スチルベン誘導体を製造する方法
Ｈｅｃｋ型反応を包含する、レスベラトロールおよびピセアタンノールならびにそのエステルの、新規な製造方法を開示する。また、その方法における新規な中間体も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スチリル誘導体の製造のための新規な方法に関するものである。更に詳細には、本発明は、レスベラトロールおよびピセアタンノール、ならびにそのエステルの製造のための新規な方法に関するものである。
【０００２】
天然に存在するレスベラトロール、系統名：３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンは、その生物学的特性のために、興味を得ている既知の化合物である。例えば、国際公開公報第０１／６０７７４号を参照。た既知の化合物であるピセアタンノールは、３，３’，４，５’−テトラヒドロキシスチルベンである。
【０００３】
レスベラトロールを製造する方法は、特に、国際公開公報第ＷＯ０１／６０７７４号およびTetrahedron Letters 43(2002)597-598に開示されている。後者の参考文献は、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドで出発して、収率７０％の３，５−ジヒドロキシスチレンと４−アセトキシ−ヨードベンゼンとのＨｅｃｋ反応を包含する、多ステップ反応順序によって、レスベラトロールが製造される方法を記載している。本発明の方法は、より容易に入手できる出発物質を利用し、より少ないステップおよび優れた収率で進行し、それにより、レスベラトロールおよびピセアタンノールならびに、例えば、エステルなどのその誘導体への、技術的により魅力的なアプローチを提供する。
【０００４】
１つの態様において、本発明は、レスベラトロールおよびピセアタンノールならびにそのエステルを製造する方法に関し、この方法は、式Ｉ
【０００５】
【化８】
【０００６】
の化合物を式II
【０００７】
【化９】
【０００８】
（式中、ＺおよびＺ１は、独立して、保護されるヒドロキシ基であり；Ｚ２は、水素またはＺ１であり；ＡおよびＢの１つは、ビニルであり、他は、クロロまたはブロモである）
の化合物と反応させて、式III
【０００９】
【化１０】
【００１０】
（式中、ＺおよびＺ１は、上のとおりであり、Ｒ１は、水素またはＺ１である）
の化合物を得ること；
ヒドロキシ保護基を、式IIIの化合物から切り離し、レスベラトロールまたはピセアタンノールを得ること、所望により、そのように得られるレスベラトロールまたはピセアタンノールをエステルに変換すること、更に所望により、（Ｅ）−レスベラトロールもしくはそのエステルまたは（Ｅ）−ピセアタンノールもしくはそのエステルを異性化して、対応する（Ｚ）−異性体を得ることを含む。
【００１１】
「レスベラトロール」および「ピセアタンノール」という用語は、本明細書で使用されるように、（Ｅ）異性体、その他に（Ｚ）の異性体およびその混合物を示す。好ましい態様において、本発明は、（Ｅ）異性体の製造に関する。更に好ましくは、本発明は、（Ｅ）−レスベラトロールの製造に関する。
【００１２】
ヒドロキシ基ＺおよびＺ１における保護基は、切り離し可能な保護基のいずれでもよい。そのような保護基の例は、電子求引基、例えば、直鎖もしくは分岐アルカノイル基、特に、アセチルなどのアシル基、またはアロイル基、例えば、ベンゾイル；カーボネート基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル；その外に、カーバメート基、例えば、メチルカルバモイル；ならびにスルホナート、例えば、トルエンスルホナートまたはメタンスルホナートである。保護基ＺおよびＺ１の更なる例は、非電子求引基、例えば、アセタール基、例えば、メトキシメチレン、エトキシエチレン、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチルおよび１−メトキシ−１−メチルエチル、またはシリルエステル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。そのような保護基の導入および切り離しは、当技術分野において周知である。例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts(eds.)Protective groups in organic synthesis.3rd edition, John Wiley 1999. 246-287およびその中の引用を参照。
【００１３】
式Ｉの化合物と式IIの化合物との反応は、Ｈｅｃｋ反応のための、それ自体既知である条件下で実施できる。適切には、式ＩおよびIIの化合物のほぼ等モル量が使用される。反応の溶媒として、不活性有機溶媒のいずれもが使用可能であり、そのような溶媒の例は、有機溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素、ジオキサンのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、アセトンのようなケトン、およびジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミドである。更に、反応は、無機塩基、例えば、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩もしくは炭酸水素塩、Ｋ３ＰＯ４のようなｔｅｒｔ−リン酸塩、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン；あるいは酢酸ナトリウムのような酢酸アルカリであり得る塩基の存在下で適切に実施される。塩基は、反応物質ＩおよびIIに、それぞれ、基づいて、少なくとも等モル量で使用される。更に、Ｈｅｃｋ反応のための一般的条件に従って、酢酸パラジウムまたはＰｄ（ｄｂａ）２のようなＰｄ源および安定化リガンド、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンのようなホスフィンを含む触媒、または塩化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩が添加される。その上、パラジウム触媒およびパラダサイクル、例えば、オキシム由来パラジウム錯体またはトランス−ジ（μ−アセタート）−ビス［ｏ−トリルホスフィノ］］ベンジル］パラジウムII（例えば、Advanced synthesis and catalysis 344(2002),172-183およびJournal of Organometallic chemistry 576(1999),23-41を参照）は、好都合なＰｄ源であることが判明した。
【００１４】
反応は、常圧または高圧にて、そして高温、例えば、使用される溶媒の適切な圧力下での沸点までの温度にて、不活性雰囲気下で、例えば、アルゴン下で適切に実施される。
【００１５】
そのように得られる式IIIの化合物は、保護基を切り離すことおよび、所望により、ヒドロキシ基のエステル化によって、レスベラトロールまたはそのエステルに変換できる。保護されるヒドロキシ基ＺおよびＺ１の切り離しは、上に引用されるような、それ自体既知である方法によって達成される。保護されるヒドロキシ基、例えば、アセトキシ基の切り離しは、例えば、高温でのアルコール性水酸化アルカリとの処理のような塩基性加水分解によって実施される。本発明の好ましい態様において、保護されるヒドロキシ基は、アセトキシ基であり、実質的に中性条件下で加水分解される。ＺおよびＺ１またはＺ、Ｚ１およびＲ１がアセトキシである、式IIIの化合物のそのような加水分解は、例えば、酢酸アンモニウムの水溶液（６０％まで）を、ほぼ室温下または沸点までの高温下で、適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の、式IIIの化合物の溶液に添加することによる、酢酸アンモニウムとの処理によって実施可能である。Tetrahedron 59(2003)1049-1054も参照。保護基の切り離し後、レスベラトロールおよびピセアタンノールは、それぞれ、酸性化（塩基性加水分解後）および有機溶媒、例えば、酢酸エチルを用いる抽出によって、反応混合物から単離できる。所望なら、レスベラトロールおよびピセアタンノールは、それ自体既知である方法によって、適切な酸もしくはその反応性誘導体とのエステル化によって、エステルに変換できるか、または異性体化を受けさせることができる。
【００１６】
レスベラトロールおよびピセアタンノールのエステルは、それぞれ、１〜２６個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分岐鎖のアルキル基から、あるいは１〜２６個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分岐鎖の脂肪族、アラリファチック（araliphatic）または芳香族カルボン酸から誘導される。
【００１７】
本発明の方法によって、（Ｅ）−レスベラトロールまたは（Ｅ）−ピセアタンノールは、単独のまたは実質的に単独の反応生成物として得られるが、（Ｅ）−異性体は、所望により、既知の方法によって（Ｚ）−異性体に異性体化できる。例えば、Agric.Food Chem.43;1995;1820-1823を参照。
