スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物
式（７）：
【化１】
［式中、Ｒ１が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｒ２が水素もしくは置換基を表し、Ｒ３が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｘが水素もしくは置換基を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法が与えられ；
ａ）式（１）［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］の化合物をシアノ化し、式（２）の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）の化合物とカップリングさせ、式（５）の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む。
【化１】
［式中、Ｒ１が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｒ２が水素もしくは置換基を表し、Ｒ３が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｘが水素もしくは置換基を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法が与えられ；
ａ）式（１）［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］の化合物をシアノ化し、式（２）の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）の化合物とカップリングさせ、式（５）の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明によれば、式（７）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｒ２が水素もしくは置換基を表し、Ｒ３が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｘが水素もしくは置換基を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法が与えられ：
ａ）式（１）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【０００７】
【化３】
【０００８】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【０００９】
【化４】
【００１０】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【００１１】
【化５】
【００１２】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【００１３】
【化６】
【００１４】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【００１５】
【化７】
【００１６】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【００１７】
【化８】
【００１８】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む。
【００１９】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合の炭化水素基は独立に、アルキル基、アルケニル基、およびアリール基、ならびに、アリールアルキル基（アラルキル基。例えばベンジル基）およびアルキルアリール基（アルカリール基）のようなこれらの如何なる組み合わせをも包含する。
【００２０】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアルキル基は、２０までの炭素原子、特に１〜７炭素原子、好ましくは１〜５炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐アルキル基を包含する。該アルキル基が分岐している場合、該基はしばしば、１０までの分岐鎖炭素原子、好ましくは４までの分岐鎖（炭素）原子を含む。ある実施形態では、該アルキル基が環状であってもよく、その最大の環中に通常３〜１０炭素原子を含み、任意に１つ以上の架橋環を備えている。Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、およびシクロヘキシル基を包含する。
【００２１】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアルケニル基は、Ｃ２〜２０、好ましくはＣ２〜６のアルケニル基を包含する。１つ以上の炭素＝炭素２重結合が存在していてもよい。該アルケニル基は、１つ以上の置換基、特にフェニル置換基を有してよい。アルケニル基の例は、ビニル基、スチリル基、およびインデニル基を包含する。
【００２２】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアリール基は、１つの環もしくは２つ以上の縮合した環を含有してもよく、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ環（複素環）を包含してよい。Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアリール基の例は、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基、およびフェロセニル基を包含する。
【００２３】
Ｒ１およびＲ３のいずれかが置換炭化水素基である場合、該置換基（単数もしくは複数）は、全ての本反応ステップもしくは本方法全体の速度もしくは選択性に悪影響を及ぼさないようなものであるべきである。任意の置換基は、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、アシル基、炭化水素基、複素環基、炭化水素オキシ基、（モノもしくはジ炭化水素）アミノ基、炭化水素チオ基、エステル基、カルバメート基、カーボネート基、アミド基、スルホニル基、およびスルホンアミド基を包含し、ここで、該炭化水素基は、上記Ｒ１に関して定義されたとおりである。１つ以上の置換基が存在してもよい。１つより多い置換基を持っているＲ１もしくはＲ３基の例は、−ＣＦ３および−Ｃ２Ｆ５を包含する。
【００２４】
ＸおよびＲ２によって表される場合の置換基は独立に、Ｒ１に関して上に定義されたとおりの炭化水素基、電子供与基、電子吸引基、ハロゲン基、および複素環基を包含する。置換基は通常、任意に置換されたアルコキシ（好ましくはＣ１〜４アルコキシ）、任意に置換されたアリール（好ましくはフェニル）、任意に置換されたアリールオキシ（好ましくはフェノキシ）、ポリアルキレンオキシド（好ましくは、ポリエチレンオキシドもしくはポリプロピレンオキシド）、カルボキシ、ホスフェート、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、−ＳＯ２Ｆ、ヒドロキシ、エステル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、カルボキシエステル、スルホン、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、特にフェニル、もしくは任意に置換されたアルキル（特にＣ１〜４アルキル）、または、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂの場合、ＲａおよびＲｂはこれらが結合した窒素原子と一緒に、脂肪族環もしくは芳香環システムまたはこれらの組み合わせを表してもよい。
【００２５】
好ましくは、式（７）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
［式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリールを表し、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法が与えられ：
ａ）式（１）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【００３６】
【化１４】
【００３７】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【００３８】
【化１５】
【００３９】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【００４０】
【化１６】
【００４１】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む。
【００４２】
より好ましくは、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが、−ＣＯ２Ｍｅ基、−ＣＯ２Ｅｔ基、もしくは−ＣＯＮＨＰｈ基である。
【００４３】
Ｐ１およびＰ２によって表される場合の保護基は、アルコールを保護する基を包含し、この例は、当業界においてよく知られている。特に（好ましい）例は、テトラヒドロピラニル基を包含する。好ましい保護基は、シリル基、例えばトリアリールシリル基、特にトリアルキルシリル基、および、炭化水素基である。特に好ましいのは、ベンジル、メチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【００４４】
Ｐ１およびＰ２によって表される場合の保護基は、同一でも異なっていてもよい。保護基Ｐ１とＰ２とが異なる場合、このことは有利に、Ｐ１もしくはＰ２一方のみの選択的除去に備えられることがある。好ましくは、保護基Ｐ１とＰ２とが異なる場合、Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基であり、Ｐ２がメチル基ある。
【００４５】
式（１）の化合物のシアノ化は、ハロ基をシアニドにより置き換えるための、当業界において知られている方法により、達成され得る。好ましくは、本方法は、式（１）の化合物を、シアニド源と接触させることを含む。好ましいシアニド源は、シアニド塩、特にアンモニウムシアニドもしくはアルカリ金属シアニド、特にナトリウムシアニドもしくはカリウムシアニドを包含する。特に好ましい方法は、式（１）の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒存在下、例えば５０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは７０〜９０℃、典型的には約８０℃の温度において、５モル当量のＫＣＮと接触させることを含む。
