよびサブクラスに記載される通りであり、加えて、その薬学的組成物、およびHGF/SFまたは他のサイトカインの活性に関連する多数の疾患、障害または疾患のいずれかの治療のためのその使用を提供する。本発明は、種々のサイトカインの活性を模倣または変調でき、あるいはこれまでの例示的な非限定的サイトカインと同一の生物学的活性の1以上を少なくとも供することができる新規な治療剤に向けられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造
【化1】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
pは1ないし6の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、独立して、水素および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;そして
Reは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族である]
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項2】
mが1ないし4の整数であり;
pが1ないし6の整数であり;
R1およびR4の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
Raが、各出現につき、独立して、水素または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり;
RbおよびRcが、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
Rdが、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;
Reが、各出現につき、独立して水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
構造:
【化2】
[式中、p、R1およびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
構造:
【化3】
[式中、pおよびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項5】
構造:
【化4】
[式中、pおよびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項6】
構造:
【化5】
[式中、pおよびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項7】
構造:
【化6】
[式中、m、R1およびRaは請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項8】
構造:
【化7】
[式中、m、R1、RbおよびRcは請求項2に定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項9】
R1の少なくとも1つの出現が−NO2である、請求項1記載の化合物。
【請求項10】
R1の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
R1の少なくとも1つの出現が−COOH、−C(=O)OCH3、−COCH3、−CONH2、−SO2OH、−SO2CH3、−SO2CF3、−OPO2OH、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CF3、−NHSO2CH3または−NHSO2CF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
R1の少なくとも1つの出現がハロゲンである、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
R1の少なくとも1つの出現が必要に応じて置換されたN結合型複素環基である、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
前記N結合型複素環基が必要に応じて置換されたN−ピロリルである、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
R1の少なくとも1つの出現が脂肪族部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項16】
R1の少なくとも1つの出現が低級アルキル部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
R4の少なくとも1つの出現が疎水性基である、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
R4の各出現が独立して疎水性基である、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
前記疎水性基が脂肪族基である、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
前記疎水性基が、必要に応じて置換された環式または非環式C6−12アルキル、C6−12アルケニルまたはC6−12アルキニル基である、請求項18記載の化合物。
【請求項21】
前記疎水性基が、必要に応じて置換された−(アルキル)アリール基である、請求項18記載の化合物。
【請求項22】
R4の少なくとも1つの出現が−NRbRcであり;ここで、RbおよびRcは、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;Rdは水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;そしてReは水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
R4の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
R4の少なくとも1つの出現が−C(=O)ORaであり;ここで、Raは水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項25】
R4の少なくとも1つの出現が−CO2Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項26】
mが0または1である、請求項1記載の化合物。
【請求項27】
pが0または1である、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
Cyが:
【化8】
[式中、qは1、2または4であり、p、R4およびRbは請求項1または10に定義されたとおりである]
のうちの1つである、請求項1記載の化合物。
【請求項29】
以下の構造:
【化9】
【化10】
のうちの1つを有する、請求項1記載の化合物。
【請求項30】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル;および
請求項1記載の化合物
を含む薬学的組成物。
【請求項31】
被験体において、HGF/SF活性を作動させ;c−metを作動させ;細胞増殖を刺激し;脈管形成活性を促進し、新しい血管の形成を促進し;上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し;軸索の成長を促進し;ミエリンの生産を誘導し;線維症を軽減し;および/または細胞アポトーシスから保護するための方法であって、該方法は、それらを必要とする被験体に、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項32】
被験体において、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症、多発性硬化症または神経変性病を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、それらを必要とする被験体に、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項33】
前記神経変性病が、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、またはアレクサンダー病である、請求項32記載の方法。
【請求項34】
前記方法が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞(胆管中の石)、胆管病理(原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患(ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−1抗トリプシン欠乏)に関連する肝臓線維症;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片;虚血性/再灌流傷害;脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症;アテローム性動脈硬化症;末梢血管疾患;心血管疾患;糖尿病;腎不全;腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症;および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療するため、またはその重篤度を減少するためである、請求項32記載の方法。