【００１８】
本発明の別の態様において、上の反応で使用されるような、式Ｉの化合物は、式IV
【００１９】
【化１１】
【００２０】
（式中、Ｚは、上のとおりである）
の化合物から製造される。
更に詳細には、本発明の態様に従って、式Ｉの化合物は、式IVの化合物を還元し、式Ｖ
【００２１】
【化１２】
【００２２】
（式中、Ｚは、上のとおりである）
の化合物を得、式Ｖの化合物を脱水することによって製造される。
【００２３】
式IVの化合物は、式Ｖの化合物を形成するために、触媒的水素化、例えば、アルコール性、例えば、メタノール性溶液中で、活性炭上のＰｄまたはＰｔのような貴金属触媒、またはＲａｎｅｙ Ｎｉのような活性化Ｎｉ触媒を使用することにより、還元され得る。水素化の反応条件は、厳密に重要ではなく、水素化は、大気圧下または高圧下にて実施される。適切には、貴金属触媒の存在下で、Ｈ２を使用する水素化は、高水素圧、例えば、２００バールまで、特に、約１０バール〜約３０バールＨ２にて、そして約２０℃〜約５０℃の温度にて、実施される。式Ｖの化合物は、新規な化合物であり、それ自体は、本発明の目的でもある。それらは、反応溶液の、シリカゲルによるクロマトグラフィーのような慣用の手順によって単離できる。式IVの化合物は、既知であるか、それ自体既知である方法で、ヒドロキシ基を保護することによって、既知のジヒドロキシアセトフェノンから製造できる、上を参照。式Ｖの化合物は、アルコールのオレフィンへの変換のための、それ自体既知である手順によって、式Ｉの化合物に変換できる。適切には、式Ｖの化合物のヒドロキシ基は、最初に離脱基に変換されて、式VI
【００２４】
【化１３】
【００２５】
（式中、Ｙは、離脱基であり、Ｚは、上のとおりである）
の化合物を得、離脱基の除去が続く。この反応ステップにおける離脱基の例は、ハロゲン、例えば、塩素または臭素；あるいはエステル基、特に、ｐ−トシルオキシまたはメシルオキシのようなスルホニルオキシ基、またはアセトキシのようなカルボン酸エステル基；あるいは炭酸塩、またはキサントゲン酸エステルである。離脱基の導入および切り離しは、慣用の方法を使用して実施できる。それゆえ、式Ｖの化合物をハロゲン化剤と、例えば、三臭化リンと反応させて、Ｙがブロモである、式VIの化合物を得ることができる。ＬｉＢｒ／Ｌｉ２ＣＯ３のような脱ハロゲン化水素剤との、式VIの化合物の処理は、式Ｉの化合物を製造する。式Ｉの化合物を生成するための、式Ｖの化合物の脱水は、ヒドロキシ基を、メシルまたはトシルハロゲン化物または無水物のような反応性スルホン酸誘導体とエステル化することによっても実施され、Ｙが、化合物IVのヒドロキシ基をエステル化するために使用されるスルホン酸誘導体のスルホニルオキシ部分である、式VIの化合物が得られる。更に、式Ｖの化合物に、アルキルクロロホルメート、例えば、エチルクロロホルメートを反応させて、Ｙがアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である、式VIの化合物を得ることができる。
【００２６】
Ｙがエステル基である、式VIの化合物の、式Ｉの化合物への変換は、非極性溶媒、例えば。トルエンのような炭化水素、または塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、あるいは極性溶媒、例えば、エステル、例えば酢酸エチル；あるいは、アミド、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ、またはジメチルスルホキシドである、適切な、不活性で、酸安定性有機溶媒中で、使用される溶媒の沸点までの温度にて、適切に実施される。前記変換は、気相において、例えば、８００℃までの温度にて、所望なら、連続法においても、実施できる。化合物VIからの離脱基Ｙの熱分解除去は、Ｙがアルキル−ＯＣＯＯ−を表す場合に、特に適している。特定の離脱基の切り離しのための適切な条件が当業者によって容易に決定できることは、理解される。
【００２７】
式VIの化合物は、新規な化合物であり、それ自体も本発明の目的である。
【００２８】
更に、式Ｖの化合物の、式Ｉの化合物への変換は、触媒量で、または等モル量までの量で使用される、無機酸、例えば、硫酸もしくは硫酸水素塩、またはリン酸；あるいは有機酸、例えば、ギ酸、またはｐ−トルエンスルホン酸；あるいは酸性イオン交換樹脂との式Ｖの化合物の処理によって、直接に実施され得る。
【００２９】
以下の実施例は、発明を更に説明する。
実施例１
【００３０】
５００mlオートクレーブに、３，５−ジアセトキシアセトフェノン２０ｇ（８５mmol）、活性炭上のパラジウム２ｇ（触媒E101 CA/W5%、Degussa、ドイツ）およびメタノール３５０mlを注入した。オートクレーブを水素（３バール）で３回フラッシュし、混合物を攪拌して、水素化を水素圧３０バールにて２時間に渡って実施した。
【００３１】
溶液を３バールの窒素によって２回フラッシュした後、触媒をHyflo SuperCel（登録商標）での濾過によって除去した。溶媒の蒸発により、僅かに褐色の油１９．２ｇが残り、これを、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：２）を溶出混合物として使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、更に精製し、１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン１８．４ｇを無色油として得た（８１mmol、ＧＣ９８％）。
実施例２
【００３２】
ＤＭＦ８０ml中の１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン１０ｇ（４２mmol）を、磁気スターラーを装備する、２５０ml２口フラスコに入れた。フラスコをアルゴンで完全にフラッシュし、混合物を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２３０ml中の三臭化リン４．０６ml（４２mmol）溶液をゆっくり添加し、反応を、０℃で３時間以内にて、完了させた。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて、臭化リチウム２１．３８ｇ（０．２４mol）および炭酸リチウム２０．７４ｇ（０．２８mol）を使用して、中間体１−（１−ブロモエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンからの臭化水素の除去を実施した。混合物を、僅かなアルゴン流の下で、１２０℃にて１８時間攪拌して、次に、酢酸エチル１５０mlに注入して、氷水３００mlで２回に分けて抽出した。有機層を塩水および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、所望の生成物である、３，５−ジアセトキシスチレン５．１８ｇ（５６％）、およびモノアセトキシスチレン３．１４ｇ（４２％）を得た。
【００３３】
生成物の混合物を、ピリジン１０mlに溶解させ、更なる精製は行わずに、無水酢酸２．３３ml（２１．２mmol）と、室温にて、１５時間処理した。生じた溶液を酢酸エチル１００mlに注入して、１Ｎ ＨＣｌ １００mlで３回抽出した。有機層を塩水５０mlで２回洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの７：２（ｖ／ｖ）混合物を使用する、シリカゲルによるクロマトグラフィー精製により、３，５−ジアセトキシスチレン８．０４ｇを無色油として得た（３６．５mmol、８７％）。
実施例３
【００３４】
ａ）１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン０．５ｇ（２．１mmol）を２５mlフラスコに入れて、ピリジン０．３１ml（３．７８mmol、１．８当量）に溶解させた。反応混合物を攪拌しながら、無水酢酸２．５２mmol（１．２当量）を滴下した。変換を、６０℃にて３時間実施した。混合物を酢酸エチル５mlで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ ５mlによって１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、１−（１−アセトキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン４１９mg（１．４９mmol、７１％）を純度９９％（ＣＧによって決定）で得た。
【００３５】
ｂ）１−（１−アセトキシエチル）−３，５−ジアセトキシ−ベンゼン２０ｇ（７１mmol）をトルエン２０mlに溶解させて、Ｒａｓｃｈｉｇリングを充填した熱分解管に接続した供給容器に入れた。管を５００℃まで加熱して、そのままの混合物を直ちに添加した。アルコールの変換が、２分以内に実施された。カラムをトルエンですすいだ。ワークアップは、トルエン中の粗物質を水２００mlによって２回抽出することによって実施した。水溶液をトルエンで再抽出して、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、３，５−ジアセトキシスチレン６．６ｇ（４２％）を得た。
実施例４
【００３６】