【００４６】
式（２）の化合物の還元は、ニトリル基の還元のために、当業界において知られている還元系を使用して、達成され得る。好ましい還元系は、ラネーニッケルと水素とを用いる還元、カーボン上のパラジウム（いわゆるパラ炭、Ｐｄ／Ｃ）のような触媒存在下に水素を用いる還元、ＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド（Ｈ−）試薬を使用する還元を包含する。最も好ましいのは、ボラン−ＴＨＦのようなボランを使用する還元である。パラ炭により触媒される水素化が採用される場合、好ましい条件は、約４０℃のような高められた温度において、約０．０１〜１００モル当量のアンモニア存在下、メタノール溶媒の使用を含む。
【００４７】
式（３）の化合物の、式（４）の化合物とのカップリングは、対応するカップリングに関して国際公開第８９／０７５９８号パンフレット中に与えられたものに類似の条件を採用してもよい。該条件は好ましくは、トルエンもしくはシクロヘキサンまたはこれらの混合溶媒のような炭化水素溶媒中、式（３）および（４）の化合物を還流させ、次いで、塩酸（ＨＣｌａｑ．）のような水性の酸と接触させることを含む。
【００４８】
Ｗが−ＯＰ２を表す場合、その保護基は、与えられた保護基の除去のための、当業界において知られた方法によって除去されて、ヒドロキシ基を形成してもよい。例えば、シリル系保護基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物イオン源との接触により除去されてもよく、ベンジル基は、パラ炭存在下での水素との反応のような、水素による分解により除去されてもよい。
【００４９】
Ｗが−ＯＰ２を表す化合物の脱保護により形成される化合物の酸化は、ピラノールの、ピラノンへの酸化のための、当業界において知られている条件を採用してもよく、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Ed (1999) p 1670, published by Wiley VCH 中に与えられるものを包含し、本明細書において援用される。好ましい酸化系は、Ａｇ２ＣＯ３／セライト、特にセライトＪ２（Ａｇ２ＣＯ３と共に）、臭素（Ｂｒ２）、スワーン酸化、もしくはデス＝マーチン過酸化沃素（periodinane）酸化を包含する。
【００５０】
Ｗが＝Ｏを表す場合の式（５）の化合物の開環、または、式（６）の化合物の開環は、ピラノンの開環のための、当業界において知られている条件を採用してもよい。好ましくは、該環（ピラノン環）は、水酸化ナトリウムのような塩基との接触により、開環される。溶媒としてメタノールが、手軽に用いられる。
【００５１】
残った保護基は、与えられた保護基の除去のための、当業界において知られている方法により除去されてもよい。例えば、シリル系保護基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物イオン源との接触により除去されてもよく、ベンジルエーテルは、水素による分解により除去されてもよく、メチルアセタールは、水性稀釈酸を用いる処理により除去されてもよい。
【００５２】
Ｘが式−ＣＯＯＲ４の基を表す場合、これが本方法中のいずれの段階においても、例えば、式（４）、（５）、（６）、もしくは（７）対応化合物の、式ＨＮＲ５Ｒ６の化合物との反応により、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表す基へと変換されてもよいことが、認識される。
【００５３】
Ｗが−ＯＨを表す場合、式（２）および（３）の化合物も酸化に付されてよく、Ｗが−Ｏ−保護基（Ｐ）を表す場合、脱保護および酸化に付されてよく、Ｗが＝Ｏを表す対応化合物を形成することも、認識される。
【００５４】
式（１）の好ましい化合物は、式：
【００５５】
【化１７】
【００５６】
［式中、Ｗ、Ｐ１、およびＹは、前記したとおり］
の化合物である。
【００５７】
式（２）の好ましい化合物は、式：
【００５８】
【化１８】
【００５９】
［式中、ＷおよびＰ１は、前記したとおり］
の化合物である。
【００６０】
式（３）の好ましい化合物は、式：
【００６１】
【化１９】
【００６２】
［式中、ＷおよびＰ１は、前記したとおり］
の化合物である。
【００６３】
式（５）の好ましい化合物は、式：
【００６４】
【化２０】
【００６５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、およびＰ１は、前記したとおり］
のものである。
【００６６】
式（６）の好ましい化合物は、式：
【００６７】
【化２１】
【００６８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、前記したとおり］
のものである。
【００６９】
式（７）の好ましい化合物は、式：
【００７０】
【化２２】
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、前記したとおり］
のものである。
【００７２】
式（７）の化合物は有利に、医薬的に許容可能な塩、特にカルシウム塩へと変換される。
【００７３】
式（４）の化合物は有利に、J. Med. Chem., 1991, 34, pp 357-366 中に与えられる方法により、調製される。式（４）の特に好ましい化合物は、式：
【００７４】
【化２３】
【００７５】
の化合物である。
【００７６】
式（１）の化合物は有利に、例えば米国特許第５，７９５，７４９号明細書中に与えられる方法を使用して、アセトアルデヒドや２−ハロアセトアルデヒドの酵素触媒縮合により、調製される。
【００７７】
式（２）および（３）、ならびにＷが−ＯＰ２である場合の式（５）の化合物は、本発明の更なる態様を形作る。
【００７８】
式（２）および（３）の好ましい化合物において、Ｐ１が保護基であり、好ましくはＷが−ＯＰ２を表す。Ｐ１が保護基でありＷが−ＯＰ２を表す場合、好ましくはＰ１とＰ２とが異なっている。
【００７９】
式（２）および（３）のより好ましい化合物は、Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基で、Ｗが−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８０】
式（５）の好ましい化合物は、Ｐ１が、水素、ベンジル基、もしくはシリル基で、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８１】
式（５）のより好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ２がアリール基であり、Ｒ３がアリール基であり、ＸがＣＯＺであり、ここで、ＺがＯＲ４（Ｒ４がアルキル）もしくはＺがＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、水素、アルキル、もしくはアリール）であり、Ｐ１が、水素、ベンジル基、もしくはシリル基で、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８２】
式（５）の最も好ましい化合物は、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３が４−フルオロフェニル基であり、ＸがＣＯＺであり、ここで、ＺがＯＲ４（Ｒ４がメチル基もしくはエチル基）もしくはＺがＮＲ５Ｒ６（Ｒ５が水素でＲ６がフェニル）、Ｐ１が、水素、ベンジル基、もしくはシリル基で、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８３】
本発明が、以下の実施例により例示される。
【実施例】
【００８４】
実施例１：Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式１の化合物、クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール）の調製
粗クロロラクトール（１５ｇ）をメタノール（ＭｅＯＨ、１５０ｍＬ）に溶解し、硫酸０．１ｍＬ存在下に２時間、４０℃まで加熱した。溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、暗褐色の流動性オイルとして生成物を与えた。該生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（重曹）溶液を用いて洗浄した。溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、暗褐色の流動性オイルとして生成物を与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（１６．１ｇ）。
ｍ／ｚ：１７９、１４９、および１１３；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：３．６〜３．７（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、３．３および３．５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：３２、３６、４５、５５および５６、６４、６５、９４
【００８５】
実施例２：Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式１の化合物、Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）の調製
クロロラクトールメチルアセタール（１ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、０．３３ｇ、鉱油中６０％）に付した。ベンジルブロミド（１．９ｇ）を滴下し、全体を２時間８０℃まで加熱した。メタノール（２ｍＬ）を加え、全体をＤＣＭと水との間で（ＤＣＭ／水）分配し、次いで、水を用いて洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、オレンジ色の流動性オイル（２．１ｇ）を与えた。
