ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法
【課題】α-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（１）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一でも異なってもよく水素または一価の有機基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい）で表されるトリフルオロメチル化合物を一般式（２）：（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）（式中、Ｒ１はトリオルガノシリル基又は水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記のとおりである。）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法。
【解決手段】一般式（１）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一でも異なってもよく水素または一価の有機基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい）で表されるトリフルオロメチル化合物を一般式（２）：（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）（式中、Ｒ１はトリオルガノシリル基又は水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記のとおりである。）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法、特にα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物およびα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物の製造方法に関する。α-ジフルオロメチル複素環化合物は有機化合物中にジフルオロメチル基を導入する反応試剤または医薬・農薬などの有機化合物の製造中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
近年、ジフルオロメチレン基を有する化合物は特有の生物学的活性を持つことからその合成法が注目されている。これまで、カルボニル基、チオカルボニル基またはチオセタール基にＤＡＳＴ（ジメチルアミノサルファトリフルオライド）や同様の作用をする酸化的フッ素化剤を反応させてジフルオロメチレン基に変換することがしばしば行われている。また、ハロジフルオロメチル基を脱ハロゲンしてジフルオロメチレン基とする方法もよく知られている。しかしながら、トリフルオロメチル基からの選択的脱モノフルオリネーションは殆ど知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の方法は収率のよい優れた方法であるが、高価なフッ素化剤は工業的には一般的とは言い難い方法であるので、それに代わる合成方法の出現が望ましい。
したがって、本発明では、従来多くの反応で行われている操作を適用することで工業的プロセスを構成できる、α-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、トリフルオロメチル複素環化合物とハロゲン化トリアルキルシランを低原子価金属と溶媒の存在下で反応させると下記一般式（４）及び（５）で表されるα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物およびα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物が生成することを見いだし本発明に至った。
すなわち本発明は、以下のものを提供する。
【０００５】
［１］ 一般式（１）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一でも異なってもよく水素または一価の有機基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい）で表されるトリフルオロメチル化合物を一般式（２）：
（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ１はトリオルガノシリル基又は水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記のとおりである。）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法。
［２］ 前記α-ジフルオロメチル複素環化合物が、一般式（４）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物および一般式（５）：
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ６は式（２）のＲ６と同じ置換基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物の混合物として得られる、［１］の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、前記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル化合物を前記一般式（２）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法である。
【００１５】
本発明にかかる一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物は、特に限定されず、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素原子または本発明の条件下で不活性な一価の有機基であればよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい。その様な有機基としては、多種多様な芳香族複素環（例えば、キノリン誘導体なども含む）、炭素数１〜２０の分岐を有することもあるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、炭素数１〜２０の置換基を有することもあるシクロアルキル基、炭素数１〜２０の置換基を有することもあるアリール基、２級ないし３級アミノ基、一般式（６）：
−（ＣＨ２）n−Ｒ３ （６）
（式中、Ｒ3は炭素数１〜１０のシクロアルキル基、アリール基、アルコキシル基、チオアルコキシル基、３級アミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、複素芳香族基を表し、ｎは０または１以上の整数を表す。）で表される有機基などを挙げることができる。一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物を具体的に例示すると、α−トリフルオロメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−フェニルメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−フェネチルメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ｎ−ヘキシルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ｃ−ヘキシルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシカルボニルメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−２−フリルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−２−チエニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ｔ−ブトキシピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ヘキソキシピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−ｔ−ブチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−フェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシエチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシフェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−トリフルオロメチルフェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−クロロフェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−チオメトキシエチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ジメチルアミノエチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリジンなどのピリジン誘導体；α−トリフルオロメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−フェニルメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−フェネチルメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ｎ−ヘキシルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ｃ−ヘキシルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシカルボニルメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−２−フリルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−２−チエニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ｔ−ブトキシキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ヘキシルオキシキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−ｔ−ブチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−フェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシエチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシフェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−トリフルオロメチルフェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−クロロフェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−チオメトキシエチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ジメチルアミノエチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノキノリンなどのキノリン誘導体などを挙げることができる。上記のようなβ位置換基の他にγ位、δ位、ε位に置換基を有する化合物も本発明において使用できる。さらに、ひとつ以上の位置にあらゆる組み合わせで置換基を有する化合物も本発明において使用できる。
【００１６】
本発明にかかる一般式（４）で表されるα−ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物または一般式（５）で表されるα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物は、それぞれ一般式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５を持つ対応するα−ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物またはα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物である。
【００１７】
本発明に使用するハロゲン化トリオルガノシランは、一般式（２）：
（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
で表される。この一般式において、Ｒ6はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。好ましいハロゲン化トリオルガノシランとしては、塩化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、臭化トリエチルシランなどのハロゲン化トリアルキルシラン；塩化フェニルジメチルシラン、塩化ジフェニルメチルシランなどのハロゲン化アリールシラン、などを挙げることができる。これらの内、塩化トリメチルシランは入手が容易で最も好ましい。
【００１８】
一般式（２）のハロゲン化トリオルガノシランの量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１モルに対して２〜５０モル程度使用することが好ましい。
本発明の方法において使用する溶媒は、本発明の反応条件で不活性であればよく、脂肪族炭化水素系溶媒、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等、芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル等、酸アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、低級エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−エポキシエタン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、置換テトラヒドロフラン等、などが使用されることができ、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。これらの溶媒を組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
溶媒の量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１重量部に対して１〜１００重量部程度、好ましくは１〜１０重量部である。使用する溶媒はでき得る限り水分を除去した方が好ましいが、必ずしも完全に除く必要はない。工業的に入手可能な溶媒に通常混入している程度の水分は、本製造方法の実施において特に問題にならず、従って水分を除去することなくそのまま使用できる。
【００２０】
本発明において使用される低原子価金属は、特に限定されないが、金属単体として、例えば、マグネシウム、亜鉛、銅、鉄、カドミウム、スズ、チタン、ナトリウムなど、またはこれらの金属を主成分とする合金、例えば、亜鉛−銅合金、ラネーニッケル、銀−亜鉛合金、銅−マグネシウム合金などが挙げられる。また、酸化状態が複数存在する金属元素の低原子価イオン、例えば、三塩化チタン、二ヨウ化サマリウム、二塩化クロム、金属錯体、例えば、ナトリウムナフタレニド、ナトリウムベンゾフェノンケチル錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。さらにこれら金属単体または合金と金属イオン若しくは金属錯体の混合系、例えば、四塩化チタン−金属亜鉛系、二塩化チタノセン−金属亜鉛系、二ヨウ化サマリウム−金属サマリウム系、二ヨウ化サマリウム−金属マグネシウム系などが挙げられる。これらのうちで、マグネシウムを用いた系、例えば金属マグネシウム、二ヨウ化サマリウム−金属マグネシウム系などが特に好ましいものとして挙げられる。低原子価金属は、単体で用いる場合には、粉末、粒状、塊状、多孔質状、切削屑状、線状など何れの形状でもかまわない。例えば、金属マグネシウムとしては、グリニャール反応において通常使用される公知の形状のマグネシウムがそのまま使用できる。
【００２１】
低原子価金属の量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１モルに対して１〜２０モル程度使用することが好ましい。
反応温度は−７８〜１２０℃程度であり、反応時間は反応試剤により異なるが、通常１０分から２０時間程度で行うのが好都合である。反応圧力は常圧付近でよく、その他の反応条件は、当業者に公知の有機マグネシウム化合物を用いる反応の条件が適用できる。
【００２２】
本発明の方法においては、反応を促進する目的でグリニャール反応で一般的に行われている各種の反応促進法を適用することができる。そのような手段として、例えば、臭素またはヨウ素などのハロゲン、グリニャール試薬、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化メチレン、ヨウ化エチル、β−ブロムエチルエーテルなどの有機ハロゲン化物、あるいはオルト珪酸エチルなどを反応系に添加する方法や攪拌または超音波を照射する方法などを挙げることができる。
【００２３】