【請求項35】
前記方法が、治癒の加速のための創傷の治療;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進;脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症/再灌流傷害の軽減;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加;線維性疾患;線維症および肝硬変を含めた肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎閉塞に対して二次的な線維症;腎臓外傷または移植;慢性糖尿病および/または高血圧に対して二次的な腎不全;および/または真性糖尿病の治療のためである、請求項32記載の方法。
【請求項36】
前記化合物が以下の構造:
【化11】
【化12】
【化13】
のうちの1つを有する、請求項31または32記載の方法。
【請求項37】
構造:
【化14】
[式中、Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
mは1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、水素または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Rdは、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり;そして
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
ただし、該化合物は以下の構造:
【化15】
【化16】
のうちの1つを有さない]
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項38】
mが1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
ここで、Raは、各出現につき、独立して、水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
Rdは、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;および
Reは、各出現につき、独立して水素またはアルキルである、請求項37記載の化合物。
【請求項39】
構造:
【化17】
[式中、m、p、R1およびR4は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りであり;およびqは1,2または4から選択される整数である]
を有する、請求項37記載の化合物。
【請求項40】
以下の構造式:
【化18】
【化19】
のうちの1つを有する、請求項37記載の化合物。
【請求項41】
R1の少なくとも1つの出現が−NO2である、請求項37記載の化合物。
【請求項42】
R1の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項37記載の化合物。
【請求項43】
R1の少なくとも1つの出現が−COOH、−C(=O)OCH3、−COCH3、−CONH2、−SO2OH、−SO2CH3、−SO2CF3、−OPO2OH、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CF3、−NHSO2CH3または−NHSO2CF3である、請求項37記載の化合物。
【請求項44】
R1の少なくとも1つの出現がハロゲンである、請求項37記載の化合物。
【請求項45】
R1の少なくとも1つの出現が必要に応じて置換されたN結合型複素環基である、請求項37記載の化合物。
【請求項46】
前記N結合型複素環基が必要に応じて置換されたN−ピロリルである、請求項45記載の化合物。
【請求項47】
R1の少なくとも1つの出現が脂肪族部分である、請求項37記載の化合物。
【請求項48】
R1の少なくとも1つの出現が低級アルキル部分である、請求項37記載の化合物。
【請求項49】
R4の少なくとも1つの出現が疎水性基である、請求項37記載の化合物。
【請求項50】
R4の各出現が独立して疎水性基である、請求項37記載の化合物。
【請求項51】
前記疎水性基が脂肪族基である、請求項50記載の化合物。
【請求項52】
前記疎水性基が必要に応じて置換された環式または非環式C6−12アルキル、C6−12アルケニル、またはC6−12アルキニル基である、請求項50記載の化合物。
【請求項53】
前記疎水性基が必要に応じて置換された−(アルキル)アリール基である、請求項50記載の化合物。
【請求項54】
R4の少なくとも1つの出現が−NRbRcであり;ここで、RbおよびRcは、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;Rdは水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;そしてReは水素またはアルキルである、請求項37記載の化合物。
【請求項55】
R4の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項37記載の化合物。
【請求項56】
R4の少なくとも1つの出現が−C(=O)ORaであり;ここで、Raは水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項37記載の化合物。
【請求項57】
R4の少なくとも1つの出現が−CO2Hである、請求項37記載の化合物。
【請求項58】
mが0または1である、請求項37記載の化合物。
【請求項59】
pが0または1である、請求項37記載の化合物。
【請求項60】
Cyが:
【化20】
[式中、qは1、2または4であり、p、R4およびRbは請求項1または10に定義した通りである]
のうちの1つである、請求項37記載の化合物。
【請求項61】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル;および
構造:
【化21】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
pは1ないし6の整数であり;
Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、へテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族基から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、へテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル基から選択され;
Rdは各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族から選択され;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造
【化22】
のうちの1つを有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体
を含む、薬学的組成物。
【請求項62】
被験体において、HGF/SF活性を作動させ;c−metを作動させ;細胞増殖を刺激し;脈管形成活性を促進し、新しい血管の形成を促進し;上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し;軸索の成長を促進し;ミエリンの生産を誘導し;および/または線維症を軽減する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造:
【化23】
[式中、Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
mは1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Rdは、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項63】
被験体において細胞アポトーシスから保護する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造:
【化24】
[式中、Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