ｍ／ｚ：２７０、２３８、２０３、１３２、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜２．０（ｍ、４Ｈ）、３．４および３．５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、５Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：３２および３３、４６、５５および５６、５８、６６、７４、９６および９８、１２８〜１３１
【００８６】
実施例３：Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式２の化合物、シアノ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル）の調製
Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（５ｇ）をカリウムシアニド（青酸カリ、５ｇ）含有ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、８０℃において４日間加熱した。次いで、全体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を除去、乾燥し、溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、暗色のオイルを与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
ｍ／ｚ：２６１、２２９、１８４、１２３、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜１．９（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．４および３．５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：２４、３４、３６、５４、５６、５８、６８、７３、９８および１００、１１７、１２２〜１２８
【００８７】
実施例４：Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式３の化合物、アミノエチル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エタナミン）の調製
ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ溶液、１．１９ｍＬ）を１０℃において、窒素置換フラスコへと投入し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）により稀釈した。シアノ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（０．０５ｇ）を１０℃において、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中へ溶解し、該ボランへ付した。次いで、この結果の混合物を９時間加熱還流した。該混合物を冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を用いて反応を止め、減圧下に濃縮した。更に２回、メタノール（２×１０ｍＬ）を加え、この混合物を２回濃縮、乾燥させた。最終濃縮物は、オイルを与えた（４５ｍｇ）。
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２＝ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．０５に新たなスポット、ニンヒドリン発色有り（＋）、ニトリル体残存せず
ｍ／ｚ：２６５、２３３、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、５Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：２４、２６、３４、３６、５４、５６、５８、６８、７３、９８および１００、１２２〜１２８
【００８８】
実施例５：Ｒ１＝イソプロピル（ｉＰｒ）、Ｒ２＝フェニル（Ｐｈ）、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝エトキシカルボニル（ＣＯ２Ｅｔ）、Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式５の化合物、ピロールエステルＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの調製
アミノエチル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（１．００ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジケトエステル（１．１２ｇ）を加え、次いで、酢酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を２日間８０℃まで加熱した。減圧下に濃縮後、この反応全体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を集めて合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４、硫マグ）、溶媒を減圧下に除去し、褐色のオイルを与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（０．３８ｇ）。
ｍ／ｚ：５９９、５６７、４６０、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｑ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）；
１９Ｆｎｍｒ：ジケトエステル体の１０６ｐｐｍから、生成物の１１５ｐｐｍへとシフト
【００８９】
実施例６：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの調製
ピロールエステルＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（０．３０ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。アニリン（１．０ｇ）を加え、この混合物を１８時間８０℃まで加熱した。冷却および減圧下での濃縮後、この反応全体をジエチルエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を集めて合わせ、水（５ｍＬ）を用いて更に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去し、褐色のオイルを与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（０．２６ｇ）。
ｍ／ｚ：６４６、６１４、５０７、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１９Ｈ）
【００９０】
実施例７：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯＨ体ラクトールメチルアセタール（リピトールラクトール−ＯＭｅ）の調製
ピロールアニリドＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（０．１５ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を窒素下に加えた。この系を水素置換し、水素雰囲気下に６時間加熱した。濾過により該Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下にこの反応全体を濃縮した後、残渣の褐色オイルをカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
ｍ／ｚ：５５６、５２４、５０６；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）
【００９１】
実施例８：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｈ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯＨ体ラクトール（リピトールラクトール）の調製
ピロールアニリドＯＨ体ラクトールメチルアセタール（０．０５０ｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を加え、次いで、０．１Ｎ塩酸（ＨＣｌ、１ｍＬ）を加えた。室温において２時間攪拌した後、この混合物を減圧下に濃縮し、無色オイルとして生成物を与えた。
ｍ／ｚ：５４２、５２４、５０６；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：９１．６ｐｐｍ（ラクトールのＣ）；
ＦＴＩＲ：１６５２ｃｍ−１（アミド）
【００９２】
実施例９：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈである式６の化合物、ラクトンの調製
ジクロロメタン（ＤＣＭ、０．５ｍＬ）中の該ピロールアニリドＯＨ体ラクトール（３５ｍｇ、０．０６５ミリモル）をデス＝マーチン過酸化沃素（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）に加え、室温において２．５時間攪拌した。この反応を１Ｍ苛性ソーダとジエチルエーテルとの間で分配した。次いでこれらの相を分離し、有機相の体積を減圧下に減らし、粗生成物オイルを与えた。
１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．８、７．５、７．２８、７．２、７．０８、７．０２、６．９８、５．２、４．５、４．１、４．０、３．９、３．２、２．６、２．４、１．６、１．４；
１３Ｃｎｍｒ（１２５．７２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１６９．６、１６５．９、１３９．３、１３５．９、１３４．７、１３３．３、１２９．４、１２８．８、１２８．４、１２７．５、１２７．２、１２５．３、１２２．９、１２０．７、１１９．３、１１７．６、１１５．４、２５．５、２２．１、２２．３、３９．５、３４．５、７２．８、３６．８、６１．０、３８．３
【００９３】
実施例１０：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである式７の化合物、アトルバスタチンの調製（ラクトンの加水分解）