本発明の方法により一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物を還元した場合、トリフルオロメチル基以外の部位は変化しない対応する一般式（５）で表されるα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物が生成するが、この一般式（５）の化合物から反応試剤および／または反応条件を調整することで、一般式（４）で表されるα−ジフルオロメチル複素環化合物をさらに得ることができる。例えば、一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物としてα−トリフルオロメチルピリジンを使用した場合には、はじめに、α−ジフルオロ（シリル）メチルピリジンが生成するが、α−ジフルオロ（シリル）メチルピリジンは、例えば、酸の存在下、０〜１００℃程度の温度で脱シリル化することでα−ジフルオロメチルピリジンとすることができる。一方、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を反応系に存在させることことによって、生成物中におけるα−ジフルオロ（シリル）メチルピリジンの比率を高めることができる。この場合の塩基性化合物の使用量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１モルに対して、通常、１〜４モル程度、好ましくは２モル程度である。このように、反応条件を調節することにより、最終的に得られる生成物における一般式（４）で表されるα−ジフルオロメチル複素環化合物と一般式（５）で表されるα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物との比率を調整することができる。
【００２４】
本発明の方法により得られた一般式（４）および一般式（５）で表される生成物を含む粗生成物は、目的や用途に応じた精製処理を実施するのが好ましい。該精製処理の手段としては、特に限定されず、通常の抽出操作、またはカラムクロマトグラフィ等を実施するのが好ましい。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例をもって本発明を説明するが、本発明はこれら例の実施態様に限定されるものではない。
なお、生成物の収率は、以下の方法により求めた。
【００２６】
すなわち、内部標準物質としてベンゾトリフルオライド（０．０３６５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、１９Ｆ ＮＭＲ分析により目的化合物とベンゾトリフルオライドの積分値比により算出した。なお、生成物の１９Ｆ ＮＭＲデータはベンゾトリフルオライドのケミカルシフトを９９ｐｐｍとした値である。
【００２７】
〔実施例１〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム（粉状）を（０．０２４３ｇ，１ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）および塩化トリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（０．２５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＤＭＦを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で５３％）を得た。
【００２８】
［α−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジンのＮＭＲ及びＭＳデータ］
１Ｈ ＮＭＲ δ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
０．２１（ｓ，９Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４７．４（ｓ，２Ｆ）
ＭＳ（intensity）：
２０１（２），１１０（１００），７３（８５），４５（２３）
［α−ジフルオロメチルピリジンのＮＭＲデータ］
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４５．９（ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ，２Ｆ）
〔実施例２〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム（粉状）を（０．０２４３ｇ，１ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルキノリン（０．０９８３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンによりセライトろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いアセトニトリルを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルキノリン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で１４％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルキノリン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で２０％）を得た。
【００２９】
［α−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルキノリンのＮＭＲ及びＭＳデータ］
１Ｈ ＮＭＲ δ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
０．２９（ｓ，９Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４９．４（ｓ，２Ｆ）
ＭＳ（intensity）：
２５１（３３），２５０（１００），２２０（２１），１５９（３６），１２８（２６），７３（５８）
［α−ジフルオロメチルキノリンのＮＭＲ及びＭＳデータ］
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４７．５（ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ，２Ｆ）
ＭＳ（intensity）：
１７９（１００），１２９（３０），１２８（６３），１０１（３３）
〔実施例３〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム （粉状）を（０．０９７ｇ，４ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＤＭＦを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で２％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で５６％）を得た。
【００３０】
〔実施例４〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム （粉状）を（０．０９７ｇ，４ｍｍｏｌ）秤量し，真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し，ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＮＭＰを取り除いた。ヘキサンを留去し，１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４６％）を得た。
【００３１】
〔実施例５〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム （粉状）を（０．０９７ｇ，４ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、５５℃で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＤＭＦを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４％）およびα−ジフルオロ（シリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で５３％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法、特にα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物およびα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物の製造方法に関する。α-ジフルオロメチル複素環化合物は有機化合物中にジフルオロメチル基を導入する反応試剤または医薬・農薬などの有機化合物の製造中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
近年、ジフルオロメチレン基を有する化合物は特有の生物学的活性を持つことからその合成法が注目されている。これまで、カルボニル基、チオカルボニル基またはチオセタール基にＤＡＳＴ（ジメチルアミノサルファトリフルオライド）や同様の作用をする酸化的フッ素化剤を反応させてジフルオロメチレン基に変換することがしばしば行われている。また、ハロジフルオロメチル基を脱ハロゲンしてジフルオロメチレン基とする方法もよく知られている。しかしながら、トリフルオロメチル基からの選択的脱モノフルオリネーションは殆ど知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の方法は収率のよい優れた方法であるが、高価なフッ素化剤は工業的には一般的とは言い難い方法であるので、それに代わる合成方法の出現が望ましい。