（ａ）１００ml平底フラスコに、１−（１−ヒドロキシ）−エチル−３，５−ジアセトキシ−ベンゼン１２．７ｇ（５３mmol）をトルエン３８mlおよびピリジン５．６ｇ（７１mmol）に溶解させる。アルゴン下で、エチルクロロホルメート６．７ｇ（６２mmol）を５０℃以下の温度でゆっくりと添加する。混合物を追加的に３０分間攪拌する。室温まで冷却し、その後、水１３mlを反応混合物に添加して、激しく混合する。相分離の後、有機層を１Ｎ ＨＣｌ １３mlで洗浄する。有機層を、中性になるまで水で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させて、酢酸の３−アセトキシ−５−（１−エトキシカルボニルオキシ−エチル）−フェニルエステル１６．２７ｇ（９９％）を得る。
【００３７】
（ｂ）酢酸の３−アセトキシ−５−（１−エトキシカルボニルオキシ−エチル）−フェニルエステル２０．０ｇをトルエン９２．５mlに溶解させ、セラミックパッキングを充填するガラス管を通じて、４７５℃にて、混合を連続的に処理される。反応混合物を室温まで冷却し、その後、溶媒を真空中で蒸発させ、純粋な３，５−ジアセトキシスチレン１２．８ｇ（９０％）を単離する。
実施例５
【００３８】
冷却器および磁気スターラーを装備し、アルゴンパイプラインに接続された３口フラスコを油浴に入れ、ＤＭＦ ２０ml中の、３，５−ジアセトキシ−スチレン１ｇ（４．５mmol）、４−アセトキシブロムフェノール０．９８ｇ（４．５４mmol）および重炭酸ナトリウム０．５８ｇ（５．５mmol）を注入した。アルゴンによるパージとフラスコの排気を交互に行って、混合物を脱気した。反応容器中に、脱気ＤＭＦ中の、トリ−ｏ−トリルホスフィン６２．８mg（０．２mmol）および酢酸パラジウム１５．３mg（０．０７mmol）を添加した。生じた溶液を１００℃まで加熱し、アルゴン下で、１８時間還流する。精製を、反応混合物を氷冷水５０mlに注入し、酢酸エチルで抽出することによって実施した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル２０mlで再抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５０mlおよび塩水５０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させて、黄色固体１．７６ｇを得た。酢酸エチル２０ml中の、ピリジン０．８ml（１０mmol）および無水酢酸１．１ｇ（１０mmol）を使用して、未処理生成物をアセチル化した。混合物を８０℃にて１時間還流した。室温まで冷却した後、粗物質を酢酸エチル３０mlで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで４回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。溶出剤として、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの５：２（ｖ／ｖ）混合物を利用したシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベン１．２ｇを得た（３．４mmol、７５％）。
実施例６
【００３９】
磁気スターラーを装備したフラスコに、３，５−ジアセトキシスチレン５０mg（０．２３mmol、１当量）、４−アセトキシブロモフェノール４９mg（０．２３mmol）、ＮａＨＣＯ３ ４６mg（０．２７mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド７８mg（０．５４mmol、２．４当量）を注入した。反応物質をＤＭＦ ２mlに懸濁させ、混合物をアルゴンでフラッシュし、次に排気した。アルゴンフラッシュおよび排気手順を３回実施した。脱気ＤＭＦ ５０μl（３μmol、１．５mol％）中の酢酸パラジウム０．７６mgを添加することによって反応を始め、１００℃にて３時間に渡って攪拌した。実施例５の手順に従った反応混合物のワークアップにより、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例７
【００４０】
磁気スターラーを装備した１０ml Schlenk管に、４−アセトキシクロロフェノール１１９mg（０．７mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン２００mg（０．８４mmol、１．２当量）、三リン酸カリウム１７７mg（０．８４mmol、１．２当量）、ジアダマンチル−ｎ−ブチルホスフィン５mg（０．０１４mmol、２mol％）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体３．７mg（０．００３mmol、０．５mol％）を注入した。管を排気し、アルゴンで３回フラッシュし、不活性条件下で、脱気ＤＭＡｃ ２mlを添加した。反応を、１２０℃にて、１５．５時間に渡って攪拌しながら実施した。実施例５の手順に従った反応混合物のワークアップにより、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例８
【００４１】
磁気スターラーを装備した１０ml Schlenk管に、４−アセトキシクロロフェノール５９mg（０．７mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン１００mg（０．８４mmol、１．２当量）、炭酸セシウム１２５mg（０．３８mmol、１．１当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ ５μl（０．０２mmol、６mol％）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム・クロロホルム錯体５．５７mg（０．０１mmol、１．５mol％）を注入した。管を排気し、アルゴンで３回フラッシュして、不活性条件下で、脱気ジオキサン１mlを添加した。反応を、１２０℃にて、１９時間に渡って攪拌しながら実施した。ワークアップを実施例５の手順に従って実施し、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例９
【００４２】
１００ml平底フラスコに、４−アセトキシブロモベンゼン１０．８ｇ（５０mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン１１．７ｇ（５０mmol）および炭酸カリウム８．３ｇ（６０mmol、１．２当量）を注入した。成分をＮＭＰ ３５mlに溶解させ、フラスコをアルゴンでパージした。Ｈｅｃｋ反応を、不活性条件下で、ＮＭＰ ５mlに溶解させた、アセトフェノン−オキシム由来パラジウム触媒（CAS No.32679-19-9、Adv. Synth. Catal. 2002, 344, No2., p.173に開示されているパラダサイクル１６ａも参照）６．９mg（０．０５mol％）を添加することによって始めた。反応混合物を、１５０℃にて、３時間攪拌し、その後室温まで冷却した。酢酸エチル５０mlを粗物質に添加して、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ ５０mlで４回抽出した。水溶液を酢酸エチル５０mlで２回再抽出し、有機層を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を除去した。その後のワークアップを、実施例５の手順に従って実施した。３，４’，５−トリアセトキシスチルベンの単離収量は、１７．７ｇ（９４％）であった。
実施例１０
【００４３】
（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベン５０mg（０．１４mmol）をメタノール３mlに溶解させて、アルゴンによって脱気した。メタノール０．５ml中の水酸化カリウム８mg（０．１４mmol）を、僅かなアルゴン流下で滴下し、混合物を６５℃まで３０分間加熱した。得られた溶液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル１０mlに注入して、塩水５mlで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、レスベラトロール３０mg（０．１３mmol、９２％）を得た。
実施例１１
【００４４】
３，５−ジアセトキシ−１−（１−ヒドロキシ）−エチルベンゼン４０ｇ（０．１６８mol）を２５０ml平底フラスコに入れ、アルゴン下で、無水酢酸１９．６ml（０．２mol、１．２当量）およびピリジン１８．９ml（０．２mol、１．２当量）をゆっくり添加した。そのままの混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温への冷却後、酢酸エチル２００mlを原(raw)物質に注入し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ １００mlで４回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、３，５−ジアセトキシ−１−（１−アセトキシ）−エチルベンゼン４２．４ｇ（９７％）を得た。
実施例１２
【００４５】