mは1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Rdは各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造:
【化25】
を有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項64】
被験体において、HGF/SF活性を作動させ;c−metを作動させ;細胞増殖を刺激し;脈管形成活性を促進し新しい血管の形成を促進し;上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し;軸索の成長を促進し;ミエリンの生産を誘導し;および/または線維症を軽減する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の式:
【化26】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
R1の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここにnは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、−NH2、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり;
Raは、各出現につき、独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項65】
被験体において、細胞アポトーシスから保護する方法であって、該方法は、
治療上有効量の構造:
【化27】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
R1の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORa、−C(=O)ORaであり;ここにnは、0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、−NH2、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり;
Raは、各出現につき、独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;および
Reは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造:
【化28】
のうちの1つを有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項66】
被験体において、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎臓美容または肺線維症、多発性硬化症または神経変性病を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造:
【化29】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
R1の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、−NH2、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり;R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、4ないし10−員環、およびO、NおよびSよりなる群から選択される0ないし3のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換された複素芳香族または複素環基を形成し;該へテロ芳香族または複素環基は、必要に応じて1以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分でさらに置換されていてもよい;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造:
【化30】
のうちの1つを有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項67】
前記神経変性病が異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、またはアレクサンダー病である、請求項66記載の方法。
【請求項68】
前記方法が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞(胆管中の石)、胆管病理(原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患(ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−1抗トリプシン欠乏)に関連する肝臓線維症;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片;虚血性/再灌流傷害;脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症;アテローム性動脈硬化症;末梢血管疾患;心血管疾患;糖尿病;腎不全;腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症;および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療するため、またはその重篤度を減少するためである、請求項66記載の方法。
【請求項69】
前記方法が、
治癒の加速のための創傷の治療;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進;脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症/再灌流傷害の軽減;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加;線維性疾患;線維症および肝硬変を含めた肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎閉塞に対して二次的な線維症;腎臓外傷または移植;慢性糖尿病および/または高血圧に対して二次的な腎不全;および/または真性糖尿病の治療のためである、請求項66記載の方法。
【請求項70】
前記化合物が以下の構造:
【化31】
[式中、Cyが必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基である]
を有する、請求項66記載の方法。
【請求項71】
肝疾患、肺病、線維症病、腎臓線維症、腎閉塞に対して二次的な腎臓線維症、腎臓外傷、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、造影剤腎症、器官の血管形成の促進、末梢血管疾患、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞(胆管中の石)、胆管病理(原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、または遺伝性代謝疾患(ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−1抗トリプシン欠乏)に関連する肝臓線維症を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、
治療上有効量の構造:
【化32】
を有する化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項1】
構造
【化1】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
pは1ないし6の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、独立して、水素および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;そして
Reは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族である]
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項2】
mが1ないし4の整数であり;
pが1ないし6の整数であり;
R1およびR4の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
Raが、各出現につき、独立して、水素または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり;
RbおよびRcが、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
Rdが、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;