該ラクトン（１．１ｇ）をエタノール（ＥｔＯＨ、１０ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）およびＣａ（ＯＨ）２（０．１５ｇ）を加え、この懸濁を３時間６０℃まで加温した。更に１０ｍＬの温水を加え、次いで、この混合物が室温までゆっくりと冷めるようにした。生じた沈澱を濾過し、乾燥させ、アトルバスタチンカルシウム塩（０．３ｇ）を与えた。この塩は、オーセンティック・サンプル（基準試料）と混合した時の融点、ＮＭＲ、および質量分析により、オーセンティック・サンプルと同一であった。
【００９４】
実施例１１：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｈ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯＨ体ラクトール（リピトールラクトール）の、該ラクトン・オーセンティック源からの、独立した（別個の）調製
オーセンティック・サンプルのラクトン（５３０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、イミダゾール（１７４ｍｇ）、次いで、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）クロリド（３７１ｍｇ）を加えた。この混合物を室温において攪拌した。６時間後、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えることにより、この反応を止めた。分離した有機相を更に水（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下に濃縮して、シリル化ラクトンを白色粉末として与えた（４７０ｍｇ、７３％）。
【００９５】
該シリル化ラクトン（２３３ｍｇ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍＬ）に溶解し、次いで、窒素下に−７８℃まで冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ、０．３１ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）を滴下し、この混合物を−７８℃において１０分間攪拌した。次いで、ロッシェル塩１０％水溶液（１ｍＬ）を加えることにより、この反応を止め、室温まで戻した。更にジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍL）および水（１０ｍL）を加えた後、得られた２相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣のオイルをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中Ｅｔ２Ｏ５０％）。
ＦＴＩＲ：１６６８ｃｍ−１（アミド）。１７３５ｃｍ−１における伸縮（ラクトンのもの）はもはや存在せず。
【００９６】
得られたシリル化ラクトール（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦに溶解した。０℃において、ＨＦ．ピリジン（０．１ｍＬ）を加え、室温まで戻した。この全体をエーテルおよび重曹溶液を用いてクウェンチした（この反応を止めた）。得られた相（２相）を分離し、水相をエーテルを用いて逆に抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、エバポレーションして、オイルを生成した（７５ｍｇ）。
ｍ／ｚ：５４２、５２４、５０６；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：９１．６ｐｐｍ（ラクトールのＣ）；
ＦＴＩＲ：１６５２ｃｍ−１（アミド）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明によれば、式（７）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｒ２が水素もしくは置換基を表し、Ｒ３が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｘが水素もしくは置換基を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法が与えられ：
ａ）式（１）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【０００７】
【化３】
【０００８】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【０００９】
【化４】
【００１０】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【００１１】
【化５】
【００１２】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【００１３】
【化６】
【００１４】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【００１５】
【化７】
【００１６】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【００１７】
【化８】
【００１８】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む。
【００１９】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合の炭化水素基は独立に、アルキル基、アルケニル基、およびアリール基、ならびに、アリールアルキル基（アラルキル基。例えばベンジル基）およびアルキルアリール基（アルカリール基）のようなこれらの如何なる組み合わせをも包含する。
【００２０】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアルキル基は、２０までの炭素原子、特に１〜７炭素原子、好ましくは１〜５炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐アルキル基を包含する。該アルキル基が分岐している場合、該基はしばしば、１０までの分岐鎖炭素原子、好ましくは４までの分岐鎖（炭素）原子を含む。ある実施形態では、該アルキル基が環状であってもよく、その最大の環中に通常３〜１０炭素原子を含み、任意に１つ以上の架橋環を備えている。Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、およびシクロヘキシル基を包含する。
【００２１】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアルケニル基は、Ｃ２〜２０、好ましくはＣ２〜６のアルケニル基を包含する。１つ以上の炭素＝炭素２重結合が存在していてもよい。該アルケニル基は、１つ以上の置換基、特にフェニル置換基を有してよい。アルケニル基の例は、ビニル基、スチリル基、およびインデニル基を包含する。
【００２２】
Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアリール基は、１つの環もしくは２つ以上の縮合した環を含有してもよく、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ環（複素環）を包含してよい。Ｒ１およびＲ３によって表される場合のアリール基の例は、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基、およびフェロセニル基を包含する。
【００２３】
Ｒ１およびＲ３のいずれかが置換炭化水素基である場合、該置換基（単数もしくは複数）は、全ての本反応ステップもしくは本方法全体の速度もしくは選択性に悪影響を及ぼさないようなものであるべきである。任意の置換基は、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、アシル基、炭化水素基、複素環基、炭化水素オキシ基、（モノもしくはジ炭化水素）アミノ基、炭化水素チオ基、エステル基、カルバメート基、カーボネート基、アミド基、スルホニル基、およびスルホンアミド基を包含し、ここで、該炭化水素基は、上記Ｒ１に関して定義されたとおりである。１つ以上の置換基が存在してもよい。１つより多い置換基を持っているＲ１もしくはＲ３基の例は、−ＣＦ３および−Ｃ２Ｆ５を包含する。
【００２４】
ＸおよびＲ２によって表される場合の置換基は独立に、Ｒ１に関して上に定義されたとおりの炭化水素基、電子供与基、電子吸引基、ハロゲン基、および複素環基を包含する。置換基は通常、任意に置換されたアルコキシ（好ましくはＣ１〜４アルコキシ）、任意に置換されたアリール（好ましくはフェニル）、任意に置換されたアリールオキシ（好ましくはフェノキシ）、ポリアルキレンオキシド（好ましくは、ポリエチレンオキシドもしくはポリプロピレンオキシド）、カルボキシ、ホスフェート、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、−ＳＯ２Ｆ、ヒドロキシ、エステル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、カルボキシエステル、スルホン、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、特にフェニル、もしくは任意に置換されたアルキル（特にＣ１〜４アルキル）、または、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂの場合、ＲａおよびＲｂはこれらが結合した窒素原子と一緒に、脂肪族環もしくは芳香環システムまたはこれらの組み合わせを表してもよい。
【００２５】
好ましくは、式（７）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
［式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリールを表し、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法が与えられ：
ａ）式（１）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【００３６】
【化１４】
【００３７】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【００３８】
【化１５】
【００３９】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【００４０】