３，５−ジアセトキシ−１−（１−ヒドロキシ）−エチルベンゼン６．３２ｇ（２３mmol）およびトリエチルアミン１２．３ml（８７．７３mmol、３．８１当量）をトルエン５０mlに溶解させ、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド６．２６ml（７９．７６mmol、３．４６当量）をトルエン５mlで希釈し、試薬をアルコールの溶液に滴下した。混合物を０℃にて２．５時間攪拌した。ワークアップは、飽和塩化アンモニウム溶液４０mlを原反応溶液に注入して実施した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム溶液４０mlで１回および炭酸水素ナトリウム３０mlで１回抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、３，５−ジアセトキシ−１−（１−メチルスルホニル）−エチルベンゼン８．２７ｇを純度８０．７％（ＧＣ）で得た。
実施例１３
【００４６】
３，５−ジアセトキシ−１−（１−メチルスルホニル）−エチルベンゼン５ｇ（１３．０６mmol）をトルエン２０mlに溶解させて、ジイソプロピルアミン１．７５ml（１２．４１mmol、０．９５当量）を、室温にて攪拌しながらゆっくり添加した。混合物を１８０℃まで３．５時間加熱し、室温まで冷却した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液６０mlで２回抽出した。その後、有機層を水５０mlで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発し、３，５−ジアセトキシスチレン２．９ｇ（８６％）を純度８５％（ＧＣによって決定）で得た。
実施例１４
【００４７】
３，４−ジヒドロキシ−ブロモベンゼン（Journal of Material Chemistry 10(7), 2000, 1519-1526に従って、市販の３，４−ジメトキシ−ブロモベンゼンから合成した）０．５７ｇ（３mmol）をピリジン０．３１ml（３．７８mmol）に溶解させた。無水酢酸６．６mmolを、反応混合物に攪拌しながら滴下した。反応を６０℃にて３時間実施した。混合物を酢酸エチル５mlで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、３，４−ジアセトキシブロモベンゼン０．７９ｇ（２．９mmol、９７％）を純度９９％で得た。
実施例１５
【００４８】
磁気スターラーを装備する１０ml Schlenk管に、３，４−ジアセトキシブロモベンゼン２１８mg（０．８mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン１７６mg（０．８４mmol）、炭酸カリウム１８７mg（０．９mmol）および実施例９で使用したような、アセトフェノン−オキシム由来パラジウム触媒、ＣＡＳ Ｎｏ．３２６７９−１９−９ ０．２２mg（０．１mol％）を注入する。管を排気し、アルゴンで３回洗浄フラッシュして、脱気ＤＭＦ １mlを、不活性条件下で添加した。反応を、攪拌しながら１５０℃にて１９時間実施した。実施例５の手順に従ってワークアップを実施して、（Ｅ）−３，３’，４’，５テトラアセトキシスチルベンを得た。
実施例１６
【００４９】
２−メルカプトピリジン−１−オキシド ２．６ｇ（１７．５mmol）をブロモトリクロロメタン３０．０mlに溶解させて、還流まで加熱した。ブロモトリクロロメタン３０．０mlに溶解させた、３，５−ジアセトキシベンゾイルクロライド４．０４ｇ（１５mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４３３mg（２．５mmol）の混合物を、同じ温度で滴下した。追加の２時間還流の後、反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの９：１（ｖ／ｖ）混合物を溶出剤として利用した、シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製により、３，５−ジアセトキシブロモベンゼン２．４ｇ（８．７mmol、５８％）を得た。
実施例１７
【００５０】
磁気スターラーを装備する１０ml Schlenk管に、３，５−ジアセトキシブロモベンゼン２１８mg（０．８mmol）、４−アセトキシスチレン１３６mg（０．８４mmol）、炭酸カリウム１８７mg（０．９mmol）および実施例９で使用するような、アセトフェノン−オキシム由来パラジウム触媒、ＣＡＳ Ｎｏ．３２６７９−１９−９ ０．２２mg（０．１mol％）を注入する。管を排気し、アルゴンで３回フラッシュして、脱気ＤＭＦ １mlを、不活性条件下で添加した。反応を、攪拌しながら１５０℃にて１５時間実施した。実施例４の手順に従って、ワークアップを実施し、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例１８
【００５１】
トリアセトキシスチルベン２．１０ｇ（６．０mmol）を、還流下で、メタノール１９．３mlに溶解させ、酢酸アンモニウム溶液（２５％）３９mlを、溶液に添加した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌して、その後、メタノールを蒸発により除去した。５℃まで冷却することによって、生成物が結晶化し、濾過することができた。レスベラトロール１．３３ｇ（５．８２mmol、９７％）を純粋な化合物として得た。母液をメチル−ブチル−エーテルによる抽出によって精製し、アンモニアで中和した。減圧下で濃縮した後、前述の反応に、溶液を再度使用した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スチリル誘導体の製造のための新規な方法に関するものである。更に詳細には、本発明は、レスベラトロールおよびピセアタンノール、ならびにそのエステルの製造のための新規な方法に関するものである。
【０００２】
天然に存在するレスベラトロール、系統名：３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンは、その生物学的特性のために、興味を得ている既知の化合物である。例えば、国際公開公報第０１／６０７７４号を参照。た既知の化合物であるピセアタンノールは、３，３’，４，５’−テトラヒドロキシスチルベンである。
【０００３】
レスベラトロールを製造する方法は、特に、国際公開公報第ＷＯ０１／６０７７４号およびTetrahedron Letters 43(2002)597-598に開示されている。後者の参考文献は、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドで出発して、収率７０％の３，５−ジヒドロキシスチレンと４−アセトキシ−ヨードベンゼンとのＨｅｃｋ反応を包含する、多ステップ反応順序によって、レスベラトロールが製造される方法を記載している。本発明の方法は、より容易に入手できる出発物質を利用し、より少ないステップおよび優れた収率で進行し、それにより、レスベラトロールおよびピセアタンノールならびに、例えば、エステルなどのその誘導体への、技術的により魅力的なアプローチを提供する。
【０００４】
１つの態様において、本発明は、レスベラトロールおよびピセアタンノールならびにそのエステルを製造する方法に関し、この方法は、式Ｉ
【０００５】
【化８】
【０００６】
の化合物を式II
【０００７】
【化９】
【０００８】
（式中、ＺおよびＺ１は、独立して、保護されるヒドロキシ基であり；Ｚ２は、水素またはＺ１であり；ＡおよびＢの１つは、ビニルであり、他は、クロロまたはブロモである）
の化合物と反応させて、式III
【０００９】
【化１０】
【００１０】
（式中、ＺおよびＺ１は、上のとおりであり、Ｒ１は、水素またはＺ１である）
の化合物を得ること；
ヒドロキシ保護基を、式IIIの化合物から切り離し、レスベラトロールまたはピセアタンノールを得ること、所望により、そのように得られるレスベラトロールまたはピセアタンノールをエステルに変換すること、更に所望により、（Ｅ）−レスベラトロールもしくはそのエステルまたは（Ｅ）−ピセアタンノールもしくはそのエステルを異性化して、対応する（Ｚ）−異性体を得ることを含む。
【００１１】
「レスベラトロール」および「ピセアタンノール」という用語は、本明細書で使用されるように、（Ｅ）異性体、その他に（Ｚ）の異性体およびその混合物を示す。好ましい態様において、本発明は、（Ｅ）異性体の製造に関する。更に好ましくは、本発明は、（Ｅ）−レスベラトロールの製造に関する。
【００１２】
ヒドロキシ基ＺおよびＺ１における保護基は、切り離し可能な保護基のいずれでもよい。そのような保護基の例は、電子求引基、例えば、直鎖もしくは分岐アルカノイル基、特に、アセチルなどのアシル基、またはアロイル基、例えば、ベンゾイル；カーボネート基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル；その外に、カーバメート基、例えば、メチルカルバモイル；ならびにスルホナート、例えば、トルエンスルホナートまたはメタンスルホナートである。保護基ＺおよびＺ１の更なる例は、非電子求引基、例えば、アセタール基、例えば、メトキシメチレン、エトキシエチレン、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチルおよび１−メトキシ−１−メチルエチル、またはシリルエステル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。そのような保護基の導入および切り離しは、当技術分野において周知である。例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts(eds.)Protective groups in organic synthesis.3rd edition, John Wiley 1999. 246-287およびその中の引用を参照。