Reが、各出現につき、独立して水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
構造:
【化2】
[式中、p、R1およびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
構造:
【化3】
[式中、pおよびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項5】
構造:
【化4】
[式中、pおよびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項6】
構造:
【化5】
[式中、pおよびR4は請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項7】
構造:
【化6】
[式中、m、R1およびRaは請求項2で定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項8】
構造:
【化7】
[式中、m、R1、RbおよびRcは請求項2に定義した通りである]
を有する、請求項2記載の化合物。
【請求項9】
R1の少なくとも1つの出現が−NO2である、請求項1記載の化合物。
【請求項10】
R1の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
R1の少なくとも1つの出現が−COOH、−C(=O)OCH3、−COCH3、−CONH2、−SO2OH、−SO2CH3、−SO2CF3、−OPO2OH、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CF3、−NHSO2CH3または−NHSO2CF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
R1の少なくとも1つの出現がハロゲンである、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
R1の少なくとも1つの出現が必要に応じて置換されたN結合型複素環基である、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
前記N結合型複素環基が必要に応じて置換されたN−ピロリルである、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
R1の少なくとも1つの出現が脂肪族部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項16】
R1の少なくとも1つの出現が低級アルキル部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
R4の少なくとも1つの出現が疎水性基である、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
R4の各出現が独立して疎水性基である、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
前記疎水性基が脂肪族基である、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
前記疎水性基が、必要に応じて置換された環式または非環式C6−12アルキル、C6−12アルケニルまたはC6−12アルキニル基である、請求項18記載の化合物。
【請求項21】
前記疎水性基が、必要に応じて置換された−(アルキル)アリール基である、請求項18記載の化合物。
【請求項22】
R4の少なくとも1つの出現が−NRbRcであり;ここで、RbおよびRcは、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;Rdは水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;そしてReは水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
R4の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
R4の少なくとも1つの出現が−C(=O)ORaであり;ここで、Raは水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項25】
R4の少なくとも1つの出現が−CO2Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項26】
mが0または1である、請求項1記載の化合物。
【請求項27】
pが0または1である、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
Cyが:
【化8】
[式中、qは1、2または4であり、p、R4およびRbは請求項1または10に定義されたとおりである]
のうちの1つである、請求項1記載の化合物。
【請求項29】
以下の構造:
【化9】
【化10】
のうちの1つを有する、請求項1記載の化合物。
【請求項30】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル;および
請求項1記載の化合物
を含む薬学的組成物。
【請求項31】
被験体において、HGF/SF活性を作動させ;c−metを作動させ;細胞増殖を刺激し;脈管形成活性を促進し、新しい血管の形成を促進し;上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し;軸索の成長を促進し;ミエリンの生産を誘導し;線維症を軽減し;および/または細胞アポトーシスから保護するための方法であって、該方法は、それらを必要とする被験体に、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項32】
被験体において、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患または肺線維症、多発性硬化症または神経変性病を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、それらを必要とする被験体に、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項33】
前記神経変性病が、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、またはアレクサンダー病である、請求項32記載の方法。
【請求項34】
前記方法が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞(胆管中の石)、胆管病理(原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患(ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−1抗トリプシン欠乏)に関連する肝臓線維症;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片;虚血性/再灌流傷害;脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症;アテローム性動脈硬化症;末梢血管疾患;心血管疾患;糖尿病;腎不全;腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症;および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療するため、またはその重篤度を減少するためである、請求項32記載の方法。
【請求項35】
前記方法が、治癒の加速のための創傷の治療;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進;脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症/再灌流傷害の軽減;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加;線維性疾患;線維症および肝硬変を含めた肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎閉塞に対して二次的な線維症;腎臓外傷または移植;慢性糖尿病および/または高血圧に対して二次的な腎不全;および/または真性糖尿病の治療のためである、請求項32記載の方法。
【請求項36】
前記化合物が以下の構造:
【化11】
【化12】
【化13】
のうちの1つを有する、請求項31または32記載の方法。
【請求項37】
構造:
【化14】
[式中、Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
mは1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、水素または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Rdは、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり;そして