したがって、本発明では、従来多くの反応で行われている操作を適用することで工業的プロセスを構成できる、α-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、トリフルオロメチル複素環化合物とハロゲン化トリアルキルシランを低原子価金属と溶媒の存在下で反応させると下記一般式（４）及び（５）で表されるα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物およびα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物が生成することを見いだし本発明に至った。
すなわち本発明は、以下のものを提供する。
【０００５】
［１］ 一般式（１）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一でも異なってもよく水素または一価の有機基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい）で表されるトリフルオロメチル化合物を一般式（２）：
（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ１はトリオルガノシリル基又は水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記のとおりである。）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法。
［２］ 前記α-ジフルオロメチル複素環化合物が、一般式（４）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物および一般式（５）：
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ６は式（２）のＲ６と同じ置換基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物の混合物として得られる、［１］の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、前記一般式（１）で表されるトリフルオロメチル化合物を前記一般式（２）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法である。
【００１５】
本発明にかかる一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物は、特に限定されず、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素原子または本発明の条件下で不活性な一価の有機基であればよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい。その様な有機基としては、多種多様な芳香族複素環（例えば、キノリン誘導体なども含む）、炭素数１〜２０の分岐を有することもあるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、炭素数１〜２０の置換基を有することもあるシクロアルキル基、炭素数１〜２０の置換基を有することもあるアリール基、２級ないし３級アミノ基、一般式（６）：
−（ＣＨ２）n−Ｒ３ （６）
（式中、Ｒ3は炭素数１〜１０のシクロアルキル基、アリール基、アルコキシル基、チオアルコキシル基、３級アミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、複素芳香族基を表し、ｎは０または１以上の整数を表す。）で表される有機基などを挙げることができる。一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物を具体的に例示すると、α−トリフルオロメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−フェニルメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−フェネチルメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ｎ−ヘキシルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ｃ−ヘキシルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシカルボニルメチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−２−フリルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−２−チエニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ｔ−ブトキシピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ヘキソキシピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−ｔ−ブチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−フェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシエチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシフェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−トリフルオロメチルフェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−クロロフェニルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−チオメトキシエチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−ジメチルアミノエチルピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノピリジン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリジンなどのピリジン誘導体；α−トリフルオロメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−フェニルメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−フェネチルメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ｎ−ヘキシルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ｃ−ヘキシルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシカルボニルメチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−２−フリルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−２−チエニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−エトキシキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ｔ−ブトキシキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ヘキシルオキシキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−ｔ−ブチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｓ−フェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシエチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−メトキシフェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−トリフルオロメチルフェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−クロロフェニルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−チオメトキシエチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−ジメチルアミノエチルキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノキノリン、α−トリフルオロメチル−β−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノキノリンなどのキノリン誘導体などを挙げることができる。上記のようなβ位置換基の他にγ位、δ位、ε位に置換基を有する化合物も本発明において使用できる。さらに、ひとつ以上の位置にあらゆる組み合わせで置換基を有する化合物も本発明において使用できる。
【００１６】