【００１３】
式Ｉの化合物と式IIの化合物との反応は、Ｈｅｃｋ反応のための、それ自体既知である条件下で実施できる。適切には、式ＩおよびIIの化合物のほぼ等モル量が使用される。反応の溶媒として、不活性有機溶媒のいずれもが使用可能であり、そのような溶媒の例は、有機溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素、ジオキサンのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、アセトンのようなケトン、およびジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミドである。更に、反応は、無機塩基、例えば、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩もしくは炭酸水素塩、Ｋ３ＰＯ４のようなｔｅｒｔ−リン酸塩、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン；あるいは酢酸ナトリウムのような酢酸アルカリであり得る塩基の存在下で適切に実施される。塩基は、反応物質ＩおよびIIに、それぞれ、基づいて、少なくとも等モル量で使用される。更に、Ｈｅｃｋ反応のための一般的条件に従って、酢酸パラジウムまたはＰｄ（ｄｂａ）２のようなＰｄ源および安定化リガンド、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンのようなホスフィンを含む触媒、または塩化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩が添加される。その上、パラジウム触媒およびパラダサイクル、例えば、オキシム由来パラジウム錯体またはトランス−ジ（μ−アセタート）−ビス［ｏ−トリルホスフィノ］］ベンジル］パラジウムII（例えば、Advanced synthesis and catalysis 344(2002),172-183およびJournal of Organometallic chemistry 576(1999),23-41を参照）は、好都合なＰｄ源であることが判明した。
【００１４】
反応は、常圧または高圧にて、そして高温、例えば、使用される溶媒の適切な圧力下での沸点までの温度にて、不活性雰囲気下で、例えば、アルゴン下で適切に実施される。
【００１５】
そのように得られる式IIIの化合物は、保護基を切り離すことおよび、所望により、ヒドロキシ基のエステル化によって、レスベラトロールまたはそのエステルに変換できる。保護されるヒドロキシ基ＺおよびＺ１の切り離しは、上に引用されるような、それ自体既知である方法によって達成される。保護されるヒドロキシ基、例えば、アセトキシ基の切り離しは、例えば、高温でのアルコール性水酸化アルカリとの処理のような塩基性加水分解によって実施される。本発明の好ましい態様において、保護されるヒドロキシ基は、アセトキシ基であり、実質的に中性条件下で加水分解される。ＺおよびＺ１またはＺ、Ｚ１およびＲ１がアセトキシである、式IIIの化合物のそのような加水分解は、例えば、酢酸アンモニウムの水溶液（６０％まで）を、ほぼ室温下または沸点までの高温下で、適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の、式IIIの化合物の溶液に添加することによる、酢酸アンモニウムとの処理によって実施可能である。Tetrahedron 59(2003)1049-1054も参照。保護基の切り離し後、レスベラトロールおよびピセアタンノールは、それぞれ、酸性化（塩基性加水分解後）および有機溶媒、例えば、酢酸エチルを用いる抽出によって、反応混合物から単離できる。所望なら、レスベラトロールおよびピセアタンノールは、それ自体既知である方法によって、適切な酸もしくはその反応性誘導体とのエステル化によって、エステルに変換できるか、または異性体化を受けさせることができる。
【００１６】
レスベラトロールおよびピセアタンノールのエステルは、それぞれ、１〜２６個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分岐鎖のアルキル基から、あるいは１〜２６個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分岐鎖の脂肪族、アラリファチック（araliphatic）または芳香族カルボン酸から誘導される。
【００１７】
本発明の方法によって、（Ｅ）−レスベラトロールまたは（Ｅ）−ピセアタンノールは、単独のまたは実質的に単独の反応生成物として得られるが、（Ｅ）−異性体は、所望により、既知の方法によって（Ｚ）−異性体に異性体化できる。例えば、Agric.Food Chem.43;1995;1820-1823を参照。
【００１８】
本発明の別の態様において、上の反応で使用されるような、式Ｉの化合物は、式IV
【００１９】
【化１１】
【００２０】
（式中、Ｚは、上のとおりである）
の化合物から製造される。
更に詳細には、本発明の態様に従って、式Ｉの化合物は、式IVの化合物を還元し、式Ｖ
【００２１】
【化１２】
【００２２】
（式中、Ｚは、上のとおりである）
の化合物を得、式Ｖの化合物を脱水することによって製造される。
【００２３】
式IVの化合物は、式Ｖの化合物を形成するために、触媒的水素化、例えば、アルコール性、例えば、メタノール性溶液中で、活性炭上のＰｄまたはＰｔのような貴金属触媒、またはＲａｎｅｙ Ｎｉのような活性化Ｎｉ触媒を使用することにより、還元され得る。水素化の反応条件は、厳密に重要ではなく、水素化は、大気圧下または高圧下にて実施される。適切には、貴金属触媒の存在下で、Ｈ２を使用する水素化は、高水素圧、例えば、２００バールまで、特に、約１０バール〜約３０バールＨ２にて、そして約２０℃〜約５０℃の温度にて、実施される。式Ｖの化合物は、新規な化合物であり、それ自体は、本発明の目的でもある。それらは、反応溶液の、シリカゲルによるクロマトグラフィーのような慣用の手順によって単離できる。式IVの化合物は、既知であるか、それ自体既知である方法で、ヒドロキシ基を保護することによって、既知のジヒドロキシアセトフェノンから製造できる、上を参照。式Ｖの化合物は、アルコールのオレフィンへの変換のための、それ自体既知である手順によって、式Ｉの化合物に変換できる。適切には、式Ｖの化合物のヒドロキシ基は、最初に離脱基に変換されて、式VI
【００２４】
【化１３】
【００２５】
（式中、Ｙは、離脱基であり、Ｚは、上のとおりである）
の化合物を得、離脱基の除去が続く。この反応ステップにおける離脱基の例は、ハロゲン、例えば、塩素または臭素；あるいはエステル基、特に、ｐ−トシルオキシまたはメシルオキシのようなスルホニルオキシ基、またはアセトキシのようなカルボン酸エステル基；あるいは炭酸塩、またはキサントゲン酸エステルである。離脱基の導入および切り離しは、慣用の方法を使用して実施できる。それゆえ、式Ｖの化合物をハロゲン化剤と、例えば、三臭化リンと反応させて、Ｙがブロモである、式VIの化合物を得ることができる。ＬｉＢｒ／Ｌｉ２ＣＯ３のような脱ハロゲン化水素剤との、式VIの化合物の処理は、式Ｉの化合物を製造する。式Ｉの化合物を生成するための、式Ｖの化合物の脱水は、ヒドロキシ基を、メシルまたはトシルハロゲン化物または無水物のような反応性スルホン酸誘導体とエステル化することによっても実施され、Ｙが、化合物IVのヒドロキシ基をエステル化するために使用されるスルホン酸誘導体のスルホニルオキシ部分である、式VIの化合物が得られる。更に、式Ｖの化合物に、アルキルクロロホルメート、例えば、エチルクロロホルメートを反応させて、Ｙがアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である、式VIの化合物を得ることができる。
【００２６】
Ｙがエステル基である、式VIの化合物の、式Ｉの化合物への変換は、非極性溶媒、例えば。トルエンのような炭化水素、または塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、あるいは極性溶媒、例えば、エステル、例えば酢酸エチル；あるいは、アミド、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ、またはジメチルスルホキシドである、適切な、不活性で、酸安定性有機溶媒中で、使用される溶媒の沸点までの温度にて、適切に実施される。前記変換は、気相において、例えば、８００℃までの温度にて、所望なら、連続法においても、実施できる。化合物VIからの離脱基Ｙの熱分解除去は、Ｙがアルキル−ＯＣＯＯ−を表す場合に、特に適している。特定の離脱基の切り離しのための適切な条件が当業者によって容易に決定できることは、理解される。
【００２７】