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
ただし、該化合物は以下の構造:
【化15】
【化16】
のうちの1つを有さない]
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項38】
mが1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
ここで、Raは、各出現につき、独立して、水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;
Rdは、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;および
Reは、各出現につき、独立して水素またはアルキルである、請求項37記載の化合物。
【請求項39】
構造:
【化17】
[式中、m、p、R1およびR4は本明細書中におけるクラスおよびサブクラスで定義した通りであり;およびqは1,2または4から選択される整数である]
を有する、請求項37記載の化合物。
【請求項40】
以下の構造式:
【化18】
【化19】
のうちの1つを有する、請求項37記載の化合物。
【請求項41】
R1の少なくとも1つの出現が−NO2である、請求項37記載の化合物。
【請求項42】
R1の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項37記載の化合物。
【請求項43】
R1の少なくとも1つの出現が−COOH、−C(=O)OCH3、−COCH3、−CONH2、−SO2OH、−SO2CH3、−SO2CF3、−OPO2OH、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)CF3、−NHSO2CH3または−NHSO2CF3である、請求項37記載の化合物。
【請求項44】
R1の少なくとも1つの出現がハロゲンである、請求項37記載の化合物。
【請求項45】
R1の少なくとも1つの出現が必要に応じて置換されたN結合型複素環基である、請求項37記載の化合物。
【請求項46】
前記N結合型複素環基が必要に応じて置換されたN−ピロリルである、請求項45記載の化合物。
【請求項47】
R1の少なくとも1つの出現が脂肪族部分である、請求項37記載の化合物。
【請求項48】
R1の少なくとも1つの出現が低級アルキル部分である、請求項37記載の化合物。
【請求項49】
R4の少なくとも1つの出現が疎水性基である、請求項37記載の化合物。
【請求項50】
R4の各出現が独立して疎水性基である、請求項37記載の化合物。
【請求項51】
前記疎水性基が脂肪族基である、請求項50記載の化合物。
【請求項52】
前記疎水性基が必要に応じて置換された環式または非環式C6−12アルキル、C6−12アルケニル、またはC6−12アルキニル基である、請求項50記載の化合物。
【請求項53】
前記疎水性基が必要に応じて置換された−(アルキル)アリール基である、請求項50記載の化合物。
【請求項54】
R4の少なくとも1つの出現が−NRbRcであり;ここで、RbおよびRcは、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはアシル部分であり;Rdは水素、−N(Re)2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり;そしてReは水素またはアルキルである、請求項37記載の化合物。
【請求項55】
R4の少なくとも1つの出現が−NH2である、請求項37記載の化合物。
【請求項56】
R4の少なくとも1つの出現が−C(=O)ORaであり;ここで、Raは水素、または必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項37記載の化合物。
【請求項57】
R4の少なくとも1つの出現が−CO2Hである、請求項37記載の化合物。
【請求項58】
mが0または1である、請求項37記載の化合物。
【請求項59】
pが0または1である、請求項37記載の化合物。
【請求項60】
Cyが:
【化20】
[式中、qは1、2または4であり、p、R4およびRbは請求項1または10に定義した通りである]
のうちの1つである、請求項37記載の化合物。
【請求項61】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル;および
構造:
【化21】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
pは1ないし6の整数であり;
Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、へテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族基から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、へテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル基から選択され;
Rdは各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族から選択され;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造
【化22】
のうちの1つを有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体
を含む、薬学的組成物。
【請求項62】
被験体において、HGF/SF活性を作動させ;c−metを作動させ;細胞増殖を刺激し;脈管形成活性を促進し、新しい血管の形成を促進し;上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し;軸索の成長を促進し;ミエリンの生産を誘導し;および/または線維症を軽減する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造:
【化23】
[式中、Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
mは1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Rdは、各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項63】
被験体において細胞アポトーシスから保護する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造:
【化24】
[式中、Cyは必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基であり;
mは1ないし4の整数であり;
R1およびR4の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Raは、各出現につき、水素、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分であり;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素、ヒドロキシ、SO2Rd、または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
Rdは各出現につき、独立して、水素、−N(Re)2または必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分であり;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造:
【化25】
を有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項64】
被験体において、HGF/SF活性を作動させ;c−metを作動させ;細胞増殖を刺激し;脈管形成活性を促進し新しい血管の形成を促進し;上皮細胞、神経細胞、シュワン細胞または希突起膠細胞の増殖を誘導し;軸索の成長を促進し;ミエリンの生産を誘導し;および/または線維症を軽減する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の式:
【化26】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
R1の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここにnは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、−NH2、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり;