本発明にかかる一般式（４）で表されるα−ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物または一般式（５）で表されるα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物は、それぞれ一般式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５を持つ対応するα−ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物またはα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物である。
【００１７】
本発明に使用するハロゲン化トリオルガノシランは、一般式（２）：
（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
で表される。この一般式において、Ｒ6はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。好ましいハロゲン化トリオルガノシランとしては、塩化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、臭化トリエチルシランなどのハロゲン化トリアルキルシラン；塩化フェニルジメチルシラン、塩化ジフェニルメチルシランなどのハロゲン化アリールシラン、などを挙げることができる。これらの内、塩化トリメチルシランは入手が容易で最も好ましい。
【００１８】
一般式（２）のハロゲン化トリオルガノシランの量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１モルに対して２〜５０モル程度使用することが好ましい。
本発明の方法において使用する溶媒は、本発明の反応条件で不活性であればよく、脂肪族炭化水素系溶媒、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等、芳香族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル等、酸アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、低級エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−エポキシエタン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、置換テトラヒドロフラン等、などが使用されることができ、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。これらの溶媒を組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
溶媒の量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１重量部に対して１〜１００重量部程度、好ましくは１〜１０重量部である。使用する溶媒はでき得る限り水分を除去した方が好ましいが、必ずしも完全に除く必要はない。工業的に入手可能な溶媒に通常混入している程度の水分は、本製造方法の実施において特に問題にならず、従って水分を除去することなくそのまま使用できる。
【００２０】
本発明において使用される低原子価金属は、特に限定されないが、金属単体として、例えば、マグネシウム、亜鉛、銅、鉄、カドミウム、スズ、チタン、ナトリウムなど、またはこれらの金属を主成分とする合金、例えば、亜鉛−銅合金、ラネーニッケル、銀−亜鉛合金、銅−マグネシウム合金などが挙げられる。また、酸化状態が複数存在する金属元素の低原子価イオン、例えば、三塩化チタン、二ヨウ化サマリウム、二塩化クロム、金属錯体、例えば、ナトリウムナフタレニド、ナトリウムベンゾフェノンケチル錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。さらにこれら金属単体または合金と金属イオン若しくは金属錯体の混合系、例えば、四塩化チタン−金属亜鉛系、二塩化チタノセン−金属亜鉛系、二ヨウ化サマリウム−金属サマリウム系、二ヨウ化サマリウム−金属マグネシウム系などが挙げられる。これらのうちで、マグネシウムを用いた系、例えば金属マグネシウム、二ヨウ化サマリウム−金属マグネシウム系などが特に好ましいものとして挙げられる。低原子価金属は、単体で用いる場合には、粉末、粒状、塊状、多孔質状、切削屑状、線状など何れの形状でもかまわない。例えば、金属マグネシウムとしては、グリニャール反応において通常使用される公知の形状のマグネシウムがそのまま使用できる。
【００２１】
低原子価金属の量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１モルに対して１〜２０モル程度使用することが好ましい。
反応温度は−７８〜１２０℃程度であり、反応時間は反応試剤により異なるが、通常１０分から２０時間程度で行うのが好都合である。反応圧力は常圧付近でよく、その他の反応条件は、当業者に公知の有機マグネシウム化合物を用いる反応の条件が適用できる。
【００２２】
本発明の方法においては、反応を促進する目的でグリニャール反応で一般的に行われている各種の反応促進法を適用することができる。そのような手段として、例えば、臭素またはヨウ素などのハロゲン、グリニャール試薬、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化メチレン、ヨウ化エチル、β−ブロムエチルエーテルなどの有機ハロゲン化物、あるいはオルト珪酸エチルなどを反応系に添加する方法や攪拌または超音波を照射する方法などを挙げることができる。
【００２３】
本発明の方法により一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物を還元した場合、トリフルオロメチル基以外の部位は変化しない対応する一般式（５）で表されるα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物が生成するが、この一般式（５）の化合物から反応試剤および／または反応条件を調整することで、一般式（４）で表されるα−ジフルオロメチル複素環化合物をさらに得ることができる。例えば、一般式（１）で表されるα−トリフルオロメチル複素環化合物としてα−トリフルオロメチルピリジンを使用した場合には、はじめに、α−ジフルオロ（シリル）メチルピリジンが生成するが、α−ジフルオロ（シリル）メチルピリジンは、例えば、酸の存在下、０〜１００℃程度の温度で脱シリル化することでα−ジフルオロメチルピリジンとすることができる。一方、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を反応系に存在させることことによって、生成物中におけるα−ジフルオロ（シリル）メチルピリジンの比率を高めることができる。この場合の塩基性化合物の使用量は、一般式（１）のトリフルオロメチル化合物の１モルに対して、通常、１〜４モル程度、好ましくは２モル程度である。このように、反応条件を調節することにより、最終的に得られる生成物における一般式（４）で表されるα−ジフルオロメチル複素環化合物と一般式（５）で表されるα−ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物との比率を調整することができる。
【００２４】
本発明の方法により得られた一般式（４）および一般式（５）で表される生成物を含む粗生成物は、目的や用途に応じた精製処理を実施するのが好ましい。該精製処理の手段としては、特に限定されず、通常の抽出操作、またはカラムクロマトグラフィ等を実施するのが好ましい。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例をもって本発明を説明するが、本発明はこれら例の実施態様に限定されるものではない。
なお、生成物の収率は、以下の方法により求めた。
【００２６】
すなわち、内部標準物質としてベンゾトリフルオライド（０．０３６５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、１９Ｆ ＮＭＲ分析により目的化合物とベンゾトリフルオライドの積分値比により算出した。なお、生成物の１９Ｆ ＮＭＲデータはベンゾトリフルオライドのケミカルシフトを９９ｐｐｍとした値である。
【００２７】
〔実施例１〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム（粉状）を（０．０２４３ｇ，１ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）および塩化トリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（０．２５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＤＭＦを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で５３％）を得た。
【００２８】
［α−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジンのＮＭＲ及びＭＳデータ］
１Ｈ ＮＭＲ δ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