式VIの化合物は、新規な化合物であり、それ自体も本発明の目的である。
【００２８】
更に、式Ｖの化合物の、式Ｉの化合物への変換は、触媒量で、または等モル量までの量で使用される、無機酸、例えば、硫酸もしくは硫酸水素塩、またはリン酸；あるいは有機酸、例えば、ギ酸、またはｐ−トルエンスルホン酸；あるいは酸性イオン交換樹脂との式Ｖの化合物の処理によって、直接に実施され得る。
【００２９】
以下の実施例は、発明を更に説明する。
実施例１
【００３０】
５００mlオートクレーブに、３，５−ジアセトキシアセトフェノン２０ｇ（８５mmol）、活性炭上のパラジウム２ｇ（触媒E101 CA/W5%、Degussa、ドイツ）およびメタノール３５０mlを注入した。オートクレーブを水素（３バール）で３回フラッシュし、混合物を攪拌して、水素化を水素圧３０バールにて２時間に渡って実施した。
【００３１】
溶液を３バールの窒素によって２回フラッシュした後、触媒をHyflo SuperCel（登録商標）での濾過によって除去した。溶媒の蒸発により、僅かに褐色の油１９．２ｇが残り、これを、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：２）を溶出混合物として使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、更に精製し、１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン１８．４ｇを無色油として得た（８１mmol、ＧＣ９８％）。
実施例２
【００３２】
ＤＭＦ８０ml中の１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン１０ｇ（４２mmol）を、磁気スターラーを装備する、２５０ml２口フラスコに入れた。フラスコをアルゴンで完全にフラッシュし、混合物を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２３０ml中の三臭化リン４．０６ml（４２mmol）溶液をゆっくり添加し、反応を、０℃で３時間以内にて、完了させた。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて、臭化リチウム２１．３８ｇ（０．２４mol）および炭酸リチウム２０．７４ｇ（０．２８mol）を使用して、中間体１−（１−ブロモエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンからの臭化水素の除去を実施した。混合物を、僅かなアルゴン流の下で、１２０℃にて１８時間攪拌して、次に、酢酸エチル１５０mlに注入して、氷水３００mlで２回に分けて抽出した。有機層を塩水および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、所望の生成物である、３，５−ジアセトキシスチレン５．１８ｇ（５６％）、およびモノアセトキシスチレン３．１４ｇ（４２％）を得た。
【００３３】
生成物の混合物を、ピリジン１０mlに溶解させ、更なる精製は行わずに、無水酢酸２．３３ml（２１．２mmol）と、室温にて、１５時間処理した。生じた溶液を酢酸エチル１００mlに注入して、１Ｎ ＨＣｌ １００mlで３回抽出した。有機層を塩水５０mlで２回洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの７：２（ｖ／ｖ）混合物を使用する、シリカゲルによるクロマトグラフィー精製により、３，５−ジアセトキシスチレン８．０４ｇを無色油として得た（３６．５mmol、８７％）。
実施例３
【００３４】
ａ）１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン０．５ｇ（２．１mmol）を２５mlフラスコに入れて、ピリジン０．３１ml（３．７８mmol、１．８当量）に溶解させた。反応混合物を攪拌しながら、無水酢酸２．５２mmol（１．２当量）を滴下した。変換を、６０℃にて３時間実施した。混合物を酢酸エチル５mlで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ ５mlによって１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、１−（１−アセトキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼン４１９mg（１．４９mmol、７１％）を純度９９％（ＣＧによって決定）で得た。
【００３５】
ｂ）１−（１−アセトキシエチル）−３，５−ジアセトキシ−ベンゼン２０ｇ（７１mmol）をトルエン２０mlに溶解させて、Ｒａｓｃｈｉｇリングを充填した熱分解管に接続した供給容器に入れた。管を５００℃まで加熱して、そのままの混合物を直ちに添加した。アルコールの変換が、２分以内に実施された。カラムをトルエンですすいだ。ワークアップは、トルエン中の粗物質を水２００mlによって２回抽出することによって実施した。水溶液をトルエンで再抽出して、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、３，５−ジアセトキシスチレン６．６ｇ（４２％）を得た。
実施例４
【００３６】
（ａ）１００ml平底フラスコに、１−（１−ヒドロキシ）−エチル−３，５−ジアセトキシ−ベンゼン１２．７ｇ（５３mmol）をトルエン３８mlおよびピリジン５．６ｇ（７１mmol）に溶解させる。アルゴン下で、エチルクロロホルメート６．７ｇ（６２mmol）を５０℃以下の温度でゆっくりと添加する。混合物を追加的に３０分間攪拌する。室温まで冷却し、その後、水１３mlを反応混合物に添加して、激しく混合する。相分離の後、有機層を１Ｎ ＨＣｌ １３mlで洗浄する。有機層を、中性になるまで水で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させて、酢酸の３−アセトキシ−５−（１−エトキシカルボニルオキシ−エチル）−フェニルエステル１６．２７ｇ（９９％）を得る。
【００３７】
（ｂ）酢酸の３−アセトキシ−５−（１−エトキシカルボニルオキシ−エチル）−フェニルエステル２０．０ｇをトルエン９２．５mlに溶解させ、セラミックパッキングを充填するガラス管を通じて、４７５℃にて、混合を連続的に処理される。反応混合物を室温まで冷却し、その後、溶媒を真空中で蒸発させ、純粋な３，５−ジアセトキシスチレン１２．８ｇ（９０％）を単離する。
実施例５
【００３８】
冷却器および磁気スターラーを装備し、アルゴンパイプラインに接続された３口フラスコを油浴に入れ、ＤＭＦ ２０ml中の、３，５−ジアセトキシ−スチレン１ｇ（４．５mmol）、４−アセトキシブロムフェノール０．９８ｇ（４．５４mmol）および重炭酸ナトリウム０．５８ｇ（５．５mmol）を注入した。アルゴンによるパージとフラスコの排気を交互に行って、混合物を脱気した。反応容器中に、脱気ＤＭＦ中の、トリ−ｏ−トリルホスフィン６２．８mg（０．２mmol）および酢酸パラジウム１５．３mg（０．０７mmol）を添加した。生じた溶液を１００℃まで加熱し、アルゴン下で、１８時間還流する。精製を、反応混合物を氷冷水５０mlに注入し、酢酸エチルで抽出することによって実施した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル２０mlで再抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５０mlおよび塩水５０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させて、黄色固体１．７６ｇを得た。酢酸エチル２０ml中の、ピリジン０．８ml（１０mmol）および無水酢酸１．１ｇ（１０mmol）を使用して、未処理生成物をアセチル化した。混合物を８０℃にて１時間還流した。室温まで冷却した後、粗物質を酢酸エチル３０mlで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで４回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。溶出剤として、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの５：２（ｖ／ｖ）混合物を利用したシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベン１．２ｇを得た（３．４mmol、７５％）。
実施例６
【００３９】
磁気スターラーを装備したフラスコに、３，５−ジアセトキシスチレン５０mg（０．２３mmol、１当量）、４−アセトキシブロモフェノール４９mg（０．２３mmol）、ＮａＨＣＯ３ ４６mg（０．２７mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド７８mg（０．５４mmol、２．４当量）を注入した。反応物質をＤＭＦ ２mlに懸濁させ、混合物をアルゴンでフラッシュし、次に排気した。アルゴンフラッシュおよび排気手順を３回実施した。脱気ＤＭＦ ５０μl（３μmol、１．５mol％）中の酢酸パラジウム０．７６mgを添加することによって反応を始め、１００℃にて３時間に渡って攪拌した。実施例５の手順に従った反応混合物のワークアップにより、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例７