【化１６】
【００４１】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む。
【００４２】
より好ましくは、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが、−ＣＯ２Ｍｅ基、−ＣＯ２Ｅｔ基、もしくは−ＣＯＮＨＰｈ基である。
【００４３】
Ｐ１およびＰ２によって表される場合の保護基は、アルコールを保護する基を包含し、この例は、当業界においてよく知られている。特に（好ましい）例は、テトラヒドロピラニル基を包含する。好ましい保護基は、シリル基、例えばトリアリールシリル基、特にトリアルキルシリル基、および、炭化水素基である。特に好ましいのは、ベンジル、メチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【００４４】
Ｐ１およびＰ２によって表される場合の保護基は、同一でも異なっていてもよい。保護基Ｐ１とＰ２とが異なる場合、このことは有利に、Ｐ１もしくはＰ２一方のみの選択的除去に備えられることがある。好ましくは、保護基Ｐ１とＰ２とが異なる場合、Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基であり、Ｐ２がメチル基ある。
【００４５】
式（１）の化合物のシアノ化は、ハロ基をシアニドにより置き換えるための、当業界において知られている方法により、達成され得る。好ましくは、本方法は、式（１）の化合物を、シアニド源と接触させることを含む。好ましいシアニド源は、シアニド塩、特にアンモニウムシアニドもしくはアルカリ金属シアニド、特にナトリウムシアニドもしくはカリウムシアニドを包含する。特に好ましい方法は、式（１）の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒存在下、例えば５０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは７０〜９０℃、典型的には約８０℃の温度において、５モル当量のＫＣＮと接触させることを含む。
【００４６】
式（２）の化合物の還元は、ニトリル基の還元のために、当業界において知られている還元系を使用して、達成され得る。好ましい還元系は、ラネーニッケルと水素とを用いる還元、カーボン上のパラジウム（いわゆるパラ炭、Ｐｄ／Ｃ）のような触媒存在下に水素を用いる還元、ＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド（Ｈ−）試薬を使用する還元を包含する。最も好ましいのは、ボラン−ＴＨＦのようなボランを使用する還元である。パラ炭により触媒される水素化が採用される場合、好ましい条件は、約４０℃のような高められた温度において、約０．０１〜１００モル当量のアンモニア存在下、メタノール溶媒の使用を含む。
【００４７】
式（３）の化合物の、式（４）の化合物とのカップリングは、対応するカップリングに関して国際公開第８９／０７５９８号パンフレット中に与えられたものに類似の条件を採用してもよい。該条件は好ましくは、トルエンもしくはシクロヘキサンまたはこれらの混合溶媒のような炭化水素溶媒中、式（３）および（４）の化合物を還流させ、次いで、塩酸（ＨＣｌａｑ．）のような水性の酸と接触させることを含む。
【００４８】
Ｗが−ＯＰ２を表す場合、その保護基は、与えられた保護基の除去のための、当業界において知られた方法によって除去されて、ヒドロキシ基を形成してもよい。例えば、シリル系保護基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物イオン源との接触により除去されてもよく、ベンジル基は、パラ炭存在下での水素との反応のような、水素による分解により除去されてもよい。
【００４９】
Ｗが−ＯＰ２を表す化合物の脱保護により形成される化合物の酸化は、ピラノールの、ピラノンへの酸化のための、当業界において知られている条件を採用してもよく、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Ed (1999) p 1670, published by Wiley VCH 中に与えられるものを包含し、本明細書において援用される。好ましい酸化系は、Ａｇ２ＣＯ３／セライト、特にセライトＪ２（Ａｇ２ＣＯ３と共に）、臭素（Ｂｒ２）、スワーン酸化、もしくはデス＝マーチン過酸化沃素（periodinane）酸化を包含する。
【００５０】
Ｗが＝Ｏを表す場合の式（５）の化合物の開環、または、式（６）の化合物の開環は、ピラノンの開環のための、当業界において知られている条件を採用してもよい。好ましくは、該環（ピラノン環）は、水酸化ナトリウムのような塩基との接触により、開環される。溶媒としてメタノールが、手軽に用いられる。
【００５１】
残った保護基は、与えられた保護基の除去のための、当業界において知られている方法により除去されてもよい。例えば、シリル系保護基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物イオン源との接触により除去されてもよく、ベンジルエーテルは、水素による分解により除去されてもよく、メチルアセタールは、水性稀釈酸を用いる処理により除去されてもよい。
【００５２】
Ｘが式−ＣＯＯＲ４の基を表す場合、これが本方法中のいずれの段階においても、例えば、式（４）、（５）、（６）、もしくは（７）対応化合物の、式ＨＮＲ５Ｒ６の化合物との反応により、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表す基へと変換されてもよいことが、認識される。
【００５３】
Ｗが−ＯＨを表す場合、式（２）および（３）の化合物も酸化に付されてよく、Ｗが−Ｏ−保護基（Ｐ）を表す場合、脱保護および酸化に付されてよく、Ｗが＝Ｏを表す対応化合物を形成することも、認識される。
【００５４】
式（１）の好ましい化合物は、式：
【００５５】
【化１７】
【００５６】
［式中、Ｗ、Ｐ１、およびＹは、前記したとおり］
の化合物である。
【００５７】
式（２）の好ましい化合物は、式：
【００５８】
【化１８】
【００５９】
［式中、ＷおよびＰ１は、前記したとおり］
の化合物である。
【００６０】
式（３）の好ましい化合物は、式：
【００６１】
【化１９】
【００６２】
［式中、ＷおよびＰ１は、前記したとおり］
の化合物である。
【００６３】
式（５）の好ましい化合物は、式：
【００６４】
【化２０】
【００６５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、およびＰ１は、前記したとおり］
のものである。
【００６６】
式（６）の好ましい化合物は、式：
【００６７】
【化２１】
【００６８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、前記したとおり］
のものである。
【００６９】
式（７）の好ましい化合物は、式：
【００７０】
【化２２】
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは、前記したとおり］
のものである。
【００７２】
式（７）の化合物は有利に、医薬的に許容可能な塩、特にカルシウム塩へと変換される。
【００７３】
式（４）の化合物は有利に、J. Med. Chem., 1991, 34, pp 357-366 中に与えられる方法により、調製される。式（４）の特に好ましい化合物は、式：
【００７４】
【化２３】
【００７５】
の化合物である。
【００７６】
式（１）の化合物は有利に、例えば米国特許第５，７９５，７４９号明細書中に与えられる方法を使用して、アセトアルデヒドや２−ハロアセトアルデヒドの酵素触媒縮合により、調製される。
【００７７】
式（２）および（３）、ならびにＷが−ＯＰ２である場合の式（５）の化合物は、本発明の更なる態様を形作る。
【００７８】
式（２）および（３）の好ましい化合物において、Ｐ１が保護基であり、好ましくはＷが−ＯＰ２を表す。Ｐ１が保護基でありＷが−ＯＰ２を表す場合、好ましくはＰ１とＰ２とが異なっている。
【００７９】
式（２）および（３）のより好ましい化合物は、Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基で、Ｗが−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８０】
式（５）の好ましい化合物は、Ｐ１が、水素、ベンジル基、もしくはシリル基で、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８１】
式（５）のより好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ２がアリール基であり、Ｒ３がアリール基であり、ＸがＣＯＺであり、ここで、ＺがＯＲ４（Ｒ４がアルキル）もしくはＺがＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、水素、アルキル、もしくはアリール）であり、Ｐ１が、水素、ベンジル基、もしくはシリル基で、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８２】
式（５）の最も好ましい化合物は、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３が４−フルオロフェニル基であり、ＸがＣＯＺであり、ここで、ＺがＯＲ４（Ｒ４がメチル基もしくはエチル基）もしくはＺがＮＲ５Ｒ６（Ｒ５が水素でＲ６がフェニル）、Ｐ１が、水素、ベンジル基、もしくはシリル基で、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、Ｐ２がメチル基である化合物である。
【００８３】
本発明が、以下の実施例により例示される。
【実施例】
【００８４】
実施例１：Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式１の化合物、クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール）の調製
粗クロロラクトール（１５ｇ）をメタノール（ＭｅＯＨ、１５０ｍＬ）に溶解し、硫酸０．１ｍＬ存在下に２時間、４０℃まで加熱した。溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、暗褐色の流動性オイルとして生成物を与えた。該生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（重曹）溶液を用いて洗浄した。溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、暗褐色の流動性オイルとして生成物を与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（１６．１ｇ）。