０．２１（ｓ，９Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４７．４（ｓ，２Ｆ）
ＭＳ（intensity）：
２０１（２），１１０（１００），７３（８５），４５（２３）
［α−ジフルオロメチルピリジンのＮＭＲデータ］
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４５．９（ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ，２Ｆ）
〔実施例２〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム（粉状）を（０．０２４３ｇ，１ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルキノリン（０．０９８３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンによりセライトろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いアセトニトリルを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルキノリン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で１４％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルキノリン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で２０％）を得た。
【００２９】
［α−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルキノリンのＮＭＲ及びＭＳデータ］
１Ｈ ＮＭＲ δ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
０．２９（ｓ，９Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４９．４（ｓ，２Ｆ）
ＭＳ（intensity）：
２５１（３３），２５０（１００），２２０（２１），１５９（３６），１２８（２６），７３（５８）
［α−ジフルオロメチルキノリンのＮＭＲ及びＭＳデータ］
１９Ｆ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：
４７．５（ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ，２Ｆ）
ＭＳ（intensity）：
１７９（１００），１２９（３０），１２８（６３），１０１（３３）
〔実施例３〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム （粉状）を（０．０９７ｇ，４ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＤＭＦを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で２％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で５６％）を得た。
【００３０】
〔実施例４〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム （粉状）を（０．０９７ｇ，４ｍｍｏｌ）秤量し，真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、室温条件で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し，ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＮＭＰを取り除いた。ヘキサンを留去し，１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４％）およびα−ジフルオロ（トリメチルシリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４６％）を得た。
【００３１】
〔実施例５〕
２０ｍｌの枝付反応器にマグネシウム （粉状）を（０．０９７ｇ，４ｍｍｏｌ）秤量し、真空ポンプで減圧乾燥させアルゴン置換した。そこに乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え反応器をソニケーターに２０分かけた。その後，乾燥トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）およびα−トリフルオロメチルピリジン（０．０７３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）加えて常圧、５５℃で３０分攪拌した。反応混合液をヘキサンを用いてセライトでろ過し、ろ液を１０ｍｌの水で３回洗いＤＭＦを取り除いた。ヘキサンを留去し、１ｍｍＨｇで減圧蒸留し、α−ジフルオロメチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で４％）およびα−ジフルオロ（シリル）メチルピリジン（19Ｆ−ＮＭＲ収率で５３％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一でも異なってもよく水素または一価の有機基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい）で表されるトリフルオロメチル化合物を一般式（２）：
（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）：
【化２】
（式中、Ｒ１はトリオルガノシリル基又は水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記のとおりである。）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法。
【請求項２】
前記α-ジフルオロメチル複素環化合物が、一般式（４）：
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物および一般式（５）：
【化４】
（式中、Ｒ６は式（２）のＲ６と同じ置換基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物の混合物として得られる、請求項１の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一でも異なってもよく水素または一価の有機基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかが互いに結合して二価以上の有機基を形成してもよい）で表されるトリフルオロメチル化合物を一般式（２）：
（Ｒ６）３ＳｉＸ （２）
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基を表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるハロゲン化トリオルガノシランと低原子価金属と溶媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）：
【化２】
（式中、Ｒ１はトリオルガノシリル基又は水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記のとおりである。）で表されるα-ジフルオロメチル複素環化合物の製造方法。
【請求項２】
前記α-ジフルオロメチル複素環化合物が、一般式（４）：
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（水素）メチル複素環化合物および一般式（５）：
【化４】
（式中、Ｒ６は式（２）のＲ６と同じ置換基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ式（１）のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５と同じ置換基を表す。）で表されるα-ジフルオロ（シリル）メチル複素環化合物の混合物として得られる、請求項１の製造方法。
【公開番号】特開２００８−２６６２４２（Ｐ２００８−２６６２４２Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１３４３５（Ｐ２００７−１１３４３５）
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年１１月９日 第３０回フッ素化学討論会 実行委員会発行の「第３０回フッ素化学討論会講演要旨集」及びポスターに発表
【出願人】（０００１５７１１９）関東電化工業株式会社 (68)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年１１月９日 第３０回フッ素化学討論会 実行委員会発行の「第３０回フッ素化学討論会講演要旨集」及びポスターに発表
【出願人】（０００１５７１１９）関東電化工業株式会社 (68)
【Ｆターム（参考）】
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