【００４０】
磁気スターラーを装備した１０ml Schlenk管に、４−アセトキシクロロフェノール１１９mg（０．７mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン２００mg（０．８４mmol、１．２当量）、三リン酸カリウム１７７mg（０．８４mmol、１．２当量）、ジアダマンチル−ｎ−ブチルホスフィン５mg（０．０１４mmol、２mol％）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体３．７mg（０．００３mmol、０．５mol％）を注入した。管を排気し、アルゴンで３回フラッシュし、不活性条件下で、脱気ＤＭＡｃ ２mlを添加した。反応を、１２０℃にて、１５．５時間に渡って攪拌しながら実施した。実施例５の手順に従った反応混合物のワークアップにより、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例８
【００４１】
磁気スターラーを装備した１０ml Schlenk管に、４−アセトキシクロロフェノール５９mg（０．７mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン１００mg（０．８４mmol、１．２当量）、炭酸セシウム１２５mg（０．３８mmol、１．１当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ ５μl（０．０２mmol、６mol％）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム・クロロホルム錯体５．５７mg（０．０１mmol、１．５mol％）を注入した。管を排気し、アルゴンで３回フラッシュして、不活性条件下で、脱気ジオキサン１mlを添加した。反応を、１２０℃にて、１９時間に渡って攪拌しながら実施した。ワークアップを実施例５の手順に従って実施し、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例９
【００４２】
１００ml平底フラスコに、４−アセトキシブロモベンゼン１０．８ｇ（５０mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン１１．７ｇ（５０mmol）および炭酸カリウム８．３ｇ（６０mmol、１．２当量）を注入した。成分をＮＭＰ ３５mlに溶解させ、フラスコをアルゴンでパージした。Ｈｅｃｋ反応を、不活性条件下で、ＮＭＰ ５mlに溶解させた、アセトフェノン−オキシム由来パラジウム触媒（CAS No.32679-19-9、Adv. Synth. Catal. 2002, 344, No2., p.173に開示されているパラダサイクル１６ａも参照）６．９mg（０．０５mol％）を添加することによって始めた。反応混合物を、１５０℃にて、３時間攪拌し、その後室温まで冷却した。酢酸エチル５０mlを粗物質に添加して、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ ５０mlで４回抽出した。水溶液を酢酸エチル５０mlで２回再抽出し、有機層を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を除去した。その後のワークアップを、実施例５の手順に従って実施した。３，４’，５−トリアセトキシスチルベンの単離収量は、１７．７ｇ（９４％）であった。
実施例１０
【００４３】
（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベン５０mg（０．１４mmol）をメタノール３mlに溶解させて、アルゴンによって脱気した。メタノール０．５ml中の水酸化カリウム８mg（０．１４mmol）を、僅かなアルゴン流下で滴下し、混合物を６５℃まで３０分間加熱した。得られた溶液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル１０mlに注入して、塩水５mlで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、レスベラトロール３０mg（０．１３mmol、９２％）を得た。
実施例１１
【００４４】
３，５−ジアセトキシ−１−（１−ヒドロキシ）−エチルベンゼン４０ｇ（０．１６８mol）を２５０ml平底フラスコに入れ、アルゴン下で、無水酢酸１９．６ml（０．２mol、１．２当量）およびピリジン１８．９ml（０．２mol、１．２当量）をゆっくり添加した。そのままの混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温への冷却後、酢酸エチル２００mlを原(raw)物質に注入し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ １００mlで４回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、３，５−ジアセトキシ−１−（１−アセトキシ）−エチルベンゼン４２．４ｇ（９７％）を得た。
実施例１２
【００４５】
３，５−ジアセトキシ−１−（１−ヒドロキシ）−エチルベンゼン６．３２ｇ（２３mmol）およびトリエチルアミン１２．３ml（８７．７３mmol、３．８１当量）をトルエン５０mlに溶解させ、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド６．２６ml（７９．７６mmol、３．４６当量）をトルエン５mlで希釈し、試薬をアルコールの溶液に滴下した。混合物を０℃にて２．５時間攪拌した。ワークアップは、飽和塩化アンモニウム溶液４０mlを原反応溶液に注入して実施した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム溶液４０mlで１回および炭酸水素ナトリウム３０mlで１回抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、３，５−ジアセトキシ−１−（１−メチルスルホニル）−エチルベンゼン８．２７ｇを純度８０．７％（ＧＣ）で得た。
実施例１３
【００４６】
３，５−ジアセトキシ−１−（１−メチルスルホニル）−エチルベンゼン５ｇ（１３．０６mmol）をトルエン２０mlに溶解させて、ジイソプロピルアミン１．７５ml（１２．４１mmol、０．９５当量）を、室温にて攪拌しながらゆっくり添加した。混合物を１８０℃まで３．５時間加熱し、室温まで冷却した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液６０mlで２回抽出した。その後、有機層を水５０mlで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発し、３，５−ジアセトキシスチレン２．９ｇ（８６％）を純度８５％（ＧＣによって決定）で得た。
実施例１４
【００４７】
３，４−ジヒドロキシ−ブロモベンゼン（Journal of Material Chemistry 10(7), 2000, 1519-1526に従って、市販の３，４−ジメトキシ−ブロモベンゼンから合成した）０．５７ｇ（３mmol）をピリジン０．３１ml（３．７８mmol）に溶解させた。無水酢酸６．６mmolを、反応混合物に攪拌しながら滴下した。反応を６０℃にて３時間実施した。混合物を酢酸エチル５mlで希釈して、１Ｎ ＨＣｌで１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、３，４−ジアセトキシブロモベンゼン０．７９ｇ（２．９mmol、９７％）を純度９９％で得た。
実施例１５
【００４８】
磁気スターラーを装備する１０ml Schlenk管に、３，４−ジアセトキシブロモベンゼン２１８mg（０．８mmol）、３，５−ジアセトキシスチレン１７６mg（０．８４mmol）、炭酸カリウム１８７mg（０．９mmol）および実施例９で使用したような、アセトフェノン−オキシム由来パラジウム触媒、ＣＡＳ Ｎｏ．３２６７９−１９−９ ０．２２mg（０．１mol％）を注入する。管を排気し、アルゴンで３回洗浄フラッシュして、脱気ＤＭＦ １mlを、不活性条件下で添加した。反応を、攪拌しながら１５０℃にて１９時間実施した。実施例５の手順に従ってワークアップを実施して、（Ｅ）−３，３’，４’，５テトラアセトキシスチルベンを得た。
実施例１６
【００４９】
２−メルカプトピリジン−１−オキシド ２．６ｇ（１７．５mmol）をブロモトリクロロメタン３０．０mlに溶解させて、還流まで加熱した。ブロモトリクロロメタン３０．０mlに溶解させた、３，５−ジアセトキシベンゾイルクロライド４．０４ｇ（１５mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４３３mg（２．５mmol）の混合物を、同じ温度で滴下した。追加の２時間還流の後、反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの９：１（ｖ／ｖ）混合物を溶出剤として利用した、シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製により、３，５−ジアセトキシブロモベンゼン２．４ｇ（８．７mmol、５８％）を得た。