ｍ／ｚ：１７９、１４９、および１１３；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：３．６〜３．７（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、３．３および３．５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：３２、３６、４５、５５および５６、６４、６５、９４
【００８５】
実施例２：Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式１の化合物、Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）の調製
クロロラクトールメチルアセタール（１ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、０．３３ｇ、鉱油中６０％）に付した。ベンジルブロミド（１．９ｇ）を滴下し、全体を２時間８０℃まで加熱した。メタノール（２ｍＬ）を加え、全体をＤＣＭと水との間で（ＤＣＭ／水）分配し、次いで、水を用いて洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、オレンジ色の流動性オイル（２．１ｇ）を与えた。
ｍ／ｚ：２７０、２３８、２０３、１３２、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜２．０（ｍ、４Ｈ）、３．４および３．５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、５Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：３２および３３、４６、５５および５６、５８、６６、７４、９６および９８、１２８〜１３１
【００８６】
実施例３：Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式２の化合物、シアノ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル）の調製
Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（５ｇ）をカリウムシアニド（青酸カリ、５ｇ）含有ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、８０℃において４日間加熱した。次いで、全体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を除去、乾燥し、溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去し、暗色のオイルを与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
ｍ／ｚ：２６１、２２９、１８４、１２３、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜１．９（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．４および３．５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：２４、３４、３６、５４、５６、５８、６８、７３、９８および１００、１１７、１２２〜１２８
【００８７】
実施例４：Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式３の化合物、アミノエチル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エタナミン）の調製
ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ溶液、１．１９ｍＬ）を１０℃において、窒素置換フラスコへと投入し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）により稀釈した。シアノ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（０．０５ｇ）を１０℃において、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中へ溶解し、該ボランへ付した。次いで、この結果の混合物を９時間加熱還流した。該混合物を冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を用いて反応を止め、減圧下に濃縮した。更に２回、メタノール（２×１０ｍＬ）を加え、この混合物を２回濃縮、乾燥させた。最終濃縮物は、オイルを与えた（４５ｍｇ）。
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２＝ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．０５に新たなスポット、ニンヒドリン発色有り（＋）、ニトリル体残存せず
ｍ／ｚ：２６５、２３３、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、５Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：２４、２６、３４、３６、５４、５６、５８、６８、７３、９８および１００、１２２〜１２８
【００８８】
実施例５：Ｒ１＝イソプロピル（ｉＰｒ）、Ｒ２＝フェニル（Ｐｈ）、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝エトキシカルボニル（ＣＯ２Ｅｔ）、Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式５の化合物、ピロールエステルＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの調製
アミノエチル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（１．００ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジケトエステル（１．１２ｇ）を加え、次いで、酢酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を２日間８０℃まで加熱した。減圧下に濃縮後、この反応全体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を集めて合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４、硫マグ）、溶媒を減圧下に除去し、褐色のオイルを与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（０．３８ｇ）。
ｍ／ｚ：５９９、５６７、４６０、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｑ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）；
１９Ｆｎｍｒ：ジケトエステル体の１０６ｐｐｍから、生成物の１１５ｐｐｍへとシフト
【００８９】
実施例６：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝ベンジル、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの調製
ピロールエステルＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（０．３０ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。アニリン（１．０ｇ）を加え、この混合物を１８時間８０℃まで加熱した。冷却および減圧下での濃縮後、この反応全体をジエチルエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を集めて合わせ、水（５ｍＬ）を用いて更に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去し、褐色のオイルを与え、これをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（０．２６ｇ）。
ｍ／ｚ：６４６、６１４、５０７、１０７、９１；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１９Ｈ）
【００９０】
実施例７：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｍｅ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯＨ体ラクトールメチルアセタール（リピトールラクトール−ＯＭｅ）の調製
ピロールアニリドＯ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（０．１５ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を窒素下に加えた。この系を水素置換し、水素雰囲気下に６時間加熱した。濾過により該Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下にこの反応全体を濃縮した後、残渣の褐色オイルをカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
ｍ／ｚ：５５６、５２４、５０６；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４および３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）
【００９１】
実施例８：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｈ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯＨ体ラクトール（リピトールラクトール）の調製