Raは、各出現につき、独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項65】
被験体において、細胞アポトーシスから保護する方法であって、該方法は、
治療上有効量の構造:
【化27】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
R1の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORa、−C(=O)ORaであり;ここにnは、0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、−NH2、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり;
Raは、各出現につき、独立して、水素、および必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、または複素芳香族部分よりなる群から選択され;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;および
Reは、各出現につき、独立して、水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造:
【化28】
のうちの1つを有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項66】
被験体において、線維症肝疾患、肝臓虚血症−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎臓美容または肺線維症、多発性硬化症または神経変性病を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、
必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、治療上有効量の構造:
【化29】
[式中、mは1ないし4の整数であり;
R1の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−NO2、−NH2、−CN、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族部分、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Ra、−OPO2ORaまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、−NH2、必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族基、−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raまたは−C(=O)ORaであり;ここで、nは0ないし2であり、RRは必要に応じて置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環、芳香族または複素芳香族またはアシル基であり;R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、4ないし10−員環、およびO、NおよびSよりなる群から選択される0ないし3のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換された複素芳香族または複素環基を形成し;該へテロ芳香族または複素環基は、必要に応じて1以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分でさらに置換されていてもよい;
RbおよびRcは、各出現につき、独立して、水素;ヒドロキシ;SO2Rd;および脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、複素芳香族またはアシル部分よりなる群から選択され;
Rdは、各出現につき、独立して、水素;−N(Re)2;脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族または複素芳香族よりなる群から選択され;および
Reは、各出現につき、独立して水素または脂肪族であり;
但し、該化合物は以下の構造:
【化30】
のうちの1つを有さない]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項67】
前記神経変性病が異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、またはアレクサンダー病である、請求項66記載の方法。
【請求項68】
前記方法が、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞(胆管中の石)、胆管病理(原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、および遺伝性代謝疾患(ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−1抗トリプシン欠乏)に関連する肝臓線維症;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片;虚血性/再灌流傷害;脳卒中、外傷頭部傷害、脊髄傷害、および他の脳血管疾患、心筋虚血症;アテローム性動脈硬化症;末梢血管疾患;心血管疾患;糖尿病;腎不全;腎線維症、肺線維症または特発性肺線維症;および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療するため、またはその重篤度を減少するためである、請求項66記載の方法。
【請求項69】
前記方法が、
治癒の加速のための創傷の治療;損傷したおよび/または虚血性器官、トランスプラントまたは移植片の血管形成の促進;脳、心臓、肝臓、腎臓または他の組織または器官における虚血症/再灌流傷害の軽減;慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後における、または虚血性組織または器官への側副血管発生の発達または増加;線維性疾患;線維症および肝硬変を含めた肝疾患;肺線維症;造影剤腎症;腎閉塞に対して二次的な線維症;腎臓外傷または移植;慢性糖尿病および/または高血圧に対して二次的な腎不全;および/または真性糖尿病の治療のためである、請求項66記載の方法。
【請求項70】
前記化合物が以下の構造:
【化31】
[式中、Cyが必要に応じて置換されたホモピペリジニル基以外の必要に応じて置換されたN結合型5員ないし10員の複素環基である]
を有する、請求項66記載の方法。
【請求項71】
肝疾患、肺病、線維症病、腎臓線維症、腎閉塞に対して二次的な腎臓線維症、腎臓外傷、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、造影剤腎症、器官の血管形成の促進、末梢血管疾患、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪肝炎、肝臓外閉塞(胆管中の石)、胆管病理(原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、自己免疫性肝疾患、または遺伝性代謝疾患(ウイルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−1抗トリプシン欠乏)に関連する肝臓線維症を治療し、またはその重篤度を減少する方法であって、該方法は、
治療上有効量の構造:
【化32】
を有する化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【公表番号】特表2008−514636(P2008−514636A)
【公表日】平成20年5月8日(2008.5.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−533743(P2007−533743)
【出願日】平成17年9月28日(2005.9.28)
【国際出願番号】PCT/US2005/034669
【国際公開番号】WO2006/036981
【国際公開日】平成18年4月6日(2006.4.6)
【出願人】(505233686)アンジオン バイオメディカ コーポレイション (3)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年5月8日(2008.5.8)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年9月28日(2005.9.28)
【国際出願番号】PCT/US2005/034669
【国際公開番号】WO2006/036981
【国際公開日】平成18年4月6日(2006.4.6)
【出願人】(505233686)アンジオン バイオメディカ コーポレイション (3)
【Fターム(参考)】
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