実施例１７
【００５０】
磁気スターラーを装備する１０ml Schlenk管に、３，５−ジアセトキシブロモベンゼン２１８mg（０．８mmol）、４−アセトキシスチレン１３６mg（０．８４mmol）、炭酸カリウム１８７mg（０．９mmol）および実施例９で使用するような、アセトフェノン−オキシム由来パラジウム触媒、ＣＡＳ Ｎｏ．３２６７９−１９−９ ０．２２mg（０．１mol％）を注入する。管を排気し、アルゴンで３回フラッシュして、脱気ＤＭＦ １mlを、不活性条件下で添加した。反応を、攪拌しながら１５０℃にて１５時間実施した。実施例４の手順に従って、ワークアップを実施し、（Ｅ）−３，４’，５−トリアセトキシスチルベンを得た。
実施例１８
【００５１】
トリアセトキシスチルベン２．１０ｇ（６．０mmol）を、還流下で、メタノール１９．３mlに溶解させ、酢酸アンモニウム溶液（２５％）３９mlを、溶液に添加した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌して、その後、メタノールを蒸発により除去した。５℃まで冷却することによって、生成物が結晶化し、濾過することができた。レスベラトロール１．３３ｇ（５．８２mmol、９７％）を純粋な化合物として得た。母液をメチル−ブチル−エーテルによる抽出によって精製し、アンモニアで中和した。減圧下で濃縮した後、前述の反応に、溶液を再度使用した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レスベラトロールおよびピセアタンノール、ならびにそれらのエステルを製造する方法であって、式Ｉ
【化１】
の化合物を、式II
【化２】
（式中、ＺおよびＺ１は、独立して、保護されるヒドロキシ基であり；Ｚ２は、水素またはＺ１であり；ＡおよびＢの１つは、ビニルであり、他は、クロロまたはブロモである）
の化合物と反応させて、式III
【化３】
（式中、ＺおよびＺ１は、上のとおりであり、Ｒ１は、水素またはＺ１である）
の化合物を得ること；
ヒドロキシ保護基を、式IIIの化合物から切り離し、レスベラトロールまたはピセアタンノールを得、所望により、そのように得られるレスベラトロールまたはピセアタンノールをエステルに変換し、更に所望により、（Ｅ）−レスベラトロールもしくはそのエステルまたは（Ｅ）−ピセアタンノールもしくはそのエステルを異性化して、対応する（Ｚ）−異性体を得ることを含む方法。
【請求項２】
レスベラトロールを得るために、Ｒ１およびＺ２が、水素である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａが、ビニルであり、Ｂが、クロロまたはブロモである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
保護されるヒドロキシ基が、アセトキシ基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
式IIIの化合物におけるアセトキシ基が、実質的に中性条件下で加水分解される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
加水分解が、酢酸アンモニウムを使用して実施される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ａがビニルである、式Ｉの化合物が、式IV
【化４】
（式中、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物から製造される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ａがビニルである、式Ｉの化合物が、式IVの化合物を還元し、式Ｖ
【化５】
（式中、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物を得ること及び式Ｖの化合物を脱水することによって製造される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式Ｖ
【化６】
（式中、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物。
【請求項１０】
１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式VI
【化７】
（式中、Ｙは、離脱基であり、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物。
【請求項１２】
１−（１−ブロモエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
１−（１−アセトキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１】
レスベラトロールおよびピセアタンノール、ならびにそれらのエステルを製造する方法であって、式Ｉ
【化１】
の化合物を、式II
【化２】
（式中、ＺおよびＺ１は、独立して、保護されるヒドロキシ基であり；Ｚ２は、水素またはＺ１であり；ＡおよびＢの１つは、ビニルであり、他は、クロロまたはブロモである）
の化合物と反応させて、式III
【化３】
（式中、ＺおよびＺ１は、上のとおりであり、Ｒ１は、水素またはＺ１である）
の化合物を得ること；
ヒドロキシ保護基を、式IIIの化合物から切り離し、レスベラトロールまたはピセアタンノールを得、所望により、そのように得られるレスベラトロールまたはピセアタンノールをエステルに変換し、更に所望により、（Ｅ）−レスベラトロールもしくはそのエステルまたは（Ｅ）−ピセアタンノールもしくはそのエステルを異性化して、対応する（Ｚ）−異性体を得ることを含む方法。
【請求項２】
レスベラトロールを得るために、Ｒ１およびＺ２が、水素である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａが、ビニルであり、Ｂが、クロロまたはブロモである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
保護されるヒドロキシ基が、アセトキシ基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
式IIIの化合物におけるアセトキシ基が、実質的に中性条件下で加水分解される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
加水分解が、酢酸アンモニウムを使用して実施される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ａがビニルである、式Ｉの化合物が、式IV
【化４】
（式中、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物から製造される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ａがビニルである、式Ｉの化合物が、式IVの化合物を還元し、式Ｖ
【化５】
（式中、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物を得ること及び式Ｖの化合物を脱水することによって製造される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式Ｖ
【化６】
（式中、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物。
【請求項１０】
１−（１−ヒドロキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式VI
【化７】
（式中、Ｙは、離脱基であり、Ｚは、保護されるヒドロキシ基である）
の化合物。
【請求項１２】
１−（１−ブロモエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
１−（１−アセトキシエチル）−３，５−ジアセトキシベンゼンである、請求項１１記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５０４１９１（Ｐ２００７−５０４１９１Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５０８８（Ｐ２００６−５２５０８８）
【出願日】平成１６年８月３１日（２００４．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９６６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３７４０
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月３１日（２００４．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９６６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３７４０
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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