ピロールアニリドＯＨ体ラクトールメチルアセタール（０．０５０ｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を加え、次いで、０．１Ｎ塩酸（ＨＣｌ、１ｍＬ）を加えた。室温において２時間攪拌した後、この混合物を減圧下に濃縮し、無色オイルとして生成物を与えた。
ｍ／ｚ：５４２、５２４、５０６；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：９１．６ｐｐｍ（ラクトールのＣ）；
ＦＴＩＲ：１６５２ｃｍ−１（アミド）
【００９２】
実施例９：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈである式６の化合物、ラクトンの調製
ジクロロメタン（ＤＣＭ、０．５ｍＬ）中の該ピロールアニリドＯＨ体ラクトール（３５ｍｇ、０．０６５ミリモル）をデス＝マーチン過酸化沃素（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）に加え、室温において２．５時間攪拌した。この反応を１Ｍ苛性ソーダとジエチルエーテルとの間で分配した。次いでこれらの相を分離し、有機相の体積を減圧下に減らし、粗生成物オイルを与えた。
１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．８、７．５、７．２８、７．２、７．０８、７．０２、６．９８、５．２、４．５、４．１、４．０、３．９、３．２、２．６、２．４、１．６、１．４；
１３Ｃｎｍｒ（１２５．７２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１６９．６、１６５．９、１３９．３、１３５．９、１３４．７、１３３．３、１２９．４、１２８．８、１２８．４、１２７．５、１２７．２、１２５．３、１２２．９、１２０．７、１１９．３、１１７．６、１１５．４、２５．５、２２．１、２２．３、３９．５、３４．５、７２．８、３６．８、６１．０、３８．３
【００９３】
実施例１０：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである式７の化合物、アトルバスタチンの調製（ラクトンの加水分解）
該ラクトン（１．１ｇ）をエタノール（ＥｔＯＨ、１０ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）およびＣａ（ＯＨ）２（０．１５ｇ）を加え、この懸濁を３時間６０℃まで加温した。更に１０ｍＬの温水を加え、次いで、この混合物が室温までゆっくりと冷めるようにした。生じた沈澱を濾過し、乾燥させ、アトルバスタチンカルシウム塩（０．３ｇ）を与えた。この塩は、オーセンティック・サンプル（基準試料）と混合した時の融点、ＮＭＲ、および質量分析により、オーセンティック・サンプルと同一であった。
【００９４】
実施例１１：Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ２＝Ｐｈ、Ｒ３＝４−ＦＣ６Ｈ４、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、Ｐ１＝Ｈ、Ｗ＝−ＯＰ２（Ｐ２＝Ｈ）である式５の化合物、ピロールアニリドＯＨ体ラクトール（リピトールラクトール）の、該ラクトン・オーセンティック源からの、独立した（別個の）調製
オーセンティック・サンプルのラクトン（５３０ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、イミダゾール（１７４ｍｇ）、次いで、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）クロリド（３７１ｍｇ）を加えた。この混合物を室温において攪拌した。６時間後、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えることにより、この反応を止めた。分離した有機相を更に水（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下に濃縮して、シリル化ラクトンを白色粉末として与えた（４７０ｍｇ、７３％）。
【００９５】
該シリル化ラクトン（２３３ｍｇ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍＬ）に溶解し、次いで、窒素下に−７８℃まで冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ、０．３１ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）を滴下し、この混合物を−７８℃において１０分間攪拌した。次いで、ロッシェル塩１０％水溶液（１ｍＬ）を加えることにより、この反応を止め、室温まで戻した。更にジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍL）および水（１０ｍL）を加えた後、得られた２相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣のオイルをカラム・クロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中Ｅｔ２Ｏ５０％）。
ＦＴＩＲ：１６６８ｃｍ−１（アミド）。１７３５ｃｍ−１における伸縮（ラクトンのもの）はもはや存在せず。
【００９６】
得られたシリル化ラクトール（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦに溶解した。０℃において、ＨＦ．ピリジン（０．１ｍＬ）を加え、室温まで戻した。この全体をエーテルおよび重曹溶液を用いてクウェンチした（この反応を止めた）。得られた相（２相）を分離し、水相をエーテルを用いて逆に抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、エバポレーションして、オイルを生成した（７５ｍｇ）。
ｍ／ｚ：５４２、５２４、５０６；
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、６Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１４Ｈ）；
１３Ｃｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）：９１．６ｐｐｍ（ラクトールのＣ）；
ＦＴＩＲ：１６５２ｃｍ−１（アミド）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（７）：
【化１】
［式中、Ｒ１が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｒ２が水素もしくは置換基を表し、Ｒ３が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｘが水素もしくは置換基を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法であって：
ａ）式（１）：
【化２】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【化３】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【化４】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【化５】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【化６】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【化７】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【化８】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む調製方法。
【請求項２】
式（７）：
【化９】
［式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリール、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表す］
の化合物もしくはこの塩の、請求項１に記載の調製方法であって：
ａ）式（１）：
【化１０】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【化１１】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【化１２】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【化１３】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【化１４】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【化１５】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【化１６】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む調製方法。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが、−ＣＯ２Ｍｅ基、−ＣＯ２Ｅｔ基、もしくは−ＣＯＮＨＰｈ基である、請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
式（２）：
【化１７】
の化合物の調製方法であって、式（１）：
【化１８】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化することを含む調製方法。
【請求項５】
式（３）：
【化１９】
の化合物の調製方法であって、式（２）：
【化２０】
［式中、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物の還元を含む調製方法。
【請求項６】
Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２がメチル基を表す、請求項４または５に記載の調製方法。
【請求項７】
式（５）：
【化２１】
の化合物の調製方法であって、式（３）：
【化２２】
の化合物を、式（４）：
【化２３】
の化合物とカップリングさせることを含み、式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリールを表し、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表し、Ｐ１が水素もしくは保護基、好ましくはベンジル基もしくはシリル基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここで、Ｐ２が水素もしくは保護基を表し、好ましくは、Ｐ２がメチル基であるＯＰ２を表す調製方法。
【請求項８】
式（２）：
【化２４】
［式中、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物。
【請求項９】
Ｐ１が保護基であり、好ましくはＷが−ＯＰ２を表し、より好ましくはＰ１とＰ２とが異なっている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基であり、Ｗが−ＯＰ２を表し、ここでＰ２がメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（３）：
【化２５】
［式中、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物。
【請求項１２】
Ｐ１が保護基であり、好ましくはＷが−ＯＰ２を表し、より好ましくはＰ１とＰ２とが異なっている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基であり、Ｗが−ＯＰ２を表し、ここでＰ２がメチル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（５）：
【化２６】
［式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリールを表し、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが−ＯＰ２を表し、ここで、Ｐ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物。
【請求項１】
式（７）：
【化１】
［式中、Ｒ１が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｒ２が水素もしくは置換基を表し、Ｒ３が水素もしくは炭化水素基を表し、Ｘが水素もしくは置換基を表す］
の化合物もしくはこの塩の調製方法であって：
ａ）式（１）：
【化２】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【化３】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【化４】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【化５】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【化６】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【化７】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【化８】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む調製方法。
【請求項２】
式（７）：
【化９】
［式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリール、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表す］
の化合物もしくはこの塩の、請求項１に記載の調製方法であって：
ａ）式（１）：
【化１０】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化し、式（２）：
【化１１】
の化合物を与え；
ｂ）式（２）の化合物を還元し、式（３）：
【化１２】
の化合物を与え；
ｃ）式（３）の化合物を、式（４）：
【化１３】
の化合物とカップリングさせ、式（５）：
【化１４】
の化合物を与え；
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表す場合、式（５）の化合物を脱保護し、次いで酸化して、式（６）：
【化１５】
の化合物を与え；
ｅ）式（５）の化合物（Ｗが＝Ｏを表す場合）もしくは式（６）の化合物を開環反応に付し、残っている全ての保護基を除去し、式（７）：
【化１６】
の化合物もしくはこの塩を与える
ことを含む調製方法。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３が４−フルオロフェニル基であり、Ｘが、−ＣＯ２Ｍｅ基、−ＣＯ２Ｅｔ基、もしくは−ＣＯＮＨＰｈ基である、請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
式（２）：
【化１７】
の化合物の調製方法であって、式（１）：
【化１８】
［式中、Ｙがハロ基、好ましくはＣｌもしくはＢｒを表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物をシアノ化することを含む調製方法。
【請求項５】
式（３）：
【化１９】
の化合物の調製方法であって、式（２）：
【化２０】
［式中、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物の還元を含む調製方法。
【請求項６】
Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２がメチル基を表す、請求項４または５に記載の調製方法。
【請求項７】
式（５）：
【化２１】
の化合物の調製方法であって、式（３）：
【化２２】
の化合物を、式（４）：
【化２３】
の化合物とカップリングさせることを含み、式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリールを表し、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表し、Ｐ１が水素もしくは保護基、好ましくはベンジル基もしくはシリル基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここで、Ｐ２が水素もしくは保護基を表し、好ましくは、Ｐ２がメチル基であるＯＰ２を表す調製方法。
【請求項８】
式（２）：
【化２４】
［式中、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物。
【請求項９】
Ｐ１が保護基であり、好ましくはＷが−ＯＰ２を表し、より好ましくはＰ１とＰ２とが異なっている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基であり、Ｗが−ＯＰ２を表し、ここでＰ２がメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（３）：
【化２５】
［式中、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが＝Ｏもしくは−ＯＰ２を表し、ここでＰ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物。
【請求項１２】
Ｐ１が保護基であり、好ましくはＷが−ＯＰ２を表し、より好ましくはＰ１とＰ２とが異なっている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｐ１がベンジル基もしくはシリル基であり、Ｗが−ＯＰ２を表し、ここでＰ２がメチル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（５）：
【化２６】
［式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基のようなアルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、Ｒ２がアリール基、好ましくはフェニル基を表し、Ｒ３がアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表し、Ｘが式−ＣＯＺの基を表し、ここで、Ｚが−ＯＲ４（Ｒ４がアルキル基、好ましくはメチル基もしくはエチル基）または−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６各々が独立に、Ｈ、アルキル、もしくはアリールを表し、好ましくは、Ｒ５がＨでありＲ６がフェニルである）を表し、Ｐ１が水素もしくは保護基を表し、Ｗが−ＯＰ２を表し、ここで、Ｐ２が水素もしくは保護基を表す］
の化合物。
【公表番号】特表２００６−５２８６５５（Ｐ２００６−５２８６５５Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１６５２（Ｐ２００６−５２１６５２）
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２４６
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０６０２８１００）アヴェシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＣＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】ＰＯ Ｂｏｘ ４２， Ｈｅｘａｇｏｎ Ｔｏｗｅｒ， Ｂｌａｃｋｌｅｙ， Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｍ９ ８ＺＳ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２４６
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０６０２８１００）アヴェシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＣＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】ＰＯ Ｂｏｘ ４２， Ｈｅｘａｇｏｎ Ｔｏｗｅｒ， Ｂｌａｃｋｌｅｙ， Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｍ９ ８ＺＳ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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